JP6625792B2 - 細胞浄化を促進するための経口製剤 - Google Patents
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Description
本願は、2011年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/452,478号の利益を主張する。米国仮出願第61/452,478号の内容は全て本明細書に参考として援用される。
加齢の過程が生物体のレベルでそれ自体現れ得る1つの様式は、細胞性損傷の増加をもたらす、酸化的ストレスおよび求電子性傷害へ応答する能力の変化である。次に、そのような変化は、組織を構成し、器官系でそれらの機能に寄与する様々な細胞型の変化の関数になることができる。細胞の活性、構造および独自性(identity)は、遺伝子発現によって調節される通りの、その特異的なタンパク質補体から生じる。このように、細胞の構造および機能における年齢に関連した変化は、遺伝子発現の変化に根本が見出されるようである。
本発明の1つの実施形態により、経口製剤は、被験体による経口製剤の摂取により、細胞修復、解毒または細胞防護を調節する、Nrf2関連遺伝子を初めとする遺伝子経路の発現をモジュレートする、少なくとも1つまたは複数の作用因子を含むことができる。Nrf2関連遺伝子には、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも1つの遺伝子、および/または細胞性解毒物質をコードする少なくとも1つの遺伝子が含まれてもよい。さらなる態様では、複数の作用因子のうちの少なくとも1つは、炎症を弱める。別の態様では、複数の作用因子のうちの少なくとも1つは、Nrf2関連遺伝子の発現における年齢関連の変化を実質的に逆転させる。特定の態様では、作用因子のうちの少なくとも1つは、内在性の抗酸化物質の発現を上方調節する。別の特定の態様では、作用因子のうちの少なくとも1つは、細胞性解毒物質の発現を上方調節する。本技術の他の実施形態は、これらの要素の1つ、複数または全てを提供する1つまたは複数の作用因子を含む経口製剤を示す。すなわち、1つの例では、経口製剤は、細胞性解毒を促進するようにNrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする少なくとも1つまたは複数の作用因子を含むことができる。別の例では、経口製剤は、Nrf2関連遺伝子の発現をモジュレートし、炎症を弱める少なくとも1つまたは複数の作用因子を含むことができる。さらに別の例では、細胞性解毒を促進し、炎症を弱めるために、経口製剤は、Nrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする、少なくとも1つまたは複数の作用因子を含むことができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
被験体により経口製剤が摂取されるとNrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする複数の作用因子を含む経口製剤であって、該Nrf2関連遺伝子は、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも1つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも1つの遺伝子を含み、該複数の作用因子のうちの少なくとも1つは炎症を弱める、経口製剤。
(項目2)
前記Nrf2関連遺伝子が、NFE2L2、GCLM、GCLC、GSR、GSTA1、GPX1、GPX4、HMOX1、NQO1、SRXN1、SQSTM1、SOD1、UGT1A6、NOS2、NOS3およびPTGS2からなる群から選択される、項目1に記載の経口製剤。
(項目3)
前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つが、前記Nrf2関連遺伝子のうちの少なくとも1つの発現における年齢関連の変化を実質的に逆転させる、項目2に記載の経口製剤。
(項目4)
前記複数の作用因子が一緒になって少なくとも5つのNrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする、項目1に記載の経口製剤。
(項目5)
前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つが、内在性の抗酸化物質をコードする遺伝子を上方調節する、項目1に記載の経口製剤。
(項目6)
前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つが、細胞性解毒物質をコードする遺伝子を上方調節する、項目1に記載の経口製剤。
(項目7)
前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つは、前記被験体の組織における自己貪食を刺激する、項目1に記載の経口製剤。
(項目8)
前記複数の作用因子は、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムQ 10 、ザクロ抽出物、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびCordyceps sinensisのうちの少なくとも2つを含む、項目1に記載の経口製剤。
(項目9)
ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目1に記載の経口製剤。
(項目10)
