JP6437823B2 - アルコール毒性低減のための方法および組成物 - Google Patents

Description

連邦政府資金による研究に関する陳述．本発明はあるものによって授与されたある認可番号の下で政府支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。

関連出願の相互参照．本出願は、2011年12月9日付け出願の米国仮特許出願第61/568721号の優先権を主張し、それをここに全体としてそのままで組み込む。

技術領域．本発明は、アルコール毒性を低減するための方法および組成物、特に、対象において存在するアセトアルデヒドの量を調節することによるものを包含する。

背景

エチルアルコールの適度な消費は、心臓血管機能を改善することを含めて、ヒトの健康に有益な効果を有すると考えられているが、大量のエタノールは、肝臓、心臓および膵臓を損傷し、および神経系に影響を与えることがある〔Crabb（クラブ）2004年〕。エタノールは、アセトアルデヒドに代謝され、それは変異原性および発ガン性であり、そして大量のアルコール摂取および健康被害の不快な症状について一因となる。アセトアルデヒドは、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ（アセトアルデヒド脱水素酵素）、主に、細胞質ゾルのALDH1およびミトコンドリアのALDH2により非毒性のアセタート（酢酸エステル）に代謝される〔Impraim（インプライム）1982〕。ALDH2の多形（多型）は広汎性であり、そして出現頻度は、たとえば、中国人、日本人および韓国人などのような東アジア人の中で特に高い。これらの個体群のおよそ40％は、ALDH2において変異を有し（その変異型をこれ以降ALDH2*2と表記する。）、それは著しく低い活性しかもたないか、またはまったく活性がなく、そしてそのようなパースン（個員）は、アルコールの消費に非常に敏感である〔Yoshida（ヨシダ）1984；Eng（エング）MY 2007〕。これらの個体は、顔面紅潮（顔面潮紅）、吐き気、頻脈を含めて、アルコールを飲むことに対する特徴的な反応を表見せる。また、これらの個体は、ガンおよびその他の深刻な病気を発生させるはるかにより一層高いリスクを含めて、アセトアルデヒドによる損傷をより一層はるかに受けやすい〔Harada（ハラダ）1981〕。とりわけ、食道扁平上皮細胞（ESC）のガンは、中年日本人男性に一般的な病気であるが、それを発症するリスクは、ALDH2の多型と関連していることが多い〔Brooks（ブルックス）2009；Oze（オゼ）2011〕。ESCガンのリスクは、アルコールを飲むALDH2*2を有する個体において、非変異または野生型ALDH2のものと比較して、劇的に増加する〔Yokoyama（ヨコヤマ）2003〕。アルコールおよびアルコール摂取から結果として生じるアセトアルデヒドの関連した蓄積は、食道ガンの発生について一般的原因となる要因であると考えられる。

必要とされるのは、対象においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素の量または発現またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素活性を増加させるための方法および組成物であり、それによって対象においてアセトアルデヒド蓄積のレベルが低減され、そしてアセトアルデヒド蓄積に関連する毒性が軽減、防止または低減される。このことは、特に変異したALDHを有する個体群において、またはアルコールを摂取するものまたは双方において必要とされる。

概略

本発明の目的（その群）に従って、ここに具体化され、および広く記載されるように、本発明は、一見地において、対象に存在するアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素（ALDH）の量を増加させ、および/またはALDH触媒酵素活性を増加させるための方法および組成物に関する。ここに開示されるのは、アルコールを摂取または消費した個員においてアセトアルデヒドのピーク血中濃度を減少させ、および/またはアセトアルデヒドの代謝速度を増加させるための方法および組成物である 。

ここに開示されるのは、対象におけるアセトアルデヒドのレベルを低減するための方法であり、それには、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）の発現を調節する化合物が含有される組成物の有効量を対象の少なくとも一つの細胞において施与することが包含される。

ここに開示されるのは、対象におけるアセトアルデヒドのレベルを低減するための方法であり、それには、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の量を増加させる化合物が含有される組成物の有効量を対象の少なくとも一つの細胞において施与することが包含される。

ここに開示されるのは、エタノールを消費する対象においてアセトアルデヒド蓄積によるエタノール毒性を低減し、または防止するための方法であり、それには、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を増加させるために化合物の有効量を対象の少なくとも一つの細胞において施与することが包含される。

ここに開示されるのは、エタノールを消費する対象においてアセトアルデヒド蓄積によるエタノール毒性を低減し、または防止するための方法であり、それには、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の量またはALDH酵素の量を増加させるために化合物の有効量を対象の少なくとも一つの細胞において施与することが包含される。

ここに開示されるのは、対象においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの遺伝子発現を増加させるための方法であり、それには、フェーズ2インデューサー（第二相誘導物質）の有効量を施与することが包含され、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの遺伝子発現が増加する。

ここに開示されるのは、対象においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの量またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの酵素活性を増加させるための方法であり、そこでは、第2相誘導物質の有効量を対象において施与することが包含され、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの量またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの酵素活性が増加する。

ここに開示されるのは、対象においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの量またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの酵素活性を増加させる方法であり、それには、NQO1を誘導する化合物の有効量を施与することが包含され、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの量またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの酵素活性が増加する。

ここに開示するのは、対象においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの量またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの酵素活性を増加させるための方法であり、それには、Keap1/Nrf2/ARE転写経路において少なくとも一つのステップをアップレギュレートする化合物の有効量を施与することが包含され、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの量またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも一つのメンバーの酵素活性が増加する。

本発明の組成物には、製薬上組成物、ニュートリスーティカル組成物、天然（自然）生産物組成物、メディカルフード（医療用食物）、薬、ニュートリショナルサプリメント、または賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル（送達媒体）添加物を含む組成物が包含されうる。

ここに開示されるのは、アルコール毒性またはアセトアルデヒドに関連する急性もしくは長期毒性の処置のための、たとえば、グルコシノラートなどのような一またはそれよりも多く（一以上）の前駆体化合物を含む組成物である。

ここに開示されるのは、一以上の酵素を含む組成物であり、それについて組成物において提供される化合物は一以上の酵素の基質分子である。

ここに開示されるのは、フェーズ2インデューサーを含む組成物である。本発明の組成物には、制限されないが、一以上のイソチオシアナート、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン（erucin）、イベリン（iberin）、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC〔4-ラムノベンジル（rhamno benzyl）-ITC〕、ウィタフェリン（withaferin）A、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（三環系）（シアノエノネ）〔tricyclic（cyano enones）〕、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）（Beta naptho flavonoid）、ピノストロビン（pinostrobin）、テクトクリシン（tectochrisin）、ケンペリド（kaempferide）、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボン（zerumbone）、またはそれらの組合せが含まれる。

ここに開示されるのは、下記式、またはそのサブグループまたは薬学的に許容可能な塩で表される構造として存在する化合物が含まれる組成物である。

ここに開示される組成物には、製薬上組成物、ニュートリスーティカル組成物、天然生産物組成物、メディカルフード、薬、ニュトリショナルサプリメント、または組成物で、賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル添加物を含むものが包含されうる。

ここに開示されるのは、アセトアルデヒド蓄積によるエタノール毒性を処置することにおいて化合物の有効性を定めるための方法であり、それには、随意に、アッセイにおいて細胞をエタノールで処理すること、第一細胞にテストされるべき化合物の有効量を施与すること、第一細胞の反応を、少なくとも一つのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量および/または酵素活性を増加させるために既知化合物で処理した同じ細胞の反応と比較すること、およびテストされた化合物が細胞においてエタノール毒性を低下させるか否かを定めることが包含される。

ここに開示されるのは、エタノール消費に起因することがあるアセトアルデヒド蓄積を処置するために使用されるメディカルフードである。

ここに開示されるのは、エタノール消費に起因することがあるアセトアルデヒド蓄積を処置するために使用されるダイエタリーまたはニュトリショナルサプリメントが包含される組成物である。

ここに開示されるのは、エタノール消費に起因することがあるアセトアルデヒド蓄積を処置するために組成物において使用することができる自然または合成の供給源から導き出される化合物である。

図の説明．本明細書に組み込まれ、そしてその一部を構成する添付図面は、いくつか（5または6くらい）の態様を例示し、および説明と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
スルフォラファンのHepa1c1c7細胞におけるALDH活性に及ぼす効果を示す。Hepa1c1c7細胞を、一連の濃度（0.3、1.0または0.3μM）のスルフォラファンで48時間（A）または3.0μMのスルフォラファンで0、12、18、24または48時間（B）処理した。ALDH活性は、基質としてプロピオンアルデヒドを用いて細胞ホモジネートの上清画分において測定した。 平均値±S.E.M.を示す（n=8）。 異なる化学構造を有するフェーズ2インデューサーのHepa1c1c7細胞におけるALDH活性に対する効果を示す。Hepa1c1c7細胞を、48時間フェーズ2インデューサーの段階的な濃度で処理した。ALDH活性は、基質としてプロピオンアルデヒドを用いることによって細胞ホモジネートの上清画分において測定し、そして次いで相対値（処理/コントロール）として算出した。結果を、8回反復（レプリケート）プレートの平均値として示す。それぞれの場合において標準偏差は、観察値の5および10％の間であった。 Hepa1c1c7細胞においてALDHおよびNQO1の誘導についての化合物の能力を示す（CD：酵素活性を倍増するのに必要な濃度、n=8、*は、すなわち外挿値）。 ALDHおよびNQO1の誘導についての15のインデューサーの能力の関係を示す。酵素活性を倍増するのに必要な濃度（CD）は、ALDHおよびNQO1の誘導についての各インデューサーの能力として算出した。15のインデューサーのCD値を両対数グラフにプロットする。 WTおよびNrf2^-/-MEFsにおいてALDH活性に及ぼすスルフォラファンの効果を示す。野生型（WT）またはNrf2ノックアウト（Nrf2^-/-）マウスから分離したマウス胚（胎仔）線維芽細胞を、スルフォラファンの一連の濃度で48時間処理した。ALDH活性は、基質としてプロピオンアルデヒドを用いることによって細胞ホモジネートの上清画分において測定した。 平均値±S.E.M.を示す（n=8）。 細胞レベル以下の（subcellular）画分のHepa1c1c7細胞においてALDH活性に及ぼすスルフォラファンの効果を示す。Hepa1c1c7細胞を、異なる化学クラスに属する代表的なフェーズ2インデューサーで処理した。処置の48時間後、細胞を掻き取り、均質化し、そして細胞質ゾル/ミクロソーム-およびミトコンドリア-画分に分別した。双方の画分においてALDH活性は、基質としてプロピオンアルデヒド（propinoaldehyde）を用いることによって定めた。平均値±S.E.M.を示す（n=4）。 マウスの器官（臓器）においてNQO1およびALDHの酵素活性に及ぼすスルフォラファンの効果を示す。 マウスの器官においてALDH遺伝子のmRNAレベルに及ぼすスルフォラファンの効果を示す。スルフォラファンを含有するダイエット（食餌）（0、5または20μモル/日）が1週間与えられたCD-1マウスから収集した器官においてmRNAレベルを比較するために比較上の2^-ΔΔCT法を用いた。β-アクチンは、すべての標的遺伝子についての内因性コントロールとして使用し、そしてそれらの値を、SF-供給対コントロール動物のmRNAレベルにおいて相対的倍数変化として表す。スルフォラファンの摂取はマウス器官においてmRNAレベルのAldh遺伝子を増加させた（A）。Aldhsの基底（基礎的）mRNAレベルは器官の間で有意に変動させた（B）。エラーバーは、各群についての平均2^-ΔΔCT値の平均値の標準偏差（SD）を表す。 エタノールの強制経口投与後マウス血液中のエタノールおよびアセトアルデヒドレベルに及ぼすスルフォラファンの効果を示す。コントロールダイエットまたはスルフォラファン含有ダイエット（20μモル/3g/日）を1週間の間供給した後（各々においてn=9）、CD-1マウスに、エタノールを2.0g/kgの用量にて経口で施与した。スルフォラファンの摂取は、アセトアルデヒドレベルを著しく低下させたが、血液中のエタノールレベルはそうではなかった（AおよびB）。計算されたAUC値もまた、スルフォラファンが主として影響を受けたアセトアルデヒドレベルに作用したことを示した（C）。薬物動態分析は、血中アセトアルデヒドの排除がSF供給マウスにおいて加速されたことを明らかにした（D）。平均値±S.E.M.を示す。 マウス器官においてスルフォラファンのALDH遺伝子のmRNAレベルに及ぼす効果を示す。スルフォラファン含有ダイエット（0、5または20μモル/日）が1週間与えられたCD-1マウスから収集した器官においてmRNAレベルを比較するために比較上の2^-ΔΔCT法を用いた。β-アクチンはすべての標的遺伝子について内因性コントロールとして使用し、そしてそれらの値を、コントロールマウスにおいて肝臓に対するmRNAレベルにおける相対的倍数変化として表す。スルフォラファンの摂取はマウス器官においてmRNAレベルのAldh遺伝子を増加させた。ALDHsの基底mRNAレベルは器官の間で有意に変動した。データは平均値±標準偏差（SD）を表す。

