KR102090836B1 - 세포 정제를 촉진하기 위한 경구 제제 - Google Patents

세포 정제를 촉진하기 위한 경구 제제 Download PDF

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Abstract

경구 제제는 세포 해독을 촉진하는 다수의 물질을 포함한다. 물질은 개체에 의한 경구 제제의 섭취시 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 것으로 포함될 수 있으며, 여기서 Nrf2-연관 유전자는 내재성 항산화제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자, 및 세포 해독제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다. 추가로, 다수의 물질 중 적어도 하나는 염증을 약화시킨다.

Description

세포 정제를 촉진하기 위한 경구 제제{ORAL FORMULATIONS FOR PROMOTING CELLULAR PURIFICATION}
관련된 출원
본 출원은 2011년 3월 14일에 제출되었던 미국 가출원 특허번호 제61/452,478호의 이익을 주장하고 이는 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다.
배경
노화 과정이 유기체적 레벨에서 그 자체로 나타날 수 있는 한 가지 방식은 증가된 세포 손상을 야기시키는, 산화 스트레스 및 친전자성 손상에 반응하는 변화된 능력이다. 이러한 변화는 결과적으로, 조직을 구성하고 기관계내 그들의 기능에 기여하는 다양한 세포 유형에서 변화의 기능이 될 수 있다. 세포의 활성도, 구조, 및 독자성은 유전자 발현에 의해 조절되는 바와 같은, 이의 특이적 단백질 보체를 발생시킨다. 이에 따라, 세포 구조 및 기능에서 연령-관련 변화는 유전적 발현의 변화에서 근거를 발견할 것으로 예상된다.
유전자 발현을 측정하는 점점 더 정교한 방법을 통하여, 노화의 유전적 연관성을 식별하는 것이 가능해지고 있다. 예를 들어, 전체 게놈 전사 프로파일링(whole genome transcriptional profiling), DNA 마이크로어레이, 및 정량적 PCR (qPCR)의 용도는 노화의 전사 생물지표를 식별하는 것 및 그들의 발현에서 노화의 영향을 정량하는 것이 가능하다. 따라서 이들 영향을 지연시키거나 또는 상기 영향에 대응하는 개입은 세포, 조직, 기관 및 유기체 노화에 대응하는 것에 있어 이로울 수 있다.
본 발명이 속하는 선행 기술 분야와 관련하여, GAIL K. MCWALTER 등의 논문 'Transcription Factor Nrf2 Is Essential for Induction of NAD (P)H: Quinone Oxidoreductase 1, Glutathione S-Transferases, and Glutamate Cysteine Ligase by Broccoli Seeds and Isothiocyanates' JOURNAL OF NUTRITION vol. 134, 2004, 3499S - 3506S, 및 V. Ashutosh Rao 등의 논문, 'The Antioxidant Transcription Factor Nrf2 Negatively Regulates Autophagy and Growth Arrest Induced by the Anticancer Redox Agent Mitoquinone.' JOURNAL of BIOLOGICAL CHEMINSTRY. 2010 Nov 5; 285(45): 34447-34459, 그리고 US 특허출원 2007/0248705 A1, 및 국제특허출원 공보 WO 2009036204에 기재된 내용을 참고하라.
요약
본 발명의 구체예에 따르면, 경구 제제는 개체에 의한 경구 제제의 섭취시 세포 수복, 해독, 또는 세포보호 포함 Nrf2-연관 유전자를 조절하는 유전적 경로의 발현을 조절하는 적어도 하나의, 또는 다수의 물질을 포함할 수 있다. Nrf2-연관 유전자는 내재성 항산화제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자, 및/또는 세포 해독제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함할 수 있다. 추가적인 측면에서, 다수의 물질 중 적어도 하나는 염증을 약화시킨다. 또 다른 측면에서, 다수의 물질 중 적어도 하나는 Nrf2-관련 유전자의 발현에서 연령-관련 변화를 실질적으로 역행시킨다. 특정한 측면에서, 적어도 하나의 물질은 내재성 항산화제의 발현을 상향 조절한다. 또 다른 특정한 측면에서, 적어도 하나의 물질은 세포 해독제의 발현을 상향 조절한다. 본 기술의 기타 구체예는 하나의, 다수의, 또는 모든 이들 요소를 제공하는 하나 이상의 물질을 포함하는 경구 제제를 제시한다. 즉, 한 가지 예시에서, 경구 제제는 세포 해독을 촉진하기 위하여 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 적어도 하나의 또는 다수의 물질을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하고 염증을 약화시키는 경구 제제는 적어도 하나의 또는 다수의 물질을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 경구 제제는 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 적어도 하나의 또는 다수의 물질을 포함하여, 세포 해독을 촉진하고 염증을 약화시킨다.
또 다른 구체예에서, 개체의 세포내 해독을 촉진하기 위한 방법은 개체에게 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 다수의 물질을 포함한 경구 제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 투여는 밤에 시행될 수 있다. 또 다른 측면에서, 투여는 개체가 취침할 때 시행될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 경구 제제는 브로콜리 씨 추출물, 알파 리포산, 레드 오렌지(red orange) 추출물, 포도 씨 추출물, 전체 포도 추출물, 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 조효소 Q10, 석류 추출물, 커큐민(curcumin), EGCG, 루테인(lutein), 리코펜(lycopene), 제아잔틴(zeaxanthin), 레스베라트롤(resveratrol), 오미자(Schizandra) 베리 추출물, 타트 체리(tart cherry), 인삼, 로즈마리 추출물, 및 동충하초(Cordyceps sinensis) 중 적어도 두 가지를 포함할 수 있다. 이러한 경구 제제의 투여는 개체의 세포내 해독을 촉진하기 위한 방법을 구성할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 건강을 촉진하기 위한 시스템은 개체에게 투여될 때 개체내 대사 성능을 증진하는 다수의 물질을 갖는 성능-증진 제제와 또한 개체에 의해 겪은 증진된 대사 성능의 대사 효과(metabolic effect)로부터 회복을 촉진하는 다수의 물질을 갖는 해독 제제를 포함할 수 있다. 건강을 촉진하기 위한 방법은 특정하게 시간표에 따라서, 개체에게 이러한 제제의 투여를 포함할 수 있다.
예시적인 구체예의 상세한 설명
본 발명의 설명적인 구체예에서, 다음 용어가 사용될 것이다.