20から30重量%までのブロッコリー種子抽出物、25重量%から35重量%までのレッドオレンジ抽出物、および45から55重量%までのブドウ種子抽出物を含む、項目9に記載の経口製剤。
(項目11)
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目1に記載の経口製剤。
(項目12)
25重量%から35重量%までのオリーブ葉抽出物、5重量%から15重量%までのオリーブ果実抽出物、15重量%から25重量%までのレッドオレンジ抽出物、25重量%から35重量%までのブドウ種子抽出物、および5重量%から15重量%までのコエンザイムQ 10 を含む、項目11に記載の経口製剤。
(項目13)
ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目1に記載の経口製剤。
(項目14)
10重量%から30重量%までのブロッコリー種子抽出物、15重量%から60重量%までのαリポ酸、および25重量%から55重量%までのブドウ種子抽出物を含む、項目13に記載の経口製剤。
(項目15)
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目1に記載の経口製剤。
(項目16)
20重量%から35重量%までのオリーブ葉抽出物、5重量%から15重量%までのオリーブ果実抽出物、10重量%から50重量%までのαリポ酸、20重量%から35重量%までのブドウ種子抽出物、および5重量%から15重量%までのコエンザイムQ 10 を含む、項目15に記載の経口製剤。
(項目17)
カプセル剤、錠剤、散剤、飲料、ウエハー、菓子類、チュアブル剤、ゲル剤、ペースト剤、エリキシル剤、シロップ剤、ドロップ剤およびロゼンジ剤からなる群から選択される剤形で存在する、項目1に記載の経口製剤。
(項目18)
微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、ステアリン酸、食品グレードのガム、レシチンおよび固結防止剤からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、項目1に記載の経口製剤。
(項目19)
被験体の細胞における解毒を促進するための方法であって、Nrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする複数の作用因子を含む経口製剤を該被験体に投与することを含み、該Nrf2関連遺伝子は、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも1つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも1つの遺伝子を含み、該複数の作用因子のうちの少なくとも1つは炎症を弱める、方法。
(項目20)
前記Nrf2関連遺伝子が、NFE2L2、GCLM、GCLC、GSR、GSTA1、GPX1、GPX4、HMOX1、NQO1、SRXN1、SQSTM1、SOD1、UGT1A6、NOS2、NOS3およびPTGS2からなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記複数の作用因子が一緒になって少なくとも5つのNrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つが、前記被験体の組織における自己貪食を刺激する、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記複数の作用因子は、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムQ 10 、ザクロ抽出物、チョウセンニンジン、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、ローズマリー抽出物およびCordyceps sinensisのうちの少なくとも2つを含む、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記複数の作用因子が、ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記複数の作用因子が、20重量%から30重量%までのブロッコリー種子抽出物、25重量%から35重量%までのレッドオレンジ抽出物、および45重量%から55重量%までのブドウ種子抽出物を含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
投与することが、125mgのレッドオレンジ抽出物、210mgのブドウ種子抽出物および115mgのブロッコリー種子抽出物の日投薬量を前記被験体に提供する、項目24に記載の方法。
(項目27)
投与することが、約0.15mgから約18mgのレッドオレンジ抽出物、約0.3mgから約30mgのブドウ種子抽出物、および約0.15mgから約16.5mgのブロッコリー種子抽出物の体重1kgあたりの投薬量を前記被験体に提供する、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記複数の作用因子が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目19に記載の方法。
(項目29)
前記複数の作用因子が、25重量%から35重量%までのオリーブ葉抽出物、5重量%から15重量%までのオリーブ果実抽出物、15重量%から25重量%までのレッドオレンジ抽出物、25重量%から35重量%までのブドウ種子抽出物、および5重量%から15重量%までのコエンザイムQ 10 を含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