詳細な記載

本発明は、以下の発明の詳細な記載、図面およびここに含まれる例を参照することによってより一層難なく理解することができる。

本発明には、対象において、または対象の少なくとも1つの細胞においてアセトアルデヒドの影響を調節するための方法および組成物が包含される。たとえば、ヒトなどのような対象体において、たとえば、アセトアルデヒドなどのような毒性のアルデヒドの存在は、急性細胞損傷を引き起こし、およびアセトアルデヒドへの長期曝露は慢性反応を引き起こし、さらにたとえば、食道ガンのようなガンなどの細胞の変化につながる可能性がある。本発明の組成物および方法は、対象におけるアルデヒド毒性の影響を調節するのに有用である。

方法

ここには、細胞において、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において、ここで開示する少なくとも1つの化合物の有効量を施与することによってアセトアルデヒドのレベル（濃度）を低減するための方法を開示し、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、少なくとも1つの細胞において、対象において、または対象の少なくとも1つの細胞において低減される。対象においてアセトアルデヒドレベルの低減は、対象におけるアセトアルデヒドの影響に起因して減少した毒性を、エタノール消費に起因して減少した毒性をもたらすことができ、およびアルコール消費の急性および長期的な影響を調節することができる。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント（栄養補助剤）、ニュートリスーティカル（機能性食料）であり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ（担体）、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量において施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量において施与される。ある態様において、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内において、アルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する対象に施与される。ある態様において、組成物は、対象が、アルコール、エタノールを消費するか、またはその体内において、アルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様において、組成物は、対象が、アルコール、エタノールを消費するか、またはその体内において、アルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達する直前に施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費し、またはアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量がその体内に到達するのと同時に施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費し、またはその体内でアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓においてグルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様において、組成物は、フェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は、1以上の化合物を含み、そこでは化合物には、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンを含むことができる。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性が増加する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量が増加する。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は、変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、逆位（反転）またはDNAもしくはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれてもよい。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞（前胃）、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

本発明には、対象においてアセトアルデヒドのピーク血中レベルを低下させること、およびアセトアルデヒドの異化作用の速度を増加させることのための方法が包含され、それには、対象の少なくとも1つの細胞または対象において見出されるアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現、量、または酵素活性を調節する化合物の有効量を施与することが包含され、そこでは、施与後、対象の少なくとも1つの細胞または対象においてアセトアルデヒドのレベルが減少する。ある態様では、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様において、組成物は、対象が、アルコール、エタノールを消費するか、またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達する直前に施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費し、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様において、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は、1以上の化合物を含み、そこでは、化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は、変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、逆位またはDNAもしくはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれてもよい。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

アセトアルデヒドレベルを低下させること、および/またはアセトアルデヒドの異化作用の速度を増加させることのための方法には、少なくとも1つの細胞を、少なくとも1つの細胞において見出さるアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現、量、または酵素活性を調節する化合物の有効量と接触させることが含まれる。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。態様において、組成物は、対象が、アルコール、エタノール消費するか、またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達する直前に施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内にアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様において、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内でアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様において、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは、化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様では、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異される（ALDH2*2）。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸またはそれらの組合せにおいて増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここには、アセトアルデヒドの望ましくないレベルを有すると判断される対象を処置するための方法が開示され、それには、ここに開示されるアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節し、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節する化合物が含有される組成物の有効量を施与することが包含され、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらには薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様では、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、逆位またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここには、アセトアルデヒドの望ましくないレベルを有する対象を処置するための方法が開示され、それには、ここに開示されるアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節し、および/またはそれはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節する化合物が含有される組成物の有効量を施与（投与）することが包含され、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様では、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、逆位またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここには、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減するための方法が開示され、それには、対象の少なくとも1つの細胞においてここに開示されるアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節する化合物が含有される組成物の有効量を施与することが包含され、そこでは、施与後に、アセトアルデヒドのレベルは、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、スルフォラファン、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、反転またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここには、対象におけるアセトアルデヒドのレベルを低減するための方法が開示され、それには、対象の少なくとも1つの細胞においてここに開示されるアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の量を増加させる化合物が含有される組成物の有効量を施与することが包含され、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象体がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様においては、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは、化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、反転またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞、ミトコンドリアのミクロソーム画分において、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここに開示するのは、エタノールを消費する対象においてアセトアルデヒド蓄積によるエタノール毒性を軽減または防止するための方法であり、それには、対象の少なくとも1つの細胞においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を増加させるために、ここに開示される化合物を施与することが包含され、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、たとえば、肝臓において、多くの組織レベルで増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異される（ALDH2*2）。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸またはそれらの組合せにおいて増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または防止する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここに開示されるのは、エタノールを消費する対象においてアセトアルデヒド蓄積によるエタノール毒性を軽減し、または防止するための方法であり、それには、対象の少なくとも1つの細胞においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の量を増加させるためにここに開示される化合物の有効量を施与することを含み、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはそのものがその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはそのものがその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量が到達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、反転またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここに開示するのは、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの遺伝子発現を増加させるための方法であり、それには、少なくとも一つの細胞に、対象の少なくとも1つの細胞に、または対象に対し、ここに開示されるフェーズ2インデューサーで、それには、制限されないが、ここに開示される化合物が含まれ、その有効量を、少なくとも1つの細胞において、対象において、または対象の少なくとも1つの細胞において、この技術の熟練者（当業者）に既知のアッセイによって測定されるように、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの遺伝子発現を増加させるために、施与することが包含され、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはそのものがその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、反転またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

本発明の方法には、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量を増加させるか、またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの酵素活性を増加させる方法が包含され、それには、少なくとも1つの細胞に、対象の少なくとも1つの細胞に、または対象に対して、化合物で、制限されないが、ここに開示されるに化合物を含め、アセトアルデヒドの少なくとも1つのメンバーの量を増加させるために、またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの酵素活性を増加させるためにNQO1を誘導するものの有効量を施与することが含まれ、そこでは、施与後、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーのレベルは少なくとも1つの細胞において、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはそのものがその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、反転またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

本発明の方法には、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量を増加させるための方法が包含され、それには、少なくとも1つの細胞に、対象の少なくとも1つの細胞に、または対象に対し、化合物で、制限されないが、ここに開示される化合物を含め、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量を増加させるためにKeap1/Nrf2/ARE転写経路において少なくとも1つのステップをアップレギュレートするものの有効量を施与することが含まれ、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、少なくとも1つの細胞において、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはそのものがその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、反転またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

開示される方法は、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼを調節することに向けられ、これらの酵素の発現、量、または活性は増大し、このようにして対象においてアセトアルデヒド蓄積が防止または低減され、それには、対象に対し、ここに開示される化合物が含有される組成物の有効量を施与することが含まれ、そこでは、施与後、アセトアルデヒドのレベルは、少なくとも1つの細胞において、対象の少なくとも1つの細胞において、または対象において減少する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼのそのような調節はアルコールの毒性を防止し、処置し、または減少させる。別の態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼのそのような調節はガンを予防または治療する。たとえば、さらなる態様において、予防または治療されるガンは、食道扁平上皮細胞（ESC）のガンであってよい。ある態様において、組成物は、製薬上組成物、ダイエタリーサプリメント、ニュートリスーティカルであり、さらに薬学的に許容可能なキャリヤ、または薬を含む。ある態様において、組成物は、治療上有効な量で施与される。ある態様において、組成物は、予防上有効な量で施与される。ある態様では、組成物は、アルコール、エタノールを消費する対象またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有するものに施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはそのものがその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドの望ましくない量を有する前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達する直前に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費するか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達すると同時に施与される。ある態様では、組成物は、対象がアルコール、エタノールを消費したか、またはその体内においてアルデヒド、たとえば、アセトアルデヒドが望ましくない量に達した後に施与される。ある態様では、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低減することには、対象において、多くの組織で、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルを増加させることが含まれる。ある態様では、組成物はフェーズ2インデューサーである化合物を含む。ある態様において、組成物は1以上の化合物を含み、そこでは化合物は、スルフォラファン、スルフォラファンの誘導体、スルフォラファンの類似体、イソチオシアナート（ITC）、グルコシノラート、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC（4-ラムノベンジル-ITC）、ウィタフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF（ベータナフトフラボノイド）、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、およびゼルンボンである。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を増加させる。ある態様においては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる。ある態様において、補因子、たとえば、NAD(P)Hのようなものは、たとえば、増加し、または減少するなどのように調節される。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せのうちの1以上によってコードされる。ある態様において、Aldh2は1以上の多型を有する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、酵素ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せの1以上である。ある態様において、ALDH2は変異され（ALDH2*2）、そこでは、変異には、挿入、欠失、反転またはDNAまたはタンパク質配列の他の既知の変異が含まれうる。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、細胞の細胞質ゾル画分、細胞のミクロソーム画分、ミトコンドリアにおいて、または若干のもしくはすべての場所に位置する。ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、対象の組織において、たとえば、肝臓、噴門洞、腺胃、小腸または他の組織において増加する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アルコール毒性を低減し、低下させ、および/または調節する。ある態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現を調節すること、および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性を調節することは、アセトアルデヒド曝露による、ガン、たとえば、食道ガンに対するリスクを減少させる。

ここに開示されるのは、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーを調節するための方法であり、そこでは、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーのメンバーが、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ機能を有する任意の酵素である。すなわち、アセトアルデヒドが酢酸に変換するのを触媒する任意の酵素である。

一態様において、対象においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの遺伝子発現を増加させることには、フェーズ2インデューサーの有効量を施与することが含まれることができ、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの遺伝子発現が増加する。別の態様では、対象においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量を増加することには、フェーズ2インデューサーの有効量を施与することが含まれることができ、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量が増加する。別の態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量を増加することには、NQO1を誘導する化合物の有効量を施与することが含まれることができ、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量が増加する。別の態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量を増加することには、Keap1/Nrf2/ARE転写経路において少なくとも1つのステップをアップレギュレートする化合物の有効量を施与することが含まれることができ、それによってアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーのメンバーの少なくとも1つの量が増加する。さらなる態様において、組成物には、製薬上組成物、ニュートリスーティカル組成物、天然生産物組成物、メディカルフード、ニュートリショナルサプリメント、または賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル添加物を含む組成物が含まれうる。

一態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーを調節するために使用されるフェーズ2インデューサーは、スルフォラファンまたはその誘導体もしくは類似体、またはそれらの組合せであることができる。

開示される方法では、対象（対象体）にとっての利益は、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼまたはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーのメンバーの増加した発現、量、または活性に由来することができる。たとえば、ここに開示される方法は、発現、量、または活性またはALDH1A、ALDH2、ALDH3A1、ALDH1B1またはそれらの組合せを増加させることができる。さらに、一態様において、ALDH2を変異させることができる。アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性は、細胞質ゾル、ミクロソーム画分、または細胞のミトコンドリアまたはそれらの組合せに局在化するアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素の結果でありうる。

アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、対象体の全体を通して様々な細胞および組織において発現させることができる。たとえば、一態様において、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼは、胃、噴門洞、腺胃、腸、または肝臓において発現させることができる。一態様では、開示される方法は、これらの組織またはそれらの組合せのいずれかにおいてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現、量、または活性を増加させることができる。

一態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現は、遺伝子Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1またはそれらの組合せの1以上によりコードされる。さらなる態様では、ALDH2は1以上の多型を有してもよい。

本発明には、酵素、特に、対象体の少なくとも1つの細胞において存在する、ALDHsの発現、量、または活性を調節することによって、対象体においてアセトアルデヒド蓄積を調節し、軽減し、予防し、または処置するか、またはアルコール毒性を軽減し、予防し、または処置するために化合物が含有される組成物が包含される。

一態様では、開示される組成物は、フェーズ2インデューサー、ここに開示される各種の例を含むことができる。フェーズ2インデューサーは、Nrf2調整の活性化に関与しえ、そしてグルタチオンレベルのアップレギュレーションおよび合成に関与しうる。本発明において有効である化合物には、ペプチドまたはタンパク質で、たとえば、細胞に影響を及ぼす毒性事象に応答するように向けられた対象体の調節経路において見出せるようなものにおいて、アミノ酸のシステイン基を攻撃するスルフヒドリル基を含む化合物が包含されうる。そのような調節経路は、他の調節経路も本発明により企図されるが、Nrf2調整の遺伝子産物を含むことができる。

グルコシノラートは、有機化合物のあるクラスにあり、さまざまな植物で、アブラナ科の野菜を含むものに見出すことができる。グルコシノラートは、イソチオシアナートおよびフェーズ2インデューサーで、スルフォラファンを含むものの前駆体として機能する。ここで用いるように、グルコシノラートには、グルコシノレート化合物および修飾グルコシノレート（modified glucosinolate）化合物が含まれ、化合物のグルコース成分および他の構造の修飾が含まれる。