단수형은 문맥이 달리 명확하게 명시하지 않는 한 복수형 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "물질"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 물질에 대한 언급을 포함하고 "투여하는 단계"는 하나 이상의 이러한 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다수의 항목, 구조적 요소, 구성 요소 및/또는 재료는 편의를 위하여 공통 리스트에 존재할 수 있다. 하지만, 이들 리스트는 리스트의 구성원 각각이 별개의 및 특유의 구성원으로서 개별적으로 식별되는 것처럼 해석되어야 한다. 따라서,　이러한 리스트의 어떠한 개별적인 구성원도　반대되는 언급 없이 단순히　이들이　공통된 그룹에 나타남만을 기반으로 하여 동일한 리스트.의 임의의 다른 구성원과 실질적인 균등물로서 간주되어서는 안될 것이다
농도, 양, 및 기타 수치 자료는 본 명세서에서 범위 형식으로 표현되거나 또는 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의 및 간결성을 위해 사용되며 따라서 범위의 제한으로서 명백하게 나열된 수치를 포함하기 위한 것뿐만 아니라, 또한 각각의 수치 또는 하위-범위가 명백하게 나열된 것처럼 그 범위 내에 포함된 개별적인 수치 또는 하위-범위 모두를 포함하기 위해 유연하게 해석되어야 한다는 점이 이해되어야 한다. 예시와 같이, 50-250 밀리그램의 수 범위는 약 50 밀리그램 내지 250 밀리그램의 명백하게 나열된 값을 포함할 뿐 만 아니라, 또한 명시된 범위 내에 개별적인 값 및 하위-범위를 포함하는 것으로도 해석되어야 한다. 따라서, 이 수 범위내 포함된 것은 개별적인 값, 가령 60, 70, 및 80 밀리그램, 및 하위-범위, 가령 50-100 밀리그램, 100-200, 및 100-250 밀리그램 등이다. 이 동일한 원리는 오로지 하나의 수치를 나타내는 범위에 적용되고 그리고 범위의 폭 또는 설명되는 특성에 상관없이 적용되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 치수, 크기, 공식 표시, 파라미터, 모양과 기타 수량 및 특성이 정확하지 않고 및 정확할 필요가 없지만, 근사치인 및/또는 바람직하게는, 더 크거나 더 작은, 반영 허용오차, 전환 계수, 반올림, 측정 오차 등 그리고 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 요인이 될 수 있다는 점을 의미한다. 추가적으로, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은 범위 및 수치 자료에 관한 상기 논의와 일치하여, "정확하게"를 분명하게 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "상향-조절" 및 "하향-조절"은 예를 들면, 몇몇 신호, 조건, 또는 물질에 대하여, 하나 이상의 유전자 및 결과로서 이들 유전자에 의해 인코딩된 단백질(들)의 증가된 또는 감소된 발현을 각각 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유효량"은 조성물에 포함될 때, 의도된 구성적 또는 생리학적 효과를 성취하는 데에 충분한 성분의 양을 나타낸다. 따라서, "치료학적으로 유효량"은 비-독성이지만, 질환을 치료하거나 또는 예방하는 것에서 치료학적 결과를 성취하는 데에 활성제의 충분한 양을 나타내며, 여기서 활성제는 유효한 것으로 공지된다. 다양한 생물학적 요인은 이의 의도된 임무를 수행하는 것에 대한 물질의 능력에 영향을 줄 수 있다는 점이 이해된다. 따라서, "유효량" 또는 "치료학적으로 유효량"은 몇 가지 예시에서 이러한 생물학적 요인에 의존할 수 있다. 추가적으로, 치료학적 효과의 성취가 해당 분야에 공지된 평가를 이용하여 의사 또는 기타 자격을 갖춘 의료인에 의해 측정될 수 있는 반면, 개별적인 차이 및 치료에 대한 반응은 치료학적 효과의 성취를 주관적인 결정이 되도록 할 수 있다는 점이 인식된다. 유효량의 결정은 약학 및 영양학 그리고 의학의 분야에서 통상의 기술자에게 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제약학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 담체", 및 "담체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 그리고 임의의 비활성 및 제약학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 물질을 나타내며, 여기서 생물활성제 또는 영양제는 결합되어 개체에게 전달을 위한 특정한 투여 제제를 획득할 수 있다. 일반적인 원리와 같이, 담체는 실질적으로 분해되는 방식으로 생물활성제와 반응해서는 안 되며, 그렇지 않으면, 생물활성제에 악영향을 줄 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 과정의 "약화"는 상기 과정이 더뎌지고, 중단되고, 역행되고, 또는 증가로부터 방지되는 결과를 포함한다. 특정한 예시에서, 염증의 약화는 전-염증 과정 및 경로를 느리게 하거나 또는 중단시킴으로써, 그리고 항-염증 과정 및 경로를 상향-조절시킴으로써 성취될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Nrf2-연관 유전자"는 핵 인자 (적혈구 유래 2)-유사 2 단백질 (본 명세서에서 "Nrf2"로 언급됨)을 인코딩하는 유전자 (가령 NFE2L2) 그리고 발현이 이들 유전자와 연관된 항산화제 반응 요소 (ARE)와의 Nrf2의 결합에 의해 조절될 수 있는 유전자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부형제"는 활성제 및 담체와 결합되어 개체에게 전달을 위한 특정한 투여 제제를 획득할 수 있거나, 또는 특정 성능 특성을 가진 제형을 제공할 수 있는, 실질적으로 비활성인 물질을 나타낸다. 예를 들어, 부형제는 결합제, 윤활제 등을 포함할 수 있지만, 활성제 및 담체를 특이적으로 제외한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "개체"는 본 명세서에서 열거된 바와 같은 조성물의 투여 또는 방법으로부터 혜택을 받을 수 있는 포유류를 나타낸다. 가장 종종, 개체는 인간이 될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여" 및 "투여 단계"는 활성제, 또는 이러한 것을 함유한 조성물이 개체에게 제공되는 방식을 나타낸다. 투여는 해당 분야에 잘 공지된 여러 가지 루트, 가령 경구 및 비-경구 방법에 의해 성취될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "경구 투여"는 약물 또는 영양 유동식을 포함하는 경구 제형을 삼키거나, 씹거나, 또는 빨아먹음으로써 성취될 수 있는 투여의 루트를 나타낸다. 공지된 경구 제형의 예시는 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 분말, 과립제, 음료, 시럽, 엘릭시르(elixir), 과자, 또는 기타 음식물 등을 포함한다.
본 기술은 세포 정제를 증진하고 노화의 부정적인 영향을 저지하거나 또는 약화시키기 위한 신규한 영양 개입(nutritional intervention)을 포함한다. 산화 부상, 친전자성 손상 및 염증은 노화 과정 및 연령-관련 질병의 발생에 직접적으로 관여된다. 기존의 항-노화 전략은 오로지 외생 항산화제의 전달에 전형적으로 주력하여 노화의 부정적인 영향을 방지하였다. 본 혁신은 다음을 포함하는 내재성 세포보호 메커니즘을 직접적으로 표적할 수 있는 천연 화합물을 식별하는 새로운 전략을 반영한다: 1) 생체이물질 및 생체이물 대사산물의 해독에 관여하는 유전자의 상향 조절, 2) 내재성 항산화제 및 항산화제 효소의 합성 및 조절에 관여하는 유전자의 상향 조절 및 3) 염증의 약화에 관여하는 유전자의 조절.
특정하게, Nrf2에 의해 매개되는 주요 연령-관련 경로에서 유전자를 조절하는 화합물은 세포 정제를 촉진하고 내재성 항산화제 반응을 증진하는 제제에서 활용될 수 있다. Nrf2는 친전자성 스트레스 요인 및 산화 손상을 막는 것들을 포함하는 세포보호 요소에 대해 인코딩하는 유전자의 거대 배터리의 기초 및 유도가능한 발현을 양성으로 조절하는 전사 인자이다. Nrf2 활성도는 산화 및 친전자성 스트레스에 세포가 노출시 관찰된다. 다음은 Nrf2-연관 유전자의 비-제한 예시이다:
NFE2L2 (핵 인자, 적혈구 유래 2, 유사 2). Nrf2 전사 인자에 대한 코드(code)는 친전자성 스트레스 요인 및 산화 손상을 막는 다수의 항산화제 단백질 및 단계 II 해독 효소에 대해 코딩하는 것들을 포함하는, 항산화제 반응 요소 (ARE)-조절된 유전자의 유도가능한 및 구조적 발현 둘 모두의 원인이 된다.