投与することが、125mgのレッドオレンジ抽出物、210mgのブドウ種子抽出物、75mgのコエンザイムQ 10 、200mgのオリーブ葉抽出物、および67mgのオリーブ果実抽出物の日投薬量を前記被験体に提供する、項目28に記載の方法。
(項目31)
投与することが、約0.15mgから約18mgまでのレッドオレンジ抽出物、約0.3mgから約30mgまでのブドウ種子抽出物、約0.1mgから約11mgまでのコエンザイムQ 10 、約0.28mgから約28mgまでのオリーブ葉抽出物、および約0.09mgから約9.6mgまでのオリーブ果実抽出物の体重1kgあたりの投薬量を前記被験体に提供する、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記複数の作用因子が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目19に記載の方法。
(項目33)
前記複数の作用因子が、10重量%から30重量%までのブロッコリー種子抽出物、15重量%から60重量%までのαリポ酸、および25重量%から55重量%までのブドウ種子抽出物を含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記複数の作用因子が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目19に記載の方法。
(項目35)
前記複数の作用因子が、20重量%から35重量%までのオリーブ葉抽出物、5重量%から15重量%までのオリーブ果実抽出物、10重量%から50重量%までのαリポ酸、20重量%から35重量%までのブドウ種子抽出物、および5重量%から15重量%までのコエンザイムQ 10 を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記経口製剤を前記被験体に夜間に投与することを含む、項目19に記載の方法。
(項目37)
前記被験体が寝床に入るときに前記被験体に前記経口製剤を投与することを含む、項目19に記載の方法。
(項目38)
ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムQ 10 、ザクロ抽出物、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびCordyceps sinensisのうちの少なくとも2つを含む、細胞浄化を促進するための経口製剤。
(項目39)
ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目38に記載の経口製剤。
(項目40)
20重量%から30重量%までのブロッコリー種子抽出物、25重量%から35重量%までのレッドオレンジ抽出物、および45重量%から55重量%までのブドウ種子抽出物を含む、項目39に記載の経口製剤。
(項目41)
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目38に記載の経口製剤。
(項目42)
25重量%から35重量%のオリーブ葉抽出物、5重量%から15重量%のオリーブ果実抽出物、15重量%から25重量%のレッドオレンジ抽出物、25重量%から35重量%のブドウ種子抽出物、および5重量%から15重量%のコエンザイムQ 10 を含む、項目41に記載の経口製剤。
(項目43)
前記複数の作用因子が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目38に記載の経口製剤。
(項目44)
前記複数の作用因子が、10重量%から30重量%までのブロッコリー種子抽出物、15重量%から60重量%までのαリポ酸、および25重量%から55重量%までのブドウ種子抽出物を含む、項目43に記載の経口製剤。
(項目45)
オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目38に記載の経口製剤。
(項目46)
20重量%から35重量%までのオリーブ葉抽出物、5重量%から15重量%までのオリーブ果実抽出物、10重量%から50重量%までのαリポ酸、20重量%から35重量%までのブドウ種子抽出物、および5重量%から15重量%までのコエンザイムQ 10 を含む、項目45に記載の経口製剤。
(項目47)
被験体の細胞における解毒を促進するための方法であって、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムQ 10 、ザクロ抽出物、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびCordyceps sinensisのうちの少なくとも2つを含む経口製剤を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目48)
前記経口製剤が、ブロッコリー種子抽出物、レッドオレンジ抽出物およびブドウ種子抽出物を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記経口製剤が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記経口製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸およびブドウ種子抽出物を含む、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記経口製剤が、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、αリポ酸、ブドウ種子抽出物およびコエンザイムQ 10 を含む、項目47に記載の方法。