本発明には、対象体においてアセトアルデヒドのレベルを低下させるために、および対象体、特にエタノールを消費するものにおいてアセトアルデヒド蓄積によるエタノール毒性を、処置、低減または防止するためにグルコシノラートを含む方法および組成物が包含される。いかなる特定の理論に縛られることを望まないが、現在のところ、アブラナ科（クルーシファー）植物の利点は、イソチオシアナートおよびそれらの前駆体分子、グルコシノラートの含有量であると考えられる。グルコシノラートは、チオグルコシド、たとえば、ミロシナーゼなどのような酵素によってイソチオシアナートに変換される。大体において、植物細胞では、ミロシナーゼおよびグルコシノラートは細胞で分離される。しかし、細胞が、たとえば、昆虫捕食などによって損傷を受ける場合、区画化の喪失は、ミロシナーゼまたは他の同様に作用する酵素がグルコシノレートと接触することを可能にされ、それらは次いで、イソチオシアナートに変換される。ミロシナーゼ、EC3.2.1.147、CAS番号9025-38-1は、当業者に知られており、同様に作用する酵素のように、それは、前駆体分子、たとえば、グルコシノラートなどのようなものを、より一層活性な化合物、たとえば、イソチオシアナートなどのようなもの、たとえば、スルフォラファンに変換する。

本発明には、対象体においてアセトアルデヒドのレベルを低減するために、およびエタノールを消費する対象体においてアセトアルデヒド蓄積によるエタノール毒性を処置し、低減し、または防止するために1以上の酵素、および/または酵素の1以上のタイプ、および随意に代謝経路において補因子または他の酵素を含む方法および組成物が包含される。本発明によって企図される酵素は、本発明の酵素としてここに言及するように、制限されないが、それらには、ミロシナーゼ、チオグルコシダーゼ（thioglucosidases）、グルタチオントランスフェラーゼ、NAD(P)H：キノンレダクターゼ（QR）およびグルクロノシルトランスフェラーゼが含まれ、それらは同様の活性を有し、または関連経路にある。たとえば、当技術分野で知られるように、水の存在下で、ミロシナーゼはグルコース基をグルコシノラートから開裂させる。残る分子は次いで、チオシアナート、イソチオシアナートまたはニトリルに変換し；これらは植物のための防御として機能する活性物質である。ミロシナーゼまたは本発明の他の酵素または同様に作用する酵素によるグルコシノラートの加水分解は、pHおよび特定の補因子の存在のような様々な生理学的条件に応じて、様々な生成物を産生することができる。反応は、初期のステップを共有することが観察されている。まず、β-チオグルコシド結合は、ミロシナーゼによって切断され、D-グルコースが放出される。結果として生じたアグリコンは、自発的なロッセン様転位（Lossen-like rearrangement）を受け、スルファート（硫酸塩）が放出される。メカニズムにおいて最後のステップは、生理的条件に応じて、その反応が起こる条件下で、最大の多様性を受ける。中性pHで、主な生成物はイソチオシアナートである。酸性条件下（pH<3）、第一鉄イオンまたはエピチオスペシファー（epithiospecifer）タンパク質の存在下で、ニトリルの形成が代わりに支持される。

たとえば、スルフォラファンのような化合物のための供給源としての自然生産物の抽出のための方法には、化学合成法によって製造されたものとは対照的に、植物供給源からの抽出のための方法が含まれる。たとえば、アブラナ科野菜などのような植物供給源からの抽出には、制限されないが、冷水、凍結乾燥における野菜の均質化や、アセトニトリル、ろ過および蒸発濃縮により得られた粉体の抽出が含まれる。植物からの化合物の抽出のための他の方法は、当技術分野で既知であり、そして本発明によって企図され、そしてたとえば、米国特許第5725895号によって教示され、ここにそれをそのまま組み込むように、たとえば、本発明の化合物を生産するために、種子およびスプラウト（芽）の抽出物を含んでもよい。天然物、特にアブラナ科植物から抽出するため既知の方法には、望ましい化合物の熱湯抽出を含む抽出方法が含まれる。

なんら特定の理論に縛られることは望まないが、現在のところ、グルコシノラートが活性を伴わない前駆体分子であり、それは次いで酵素によって活性型に、たとえば、イソチオシアネートで、スルフォラファンのようなものに変換されると考えられている（それらはここに、化合物が、前駆体分子の活性と比較して、特にアッセイにおいて、より一層活性であるため、ここに、より一層活性な化合物と称しうる）。本発明の組成物には、たとえば、グルコシノラートなどのような1以上の前駆体化合物が含まれ、および/またはたとえば、グルコシノラート、たとえば、スルフォラファン上の酵素活性によって作られた生成物などのようなより一層活性な分子、または1以上の前駆体化合物および1以上のより一層活性な化合物の双方を含んでもよく、およびさらに随意に1以上の酵素および/または前駆体化合物または基質として複数の活性化合物を使用するそのような酵素の補因子を含んでもよい。食物ではグルコシノラートは、ヒトにおいて少なくとも部分的にイソチオシアナートに変換され、それは現在考えられているのは、腸の微生物による。たとえば、本発明の組成物は、対象においてアセトアルデヒドのレベルを低下させ、およびエタノールを消費する対象体においてアセトアルデヒド蓄積に起因するにエタノール毒性を処置し、軽減し、または防止するために、たとえば、グルコシノラートなどのような1以上の前駆体化合物を含んでもよい。組成物はさらに、1以上の酵素を含んでもよく、それについて、組成物において提供される化合物は、その1以上の酵素の基質分子である。組成物は、単位のデリバリービヒクルにおいて提供してもよいし、同時に、逐次的に、または他の管理方法において提供しえる2以上のデリバリービヒクルにおいて提供することができる。

ALDHモジュレーターのアブラナ科植物供給源

ここに開示される方法および組成物において使用するのに適した植物供給源は、アブラナ科植物の任意の部分であることができ、制限されないが、細胞、種、スプラウト、葉、茎、根、花および他の植物の構造が含まれる。本発明によって企図される植物源には、制限されないが、たとえば、Brassiceae（アブラナ類）などのような、アブラナ科（family Cruciferae）からの植物が包含され、およびBrassicinae（ブラシシナエ）が含まれる。たとえば、植物源は、とりわけ、acephala（アセファラ）（ケール、コラード、ワイルド・キャベツ、カーリー・ケール）、medullosa（メドロッサ）〔marrowstem kale（マローステム・ケール）〕、ramosa（ラモサ）〔thousand head kale（サウザンド・ヘッド・ケール）〕、alboglabra〔アルボグラブラ（カイラン）〕〔Chinese kale（チャイニーズケール）〕、botrytis（ボトリチス）〔カリフラワー、sprouting broccoli（発芽ブロッコリー）〕、costata（コスタータ）〔Portuguese kale（ポルトガルカンラン）〕、gemmifera（ジェミフェラ）〔Brussels sprouts（芽キャベツ）〕、gongylodes（ゴングロデス）〔kohlrabi（コールラビ）〕、italica（イタリカ）〔broccoli（ブロッコリー）〕、palmifolia（パルミフォリア）〔Jersey kale（ジャージー・ケール）〕、sabauda（サバウダ）〔savoy cabbage（チリメンキャベツ）〕、sabellica（サベリカ）（コラード）、およびselensia（セレンシア）〔borecole（カーリーケール）〕の様々な種類のグループから選ばれるBrassica oleracea（ブラッシカ・オレラセア）でありうる。

ここに開示される方法および組成物に使用される有用なブロッコリー栽培品種は、Saga（サガ）、DeCicco（デチッコ）、エベレスト、エメラルド・シティ、パックマン、Corvet（コルベット）、ダンディ・アーリー、エンペラー、マリナー、グリーン・コメット、グリーン・ヴァリアント、アルカディア、カラブレーゼ・カラベル、チャンセラー、サイテーション、クルーザー、アーリー・パープル・スプラウティング・レッド・アロー、ユーレカ、エクセルシオール、ガレオン、ギンガ、ゴリアテ、グリーン・デューク、グリーンベルト、イタリアン・スプラウティング、レート・パープル・スプラウティング、レート・ウインター・スプラウティング・ホワイト・スター、レジェンド、レプラコーン、マラソン、マリナー、ミナレット（ロマネスコ） 、パラゴン、パトリオット、プレミアム・クロップ、ラパイン（スプリング・ラーブ）、ロザリンド、サラダ（フォール・ラーブ）、サムライ、ショーグン、スプリンター、スルタン、タイコ、およびトリクシーである。しかし、多くの他のブロッコリー栽培品種が適する。

ここに開示される方法および組成物（compsotions）で使用する有用なカリフラワー栽培品種は、Alverda（アルベルダ）、アメージング、アンデス、ブルゴーニュ・クイーン、キャンディド・チャーム、カシミア、クリスマス・ホワイト、ドミナント、Elby（エルビー）、エクストラ・アーリー・スノーボール、フリーモント、インクライン、ミルキーウェイ・ミニットマン、ラシュモアS-207、セラーノ、シエラ・ネバダ、Siria（シリア）、スノー・クラウン、スノー・フレーク、スノー・グレース、Snowbred（スノーブレッド）、Solide（ソリド）、タイパン、バイオレット・クイーン、ホワイト・バロン、ホワイト・ビショップ、ホワイト・コンテッサ、ホワイト・コロナ、ホワイト・ドーブ、ホワイト・フラッシュ、ホワイト・フォックス、ホワイト・ナイト、ホワイト・ライト、ホワイト・クイーン、ホワイト・ロック、ホワイト・セールズ、ホワイト・サマー、ホワイト・トップ、ユーコンである。しかし、多くの他のカリフラワー栽培品種が適する。

本発明の組成物には、スルフォラファン、有機いおう化合物〔1-イソチオシアナト-4R-（メチルスルフィニル）ブタン〕；当技術分野で公知の誘導体で、たとえば、ジチオカルバミン酸誘導体およびここに開示される他のものなどのようなもの；および当技術分野で既知の、および/またはここに開示される類似体が含まれる。スルフォラファンは、なんら特定の理論に束縛されることを希望しないが、一般的な「細胞保護的」反応を誘導すると考えられる。スルフォラファンは、多くの植物の活性成分であり、そしてたとえば、ブロッコリーのスプラウト（芽）から抽出することができ、または化学合成法によって作成することができる。スルフォラファンは、合成により、または3日齢またはそれよりも経ったブロッコリースプラウトの凍結乾燥、フリーズドライした抽出物から得ることができる。ブロッコリースプラウトは、副作用のなんらのレポートもなく、非常に大数の個体によって、世界中すべてで広く消費されている。ヒトの調査研究はまた、スルフォラファンの投与によるなんらの著しい副作用も示していない。

なんら特定の理論に縛られることを望まないが、スルフロファン（sulfurophane）が酸化および炎症性ストレス、たとえば、システムの障害のようなものに対する保護を提供し、それは酸化的損傷、熱ショック、およびタンパク質ミスフォールディングにより引き起こされる障害に対して細胞を保護することができると考えられる。これらの保護機構は、転写因子Nrf2によって媒介され、それはKeap1/Nrf2/ARE調節システムを介して、ヒトゲノム遺伝子の発現を制御すると考えられる。このシステムは、肝臓および胃腸管（GI tract）を含む多くの組織において、スルフォラファンによってアップレギュレートすることができる。

スルフォラファンは、合成または自然の原料から誘導することができる。スルフォラファンのための植物源には、制限されないが、アブラナ科植物が含まれる。ここに開示される方法および組成物に使用するのに適した植物源は、アブラナ科植物の任意の部分であってよく、制限されないが、細胞、種子、芽、葉、茎、根、花および他の植物構造が含まれる。本発明によって企図される植物源には、制限されないが、たとえば、アブラナ類などのような、アブラナ科からの植物が包含され、およびブラシシナエが含まれる。たとえば、植物源は、とりわけ、アセファラ（ケール、コラード、ワイルド・キャベツ、カーリー・ケール）、メドロッサ（マローステム・ケール）、ラモサ（サウザンド・ヘッド・ケール）、アルボグラブラ（カイラン）（チャイニーズ・ケール）、ボトリチス（カリフラワー、発芽ブロッコリー）、コスタータ（ポルトガルカンラン）、ジェミフェラ（芽キャベツ）、ゴングロデス（コールラビ）、イタリカ（ブロッコリー）、パルミフォリア（ジャージー・ケール）、サバウダ（チリメンキャベツ）、サベリカ（コラード）、およびセレンシア（カーリーケール）の様々な種類のグループから選ばれるブラッシカ・オレラセアでありうる。