GCLM 및 GCLC. 감마-글루카밀시스테인 합성효소로도 공지된, 글루타메이트-시스테인 리가아제는 글루타티온 (GSH) 합성의 일차 율속 효소이다. 효소는 두 개의 아단위(subunit), 중 촉매 아단위 (GCLC) 및 경 조절 아단위 (GCLM)로 구성된다. 초파리내 GCLC 또는 GCLM의 과발현은 산소 소비의 속도에는 영향을 주지 않으면서, 수명을 연장한다.
GSR은 클래스-I 피리딘 뉴클레오티드-디설파이드 산화환원효소 패밀리의 구성원인, 글루타티온 환원효소 (GSR)를 인코딩한다. 이것은 세포 항산화제 방어내 중심 효소이고, 산화된 글루타티온 디설파이드 (GSSG)를 설피드릴 형태 GSH로 환원시킨다.
GSTA1은 GSH와의 접합에 의해, 발암물질, 치료학적 약물, 환경 독소 및 산화 스트레스의 산물을 포함한, 친전자성 화합물의 해독에서 기능하는 알파 클래스 글루타티온 S-전이효소를 인코딩한다. 간내 빌리루빈 및 특정 항-암 약물을 대사하는 것 외에도, 알파 클래스 글루타티온 S-전이효소는 글루타티온 과산화효소를 나타내며, 그렇게 함으로써 활성 산소종 및 과산화 산물로부터 세포를 보호한다.
GPX1은 전자 공여체로서 GSH를 활용하는, 활성 산소종 과산화 수소 (H2O2) 및 합성 유기 과산화물의 손상의 제거의 원인이 되는 내재성 항산화제 효소인, 글루타티온 과산화효소에 대해 인코딩한다.
GPX4는 GPX1과 동일한 활성도를 가지지만, 대사 독성물 지방산 하이드로과산화물 및 콜레스테롤 하이드로과산화물을 제거하는 추가적인 능력도 가진 내재성 항산화제 효소인, 포스포리피드 하이드로과산화물 글루타티온 과산화효소에 대해 인코딩한다.
SOD1은 활성 수퍼옥사이드 라디칼 (O2 ·-)의 촉매 제거가 수반된 내재성 항산화제 효소인, 구리-아연-수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (CuZnSOD1)의 용해 형태에 대해 인코딩한다.
HMOX1은 헴 분해의 일차 및 율속 효소의 유도가능한 이소폼(isoform)인, 헴 옥시게나아제 (HO-1)에 대해 인코딩한다. HO-1은 강력한 항산화제 및 또한 항-염증 기능을 갖는다. HO-1의 유도는 산화 스트레스의 세포독성 및 아폽토시스 세포 사멸로부터 보호한다.
NQO1은 NAD(P)H 탈수소효소 (퀴논) 패밀리의 구성원이고 세포질 2-전자 환원효소를 인코딩한다. 이 단백질의 변경된 발현이 많은 종양에서 관찰되어 왔고 또한 알츠하이머 병 (AD)과 연관된다.
주요 Nrf2-조절 유전자인, SRXN1은 폐의 산화 손상으로부터 보호에 기여한다. 쥐의 유전적 넉아웃(knockout) 또는 세포내 RNAi에 의한 Nrf2 신호전달의 파괴는 Srx1의 발현을 하향 조절하였다. SRXN1의 5'-프로모터-플랭킹(flanking) 영역의 인 실리코(In silico) 분석은 고도로 보존된 다수의 항산화제-반응 요소 (ARE)를 식별하였다. 리포터(Reporter) 및 크로마틴-면역침전 어세이는 -228에서 ARE1이 ARE1-조절 반응에 중요하다는 점을 증명하였다. RNAi를 이용한 SRXN1 발현의 약화는 H2O2의 독성을 강화시켰지만, 반면에 SRXN1의 과발현은 시험관내 H2O2-매개된 세포 사멸로부터 보호하였다.
UGT1A6은 작은 친지질성 분자, 가령 스테로이드, 빌리루빈, 호르몬, 및 약물을 물-용해성, 분비성 대사 산물로 변형시키는 글루크론산화(glucuronidation) 경로의 효소인, UDP-글루쿠로노실전이효소를 인코딩한다. 이 유전자에 의해 인코딩된 상기 효소는 페놀성 및 평면 화합물 상에서 활성이 된다.
NOS2. 일산화 질소는 신경전달 및 항균 및 항-종양 활성도를 포함하여, 여러 가지 과정에서 생물학적 매개자로서 작용하는 활성 자유 라디칼이다. 이 유전자는 간에서 고도로 발현되는 유도가능한 일산화 질소 생성효소 (iNOS)를 인코딩한다.
NOS3은 혈관 확장에 필요한 일산화 질소의 생산의 원인이 되고; 염증 질환 및 노화에서 조절이상이 있는 내피-유도 NOS (eNOS)에 대해 인코딩한다.
PTGS2. 사이클로옥시게나아제 2 (COX2)로도 공지된, 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 생성효소 (PTGS)는 프로스타글란딘 생합성에서의 주요 효소이며, 디옥시케나아제 및 과산화효소 둘 모두로서 작용한다. 두 가지 PTGS 동종효소가 있다: 구조적 PTGS1 및 유도가능한 PTGS2, 상기 동종효소는 발현 및 조직 분포의 그들의 조절이 상이함. 이 유전자는 유도가능한 동종효소를 인코딩한다. 상기 유전자는 특이적인 자극 사건에 의해 조절되며, 이는 염증 및 세포분열이 수반되는 프로스타노이드 생합성의 원인이 됨을 제시한다.
본 기술의 구체예에서, 경구 제제는 개체에 의해 경구 제제의 섭취시 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 다수의 물질을 포함할 수 있다. 조절되는 유전자는 세포에서 항산화제로서 작용하는 산물 또는 산화 환원 반응을 매개하는 효소, 그리고 노폐물을 제거하거나 재활용하는 것과 관련된 단백질을 인코딩하는 것들 중 어느 하나가 될 수 있다. 특히, Nrf2-연관 유전자는 내재성 항산화제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자, 및 세포 해독제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 다수의 물질 중 적어도 하나는 염증을 약화시킨다. 염증에 끼치는 영향은 유전자 발현을 조절하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 염증은 염증 경로 (가령, TNF-α)에 기여하는 유전자 산물의 발현을 하향-조절함으로써, 및/또는 항-염증 단백질 (가령, 사이토카인 IL-10)의 발현을 상향-조절함으로써 약화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 물질은 산화 스트레스에 대한 반응을 증진시키는 이러한 방식으로 유도가능한 자가소화작용을 자극할 수 있다. 단백질 p62는 유비퀴틸화된 단백질 응집체의 형성에 중요한 것으로 공지된다. 또한 p62는 Nrf2의 프로테아좀 분해를 매개하는 유비퀴틴 리가아제 복합체의 성분인, Keap1과 상호작용한다. 하지만, Nrf2에서의 Keap1의 저해 효과는 Nrf2 유비퀴틴화 및 단백질 분해가 산화된 조건에서 저해되도록 Keap1 시스테인의 산화 환원 상태에 의존한다. 감소된 자가소화작용은 세포질내 p62의 축적 및 Keap1의 더 많은 결합을 야기한다. 대조적으로, 자가소화작용의 증가된 유도는 Keap1과의 상호작용을 위한 p62의 감소된 이용가능성을 야기시킬 수 있으며, 이는 Keap1의 능력을 보존하여 Nrf2 산화 반응을 조절할 수 있다.