(項目52)
前記経口製剤を前記被験体に夜間に投与することを含む、項目47に記載の方法。
(項目53)
前記被験体が寝床に入るときに前記被験体に前記経口製剤を投与することを含む、項目47に記載の方法。
(項目54)
被験体における健康を促進するための系であって、
被験体に投与されたときに該被験体における代謝性能を強化する複数の作用因子を含む性能強化製剤;および
該被験体に投与されたときに該被験体における強化された代謝性能の代謝効果からの回復を促進する複数の作用因子を含む解毒製剤
を含む系。
(項目55)
前記代謝効果が代謝廃棄物の増加を含む、項目54に記載の系。
(項目56)
前記代謝効果が酸化的ストレスの増加を含む、項目54に記載の系。
(項目57)
前記性能強化製剤が代謝性能に及ぼす加齢の影響を打ち消す、項目54に記載の系。
(項目58)
前記解毒製剤がNrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする、項目54に記載の系。
(項目59)
前記解毒製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムQ 10 、ザクロ抽出物、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびCordyceps sinensisのうちの少なくとも2つを含む、項目54に記載の系。
(項目60)
被験体における健康を促進する方法であって、代謝性能を強化する複数の作用因子を含む性能強化製剤、および強化された代謝性能の代謝効果からの回復を促進する複数の作用因子を含む解毒製剤を該被験体に投与することを含み、
該解毒製剤が、該被験体への該性能強化製剤の投与から24時間以内に該被験体に投与される、方法。
(項目61)
前記性能強化製剤を朝に投与し、前記解毒製剤を夜間に投与することを含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記被験体が寝床に入るときに該被験体に前記解毒製剤を投与することを含む、項目60に記載の方法。
(項目63)
前記解毒製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムQ 10 、ザクロ抽出物、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン
、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびCordyceps sinensisのうちの少なくとも2つを含む、項目60に記載の方法。
(項目64)
被験体に投与されたときに該被験体における代謝性能を強化するための経口性能強化製剤;および
該被験体に投与されたときに該被験体における強化された代謝性能の代謝効果からの回復を促進するための経口解毒製剤
を含むキットであって、
該経口解毒製剤が、ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブドウ全体の抽出物、オリーブ葉抽出物、オリーブ果実抽出物、コエンザイムQ 10 、ザクロ抽出物、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物およびCordyceps sinensisのうちの少なくとも2つを含む、キット。
本発明の実施形態の記載では、以下の用語が用いられる。
NFE2L2(核因子、赤血球由来2、様2)。求電子ストレッサーおよび酸化的傷害に対して防御する多くの抗酸化物質タンパク質および第II段階解毒酵素をコードするものを含む、抗酸化物質応答エレメント(ARE)調節遺伝子の誘導可能および構成的の両方の発現を担うNrf2転写因子をコードする。
若齢マウスの肝臓および肺におけるNrf2関連遺伝子の発現に成分が及ぼす影響の試験
給餌プロトコル:
C57BL/6Jマウスを6週齢時に入手し、靴箱型ケージに個々に収容し、1週あたり24グラム(およそ84kcal)のAIN−93M食餌を与えた(月曜日および水曜日に7グラム、金曜日に10グラム)。8週齢時に開始されてから22週齢まで継続して、マウスは1)AIN93M食餌(若齢対照、YC)で維持されたか;2)63kcal/週の改変AIN93M製剤を供給するカロリー制限(CR)食餌を給餌されたか;または3)いくつかの植物抽出物、ビタミンもしくは植物化学物質のうちの1つを補充したAIN93M食餌に割り当てられた。1キログラムの食餌あたりの各成分の量は、研究した実験成分によって異なった。22週齢時に、組織をマウスから収集し、液体窒素で急速冷凍し、後の分析のために−80℃で保存した。
ケルセチン(Fava d’Antaから)、酸果桜桃(Prunus cerasus L.(Rosaceae)cv.Balaton)、カルノソール(ローズマリー(Rosmarinus officinalis Linn.、カルノシン酸)、ブロッコリー種子抽出物(13%スルホラファングルコシノレート)、αリポ酸、PowerGrape(商標)(ブドウ全体の抽出物)、ブドウ種子抽出物(GSE)、オリーブ葉およびオリーブ水抽出物(ヒドロキシチロソール/オレウロペイン)、Schizandra chinensis、Cordyceps sinensis、ザクロ抽出物、Panax ginsengならびにCoQ10/ユビキノール。