さらに、この技術は、スルフォラファン類似体に詳しく、それらには、制限されないが、以下の、6-イソチオシアナト-2-ヘキサノン、エキソ-2-アセチル-6-イソチオシアナトノルボルナン（isothiocyanatonorbornane）、エキソ-2-イソチオシアナト-6-メチルスルホニルノルボルナン、6-イソチオシアナト-2-ヘキサノール、1-イソチオシアナト-4-ジメチルホスホニルブタン（dimethylphosphonylbutane）、エキソ-2-(1'-ヒドロキシエチル)-5-イソチオシアナトノルボルナン、エキソ-2-アセチル-5-イソチオシアナトノルボルナン、1-イソチオシアナト-5-メチルスルホニルペンタン、シス-3-(メチルスルホニル)シクロヘキシルメチルイソチオシアナンテ〔cis-3-(methylsulfonyl)cyclohexylmethylisothiocyanante〕およびトランス-3-(メチルスルホニル) シクロヘキシルメチルイソチオシアナンテが含まれる。

本発明の組成物には、スルフォラファン、有機いおう化合物〔1-イソチオシアナト-4R-（メチルスルフィニル）ブタン〕、当技術分野で公知の誘導体で、たとえば、ジチオカルバマート誘導体およびここに開示される他のものなどのようなもの、および当技術分野で既知の、および/またはここに開示される類似体が含まれる。スルフォラファンは、多くの植物の活性成分であり、そしてたとえば、ブロッコリースプラウトから抽出されえ、または化学合成法によって作成することができる。スルフォラファンは、3日齢のブロッコリースプラウトの凍結乾燥、フリーズドライした抽出物から得ることができる。ある態様では、スルフォラファンを含む組成物は、アルコール毒性の処置のために使用される。別の態様では、スルフォラファンを含む組成物は、アセトアルデヒド蓄積を低減または防止するために使用される。

1態様では、開示される組成物には、エタノール消費に起因しうるアセトアルデヒド蓄積を処置するために組成物において使用することができる天然または合成供給源から誘導される化合物が含まれる。別の態様では、開示される組成物は、アルコール毒性（アルコール中毒）を治療するためにある。

1態様では、1以上の酵素を含む開示される組成物は、それについて組成物中に提供される化合物は、1以上の酵素の基質分子である。さらなる態様において、組成物は、酵素補因子、基質、金属、酵素、補酵素または酵素的経路の他の成分を含むことができる。さらなる態様で、組成物は、単位のデリバリービヒクルにおいて提供されてよく、または同時に、逐次的に提供されうる2以上のデリバリービヒクルにおいて、または他の管理方法において提供することができる。

1態様では、開示される組成物は、タブレット（錠剤）形態、液状形態、粉体形態、カプセル形態、注入（注射）可能形態およびスプレー形態からなる群から選ばれる形態にある。別の態様では、組成物は、単位のデリバリービヒクルにおいて提供されてよく、または同時に、逐次的に提供されうる2以上のデリバリービヒクルにおいて、または他の管理方法において提供することができる。

本発明の組成物は、ここに開示される1以上の化合物、たとえば、少なくとも1種のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現、量、または活性を増加させる化合物、エタノール消費または毒性アルデヒドに関係する毒性を低減または防止する化合物、細胞においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの量を増加させる化合物を含むことができる。これには、たとえば、グルコシノラート、スルフォラファンおよび/またはその誘導体および類似体が含まれることができる。ある態様では、組成物はスルフォラファンを含む。別の態様では、組成物はスルフォラファンの誘導体を含む。ある態様では、組成物はスルフォラファンの類似体を含む。ある態様において、組成物は、イソチオシアナート（ITC）を含み、制限されないが、スルフォラファン、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、および4RB-ITCが含まれる。ある態様において、組成物はステロイドを含み、制限されないが、ウィタ（サ）フェリンAが含まれる。ある態様において、組成物はトリテルペノイドを含み、制限されないが、TP-225およびセラストロールが含まれる。ある態様において、組成物はトリサイクリック（シアノエノネ）を含み、制限されないが、TBE-31が含まれる。ある態様において、組成物はビス（ベンジリデン）を含み、制限されないが、HBB-2およびHBB-4が含まれる。ある態様において、組成物はフラボノイドを含み、制限されないが、BNF、ピノストロビン、テクトクリシン、およびケンペリドが含まれる。ある態様において、組成物はスチルベノイドを含み、制限されないが、レスベラトロールが含まれる。ある態様において、組成物はセスキテルペンを含み、制限されないが、ゼルンボンが含まれる。

1態様では、開示される組成物は、ここに開示される化合物の組合せを含み、たとえば、組成物は、イソチオシアナート、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC、ウィサフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラストロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペン、および/またはゼルンボンの1以上を含む。

1態様において、本発明の開示される組成物は、以下に示す式、またはそのサブグループまたは薬学的に許容可能な塩で表される構造として存在する化合物を含むことができる。

ある態様では、組成物には、エタノール消費に起因しうるアセトアルデヒド蓄積を処置するために使用されるメディカルフードが包含される。別の態様において、組成物には、エタノール消費に起因しうるアセトアルデヒド蓄積を処置するために使用されるダイエタリーまたはニュートリショナルサプリメントが包含される。別の態様において、組成物には、製薬上の、またはニュートリスーティカル組成物が包含される。

ある態様では、開示される組成物は、賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、薬学的に受容可能なキャリヤおよびデリバリービヒクル添加物を含む。

ある態様では、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの発現、量、または活性を調節する化合物は、フェーズ2インデューサーである。たとえば、1態様において、化合物はスルフォラファンであることができる。

ある態様では、開示される方法で使用される組成物は、施与の任意手段のために適切な形態で策定することができる。組成物の形態としては、制限されないが、タブレット形態、液状形態、粉体形態、カプセル形態、注入可能形態およびスプレー形態が含まれる。組成物の形態は、施与の経路、ここに開示されており、そして当技術分野で知られている例を決定付けることができる。この技術において通常の技量の者、たとえば、医師は、開示される方法および施与の適切な経路を実現するための適切な調剤のタイプを知るであろう。他の態様では、開示される方法の組成物はさらに、必要なときに薬学的に許容可能なキャリヤを含んでもよい。キャリヤは、施与経路に応じて異なることができ、そして賦形剤、充填材、抗酸化物、静菌薬、緩衝剤、および当技術分野で既知の他の調剤成分を含むことができる。

1態様では、開示される方法の組成物には、製薬上組成物、ニュトリスーティカル組成物、自然生産物組成物、メディカルフード、薬、ニュートリショナルサプリメントが包含されえ、または組成物には、賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、薬学的に許容可能なキャリヤ、およびデリバリービヒクル添加物が含まれうる。

1態様において、組成物は、治療上有効な量で投与され、それによって、対象においてアセトアルデヒドのレベルが低減され、またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ蓄積に関係する毒性が緩和される程度にまでアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性または発現を増加させる。

ある態様では、組成物は、予防上有効な量で投与され、それによって、対象においてアセトアルデヒドのレベルでの増加が防止され、またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ蓄積に関係する毒性が防止されるある程度にまでアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性または発現を増加させる。

ある態様では、対象は、エタノールの消費による対象でのアセトアルデヒドのレベルの低減またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性または発現の増加を必要としていてよい。別の態様では、アルコールを消費する対象は、正常な生理的レベルで非変異ALDHsを発現していてよい。別の態様では、アルコールを消費する対象は、生理学的レベルよりも低い状態で非変異ALDHsを発現していてよい。別の態様では、アルコールを消費する対象は、生理学的レベルより高い状態で非変異ALDHsを発現していてよい。別の態様では、アルコールを消費する対象は、正常な生理的レベルで変異ALDHsを発現していてよい。別の態様では、アルコールを消費する対象は、生理的レベルよりも低い状態で変異ALDHsを発現していてよい。別の態様では、アルコールを消費する対象は、生理的レベルよりも高い状態で変異ALDHsを発現していてよい。

ある態様では、開示される組成物は、対象がエタノールを消費する前に対象に施与することができる。このような関係においては、前は、日、週、月、または年またはその間の任意の時間から至る範囲の期間を意味することができ、そして定期的での長期施与を含んでもよい。定期的は、マルチビタミンと同様に、毎日施与の形態であってもよい。別の態様では、ここに開示される組成物は、対象がエタノールを消費する直前に対象に施与することができる。直前は、エタノール消費を開始する前日またはそれを始める数秒前までまたはその間の任意の時間を意味することができる。

別の態様では、開示される組成物は、対象がエタノールを消費する一方、対象に同時に投与することができる。すなわち、対象が飲むことを始めたら、対象は、開示される組成物の施与を同時に開始されうる。同時施与は、エタノール消費が始められるのに際し、エタノール消費が発生する全体の時間枠を通して1施与、または連続的または定期的施与であることができる。

別の態様では、開示される組成物は、対象がエタノールを消費した後に対象に施与することができる。たとえば、組成物の施与は、エタノール消費の初期の開始後またはエタノール消費の完了後に開始することができる。前と同様に、この施与は、長期（慢性）の、連続的または周期的であってもよい。開示される組成物の施与は、時間、日、週、月または年またはエタノールの消費後の間の任意の時間の期間にわたって起こることができる。

1態様において、開示される組成物の有効量を投与する方法はまた、多くの組織において、たとえば、肝臓において、グルタチオンレベルの増加をもたらしうる。これは、正のオフターゲット効果であり、それは特定のフェーズ2インデューサーによりNQO1および/またはKeap1/Nrf2/ARE経路を刺激した結果として発生する可能性がある。グルタチオンレベルを増加させることはまた、追加の毒性アルデヒドの取り除き（クリア）を容易にすることができるという点で利益を提供する。

本発明には、アセトアルデヒド蓄積を処置するために化合物の有効性を定めるための方法およびアッセイを含み、それには、第１細胞をテストすべき化合物と接触させること、第１細胞の反応を同じ第2細胞の反応と比較すること、および第2細胞と比較したときテストされた化合物が、第1細胞においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量、その発現、またはその酵素活性を増加させるか否かを定めることが含まれる。このアッセイはさらに、第1細胞の反応をスルフォラファンと接触させた細胞と比較することを含んでもよい。このアッセイはさらに、第1細胞の反応をフェーズ2インデューサーである化合物と接触された細胞と比較することを含んでもよい。アッセイはさらに、第1細胞の反応を、Keap1/Nrf2/ARE転写経路において少なくとも1つのステップ（工程）でアップレギュレートする化合物と接触された細胞と比較することを含んでもよい。このアッセイはさらに、第1細胞の反応を、NQO1を誘導する化合物と接触された細胞と比較することを含んでもよい。細胞は、エタノールで処理してもしなくてもよいし、そしてそのような処置は、細胞を、テストまたは既知の化合物と接触させるのに先立ち、それと同時に、またはその後であってもよい。アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーの少なくとも1つのメンバーの量、その発現、またはその酵素活性の増加は、当業者によってこれらの目的のために知られているアッセイおよび構成要素によって測定することができる。

本発明には、方法および組成物が含まれ、特に断らない限り、特定の合成方法に、または特記しない限り、特定の試薬に制限されず、そしてもちろんそれ自体変動させることができることを理解すべきである。また、ここで使用される用語は特定の態様を説明する目的のためだけのものであり、制限することを意図するものではないことも理解されたい。ここに記載のものと類似または等価の任意の方法および材料が、本発明の実践またはテストにおいて用いることができるが、例示的な方法および材料を次に記載する。

また、別に明白的に示されない限り、決して、ここに記載の任意の方法が、そのステップを特定の順序で実行されるのを必要とすると解釈されることを意図するものではないことを理解すべきである。したがって、方法クレーム（方法請求の範囲）が実際にそのステップによって追従すべき順序を規定しないか、またはさもなければステップを特定の順序に制限すべきであることがクレームまたはその説明に具体的に記載されていない場合、決して順序が、いかなる点においても、推論される意図ではない。これは、ステップの配置または動作の流れ、文法的な構成または句読法、本明細書に説明する実施形態の数またはタイプから導かれる明白な意味に関して、論理事項を含め、解釈のためのすべての可能な非明示的な根拠についても同様である。

ここで言及するすべての刊行物は、引用される刊行物に関連する方法および/または材料を開示し、および記載するために参照によりここに組み込まれる。ここで論じる刊行物は、本出願の出願日に先立ちそれらの開示についてのみ提供される。ここには、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。さらに、ここに提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、それは独自に確認を必要とすることがある。

定義

本明細書および添付の請求の範囲において用いるように、単数形「あるひとつ（a）」、「あるひとつ（an）」および「その（the）」は、文脈上明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、たとえば、「フェーズ2インデューサー」、「量」または「対象」への言及は、2以上のそのようなフェーズ2インデューサー、量、または対象、その他の混合物が含まれる。