본 기술에 따라서, 제제는 특정한 Nrf2-연관 유전자 또는 패널 또는 이러한 유전자의 경로 상에서 그들의 작용에 기반하여 선택된 물질을 포함할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 유전자의 이러한 한 가지 군은 NFE2L2, GCLM, GCLC, GSR, GSTA1, GPX1, GPX4, HMOX1, NQO1, SRXN1, SQSTM1, SOD1, UGT1A6, NOS2, NOS3, 및 PTGS2를 포함할 수 있지만 이제 제한되지 않는다. 한 가지 예시에서, 제제는 다수의 Nrf2-연관 유전자를 조절하는 물질을 포함할 수 있다. 추가적인 측면에서, 제제는 결합된 물질이 적어도 몇 가지 최소 수의 Nrf2-연관 유전자를 조절하기 위하여 선택된 다수의 이러한 물질을 포함할 수 있다. 본 기술에 따라서, 이러한 제제내 물질은 결합하여 적어도 세 가지 이러한 유전자를 조절할 수 있지만, 더욱 특정한 구체예에서, 적어도 네 가지 내지 다섯 가지 이러한 유전자를 조절할 수 있다. 이것은 하나의 예시이지만, 물질의 수많은 조합이 선택되어 기타 다수의 유전자를 조절하기 위해 결합될 수 있다는 점이 주목된다.
경구 제제의 투여는 세포 보호 메커니즘 상에서의 노화의 영향을 줄일 수 있다. 한 측면에서, 노화된 개체에서 제제의 용도는 이들 메커니즘 상에서 연령-관련 영향을 저지하거나, 약화시키거나, 또는 역행시킬 수 있다. 특정한 측면에서, 경구 제제는 전사 산물이 세포보호 메커니즘과 관련된 유전자 발현에서 연령-관련 변화를 저지하거나, 약화시키거나, 또는 역행시키는 데에 효과적이다. 한 가지 측면에서, 경구 제제의 투여는 Nrf2의 연령-관련 하향 조절을 실질적으로 약 1.1배 내지 약 3.0배 역행시킨다. 또 다른 측면에서, 경구 제제의 투여는 글루타티온 합성과 관련된 유전자의 연령-관련 하향 조절을 저지한다. 하나의 예시에서, 경구 제제는 GCLC, GCLM, 및 GSR 중 어느 하나의 발현에서 1.1배 내지 3.0배의 연령-관련 감소를 역행시킨다. 또 다른 예시에서, 경구 제제는 GSTA1의 발현에서 약 1.5배 내지 약 6.0배의 연령-관련 감소를 실질적으로 역행시키는 데에 효과적이다.
또 다른 측면에서, 경구 제제의 투여는 항산화제 및 해독 유전자 발현의 연령-관련 상향 조절을 역행시킨다. 하나의 예시에서, 경구 제제는 Gpx1, Gpx4, 및 SRXN1 중 어느 하나의 발현에서 약 1.05 내지 약 4.0배의 연령-관련 증가를 실질적으로 역행시키는 데에 효과적이다. 또 다른 예시에서, 경구 제제는 SOD1의 발현에서 약 1.05 내지 약 3.0배의 연령-관련 증가를 실질적으로 역행시키는 데에 효과적이다.
또 다른 측면에서, 경구 제제는 염증과 연관된 발현에서 연령-관련 영향을 역행시키는 데에 효과적이다. 하나의 예시에서, 경구 제제는 NOS2 및 NOS3 중 어느 하나의 발현에서 약 1.05 내지 약 3.0배의 연령-관련 증가를 실질적으로 역행시키는 데에 효과적이다.
본 기술의 또 다른 측면에서, 경구 제제는 DNA 안정성에서 연령-관련 변화를 실질적으로 역행시키는 데에 효과적이다. 하나의 예시에서, 제제는 DNA 수복을 위한 경로의 연령-관련 하향 조절을 역행시킨다. 또 다른 예시에서, 제제는 기타 보호 효과, 가령 텔로미어 유지 및 체계성을 위한 경로를 상향 조절하는 것을 시행할 수 있다. 또 다른 측면에서, 경구 제제는 자가소화작용에서 연령-관련 변화를 실질적으로 역행시키는 데에 효과적이다. 또 다른 측면에서, 경구 제제는 염증 반응에서 연령-관련 변화를 실질적으로 역행시키는 데에 효과적이다.
제제에서 다수의 물질은 천연 화합물 가령, 섭취될 때, Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 영양분 및 식물 추출물을 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 브로콜리 씨 추출물, 알파 리포산, 레드 오렌지 추출물, 포도 씨 추출물, 전체 포도 추출물, 인삼, 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 조효소 Q10, 석류 추출물, 커큐민, EGCG, 루테인, 리코펜, 제아잔틴, 레스베라트롤, 오미자 베리 추출물, 타트 체리 추출물, 로즈마리 추출물, 및 동충하초(Cordyceps sinensis)를 포함한다. 특정한 예시에서, 경구 제제는 이들 화합물 중 적어도 두 가지를 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 물질의 상이한 조합이 포함되어 상이하며 효과적인 조절 프로파일을 제공할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 브로콜리 씨 추출물, 레드 오렌지 추출물, 및 포도 씨 추출물이 경구 제제내 결합될 수 있다. 더욱 특이적인 구체예에서, 제제는 20 내지 30 wt% 브로콜리 씨 추출물, 25 wt% 내지 35 wt% 레드 오렌지 추출물, 및 45 내지 55 wt% 포도 씨 추출물을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 제제는 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 레드 오렌지 추출물, 포도 씨 추출물, 및 조효소 Q10을 포함한다. 더욱 특정한 예시에서, 제제는 25 내지 35 wt% 올리브 잎 추출물, 5 wt% 내지 15 wt% 올리브 열매 추출물, 15 wt% 내지 25 wt% 레드 오렌지 추출물, 25 내지 35 wt% 포도 씨 추출물, 및 5 내지 15 wt% 조효소 Q10을 포함한다.
경구 제제의 또 다른 구체예는 브로콜리 씨 추출물, 알파 리포산, 및 포도 씨 추출물을 포함한다. 이 구체예의 특정한 예시는 10 wt% 내지 30 wt% 브로콜리 씨 추출물, 15 wt% 내지 60 wt% 알파 리포산, 및 25 wt% 내지 55 wt% 포도 씨 추출물을 포함한다. 또 다른 구체예는 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 알파 리포산, 포도 씨 추출물, 및 조효소 Q10을 포함한다. 특정한 구체예에서, 성분은 20 내지 35 wt% 올리브 잎 추출물, 5 wt% 내지 15 wt% 올리브 열매 추출물, 10 wt% 내지 50 wt% 알파 리포산, 20 내지 35 wt% 포도 씨 추출물, 및 5 내지 15 wt% 조효소 Q10이다.