CRまたは成分がNrf2経路に正に影響して異物代謝遺伝子および酸化的ストレス遺伝子の発現を調節したか、ならびに/または炎症の調節を担う遺伝子に正に影響したかを決定するために、本発明者らは、マウスの全ての群からの肝臓および肺全体から単離されたRNAで、定量的リアルタイムPCR(RT−qPCR)分析を実施した。簡潔には、変化の大きさを各遺伝子について決定し、若齢対照(YC)群とカロリーまたはエネルギー制限(CR)群とを、およびYCと処置マウスとを比較した。個々の遺伝子の発現での変化が統計的に有意であったかどうか決定するために、両側t検定(同等の分散を仮定する)を用いた。発現の変化の大きさは、統計分析のために正規性仮定に適合するようにlog2調整された「変化倍数」値として報告される。
肝臓組織:
CRおよび様々な栄養素に応答して、頑強な遺伝子発現の変化が肝臓で見られた。最も大きな正のインパクトを及ぼした成分には、ブロッコリー種子抽出物(スルホラファン)、ブラッドオレンジ抽出物、αリポ酸およびオリーブ抽出物が含まれた。最も頑強な変化は、Nrf2/ARE/解毒関連遺伝子にあった。抗炎症遺伝子は、一例を除いて比較的影響を受けないままだった。COX2/Ptgs2は(予測されるように)CRで2倍下方調節されたが、それはSchisandraによって2倍を超えて上方調節され、この植物材料の炎症促進効果の可能性を示唆した。
介入、CRまたは栄養素に関係なく、肺では遺伝子発現の極めて少ない変化しか観察されなかった。観察された変化のうち、最も大きな恩恵は、抗炎症遺伝子iNOS/Nos2の下方調節であった。CR、CoQ10およびケルセチンによって、iNOSの中程度の下方調節が観察された。
若齢マウスおよび高齢マウスの腓腹筋におけるNrf2関連遺伝子の発現に及ぼす成分およびCRの効果の比較
給餌プロトコル:
実施例1の場合のとおりにB6C3F1マウスを入手して収容した。若齢対照(YC)群については、8週齢から開始して22週齢まで継続して、マウスをAIN93M食餌で維持した。高齢動物群については、14月齢から開始して30月齢まで継続して、マウスは、1)AIN93M食餌で維持された(高齢対照)か;2)63kcal/週の改変AIN93M製剤を供給するカロリーもしくはエネルギー制限(CR)食餌を給餌されたか;または3)いくつかの植物抽出物、ビタミンもしくは植物化学物質のうちの1つを追加したAIN93M食に割り当てられた。1キログラムの食餌あたりの各成分の量は、研究した実験成分によって異なった。給餌期間の終わりに、マウスの腓腹筋から組織を収集し、液体窒素で急速冷凍して、後の分析のために−80℃で保存した。
CRまたは成分がNrf2経路の年齢関連の衰退に対抗して異物代謝遺伝子および酸化的ストレス遺伝子の発現を調節したかを決定するために、マウスの全ての群からの腓腹筋から単離されたRNAについて、定量的リアルタイムPCR(RT−qPCR)分析を実施した。各遺伝子について、変化の大きさを決定した(YC対OCおよびOC対高齢処置マウス)。個々の遺伝子の発現での変化が統計的に有意であったかどうか決定するために、両側t検定(同等の分散を仮定する)を用いた。発現の変化の大きさは、統計分析のために正規性仮定に適合するようにlog2調整される「変化倍数」値として報告される。
αリポ酸は、GCLC(グルタチオン合成関連遺伝子)およびGSR(還元型GSHを維持する、酸化的ストレス状態の指標)を上方調節した。さらに、αリポ酸は、GCLCおよびGSRの発現の年齢関連の減少に対抗した。CoQ10はGCLCを上方調節して、GCLCの発現における年齢関連の減少に対抗した。ザクロ抽出物はGCLM(グルタチオン合成関連遺伝子)を上方調節して、GCLMの発現における年齢関連の減少に対抗した。
若齢マウスおよび中年齢マウスでのNrf2関連遺伝子の発現に成分が及ぼす影響の試験
給餌プロトコル:
承認されたVA動物飼育プロトコルの下で単独で試験された化合物の4つの混合物のうちの1つをCBA/Jマウスに給餌する。これらの混合物を、中年齢のマウス(およそ15月齢)に給餌する。実施例1の場合のように全てのマウスを個々に収容し、カロリーを制御した量の規定のAIN93M食餌を給餌する。実験の終わりに、混合物が目的の経路を改変する能力、および/または加齢の過程を遅らせる能力を有するかどうか決定するために、マウスから組織を収集する。
1.AIN93M食餌だけを給餌された若齢対照(YC)(n=8匹のマウス)を用いて、若齢遺伝子発現のベースラインを確立する;
2.AIN93M食餌だけを給餌された中年齢対照(MAC)(n=8匹のマウス)を用いて、処置がない場合の加齢にともなう遺伝子発現のベースラインを確立する;
3.食餌化合物の4つの混合物のうちの1つで強化されたAIN93M食餌を給餌された中年齢マウス(4つ全ての食餌についてn=64匹のマウス)。
b.処置2。Cordyceps sinensis、ザクロ抽出物およびPanax ginseng抽出物
c.処置3。レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、コエンザイムQ10、オリーブ葉抽出物およびオリーブ果実抽出物
d.処置4。レッドオレンジ抽出物、ブドウ種子抽出物、ブロッコリー種子抽出物、Cordyceps sinensis、ザクロ抽出物およびPanax ginseng抽出物
処置で変化する個々の遺伝子および遺伝子の機能的クラスを同定するために、遺伝子発現プロファイリングが用いられる。肝臓、脂肪、心臓、脳、肺および腓腹筋が検査される。試料調製およびマイクロアレイ分析のための詳細な実験方法は、他の場所(http://dx.doi.org/10.1073/pnas.232308999)で公開されている。1つの例外は、この実験のために、20,696個の特異な遺伝子の検出を可能にする、アフィメトリクスマウス1.0遺伝子STアレイが利用されることである。