範囲は、ここでは一つの特定の「およそ（約）」の値から、および/または別の特定の「およそ（約）」の値まで表すことができる。そのような範囲が表されるとき、さらなる態様には、ある特定の値から、および/または他の特定の値までが含まれる。同様に、値が近似値として表されるとき、先行詞「約」を用いて、その特定の値が別の態様を形成することが理解されるであろう。さらに、各々の範囲の終点は、他の終点に関連して、および他の終点とは独立して、双方で有意であることが理解されるであろう。また、ここに開示される多数の値があり、そして各値は、その値自体に加えてその特定の「およそ（約）」の値としてここに開示されることが理解される。たとえば、値「10」が開示される場合、それで「約10」も開示される。また、2つの特定の単位の間の各単位も開示されることが理解される。たとえば、10および15が開示される場合、それにより、11、12、13、および14も開示されている。

ここで使用するように、用語「随意」または「随意に」は、その後に記載される事象または状況が発生してもしなくてもよく、そしてその説明が前記事象または状況が発生するような場合およびそうでない場合が含まれていることを意味する。

ここに用いるように、用語「対象」は、施与の標的、例は、動物に言及する。したがって、ここに開示される方法の対象は、脊椎動物、たとえば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などのようなものであることができる。用語「対象」にはまた、飼いならされた動物（例は、ネコ、イヌなど）、家畜（例は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、魚類、鳥類など）、および実験動物〔例は、マウス、ラビット（ウサギ）、ラット、モルモット、ショウジョウバエ（ミバエ）など〕が含まれる。1態様では、対象は哺乳動物である。1態様では、対象はヒトである。この用語は、特定の齢または性を意味しない。したがって、成体、チャイルド、未熟なものおよび新生の対象、ならびに、胎仔が、雄性または雌にかかわらずに、含まれることが意図される。

用語「パティエント（受動体、患者）」は、毒性、疾患または障害に罹患している対象に言及する。ここで用いるように、用語「レシピエント」は、ここに開示される方法または組成物を受ける対象に言及する。

ここで用いるように、「トリートメント（処置）」という用語は、毒性、疾患、病的状態、または障害を、治癒、改善、安定化、または防止する目的で、受動体または対象体の医学的管理に言及する。この用語には、美的および自己改善的な目的のための使用が含まれ；たとえば、そのような使用には、制限されないが、ニュートリション、代謝条件、エネルギーレベル、または幸福感（sense of well-being）を改善することのためにクレームする（出願時特許請求の範囲に記載の）方法の使用が含まれる。この用語には、積極的治療、つまり、毒性、疾患、病的状態、または障害の改善に特に向けられた治療が含まれ、そしてまた原因治療、つまり、関連する毒性、疾患、病的状態、または障害の原因の除去に向けられた治療が含まれる。追加的に、この用語には、緩和医療、つまり、毒性、疾患、病的状態、または障害の治癒よりはむしろ症状の緩解のために設計された処置；予防的治療、すなわち、関連する毒性、疾患、病的状態、関連する症状または障害の発達を最小化または部分的にまたは完全に抑制することに向けた治療；および支持療法、すなわち、関連する毒性、疾患、病的状態、関連する症状または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために用いられる処置が含まれる。様々な態様において、この用語は、対象の任意の処置をカバーし、そして以下のものが含まれる：（i）毒性を受け易いと言えるが、まだその素因を有すると判断されていない対象において毒性が起こることから予防されること；（ii）毒性を抑制すること、すなわち、その進行を阻止すること；または（iii）毒性を軽減すること、すなわち、毒性およびその関係する症状の退行を引き起こすことである。

ここに用いるように、用語「予防する」または「予防すること」は、出来事から何かを、特に事前の作用によって、排除すること、避けること、未然に防ぐこと、停止、または妨げることに言及する。低減、抑制または防止がここで用いられる場合、特に、他に示されない限り、他の二つの単語の使用もまた明確に開示されることが理解される。

ここで使用するように、用語「判断した」は、当業者、たとえば、医師によって理学的検査に供され、およびここに開示される化合物、組成物、または方法によって判断または処置することができる条件を有することが見出されたことを意味する。たとえば、「アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼにおいて変異を判断される」ことは、当業者、たとえば、医師によって理学的検査を行われ、そしてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ機能および/またはアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ発現を促進することができる化合物または組成物によって判断されるか、または処置されることができる状態を有することが見出されたことを意味する。さらなる例として、「アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼを増加させるための必要性を判断される」ことは、当業者、たとえば、医師によって理学的検査が行われ、そしてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの最適には及ばないレベルまたはその変異によって特徴付けられる状態を有することが見出されたことに言及し、したがって、ここに開示される組成物および方法は対象に有益となるであろう。そのような判断は、ここで議論するように、障害、たとえば、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ変異などのようなものに関連することができる。

ここに用いるように、用語「施す」および「施与」は、対象に、製薬上またはニュートリスーティカルの調製物を提供する任意の方法に言及する。そのような方法は当業者によく知られており、そして、制限されないが、経口施与、経皮施与、誹内施与、吸入による施与、経鼻施与、局所施与、膣内施与、尿道内施与、点眼施与、耳内（intraaural）施与、大脳内施与、髄腔内施与、直腸施与、舌下施与、頬側（口腔内）施与、腹腔内（intraparetoneal）施与および非経口施与が含まれ、およびたとえば、静脈内施与、動脈内施与、筋肉内施与、および皮下施与などのような注射可能なものが含まれる。施与は連続的または断続的であることができる。様々な態様においては、調製物は、治療上で施与することができ、すなわち、既存の疾患または毒性を処置するために施与される。さらなる態様では、調製物は、予防的に施与することができ、すなわち、疾患または毒性の予防のために施与される。

ここで用いるように、用語「有効量」および「有効な量」は、望ましい結果を達成するために、または望ましくない状態に影響を与えるために十分である量に言及する。たとえば、「治療上有効な量」は、望ましい治療上の結果を達成するために、または望ましくない症状に対する効果をもたせるのに十分な量を指すが、大抵は有害な副作用を引き起こすには不十分なものである。任意の特定の受動体に対する特定の治療上有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度を含む種々の要因；採用される特定の組成物；受動体の齢、体重、一般的（全体的）健康、性別および食餌；施与時期；施与経路；用いる特定の化合物の排泄速度；処置期間；組み合わせるか、または用いる特定の化合物および医療分野でよく知られる類似因子を伴う偶然による薬の使用に依存するであろう。たとえば、望ましい治療上の効果を達成するために、および望ましい効果が達成されるまでに用量を徐々に増加させるために、必要なものより低いレベルで化合物の用量を開始することは、十分に当該技術分野の技術の範囲内である。

必要に応じて、有効な毎日の用量を、施与の目的のために複数の用量に割ることができる。結果として、単回投与用量組成物は、一日用量を構成する量またはその約数を含むことができる。投薬量は、任意の禁忌の場合には、個々の医師によって調整することができる。投薬量は変動させることができ、そして一日に一またはそれよりも多く（一以上）の用量施与において、一または数日、週、月、または年、またはその間に任意の時間施与することができる。ガイダンスは、医薬品の所定クラスのための適切な投薬量についての文献に見出すことができる。

さらなる態様において、調製物は、「予防上有効な量」；すなわち、毒性、疾患または状態の予防のために有効な量で施与することができる。

用語「薬学的に許容可能な」は、生物学的またはその他でも望ましくないものでない、すなわち、望ましくない生物学的効果の許容できないレベルの原因とならないか、または有害な仕方で相互作用することのない物質を説明する。

ここで用いるように、用語「薬学的に許容可能な担体（キャリヤー）」は、滅菌水性または非水性溶液、分散物、懸濁物または乳濁物、ならびに滅菌注入可能溶液または分散物に使用直前に再構成するための滅菌粉体を指す。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのようなもの）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブ油などのようなもの）および注入可能な有機エステルで、たとえば、オレイン酸エチルなどのようなものが含まれる。適切な流動性は、たとえば、コーティング材料で、レシチンなどのようなものの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズ（粒径）の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのようなアジュバント（補助剤）を含むことができる。微生物の作用の防止は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌物質および抗真菌剤を含めることによって確保することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含めることが望ましいことがある。注入可能製薬上形態の持続的吸収は、たとえば、アルミニウムモノステアラートおよびゼラチンなどのような薬剤の包含によってもたらされえ、それらは吸収を遅延させる。注入可能なデポー形態は、たとえば、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）のような生分解性ポリマーにおいて薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作成される。薬物対ポリマーの比および採用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。デポー注入調剤物はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて薬物を閉じ込めることによっても調製される。注入可能調剤物は、たとえば、ろ過により細菌保持フィルターに通して、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注入可能媒体に溶解または分散させることができる滅菌固形組成物の形態において滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。適切な不活性担体には、ラクトースなどのような糖を含むことができる。

ここで使用されるように、用語「誘導体」は、親化合物（例は、ここに開示される化合物）の構造から導き出される構造、そしてその構造が、ここに開示されるものと十分に類似し、そしてそれに基づき類似性が、クレームする化合物と同じまたは類似の活性および有用性を見せ、または前駆体として、クレームする化合物と同じまたは類似の活性および有用性を誘導することが当業者によって予想されるであろうものを有する化合物に言及する。例示的な誘導体には、塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、および親化合物のN-オキシドが含まれる。

ここで用いるように、用語「ダイエタリーサプリメント」は、特定のニュートリエント（栄養素）、ビタミン、ミネラル、またはその他の食餌成分で、それが対象体の通常の食餌において見つからないか、または不足しうるものに関して、対象体の食餌摂取量を補うことを意図する化合物または組成物に言及する。さらに、ダイエタリーサプリメントは、フードスタッフまたは対象の病理学的または生理学的な欠陥を補うことを意図するその導出される組成物であることができる。

ここで用いるように、用語「アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリー」は、たとえば、酢酸へのアセトアルデヒドの変換などのようなアルデヒドを触媒する任意のデヒドロゲナーゼに言及する。この活性を有する酵素をコードする少なくとも17の既知の遺伝子が存在し、それには、制限されないが、Aldh1a1、Aldh3a1、Aldh2およびAldh1B1、またはAldh5が含まれる。このファミリー内の酵素には、制限されないが、ALDH1およびALDH2が含まれ；しかしながら、この用語は、定められた活性を有するすべての酵素およびそれらのヌクレオチドまたはアミノ酸配列において、継承され、誘導され、または自発的な多型を含むものが包含される関連遺伝子によってコードされるすべての酵素；継承され、誘導され、または自然変異；アイソザイム；およびスプライスバリアントを含むことを意味する。

ここで使用するように、用語「フェーズ2インデューサー」は、フェーズ2代謝に関与する酵素の発現、量、または活性を増加させる組成物に言及する。フェーズ2代謝は、化合物の排出の前に第二の代謝ステップであることが多い。フェーズ2代謝は、主にコンジュゲーション反応（抱合反応）からなるが、制限されずに、メチル化、硫酸化、アセチル化、グルクロン酸化（抱合）、グルタチオン抱合およびグリシン抱合が含まれる。フェーズ2の代謝に参加する酵素の例としては、制限されないが、メチルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、アセチル補酵素A、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼ、およびUDPグルクロノシルトランスフェラーゼが含まれる。既知フェーズ2インデューサーである組成物の例には、制限されないが、イソチオシアナート、グルコシノラート、スルフォラファン、スルフォラファン誘導体、スルフォラファン類似体、エルシン、イベリン、ベンジル-ITC、フェネチル-ITC、プロピル-ITC、ヘキシル-ITC、4RB-ITC、ウィサフェリンA、ステロイド、トリテルペノイド、TP-225、セラステロール、トリサイクリック（シアノエノネ）、TBE-31、ビス（ベンジリデン）、HBB-2、HBB-4、フラボノイド、BNF、ピノストロビン、テクトクリシン、ケンペリド、スチルベノイド、レスベラトロール、セスキテルペンおよびゼルンボンが含まれる。

ここで使用されるように、用語「アルコール」は、エタノールが含有されるアルコール性飲料、たとえば、ビール、ワイン、または蒸留酒が包含されるものに言及する。本開示の目的のために、用語アルコールおよびエタノールは交換可能に使用されうる。

参考文献

Abdullah（アブドラ）, A.、Kitteringham（キタリンガム）. N. R.、Jenkins（ジェンキンス）, R. E.、Goldring（ゴールドリング）, C.、Higgins（ヒギンズ）, L.、Yamamoto（ヤマモト）, M.、Hayes（ヘイズ）, J.、およびPark（パーク）, B. K.（2012年）Pharmacol. Rep.（ファルマコロジカル・レポーツ）64, 680-697。

Alnouti（アルノウチ）, Y.、およびKlaassen（クラッセン）, C. D. (2008) Toxicol. Sci. 101, 51-64 Brooks（ブルックス） P. J.、Enoch（イーノック）MA.、Goldman（ゴールドマン）, D.、Li（リー）, TK.、およびYokoyama（ヨコヤマ）, A. (2009) PLoS Med. 6, e50。