제제를 이용한 결과의 일관성은 특정한 활성성분에 따라 성분을 표준화함으로써 향상될 수 있다. 예를 들어, 상기 구체예의 측면에서, 포도 씨 추출물은 표준화되어 약 50% 내지 약 99% 폴리페놀(polyphenol)을 함유할 수 있다. 특정한 예시에서, 포도 씨 추출물은 약 95% 폴리페놀을 함유한다. 또 다른 측면에서, 레드 오렌지 추출물은 표준화되어 약 2.5% 내지 약 25% 폴리페놀을 함유할 수 있다. 특정한 예시에서, 레드 오렌지 추출물은 약 15% 폴리페놀을 함유한다. 또 다른 측면에서, 사용된 브로콜리 씨 추출물은 표준화되어 약 1% 내지 약 20% 설포라판(sulphoraphane)을 함유한다. 한 가지 특정한 예시에서, 브로콜리 씨 추출물은 약 13% 설포라판을 함유한다. 추가적인 예시에서, 조효소 Q10은 표준화되어 약 15% 내지 약 99% 유비퀴논(ubiquinone)을 함유할 수 있다. 하나의 특정한 예시에서, 조효소 Q10은 약 20% 유비퀴논을 함유한다. 또 다른 측면에서, 제제는 약 1% 내지 약 25% 올레우로페인(oleuropein)을 함유하기 위해 표준화된 올리브 잎 추출물을 포함하고, 올리브 열매 추출물은 표준화되어 약 1% 내지 약 10% 하이드록시타이로솔(hydroxytyrosol)을 함유할 수 있다. 특정한 예시에서, 올리브 잎 추출물은 약 20% 올레우로페인을 함유하고, 그리고 올리브 열매 추출물은 약 6% 하이드록시타이로솔을 함유한다.
경구 제제는 경구 투여에 적합한 임의의 전달 형태 또는 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 제제내 활성제는 액상 담체와 결합될 수 있고 이후 액형을 제조하기 위해 농축되거나 또는 희석될 수 있다. 대안으로, 활성제는 고형 제형의 제조를 위해 건조되고, 가공되고, 그리고 적절한 물질, 가령 담체, 충전제, 정제화제(tabletting agent), 가소제 등과 결합될 수 있다. 몇몇 측면에서, 경구 제제는 활성제, 또는 활성제를 함유한 천연 공급원으로부터의 추출물의 건조 및 분말 형태로 본질적으로 구성될 수 있으며, 이는 적합한 경구 투여를 위해 포장되고 제공된다. 식품 및 제약학적 기술에서 공지된 고형 및 액형 제형은 가령 캡슐, 정제, 분말, 음료, 웨이퍼(wafer), 과자, 씹을 수 있는 것(chewable), 젤, 페이스트, 엘릭시르(elixir), 시럽, 점적약, 및 로젠지(lozenge) 등으로 이용될 수 있는 것으로 간주된다. 특정한 구체예에서, 경구 제제는 감미제 및 풍미제를 선택적으로 포함할 수 있는 분말로 가공되고 물 또는 기타 액체에 용해되어 음료를 만든다. 또 다른 특정한 구체예에서, 경구 제제는 캡슐, 가령 젤라틴 캡슐에서 가공되고 배치된다.
경구 제제는 전달 형태를 제조하기 위해 필요한 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 제형을 만들기 위하여 제약학적, 영양학적 보충물 및 식품 산업에서 일반적으로 공지된 다양한 부형제가 이용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 액형 담체, 용매, 충전제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 착색제를 포함한다. 특정한 구체예에서, 경구 제제는 식품 등급 검, 케이킹 방지제, 레시틴, 미세결정 셀룰ㄹ로오스, 실리카 겔, 풍미제 및 감미제 중 하나 이상을 포함한다. 식품 등급 검은 잔탄 검 및 구아 검을 포함한다. 케이킹 방지제는 제한 없이 실리콘 디옥사이드, 스테아르산, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 탈크, 벤토나이트, 나트륨 페로시아나이드, 칼륨 페로시아나이드, 및 인산골(bone phosphate)을 포함한다.
본 기술에 따라서, 세포 정제를 촉진하거나, 또는 클렌징(cleansing)하는 방법은 개체에게 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 다수의 물질을 포함하는 경구 제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. Nrf2-연관 유전자는 내재성 항산화제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자, 및 세포 해독제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함할 수 있다. 추가적인 측면에서 다수의 물질 중 적어도 하나는 염증을 약화시킨다. 또 다른 측면에서, 다수의 물질 중 적어도 하나는 개체의 조직내 자가소화작용을 자극한다.
경구 제제는 제조되어 특정한 투여 계획에 따라서 유효량의 활성제를 제공할 수 있다. 본 명세서의 경구 제제는 바람직한 일일 용량(dose)에 따른 활성제 각각을 제공할 수 있다. 특정한 구체예에서, 경구 제제를 투여하는 단계는 개체에게 125 mg 레드 오렌지 추출물, 210 mg 포도 씨 추출물, 및 115 mg 브로콜리 씨 추출물의 일일 투여량(dosage)을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 경구 제제를 투여하는 단계는 개체에게 125 mg 레드 오렌지 추출물, 210 mg 포도 씨 추출물, 75 mg 조효소 Q10, 200 mg 올리브 잎 추출물, 및 67 mg 올리브 열매 추출물의 일일 투여량을 제공한다.
또 다른 측면에서, 경구 제제는 체중 기반으로 바람직한 양의 활성제를 전달하기 위하여 개체에게 투여될 수 있다. 투여는 개체의 종 (가령, 포유류 개체, 또는 더욱 특정하게는 인간 개체), 그리고 기타 요인, 가령 성별, 연령, 의학적 상태 등에 기반하여 설정될 수 있다. 특정한 구체예에서, 유효량의 경구 제제는 개체에게 약 0.15 내지 약 18 mg 레드 오렌지 추출물, 약 0.3 내지 약 30 mg 포도 씨 추출물, 및 약 0.15 내지 약 16.5 mg 브로콜리 씨 추출물을 포함한 체중 kg 당 일일 용량을 전달한다. 또 다른 구체예에서, 제제를 투여하는 단계는 개체에게 약 0.15 내지 약 18 mg 레드 오렌지 추출물, 약 0.3 내지 약 30 mg 포도 씨 추출물, 약 0.1 내지 약 11 mg 조효소 Q10, 약 0.28 내지 약 28 mg 올리브 잎 추출물, 및 약 0.09 내지 약 9.6 mg 올리브 열매 추출물의 체중 kg 당 투여량을 제공한다.