栄養化合物の混合物を追加した中年齢マウスの栄養補助は、第II段階解毒経路および他の細胞保護経路に関連する遺伝子発現経路における年齢関連の変化に対抗するかまたは弱めるのが見られる。それらはまた、自己貪食および炎症の調節の制御に関連する遺伝子における年齢関連の変化にも対抗するかまたは弱める。最後に、それらは抗酸化物質保護機構を担う遺伝子の発現における年齢関連の減退に対抗する。栄養補助食品ブレンドは、遺伝子発現での年齢関連の変化に対抗するのに、単独で給餌される個々の成分の効果よりも大きな効果を有する。このブレンドは、以下に対抗する:1)生体異物および生体異物代謝産物の解毒に関与する遺伝子の下方調節、2)内在性の抗酸化物質および抗酸化物質酵素の合成および調節に関与する遺伝子の下方調節、3)自己貪食制御に関与する遺伝子の下方調節、ならびに4)炎症の調節に関与する遺伝子の年齢関連のモジュレーション。
製剤
上の結果に基づき、有効成分は以下に示す2つの製剤で組み合わされた:
Claims (13)
- 被験体により経口製剤が摂取されるとNrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする複数の作用因子を含む経口製剤であって、該Nrf2関連遺伝子は、内在性の抗酸化物質をコードする少なくとも1つの遺伝子、および細胞性解毒物質をコードする少なくとも1つの遺伝子を含み、該複数の作用因子のうちの少なくとも1つは炎症を弱め、該複数の作用因子は、15重量%から25重量%までのレッドオレンジ抽出物、25重量%から35重量%までのブドウ種子抽出物、25重量%から35重量%までのオリーブ葉抽出物、5重量%から15重量%までのオリーブ果実抽出物、および5重量%から15重量%までのコエンザイムQ10を含み、該経口製剤が、カプセル剤、錠剤および散剤からなる群から選択される剤形で存在し、該経口製剤がさらに固結防止剤を含む、経口製剤。
- 前記Nrf2関連遺伝子が、NFE2L2、GCLM、GCLC、GSR、GSTA1、GPX1、GPX4、HMOX1、NQO1、SRXN1、SQSTM1、SOD1、UGT1A6、NOS2、NOS3、およびPTGS2からなる群から選択される、請求項1に記載の経口製剤。
- 前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つが、前記Nrf2関連遺伝子のうちの少なくとも1つの発現における年齢関連の変化を実質的に逆転させる、請求項2に記載の経口製剤。
- 前記複数の作用因子が一緒になって少なくとも5つのNrf2関連遺伝子の発現をモジュレートする、請求項1に記載の経口製剤。
- 前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つが、内在性の抗酸化物質をコードする遺伝子を上方調節する、請求項1に記載の経口製剤。
- 前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つが、細胞性解毒物質をコードする遺伝子を上方調節する、請求項1に記載の経口製剤。
- 前記複数の作用因子のうちの少なくとも1つは、前記被験体の組織における自己貪食の誘導を増加させる、請求項1に記載の経口製剤。
- 前記複数の作用因子は、αリポ酸、ブドウ全体の抽出物、ブロッコリー種子抽出物、ザクロ抽出物、クルクミン、EGCG、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、レスベラトロール、五味子抽出物、酸果桜桃、チョウセンニンジン、ローズマリー抽出物、Cordyceps sinensisおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーをさらに含む、請求項1に記載の経口製剤。
- 前記オリーブ葉抽出物は約1%から約25%までのオレウロペインを含有するように標準化されるか、前記オリーブ果実抽出物は約1%から約10%までのヒドロキシチロソールを含有するように標準化されるか、前記レッドオレンジ抽出物は約2.5%から約25%までのポリフェノールを含有するように標準化されるか、前記ブドウ種子抽出物は約50%から約99%までのポリフェノールを含有するように標準化されるか、前記コエンザイムQ10は約15%から約99%までのユビキノンを含有するように標準化されるか、またはその組み合わせである、請求項1に記載の経口製剤。
- 前記オリーブ葉抽出物は約1%から約25%までのオレウロペインを含有するように標準化され、前記オリーブ果実抽出物は約1%から約10%までのヒドロキシチロソールを含有するように標準化され、前記レッドオレンジ抽出物は約2.5%から約25%までのポリフェノールを含有するように標準化され、前記ブドウ種子抽出物は約50%から約99%までのポリフェノールを含有するように標準化され、そして、前記コエンザイムQ10は約15%から約99%までのユビキノンを含有するように標準化される、請求項1に記載の経口製剤。
- ブロッコリー種子抽出物、αリポ酸、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の経口製剤。
- 10重量%から30重量%までのブロッコリー種子抽出物、15重量%から60重量%までのαリポ酸、またはその組み合わせを含む、請求項11に記載の経口製剤。
- 微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、ステアリン酸、食品グレードのガム、およびレシチンからなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の経口製剤。
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