Budas（ブダス）, G. R.、Churchill（チャーチル）, E. N., Disatnik（ディサトニク）, M. H.、Sun（サン）, L.、およびMochly-Rosen（モクリー・ローゼン）, D. (2010) Cardiovasc. Res. 88, 83-92。

Chen（チェン）, C. H.、Budas（ブダス）, G. R.、Churchill, E. N.、Disatnik, M. H.、Hurley（ハーレー）, T. D.、およびMochly-Rosen, D. (2008) Science. 321, 1493-1495。

Cho（チョー）, H. Y、Reddy（レディ）, S. P.、Debiase（デバイアス）, A.、Yamamoto, M.、およびKleeberger（クリーバーガー）, S. R. (2005) Free. Radic. Biol. Med. 38, 325-343。

Churchill, E. N.、Disatnik, M. H.、およびMochly-Rosen, D. (2009) J. Mol. Cell. Cardiol. 46, 278-284。

Crabb（クラブ）, D. W.、Matsumoto（マツモト）, M.、Chang（チャング）, D.、およびYou（ユー） M. (2004) Proc. Nutr. Soc. 63, 49-63。

Dinkova-Kostava（ディンコバ・コスタバ）, A.T.、Talalay（タラレイ）, P.、Sharkey（シャーキー）, J.、Zhang（チャン）, U.、Holtzclaw（ホルツクロー）, W.D.、Wang（ワン）, X.J.、David（デビッド）, E.、Schiavoni（スキアボーニ）, K.H.、Finlayson（フィンレイソン）, S.、Mierke（ミエルケ）, D.F.、およびHonda（ホンダ）, T. (2010) J. Biol. Chem. 285, 33747-33755。

Elbarbry（エルバラブリー）, F.、およびElrody（エルロダイ）, N. (2011) J. Med. Plants Res. 5, 473-484。

Eng（エング）, M. Y.、Luczak（ルークザック）, S. E.、およびWall（ウォール）, T. L. (2007) Alcohol. Res. Health. 30, 22-27。

Fahey（フェイヒー）, J. W.、Dinkova-Kostova, A. T., Stephenson（スティーブンソン）, K. K.、およびTalalay, P. (2004) Methods Enzymol. 382, 243-258。

Gong（ゴング）, D., Zhang, H.、およびHu（フー）, S. (2012) J. Mol. Cell Cardiol. [印刷より前にEpub]。

Guerrero-Beltran（ゲレロ・ベルトラン）, C. E.、Calderon-Oliver（カルデロン・オリバー）, M.、Pedraza-Chaverri,（ペドラザ・シャベリー） J.、およびChirino（チリノ）, Y. I. (2010) Exp. Toxicol. Pathol. 64, 503-508。

Hald（ハルデ）, J.、およびJacobsen（ヤコブセン）, E. (1948) Lancet. 2, 1001-1004。

Harada（ハラダ）, S.、Agarwal（アガーワル）, D. P.、およびGoedde（ゲーデ）, H. W. (1981) Lancet. 31, 982。

Haseba（ハセバ）, T.、Sugimoto（スギモト）, J.、Sato（サトウ）, S.、Abe（アベ）, Y.、およびOhno（オーノ）, Y. (2008) Metabolism. 57, 1753-1759。

Healy（ヒーリー）, Z. R.、Liu（リュー）, H.、Holtzclaw, W. D.、およびTalalay, P. (2011) Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 20, 1516-1523。

Higdon（ヒグドン）, J. V., Delage（ドラージュ）, B.、Williams（ウィリアムス）, D. E.、およびDashwood（ダッシュウッド）, R. H. (2007) Pharmacol. Res. 55, 224-236。

Hill（ヒル）, B. G.、およびBhatnagar（バートナーガル）, A. (2009) Circ. Res. 105, 1044-1046。

Honda（ホンダ）, H.、Sundarararian（スンダーアラリアン）, C、Yoshizawa（ヨシザワ）, H.、Su, X.、Honda, Y., Liby（リビー）, K.T.、Sporn（スポーン）, MB.、およびGribble（グリブル）, G.W. (2007) J. Med. Chem. 50, 1731-1734。

Impraim（インプレイム）, C.、Wang, G.、およびYoshida（ヨシダ）, A. (1982) Am. J. Hum. Genet. 34, 837-841。

Kakuda（カクダ）, T.、Sakane（サカネ）, I.、Takihara（タキハラ）, T.、Tsukamoto（ツカモト）, S.、Kanegae（カネガエ）, T.、およびNagoya（ナゴヤ）, T. (1996) Biosci. Biotechnol. Biochem. 60, 1450-1454。

Kano（カノ）, M.、Ishikawa（イシカワ）, F.、Matsubara（マツバラ）, S.、Kikuchi-Hayakawa（キクチ・ハヤカワ）, H.、およびShimakawa（シマカワ）, Y. (2002) J. Nutr.132, 238-244。

Kitteringham, N. R.、Abdullah, A.、Walsh, J.、Randle, L.、Jenkins, R. E.、Sison, R.、Goldring, C. E.、Powell, H.、Sanderson, C.、Williams, S.、Higgins, L.、Yamamoto, M.、Hayes, J.、およびPark, B. K. (2010) J. Proteomics. 73, 1612-1631。

Koivula, T. 、Koivusalo, M. 、およびLindros, K. O. (1975) Biochem. Pharmacol. 24, 1807-1811。

Lee, J. M. 、 Calkins, M. J. 、Chan, K. 、Kan, Y. W. 、およびJohnson, J. A. (2003) J. Biol. Chem. 278, 12029-12038。

Nair, S. 、Xu, C. 、Shen, G. 、Hebbar, V. 、Gopalakrishnan, A.、Hu, R.、Jain, M. R.、Lin, W. 、Keum, Y. S. 、Liew, C. 、Chan, J. Y.、およびKong, A. N. (2006) Pharm. Res. 23, 2621-2637。

Oze, I.、Matsuo, K.、Wakai, K.、Nagata, C.、Mizoue, T.、Tanaka, K.、Tsuji, I.、Sasazuki, S.、Inoue, M.、およびTsugane, S. (2011) Jpn. J. Clin. Oncol. 41, 677-692。

Perez-Miller, S.、Younus, H.、Vanam, R.、Chen, C. H.、Mochly-Rosen, D.、およびHurley, T. D. (2010) Nat. Struct. Mol. Biol. 17, 159-64。

Prochaska, H. J.、およびSantamaria, A. B. (1988) Anal. Biochem. 169, 328-336。

Santisteban, I.、Povey, S.、West, L. F.、Parrington, J. M.、およびHopkinson, D. A. (1985) Ann. Hum. Genet. 49, 87-100。

Shen, G.、Xu, C.、Hu, R.、Jain, M. R.、Nair, S.、Lin, W.、Yang, C. S.、Chan, J. Y.、およびKong A. N. (2005) Pharm. Res. 22, 1805-1820。

Sreerama, L.、およびSladek, N. E. (2001) Chem. Biol. Interact. 130-132, 247-60。

Suganuma, H.、Fahey, J. W.、Bryan, K. E.、Healy, Z. R.、およびTalalay, P. (2011) Biochem. Biophys. Res. Commun. 405, 146-151。

Talalay, P.、およびFahey, J. W. (2001) J. Nutr. 131, 3027S-3033S。

Talalay, P.、Dinkova-Kostova, A. T.、およびHoltzclaw, W. D. (2003) Adv. Enzyme. Regul. 43, 121-134。

Talalay, P.、Fahey, J. W.、Holtzclaw, W. D.、Prestera, T.、およびZhang, Y. (1995) Toxicol. Lett. 82-83, 173-179。

Tottmar, O.、Marchner, H.、およびPettersson, H. (1978) Anal. Biochem. 91, 241-249。

Toyama, T.、Shinkai, Y.、Yasutake, A.、Uchida, K.、Yamamoto, M.、およびKumagai, Y. (2011) Environ. Health Perspect. 119, 1117-1122。

Vasiliou, V.、Pappa, A.、およびEstey, T. (2004) Drug. Metab. Rev. 36, 279-299。

Vasiliou, V.、Pappa, A.、およびPetersen, D. R. (2000) Chem. Biol. Interact. 129, 1-19。

Wierzchowski, J.、Interewicz, E.、Wroczynski, P.、およびOrlanska, I. (1996) Anal. Chim. Acta. 319, 209-219。

Wierzchowski, J.、Wroczynski, P.、Laszuk, K.、およびInterewicz, E. (1997) Anal Biochem. 245, 69-78。

Xue, L.、Xu, F.、Meng, L.、Wei, S.、Wang, J.、Hao, P.、Bian, Y.、Zhang, Y.、およびChen Y. (2012) FEBS Lett. 586, 137-142。

Yamaji, T.、Inoue, M.、Sasazuki, S.、Iwasaki, M.、Kurahashi, N.、Shimazu, T.、およびTsugane, S. (2008) Int. J. Cancer. 15, 1935-1940。

Yokoyama, T.、Yokoyama, A.、Kato, H.、Tsujinaka, T.、Muto, M.、Omori, T.、Haneda, T.、Kumagai, Y.、Igaki, H.、Yokoyama, M.、Watanabe, H.、およびYoshimizu, H. (2003) Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 12, 1227-1233。

Yoshida, A.、 Huang, I. Y.、およびIkawa, M. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81, 258-261。

Zhang, Y.、Talalay, P.、Cho, C. G.、およびPosner, G. H. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89, 2399-2403。

例

ここに示されるデータおよび実験から、スルフォラファン（SF）、天然の、有力なフェーズ2インデューサーの例が、インビトロおよびインビボにおいてALDHの発現および酵素活性を誘導することが示される。いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、スルフラファン（sulfuraphane）、および他のフェーズインデューサーは、Keap1/Nrf2/ARE経路に影響をもたらし、もっとも他の経路および効果で、NAD(P)Hに関連する経路および酵素の調節などのようなものはまた影響を受ける可能性があると考えられる。肝臓および他の器官においてALDH1A1およびALDH2のようなALDHsの酵素量および/またはその活性での結果として生じる増加は、アセトアルデヒドの代謝を高め、そしてたとえば、エタノールの消費後のような血液からのアセトアルデヒドの除去を促進する。

一連のインビトロ研究では、合計ALDH活性は、SFの効力およびALDHの誘導のための他の種々のフェーズ2インデューサーを評価するために、細胞ホモジネートにおいて測定された。ヒトゲノムは、ALDHスーパーファミリーのメンバーである少なくとも17の遺伝子が含まれているため（Vasillou 2004）、ここに開示されるように、測定された合計ALDH活性は複数のALDH酵素の活性を包含することができる。8よりも多くの化学クラスに属する21のフェーズ2インデューサーを評価した結果として、ALDHの誘導のためのこれらの化合物の効力が、NQO1の付随誘導に関連していることが観察された。さらに、SFによる合計ALDH活性の増加はNrf2活性-/-MEFsにおいて軽減され、それはALDHsの誘導がKeap1/Nrf2/ARE経路によって調節されうることを示した。WTマウスにおいてALDH1A1（Aldh1a1）およびALDH2（Aldh2）の基底および誘導発現レベルのアップレギュレーション（上方制御）は、一貫してこれらの研究で観察された。ここでは、異なる構造を有するフェーズ2インデューサーは、Hepa1c1c7細胞においてAldh1a1およびAldh2の遺伝子発現を増加させることが確認された。さらに、SFの摂取は、マウスの細胞質ゾルおよびミトコンドリアの双方において、特に肝臓で、ALDH活性を増加させ、同時にAldh1a1およびAldh2の遺伝子発現を増加させた。

時間的経過の測定は、すべてのALDH活性が、SFによる処理の12-18時間後に増加し、それが、転写、翻訳およびタンパク質合成を含む一連の反応後に生じることを示し、Keap1/Nrf2/ARE経路を介してであることが理論化された。

経口摂取後、エタノールの大部分〔〜（約）80％〕は小腸において吸収され、そしてごく一部（〜20％）は胃で吸収される。エタノールのほとんどは、以下の3つの経路によって肝臓でアセトアルデヒドに代謝される。すなわち、アルコールデヒドロゲナーゼ（ADH）経路、ミクロソームエタノール酸化システム（系）（MEOS）、およびカタラーゼシステムである。アセトアルデヒドは主にサイトゾルALDH1A1およびミトコンドリアALDH2およびALDH1B1（ヒトにおいて発現するが、マウスにおいては非常にわずか）によって肝臓で酢酸へ代謝される。ボディ（体）は、個体がアルコールを消費した後、血中からのエタノールおよびアセトアルデヒドを除去するために、これらの経路および酵素に依存する。そうでないと、アセトアルデヒド、高反応性毒物は、組織の損傷、活性酸素種の生成およびタンパク質-およびDNA付加物の形成をもたらしうる。