일상적인 날 동안에 정상적인 세포 활성도는 연령이 증가함에 따라 악화되는　문제점인, 격렬한 활성도 또는 기타 증가된 스트레스 요인에 의해 증가된,　산화 스트레스　및　대사 노폐물의 축적을 결국 야기시킬 수 있다. 따라서, 연장된 활성도의 기간 후, 가령 마지막 날에, 세포 해독 및 항산화제 반응에 대한 특정한 요구가 있을 수 있다. 이에 따라, 본 명세서에 설명된 제제의 용도를 위한 한 가지 지시는 밤에 투여하는 것이다. 하지만, 투여 시간은 개체의 활성 주기에 기반하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 장기적인 야행성 (가령, 야간조 일)으로 종사하는 개체는 활동 기간이 완료된 후 아침에 제제를 복용하는 것이 이로울 수 있다. 따라서, 특정한 측면에서, 제제는 개체가 취침하는 어떤 시간에든 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 논의된 제제 및 방법은 기타 치료법과 접합하여 활용될 수 있다는 점이 추가로 고려된다. 예를 들어, 본 명세서에서 논의된 제제는 미국 특허 출원 번호 제13/115,027호에서 설명된 바와 같은 성능-증진 제제와 접합하여 이용될 수 있으며, 상기 문헌은 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다. 하나의 예시에서, 대사 성능을 증진하는 물질을 포함하는 성능-증진 제제는 아침에 복용될 수 있고, 그리고 본 기술에 따른 해독 제제는 밤에 복용될 수 있다. 성능-증진 제제에 의해 촉진되는 증가된 활성도는 대사 효과, 가령 증가된 산화 스트레스 및 증가된 대사 노폐물을 야기시키고, 따라서 해독 및 회복에 대한 더 큰 요구가 본 제제에 의해 제공된다. 이에 따라, 단일 24-시간 기간 내에 두 가지 제제의 공동 투여는 전반적인 시스템 또는 프로그램으로서, 단지 하나의 제제만의 이용과 비교하여 개체의 건강 및 복지를 향상시키는 데에서 실질적인 이익이 될 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 상기 설명된 바와 같은 성능-증진 제제 및 본 기술에 따른 해독 제제는 키트 안에 포함될 수 있다. 키트는 특정한 시간표에 따라서, 예를 들어 상호간에 24-시간 기간 내에, 제제 각각을 투여하기 위한, 사용자를 지도하는 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 측면은 다음 예시적인 구체예에 따라 추가로 설명된다. 이들 예시는 개시의 제한으로 간주되지 않아야 하지만,　단지 본 발명의 실시에서 해당 분야의 통상의 기술자에게 지시하기 위함이다. 형태에서 수 많은 변경, 용도 및 시행의 세부사항은 발명 능력의 발휘가 없이, 그리고 본 발명의 원리 및 개념에 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 점이 해당 분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이에 따라, 하기 제시된 청구 범위를 제외하고는, 본 발명은 제한된다는 점이 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1 - 어린 쥐의 간과 폐내 Nrf2-연관 유전자 발현 상에서 성분의 효과 검사
급식 프로토콜:
6주령의 C57BL/6J 쥐를 얻어 구두 상자 우리에 개별적으로 거처를 제공하고 그리고 주 당 24 그램 (~84 kcal)의 AIN-93M 규정식 (월요일과 수요일에는 7 그램, 금요일에는 10그램)을 제공하였다. 8주령에서 시작하고 22주령까지 지속하여, 쥐에게 1) AIN93M 규정식으로 유지시키거나 (어린 대조군, YC); 2) 63 kcal/주의 변형된 AIN93M 제제를 제공하는 칼로리 제한 (CR) 규정식을 공급하거나; 또는 3) 여러 가지 식물 추출물, 비타민 또는 식물 화학물질 중 하나로 보충된 AIN93M 규정식을 제공하였고; 규정식 킬로그램 당 성분 각각의 양은 연구된 실험 성분에 따라 달라졌다. 22주령에, 쥐로부터 조직을 수집하고, 액체 질소에서 급속-냉동시키고 그리고 추후 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
검사된 성분:
케르세틴 (Fava d 'Anta로부터), 타트 체리 (프루너스 세라서스 엘. (Prunus cerasus L.) (장미과) 씨브이. 발라톤 (cv. Balaton)), 카르노솔 (로즈마리 (로즈마리너스 오피시날리스 린.(Rosmarinus officinalis Linn.), 카르노스 산), 브로콜리 씨 추출물 (13% 설포라판 글루코시놀레이트), 알파 리포산, PowerGrape™ (전체 포도 추출물), 포도 씨 추출물 (GSE), 올리브 잎 및 올리브액 추출물 (하이드록시타이로솔/올레우로페인), 오미자(Schizandra chinensis), 동충하초(Cordyceps sinensis), 석류 추출물, 파낙스(Panax) 인삼 및 CoQ10/유비퀴놀.
스크리닝(Screening):
CR 또는 성분이 생체이물 대사 유전자 및 산화 스트레스 유전자의 발현을 조절하기 위해 Nrf2 경로에 긍정적으로 영향을 미치는지 및/또는 염증의 조절의 원인이 되는 유전자에 긍정적으로 영향을 미치는지 결정하기 위하여, 모든 군의 쥐의 전체 간과 폐로부터 단리된 RNA에 정량적 실-시간 PCR (RT-qPCR)을 수행하였다. 간략하게, 어린 대조군 (YC) 대 칼로리 또는 에너지 제한 (CR) 군 및 YC 대 처리된 쥐를 비교하여, 유전자 각각에 대해 변화의 정도를 측정하였다. 개별적인 유전자에 대한 발현에서 변화가 통계상으로 유의미한지 측정하기 위하여 양방 t-검정(Two-tailed t-test) (동일한 변량으로 추정함)을 이용하였다. 발현에서 변화의 정도는 log2-조정하여 통계적 분석에 대한 정규성 가정에 맞춘 "배수 변화"값으로서 보고된다.
성분을 스크리닝하기 위해 Nrf2 및 염증 경로의 대표적인 10개 유전자의 패널을 선택하였다: GCLM, GCLC, GSR, GSTA1, HMOX1, NQO1, SRXN1, UGT1A6, NOS2, 및 PTGS2.
결과
간 조직:
CR 및 다양한 영양분에 반응하여 간에서 강력한 유전자 발현 변화가 관찰되었다. 가장 큰 긍정적 영향을 가진 성분에는 브로콜리 씨 추출물(설포라판), 블러드 오렌지(blood orange) 추출물, 알파 리포산 및 올리브 추출물이 포함된다. 가장 강력한 변화는 Nrf2/ARE/해독 관련 유전자에서 일어났다. 항-염증 유전자는 단 하나를 제외하고는 비교적 불변하게 유지되었다. COX2/Ptgs2는 CR로 2배 하향 조절 되지만 (예상된 바와 같음), 하지만 오미자에 의해 2배 이상 상향 조절되었으며, 이는 이 식물 물질의 전-염증 효과의 가능성을 시사한다.
폐 조직:
개입, CR 또는 영양분에 상관없이 폐에서 유전자 발현의 매우 적은 변화가 관찰되었다. 관찰된 변화들 중, 가장 이로운 것은 항-염증 유전자 iNOS/Nos2의 하향-조절이었다. CR, CoQ10 및 케르세틴을 이용하여 iNOS의 적당한 하향 조절을 관찰하였다.
실시예 2 - 어린 및 나이 든 쥐의 비복근(gastrocnemius)내 Nrf2-연관 유전자 발현 상에서 성분 및 CR의 효과 비교
급식 프로토콜:
B6C3F1 쥐를 얻어 실시예 1에서와 같이 거처를 제공하였다. 어린 대조군 (YC)에 대하여, 8주령에서 시작하고 22주령까지 지속하여, 쥐를 AIN93M 규정식으로 유지하였다; 나이 든 동물 군에 대하여, 14 월령에서 시작하고 30월령까지 지속하여, 쥐를 1) AIN93M 규정식으로 유지하거나 (나이 든 대조군, OC); 2) 63 kcal/주의 변형된 AIN93M 제제를 제공하는 칼로리 또는 에너지 제한 (CR) 규정식을 공급하거나; 또는 3) 여러 가지 식물 추출물, 비타민 또는 식물 화학물질 중 하나로 보충된 AIN93M 규정식을 제공하였고; 규정식 킬로그램 당 성분 각각의 양은 연구된 실험 성분에 따라 달라졌다. 급식 기간 말에, 쥐의 비장근(gastrocnemius muscle)으로부터 조직을 수집하고, 액체 질소에서 급속-냉동시키고 그리고 추후 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
스크리닝
CR 또는 성분이 Nrf2 경로에서 연령-관련 저하를 저지하여 생체이물 대사 유전자 및 산화 스트레스 유전자의 발현을 조절하는지 결정하기 위하여, 모든 군의 쥐의 비장근으로부터 단리된 RNA에 정량적 실-시간 PCR (RT-qPCR)을 수행하였다. 유전자 각각 (YC 대 OC 및 OC 대 처리된 나이든 쥐)에 대해 변화의 정도를 측정하였다. 개별적인 유전자에 대한 발현에서 변화가 통계상으로 유의미한지 측정하기 위해 양방 t-검정을 이용하였다. 발현에서 변화의 정도는 log2-조정하여 통계적 분석에 대한 정규성 가정에 맞춘 "배수 변화"값으로서 보고된다.