ここでは、血液中のSFの摂取が非常にわずかにしかエタノールレベルに影響を及ぼさないことが示される。その一方、血液からのアセトアルデヒドの排除は、コントロールマウスのものに比べて概算で2倍高い排泄定数を伴ってSF-給餌マウスにおいて加速した。SF-給餌マウスでは、サイトゾル/ミクロソームおよびミトコンドリア画分、ならびにAldh1a1およびAldh2の対応する遺伝子発現においてALDHの酵素活性は肝臓で大幅に増加した。これらの効果に加え、SFの摂取は、肝臓でグルタチオンレベルを増加させ（Toyama 2011）、それは追加的にアセトアルデヒドの迅速な排除に寄与することができる。さらに、ALDHの酵素活性の増加は胃（マウスでの前胃および腺胃）および上腸を含む消化器官において観察され、それはまた、Aldh1a1およびAldh2のアップレギュレーションを実証した。

ALDH3A1、サイトゾルのALDHは、主に中鎖脂肪族および芳香族アルデヒドを酸化し、およびより一層少ない程度に、プロピオンアルデヒドにする。しかしながら、アセトアルデヒドはALDH3A1（Santisteban 1985）の既知の基質ではない。酵素は、角膜、胃、および肺に見出され、肝臓ではない。ここに、Aldh3a1の基底発現が、CD-1マウスでは肝臓および腸上部より胃（前および腺胃）で非常に高かったことが示された。基質としてプロピオンアルデヒドを用いて測定したとき、サイトゾル/ミクロソームALDH活性はSF-給餌マウスでの胃の双方の部分において増加した。これは、ALDH1A1を含めて他のサイトゾルALDHsに部分的に起因しているが、ALDH3A1も胃においてALDH活性の増加に寄与する。

ALDH3A1は、誘導性ALDH酵素と称されることが多く、それは容易に2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン（TCDD）によって誘導されるからである（Vasillou2004）。TCDDによって媒介されるアリール炭化水素受容体経路に加えて、Aldh3a1の遺伝子発現がKeap1/Nrf2/ARE経路によって調節されることが示されている（Alnouti2007）3）。ALDHの5'上流領域において抗酸化反応要素（エレメント）（AREs）の存在はまた示されている）（Sreerama2001）。これは、SFの摂取によりALDH3A1の誘導をもたらしたが、アセトアルデヒドの代謝に影響を与えない。しかし、ALDH3A1のアップレギュレーションは、有毒アルデヒドの解毒に寄与する。

いずれの特定の理論にも縛られることを望まないが、目下、ALDHsの誘導が、ALDH1A1およびALDH2ならびに他のフェーズ2細胞保護酵素のネットワークを含め、Keap1/Nrf2/ARE経路によって調節されると考えられる。ここに、種々の化合物がフェーズ2酵素、アセトアルデヒドスーパーファミリーの誘導のためのそれらの効力に有用であることが示された。たとえば、野菜、果物およびハーブなどのような植物の摂取は、アルコールを飲む時にアセトアルデヒドの毒性に対して守る。また、フェーズ2インデューサーの施与は、スルフォラファンを含めて、ALDHsの発現および活性を増加させ、それによって、アセトアルデヒドの蓄積に関係する毒性を軽減する。

例1-細胞培養

すべての細胞系（細胞株）は、37℃、5％CO₂で増殖させた。ネズミ肝腫瘍細胞系、Hepa1c1c7は10％(v/v)熱不活化FBSを補充したα-MEMにおいて培養した。野生型またはNrf2ノックアウトC57BL/6マウスの日13.5の胚から導き出したマウス胚線維芽細胞（MEFs） を、ヒト組換え上皮増殖因子（10ng/mL）、1×インスリン/トランスフェリング/セレン、および10％（v/v）熱不活化FBS補充したIscoves Modified Dulbecco’s Medium（イスコフ改変ダルベッコ培地）（L-グルタミンを伴う）において培養した。

例2-動物実験

すべての動物実験は、National Institute of Health Guidelines（米国立衛生研究所ガイドライン）およびAnimal Care and Use Committee of the Johns Hopkins University（ジョンズホプキンス大学の動物実験委員会）のそれを遵守して実行された。最初の実験では、15匹の雌、8-9週齢のCD-1マウスを、組織において酵素活性およびアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDHs）のmRNA発現に及ぼすスルフォラファン（SF）の用量の効果を評価するために使用した。すべてのマウスは、1週間、低インデューサー含有食餌（AIN-76A）を与え、および無作為に3群、コントロール、低、および高SF群に割り当てた（各群n=5）。それらは、それぞれ、基礎食餌（basal diet）、または5または20μモルのSF/3g食餌を受け取った。これらの食餌での1週間後、マウスを安楽死させ、そしてそれらの肝臓、前胃（噴門洞）、腺胃、および上部小腸を採取し、液体窒素において凍結し、そして分析まで-80℃で保存した。各組織の小部分を、合計RNA抽出まで4℃でRNA安定化溶液において保存した。

第二の実験では、SFが、血中エタノールおよびアセトアルデヒドレベルに影響を及ぼすかどうか、雌CD-1マウスにおいてエタノールの単回投与後に決定した。低インデューサー食餌での順化後、マウスを二つのグループ、コントロール（n=9）およびSF（n=9）に分け、そして次いでそれらがそれぞれ、1週間について3g食餌当たりAIN76Aまたは20μモルSFを受け取った。一晩絶食後、それらに2.0g/kgの用量にて35％（v/v）のエタノール溶液を用いて強制経口投与した。エタノールの施与前に、およびその後0.5、1、2、3、4、および6時間に、血液の20μLを、尾静脈のニッキングによって収集した。次いで、マウスを安楽死させ、そしてそれらの血液、肝臓、胃および上部小腸を収集した。

例3-アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）活性 のアッセイ

総ALDH活性を定めるために、Hepa1c1c7またはMEF細胞を、6.0×10⁵または1.2×10⁶細胞/プレートでの6-cmプレートにプレーティング（平板培養）し、5％CO₂雰囲気において37℃で24時間インキュベーションし、次いでインデューサーの段階希釈により処理した。インデューサーは、アセトニトリルまたはDMSOにおいて溶解し、そして溶媒の終濃度が、それぞれ0.5または0.1％v/v未満となるように培地に添加した。処置の48時間後、細胞をPBSで2回洗浄し、プレートから掻き取り、そして4℃にてマイクロホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを4℃で15分間、5,000×gで遠心分離し、そして上清画分を集めた。ALDH活性は、Koivulaらの方法（1975）を改変することによって、96ウェルプレート（白壁）においてフルオロメトリーにより測定した。アッセイ混合物（190μL）は、70mMのピロリン酸ナトリウム緩衝液（pH8.0）、1.67mMのピラゾール、1.33mMのNAD、および上清画分を含有した。アッセイを、90mMのプロピオンアルデヒドの10μLを添加することにより開始し、200μLの総容量がもたらされた。NADH生成の初期速度は、マイクロプレート蛍光光度計において10分間25℃にて測定した（λ_ex340nmおよびλ_em460nm）。またプロピオンアルデヒドを伴わないブランク反応速度も定めた。ALDH速度は、タンパク質濃度に対して正規化し、そしてタンパク質mgについての分当たりの蛍光単位において変化として表した。

サイトゾル/ミクロソームおよびミトコンドリア画分のALDH活性を個々に定めるために、細胞または採取した組織を、0.25 Mショ糖および1 mMの2-メルカプトエタノールを含む10 mMトリス-HCl（pH7.4）において4℃にて均質化し、そして核および細胞破片を除去するために、750×gで15分間遠心分離した。次いで上清画分は、サイトゾル/ミクロソームおよび沈殿したミトコンドリア画分を得るために、20分間、12000×gでの遠心分離を2回行った。ミトコンドリア画分は、0.25Mショ糖において懸濁させ、1％デオキシコール酸ナトリウム〔w/v（重量/容量）〕を含む1％の重炭酸ナトリウムの半分量で希釈し、そして五（5）つの2分の期間、アッセイの前に合計10分の間、4℃においてBranson Sonicator（ブランソン超音波処理器）において超音波処理した。

例4-NAD(P)H-キノンアクセプターオキシドレダクターゼ（NQO1）活性のアッセイ

Hepa1c1c7細胞の溶解物を、ウェル当たり10⁴個の細胞にて96ウェルプレートに播種し、24時間増殖させ、次いで48時間のインデューサーの段階希釈に曝露した。組織のサイトゾル/ミクロソーム画分を、NQO1アッセイに供した。NQO1の酵素活性は、Prochaska（プロカスカ）アッセイにより基質としてメナジオンを用いて定めた〔Prochaska1988；Fahey（フェイヒィ）2004〕。

例5-ALDHsのmRNA発現の分析

総RNAは、24時間、インデューサーの段階希釈に曝されたHepa1c1c7細胞からか、またはマウス由来のRNA-安定化された組織〔TRizol（トリゾール）において貯蔵〕から抽出し、次いでcDNAへの逆転写が続けられた。cDNAは、7000 Sequence Detection System（配列検出システム）によるSYBR Green（SYBRグリーン）蛍光を用いることによって定量的リアルタイムPCR分析に供した。この研究で使用したすべてのプライマーは以前報告したものに基づいて設計した。ALDHのための個々のmRNAの相対的な発現は、内在性コントロールとしてβ-アクチンに対して正規化し、そして発現率は、比較ΔΔCt法を用いて計算した。

例6-マウス血液におけるエタノールおよびアセトアルデヒドレベルの決定

マウスにおいて血中エタノールおよびアセトアルデヒドレベルを、Tottmar（トットマー）らの方法の変法により酵素的に定めた（Tottmar1978）。全血サンプル（20μL）を、マウス尾静脈の切開を繰り返すことによって取得した。血液は、すぐに4％（v/v）過塩素酸（PCA）の200μLと、4℃で密封されたチューブ中で混合し、10分間インキュベートし、そして次いで10分間3000×gにて遠心分離した。上清画分のpH値は、新しいチューブにおいて3MのK₂CO₃の20μLを添加することによって7.5-8.0に調整した。10分間3000×gでの遠心分離によって沈降KClO₄を除去した後、上清画分はアッセイまで密封されたチューブにおいて4℃にて貯蔵した。

希釈上清画分を、200μLの終容量で含有する96ウェルプレートの各ウェルに添加した。すなわち、70mMのピロリン酸ナトリウム緩衝液（pH9.0）、0.6mMのNAD、およびアルコールデヒドロゲナーゼの53単位/mL（酵母からの精製ADH）である。血中エタノールレベルは、エタノール較正曲線を用いることによって、マイクロプレート蛍光光度計（λ_ex340nmおよびλ_em460nm）により測定される5分間のNADHの生成速度から計算した。

アセトアルデヒドの測定は、50mMピロリン酸ナトリウム（pH8.8）、0.1mMピラゾール、0.1mMのNADおよび0.2単位/mLの精製ALDH（パン酵母から活性化されたカリウム）含有アッセイ混合物を含む2.33mLのアッセイ混合物の終容量において10mmの石英蛍光キュベット中で発光分光光度計を用いて行った。上清を170μL添加する前、およびその後5分に、強度をモニターした（λex：340nmおよびλem：460nm）。血中のアセトアルデヒドレベルは、血液中に1.56から50μMまでの範囲を有するアセトアルデヒド標準曲線を用いて強度の変化から算出した。標準曲線は、血液と同じPCA処理プロセスに対しアセトアルデヒドの段階希釈を適用することによって作成した。

例7-Hepa1c1c7細胞における総ALDH活性に及ぼすスルフォラファンの影響

Hepa1c1c7細胞において合計ALDH活性に対するスルフォラファン（SF）の効果を、マイクロプレート蛍光光度計を含む確立されたALDHアッセイシステムを用いてアッセイした。細胞を、48時間SFの一連の濃度（0.1、0.3、1.0および3.0μM）で処理した。処理は劇的に、および用量は依存的に、合計ALDH活性を増加させ、それには、Hepa1c1c7細胞においてサイトゾル-、ミクロソーム-およびミトコンドリア-ALDH活性が包含される。顕著な効果は、0.3μMまたはそれよりも高い濃度のSFで処理した細胞で観察された（図1A）。Hepa1c1c7細胞において合計ALDH活性は、3μMのSFで処理したとき、最初の12時間においては増加しなかったが、それぞれ、追加の6、12および24時間後、コントロールレベルを超える1.5、1.9および2.1倍まで著しく増加した（図1B ）。この結果は、SFがALDHを誘発するが、それを直接活性化しない可能性があることを示す。

例8-Hepa1c1c7細胞において異なる化学構造を有する種々の化合物のALDH活性に及ぼす効果

構造-活性の関係を決定するために、8つの構造的に異なる化学的分類に属する21の化合物（15のフィトケミカルおよび6つの合成化合物）をさらなるスクリーニングのために選定した。テストした化合物のほとんどは、フェーズ2インデューサーとして前に報告してある（表1）。これらの化合物の評価の結果として、SFを含め、16の化合物は、用量依存的な様式においてHepa1c1c7細胞における合計ALDH活性を増加させた。活性において観察された増加は、8つの化学的分類（図2）の各々に属する化合物で認められ、化合物構造とは無関係に誘発されたことが示された。