성분을 스크리닝하기 위해 Nrf2 경로의 대표적인 5개 유전자의 패널을 선택하였다: GCLM, GCLC, GSR, GSTA1, 및 NQO1. 근육내 스크리닝된 성분은 다음을 포함하였다: 알파 리포산, CoQ10, 석류, 레스베라트롤 등.
결과
알파 리포산은 GCLC (글루타티온 합성 관련 유전자) 및 GSR (환원 형태로 GSH를 유지함, 산화 스트레스 상태의 지표)을 상향 조절하였다. 추가로, 알파 리포산은 GCLC 및 GSR의 발현에서의 연령-관련 감소를 저지하였다. CoQ10은 GCLC를 상향 조절하였고 GCLC의 발현에서 연령 관련 감소를 저지하였다. 석류 추출물은 GCLM (글루타티온 합성 관련 유전자)을 상향 조절하였고 GCLM의 발현에서 연령-관련 감소를 저지하였다.
실시예 3 - 어린 및 중간-나이 쥐의 Nrf2-연관 유전자 발현 상에서 성분의 효과 검사
급식 프로토콜:
CBA/J 쥐에게 승인된 VA 동물 관리 프로토콜 (VA Animal Care Protocol) 하에 개별적으로 검사되었던 화합물의 4가지 혼합물 중 하나를 공급한다. 중간-나이 쥐 (~15월령)에게 이들 혼합물을 공급한다. 모든 쥐에게 개별적으로 거처를 제공하고 실시예 1에서와 같이 칼로리-조절 양으로, 정의된 AIN93M 규정식을 공급한다. 실험 말에, 혼합물이 관심 경로를 변경하는 및/또는 노화 과정을 늦추는 능력을 갖는지 결정하기 위해 쥐로부터 조직을 수집한다.
청소년기 (~2 월령) 동안에 시작하거나 또는 중간 나이 (~15 월령)에서 시작하고 그리고 3-5 개월 (2-5 또는 18-20 월령) 연장하여 CBA/J 쥐로 이들 연구를 수행한다. 다음 군을 연구한다:
1. AIN93M 규정식만 단독으로 공급된 어린 대조군 (YC) (n=8마리 쥐)을 젊은 유전자 발현에 대한 기초선을 설립하는 데에 이용한다;
2. AIN93M 규정식만 단독으로 공급된 중간-나이 대조군 (MAC) (n=8마리 쥐)을 처리의 부재에서 나이가 들어감에 따른 유전자 발현에 대한 기초선을 설립하는 데에 이용한다;
3. AIN93M 규정식이 공급된 중간-나이 쥐를 규정식 화합물의 4 가지 혼합물 (4 가지 모든 규정식에 대해 n=64마리 쥐) 중 한 가지로 강화시킨다.
a. 처리 1. 레드 오렌지 추출물, 포도 씨 추출물 및 브로콜리 씨 추출물
b. 처리 2. 동충하초(Cordyceps sinensis), 석류 추출물 및 파낙스 인삼 추출물
c. 처리 3. 레드 오렌지 추출물, 포도 씨 추출물, 조효소 Q10, 올리브 잎 추출물 및 올리브 열매 추출물
d. 처리 4. 레드 오렌지 추출물, 포도 씨 추출물, 브로콜리 씨 추출물, 동충하초(Cordyceps sinensis), 석류 추출물 및 파낙스 인삼 추출물
유전자 발현 프로파일링을 개별적인 유전자 및 처리로 변화되는 유전자의 기능 종류을 식별하는 데에 이용한다. 간, 지방질, 심장, 뇌, 폐 및 비장근을 검사한다. 샘플 제조를 위한 상세설명된 실험 방법 및 마이크로어레이 분석은 다른 곳에서 공개된다 (http://dx.doi.org/10.1073/pnas.232308999). 이 실험에 대하여, 애피매트릭스(Affymetrix) 쥐 1.0 유전자 ST 어레이를 활용하며, 이는 20,696개의 고유한 유전자의 탐지를 허용한다는 점이 한 가지 예외이다.
나이가 들면서 발생하는 유전자 발현에서 변화를 식별하기 위하여, 중간-나이 대조군 샘플의 평균 값을 어린 대조군의 평균 값과 비교한다. 처리하면서 발생하는 유전자 발현에서 변화를 식별하기 위하여, 처리 샘플의 평균 값을 중간-나이 대조군의 평균 값과 비교한다. 개별적인 유전자에 대해 발현에서 변화가 통계상으로 유의미한지 측정하기 위해 양방 t-검정 (동일한 변량으로 추정함)을 이용한다. 발현에서 변화의 정도는 log2-조정하여 통계적 분석에 대한 정규성 가정에 맞춘 "배수 변화"값으로서 보고된다.
처리로 변화된 유전자의 기능 종류 또는 경로를 식별하기 위하여, 이전에 설명된 바와 같이, Parametric Analysis of Gene set Enrichment (PAGE)를 적용한다 (http://dx.doi.org/10.1186/1471-2105-6-144). 개별적인 유전자를 그들의 기능과 연결하는 데에 Gene Ontology (GO) 컨소시엄(consortium)으로부터의 어노테이션(annotation)을 이용한다 (http://www.geneontology.org). "레벨 3"으로부터 또는 이보다 더 큰 레벨로부터 어노테이션이 포함되고 10개보다 많지만 1000개보다 적은 유전자에 의해 대표되는 이들 GO 용어만을 고려한다. PAGE 기술은 또한 GO 용어 각각에 대해 z-점수를 계산하며, 여기서 양성 값은 GO 용어가 처리에 의해 상향 조절된다는 점을 명시하고 음성 값은 처리에 의한 GO 용어의 하향 조절을 명시한다.
유전자의 대표적인 서브세트(subset)를 이용하여 모든 군의 쥐의 조직으로부터 단리된 RNA 상에서 정량적 실-시간 PCR (RT-qPCR) 분석에 의해 마이크로어레이 연구결과를 확인한다. 유전자 각각 (YC 대 MAC; MAC 대 처리된 쥐)에 대해 변화의 정도를 측정한다. 개별적인 유전자에 대해 발현에서 변화가 통계상으로 유의미한지 측정하기 위해 양방 t-검정 (동일한 변량으로 추정함)을 이용한다. 발현에서 변화의 정도는 log2-조정하여 통계적 분석에 대한 정규성 가정에 맞춘 "배수 변화"값으로서 보고된다.