例9-Hepa1c1c7細胞におけるALDHおよびNQO1の誘導のための化合物の効力の関係

ALDH活性に対するフェーズ2インデューサーの関与を調べるために、NQO1およびALDHの誘導のためのこれらの化合物の効力は、CD値として評価し、それは目的の酵素の酵素活性を倍増するために必要な濃度を表す（表1）。CD値は、8つの化学的分類にわたる5桁を超える濃度の大きさで分布し、最も強力な、トリテルペノイドのTP-225で、ALDHのための0.0016μMおよびNQO1のための0.00038μMのCD値を有するものから、評価された最も効力が弱い化合物、スチルベノイドのレスベラトロールで、それぞれ、120.7μMおよび>50μMのCD値を有するものにまで及ぶ。ALDHの誘導のためのすべてのCD値は、NQO1の誘導に比べて一様に5-10倍高く、それは、ALDHsがHepa1c1c7細胞においてNQO1に比べてフェーズ2インデューサーに対して感受性が低いことを意味する。

さらに、ALDHおよびNQO1の誘導のためのCD値の関係を説明するために、16の化合物のCD値を、両対数グラフにプロットした（図3）。線形解析は、Hepa1c1c7細胞においてALDHおよびNQO1の誘導のための16の化合物の効力の優れた相関を強調し、そこでは、相関が0.94のR²値および0.87の傾きを有する5桁よりも大きな大きさにわたって観察された。これは、明らかに、フェーズ2インデューサーによるALDHの誘導が、NQO1のために同じ経路、すなわち、Keap1/Nrf2/ARE経路の誘導を介して誘発されることを示す。

例10-SFによるALDHの誘導におけるNrf2の参加

Nrf2がALDHの誘導において参加するかどうかを判断するために、合計ALDH活性に及ぼすSFの段階的な濃度の効果を、WTおよびNrf2^-/-MEFsにおいてテストした。SFに対する合計ALDH活性の感度はHepa1c1c7細胞のそれよりも少なかったが、その活性は、SFでのWTのMEFs処理について用量依存的様式において増加した。その他方で、SFの効果はNrf2^-/-MEFsにおいて全然存在しなかった（図4）。この結果は、Nrf2がSFおよびおそらく他のフェーズ2インデューサーによるALDHの誘導に関与していることを実証する。

例11-個々のALDHの誘導に及ぼすフェーズ2の効果

異なる構造を持つ三つの代表的なフェーズ2インデューサー、イソチオシアート（isothiocyate）のSF（1または3μM）、トリテルペノイドのTP-225（0.003または0.01μM）およびフラボノイドのBNF（0.3または1μM）は、個々のALDH、特に、サイトゾルALDH1A1およびALDH3A1ならびにミトコンドリアALDH2の誘導に対するそれらの効果について評価し、それらはアセトアルデヒド代謝を主に担う。サイトゾルALDH3A1は、誘導性ALDHとして知られ、それはそれらがダイオキシンなどを含む異物によって誘導することができるからである。ALDH3A1は、正常肝細胞ではほとんど、またはまったく発現をしないにもかかわらず、Hepa1c1c7細胞などのような胃細胞および肝腫瘍において発現される。細胞は、24時間インデューサーで処理され、Hepa1c1c7細胞において個々のALDH遺伝子、Aldh1a1、Aldh2およびAldh3a1のmRNA発現の用量依存性上昇がもたらされる（図5）。Aldh1a1およびAldh2としては、mRNA発現レベルは有意に増加し、コントロールよりも1.2-1.5倍高くにまで達する。Aldh3a1は、最も感受性があり、各インデューサーからの5倍の増加付近を示し、とはいえ、基底発現レベルは、内因性β-アクチンに対して正規化され、それぞれ、Aldh1a1およびAldh2のものよりも20倍より高くおよび10倍低かった。これらの結果は、フェーズ2インデューサーが、少なくともAldh1a1、Aldh2およびAldh3a1を含む個々のALDHの遺伝子を誘導することを示した。したがってNrf2経路は、個々のALDH遺伝子の発現において役割を果たしている。

例12-ALDH遺伝子における抗酸化反応エレメント（ARE）コンセンサス配列

スルフォラファンは、たとえば、Aldh1a1、Aldh2およびAldh3a1などのようなALDHの遺伝子の発現を誘導する。これらの遺伝子のうち、Aldh1a1およびAldh2は、アセトアルデヒド代謝に関与する酵素をコードすることが知られ、一方Aldh3a1は主に芳香族アルデヒドを代謝する。これまでの報告では、Aldh1a1およびAldh3a1の誘導がKeap1/Nrf2/ARE経路によって媒介されており、それはAREコアコンセンサス配列が、これらの遺伝子の5'隣接領域において識別されたからであることを示唆する〔Sreema（ストリーマ）2001；Abdullah（アブドラ）2012〕。しかしながら、Aldh2は、ARE配列が含まれているか否かが決定されていない。したがって、AREコアコンセンサス配列、RTGA（S/Y）nnnGCR（式中、R=AまたはG、S=CまたはG、Y=CまたはTおよびn=任意のヌクレオチド）の識別は、確立された方法によって行われた（Abdullah2012）。配列の少なくとも2つのパーフェクトマッチ（8/8）はENSEMBLマウスプロジェクトのウェブサイトから取得されたAldh2の5'隣接領域の2000bp（塩基対）内で見出された。パーフェクトシーケンス（完全配列）、GTGACcagGCGおよびATGAGacaGCAの位置は、それぞれ、推定転写開始部位の上流の82-92塩基対および1364-1374塩基対に置かれる。双方のARE配列はクラス4エンハンサー（転写促進因子）として分類され、それはそれらが活性化タンパク質1-結合部位TGASTCAに埋め込まれていないからである〔Hayes（ヘイズ）2010〕。さらに、10よりも多くの類似配列（スコア5/8-7/8）は、その領域で見出された。この知見は、Aldh2の誘導がKeap1/Nrf2/ARE経路によって媒介される可能性が高いことを示す。

例13マウスにおけるALDH活性に及ぼすスルフォラファンの効果

インビボでのALDHの誘導のためのスルフォラファンの可能性を評価するために、CD-1マウスは、マウス1匹1日あたりの食餌の3グラムにつき、SF の2つの用量、5（低用量）または20μモル（高用量）のいずれかを1週間受けた。重要なことに、給餌期間を通じてこれらのグループ間での体重および食物摂取に有意差は認められなかった。1週間の処置に次いで、ALDH活性がサイトゾル/ミクロソームおよびミトコンドリア細胞画分において測定され、そして組織におけるALDHsのmRNA発現（肝臓、前-および腺-胃、および腸上部）を定めた。1週間のSFの摂取は、肝臓でのNQO1活性における用量依存性の増加をもたらし、胃、および腸上部の双方の部分が、高用量群においてコントロールと比較して活性での2.2倍増加までに達した（図6）。

ALDHに関しては、サイトゾル/ミクロソームおよびミトコンドリアALDH活性の双方は、SFの高用量の結果として、肝臓において1.4-および1.5-倍だけ大幅に増加した。このことは注目すべきであり、それは肝臓がエタノール由来アセトアルデヒドの代謝において任意の他の器官よりも重要な役割を果たすからである。肝臓においてミトコンドリアALDHの基底活性は他の組織のものよりも高かった。また、SF用量の摂取は他の組織における双方の画分においてALDH活性を依存的に増加させた。印象的なことには、SFに対する最高の感受性は、腺胃において観察され、そこではサイトゾル/ミクロソームおよびミトコンドリアのALDH活性はコントロールを超えて4.1-（低）および5.1-倍（高）まで増加した。胃において基底のミトコンドリア活性は、肝臓においてのものと比べて5-10倍低かった一方、胃および肝臓において基底サイトゾル/ミクロソームALDH活性に有意差は認められなかった。

次に、ALDH遺伝子のmRNA発現をマウスにおいて分析した。SFは、試験したすべての組織においてAldh1a1、Aldh2およびAldh3a1を含むALDH遺伝子の発現レベルを増加した（図7）が、これらの遺伝子の基底発現レベルは、組織間で変動した。Aldh1a1およびAldh2の発現は、他の組織に比べて肝臓において非常に高かったが、その一方、Aldh3a1のものは胃の双方の部分でほぼ独占的に発現し、そして肝臓および腸上部において極めてわずかにしかなかった。肝臓では、Aldh1a1、およびAldh2の発現レベルは、それぞれ、2.5-および1.8-倍だけ増加し、それはおそらくマウス肝臓のサイトゾル/ミクロソーム-およびミトコンドリア画分において観察されるALDH活性において増大の一因である。胃では、Aldh3a1発現は、前胃において3倍および腺胃において6.5倍だけ増加した。Aldh3a1の誘導の最高レベルが腺胃において観察されたので、ALDH3A1はおそらく腺胃においてアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性の多くの原因である。腸上部では、基底発現レベルは他の組織においてのものより一般的に低かったし、そして少しの誘導しか観察されなかった。これらの結果は、スルフォラファンが、ALDHsを、ならびに、フェーズ2酵素、NQO1を含め、インビボで誘導することを示す。このように、スルフォラファンは、アセトアルデヒド代謝を高め、そしてALDHを誘導することによって、アセトアルデヒド毒性を防ぐ。

例14-マウスにおける血中エタノールおよびアセトアルデヒドレベルに及ぼすSFの摂取の影響

アルコール代謝のビボに対するSFの効果を実証するために、血中のエタノールおよびアセトアルデヒドレベルの変化を、CD-1マウスにおいて測定し、そのマウスは2.0g/kgエタノールの単回経口施与に先立つ1週間、マウス一匹に一日につき3g食餌当たりにSFの20μモルを受けた。

コントロールマウスでは、血中のエタノールおよびアセトアルデヒドレベルは、それぞれ、エタノール強制経口施与（胃管栄養法）の後に1ないし2時間およそ30mMおよび22μMまで増加した。この時間の後、エタノールはほとんど検出不可能であったが、アセトアルデヒドはエタノール強制経口施与後6時間でまだ血液中に残った。SFの摂取はわずかしか血中エタノールレベルに影響を与えなかったが、エタノール曲線の下降相においてだけであった。しかしながら、コントロールおよびSF給餌マウスにおいてエタノール検出について曲線（AUCs）下の領域の間に有意差はなかった。対照的に、SFの摂取は、上昇相において30％だけ血中アセトアルデヒドレベルの上昇を際立って防止し、そして検出期間全体にわたって低いレベルでそれを維持した。コントロールマウス（83.8±6.1μモル・h/L）と比較して、SFは血液アセトアルデヒドのAUCを54.5±5.1μモル・h/Lにまで大幅に減少した。一次モデルを用いた薬物動態分析は、血液アセトアルデヒドの排除が、SF供給マウスにおいて、コントロールマウスと比較して、それぞれ、半減期の1.77±0.12および3.43±0.23hにより顕著に加速されたことを明らかにした（消失速度定数、K：0.40±0.03h^-1および0.21±0.02 h^-1、P<0.01、初期血中レベル、C₀：32.38±2.4μMおよび28.62±2.1μM、NS）。このように、スルフォラファンは、アセトアルデヒド代謝を高め、およびALDHを誘導することによってアセトアルデヒド毒性を防ぐ。

Claims (11)

1. アルコールのアセトアルデヒドへの代謝に起因する細胞中のアルコール毒性の防止、処置または低減用に使用するためのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤であって、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性が増大するように前記アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼを調節する化合物が含まれ、該化合物は、下記に示される式、そのサブグループまたは薬学的に許容可能な塩で表される構造として存在する化合物である、
   アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
   
2. 前記アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性における増加は、アセトアルデヒド曝露による食道ガンというガンのリスクを低減させる、請求項１に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
3. アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤はダイエタリーサプリメントである、請求項１または２に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
4. アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤はニュートリスーティカルである、請求項１または２に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
5. アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤は製薬上組成物である、請求項１または２に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
6. アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤はさらに、薬学的に許容可能なキャリヤが含まれる、請求項１または２に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
7. アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤は薬である、請求項１または２に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
8. 適用対象はエタノールを消費する、請求項１ないし７のいずれか一項に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
9. アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤は、対象がエタノールを消費する前に適用対象に施与されるものである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
10. 前記アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼを調節する化合物は、スルフォラファンである、請求項１ないし９のいずれか一項に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。
11. アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤は、タブレット形態、液状形態、粉体形態、カプセル形態、注入可能形態およびスプレー形態からなる群より選ばれる形態にある、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載のアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性増強剤。