결과
영양 화합물의 혼합물로 보충된 중간-나이 쥐의 보충은 단계 II 해독 경로 및 기타 세포보호 경로와 관련된 유전자 발현 경로에서 연령-관련 변화를 저지하거나 또는 약화시키는 것으로 보인다. 그들은 또한 자가소화작용의 통제 및 염증 조절과 관련된 유전자에서 연령-관련 변화를 저지하거나 또는 약화시킨다. 최종적으로, 그들은 항산화제 보호 메커니즘의 원인이 되는 유전자의 발현에서 연령-관련 저하를 저지한다. 보충물 혼합은 단독으로 공급된 개별적인 성분의 효과보다 유전자 발현에서 연령-관련 변화를 저지하는 데에서 더 큰 효과를 가진다. 상기 혼합은 다음을 저지한다: 1) 생체이물질 및 생체이물 대사산물의 해독에 관여하는 유전자의 하향 조절, 2) 내재성 항산화제 및 항산화제 효소의 합성 및 조절에 관여하는 유전자의 하향 조절, 3) 자가소화작용 통제에 관여하는 유전자의 하향 조절 및 4) 염증의 조절에 관여하는 유전자의 연령-관련 조절.
실시예 4 - 제제
상기 결과에 기반하여, 효과적인 성분을 아래에 보여지는 바와 같이 두 가지 제제로 결합하였다:
성분
일(day) 당 라벨 양
(mg) 		활성도 지수 최소한의 과잉공급 투여 단위 당 최소 성분
(mg)
브로콜리 씨 추출물
(설포라판/글루코시놀레이트)
 15 0.130 1.050 121.154
레드 오렌지 추출물
(15% 폴리페놀 (PP))		 25.0 0.200 1.050 131.250
포도 씨 추출물 (95% PP) 200.0 0.950 1.050 221.053
성분
일 당 라벨 양
(mg) 		활성도 지수 최소한의 과잉공급 투여 단위 당 최소 성분
(mg)
올리브 잎 추출물
(올레우로페인 20%)		 40.0 0.200 1.050 210.000
올리브 열매 추출물
(6% 하이드록시타이로솔)		 4.0 0.060 1.050 70.000
레드 오렌지 복합체
(15% PP)		 25.0 0.200 1.050 131.250
포도 씨 추출물 (95% PP) 200.0 0.950 1.050 221.053
조효소 Q10 (유비퀴논 20%) 15.0 0.200 1.050 78.750

Claims (64)

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  19. 인간을 제외한 개체의 세포내 해독을 촉진하기 위한 방법에 있어서, 개체에게 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하는 다수의 물질을 포함한 경구 제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 Nrf2-연관 유전자는 내재성 항산화제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자, 및 세포 해독제를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함하고, 그리고 다수의 물질 중 적어도 하나는 염증을 약화시키며 다수의 물질은 브로콜리 씨 추출물, 레드 오렌지 추출물 및 포도 씨 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, Nrf2-연관 유전자는 NFE2L2, GCLM, GCLC, GSR, GSTA1, GPX1, GPX4, HMOX1, NQO1, SRXN1, SQSTM1, SOD1, UGT1A6, NOS2, NOS3, 및 PTGS2로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 다수의 물질은 적어도 다섯 개의 Nrf2-연관 유전자의 발현을 조절하기 위해 결합하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 다수의 물질 중 적어도 하나는 개체의 조직내 자가소화작용을 자극하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제19항에 있어서, 다수의 물질은 알파 리포산, 전체 포도 추출물, 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 조효소 Q10, 석류 추출물, 인삼, 커큐민, EGCG, 루테인, 리코펜, 제아잔틴, 레스베라트롤, 오미자 베리 추출물, 타트 체리, 로즈마리 추출물 및 동충하초(Cordyceps sinensis) 중 적어도 한 가지를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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  25. 제19항에 있어서, 다수의 물질은 20 wt% 내지 30 wt% 브로콜리 씨 추출물, 25 wt% 내지 35 wt% 레드 오렌지 추출물, 및 45 wt% 및 55 wt% 포도 씨 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  26. 제19항에 있어서, 투여 단계는 개체에게 125 mg 레드 오렌지 추출물, 210 mg 포도 씨 추출물, 및 115 mg 브로콜리 씨 추출물의 일일 투여량을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제19항에 있어서, 투여 단계는 개체에게 0.15 mg 내지 18 mg 레드 오렌지 추출물, 0.3 mg 내지 30 mg 포도 씨 추출물, 및 0.15 mg 내지 16.5 mg 브로콜리 씨 추출물의 체중 kg 당 투여량을 제공하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  28. 제19항에 있어서, 다수의 물질은 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 및 조효소 Q10을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 다수의 물질은 25 wt% 내지 35 wt% 올리브 잎 추출물, 5 wt% 내지 15 wt% 올리브 열매 추출물, 15 wt% 내지 25 wt% 레드 오렌지 추출물, 25 wt% 내지 35 wt% 포도 씨 추출물, 및 5 wt% 내지 15 wt% 조효소 Q10을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 투여 단계는 개체에게 125 mg 레드 오렌지 추출물, 210 mg 포도 씨 추출물, 75 mg 조효소 Q10, 200 mg 올리브 잎 추출물, 및 67 mg 올리브 열매 추출물의 일일 투여량을 제공하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 투여 단계는 개체에게 0.15 mg 내지 18 mg 레드 오렌지 추출물, 0.3 mg 내지 30 mg 포도 씨 추출물, 0.1 mg 내지 11 mg 조효소 Q10, 0.28 mg 내지 28 mg 올리브 잎 추출물, 및 0.09 mg 내지 9.6 mg 올리브 열매 추출물의 체중 kg 당 투여량을 제공하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  32. 제19항에 있어서, 다수의 물질은 알파 리포산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 다수의 물질은 10 wt% 내지 30 wt% 브로콜리 씨 추출물, 15 wt% 내지 60 wt% 알파 리포산, 및 25 wt% 내지 55 wt% 포도 씨 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  34. 제19항에 있어서, 다수의 물질은 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 알파 리포산, 및 조효소 Q10을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 다수의 물질은 20 wt% 내지 35 wt% 올리브 잎 추출물, 5 wt% 내지 15 wt% 올리브 열매 추출물, 10 wt% 내지 50 wt% 알파 리포산, 20 wt% 내지 35 wt% 포도 씨 추출물, 및 5 wt% 내지 15 wt% 조효소 Q10을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  36. 제19항에 있어서, 밤에 개체에게 경구 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  37. 제19항에 있어서, 개체가 취침할 때 개체에게 경구 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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  39. 삭제
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  47. 인간을 제외한 개체의 세포내 해독을 촉진하기 위한 방법에 있어서, 개체에게 브로콜리 씨 추출물, 레드 오렌지 추출물, 및 포도 씨 추출물을 포함하는 경구 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  48. 삭제
  49. 제47항에 있어서, 경구 제제는 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 및 조효소 Q10을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  50. 제47항에 있어서, 경구 제제는 알파 리포산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  51. 제47항에 있어서, 경구 제제는 올리브 잎 추출물, 올리브 열매 추출물, 알파 리포산, 및 조효소 Q10을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  52. 제47항에 있어서, 밤에 개체에게 경구 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  53. 제47항에 있어서, 개체가 취침할 때 개체에게 경구 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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KR1020137026684A 2011-03-14 2012-03-14 세포 정제를 촉진하기 위한 경구 제제 KR102090836B1 (ko)

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