CN104520311B - 用于降低酒精毒性的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明包括用于降低由于乙醛在细胞中的累积的乙醇毒性的方法和组合物。方法包括向细胞施用包含增加醛脱氢酶超家族的至少一个成员的表达、量和/或活性的化合物的组合物。

Description

用于降低酒精毒性的方法和组合物

关于联邦资助研究的声明

本发明根据__________给予的拨款号__________在政府支持下做出。政府在本发明中拥有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年12月9日提交的美国临时专利申请号61/568,721的优先权，该申请以其整体并入本文。

技术领域

本发明包括用于降低酒精毒性的方法和组合物，尤其是通过调节受试者中存在的乙醛的量来降低酒精毒性的方法和组合物。

背景技术

适度摄入乙醇被认为对人体健康具有有益影响，包括改善心血管功能，但大量的乙醇可损害肝、心脏和胰腺并影响神经系统(Crabb 2004)。乙醇被代谢为诱变性和致癌性的乙醛，并导致酗酒和健康损害的不愉快的症状。乙醛被乙醛脱氢酶，主要是胞质ALDH1和线粒体ALDH2代谢为无毒乙酸酯/盐(Impraim 1982)。ALDH2的多态性是普遍的，且发生率在东亚国家中诸如中国、日本和韩国特别地高。这些人口的约40％在ALDH2中具有突变(其突变形式此后表示为ALDH2*2)，其具有低得多的活性或无活性，且此类人士对摄入酒精是高度敏感的(Yoshida 1984；Eng MY2007)。这些个体显示对饮酒的特征反应，包括面部潮红、恶心、和心动过速。此外，这些个体更容易受由乙醛引起的损害，包括发生癌症和其他严重疾病的高得多的风险(Harada 1981)。特别是，发生为中年日本男子中常见疾病的食道鳞状细胞(ESC)癌的风险，常常与ALDH2的多态性相关(Brooks 2009；Oze 2011)。与具有非突变或野生型ALDH2的个体相比，ESC癌的风险在饮酒的具有ALDH2*2的个体中急剧增加(Yokoyama2003)。酒精和起因于酒精摄入的乙醛的相关积累被认为是通常导致食管癌发生的因素。

发明内容

需要用于增加受试者中乙醛脱氢酶的量或表达或乙醛脱氢酶酶活性，由此降低受试者中的乙醛积累的水平并减轻、预防、或降低与乙醛积累相关的毒性的方法和组合物。这在具有突变的ALDH人群中或摄入酒精或两者兼而有之的那些人群中是特别需要的。

根据本发明的目的，如本文体现和宽泛描述的，在一个方面，本发明涉及用于增加存在于受试者中的乙醛脱氢酶(ALDH)的量和/或增加ALDH催化酶活性的方法和组合物。本文公开了用于在摄入或已摄入酒精的人中降低乙醛的峰血水平和/或增加乙醛的分解代谢速率的方法和组合物。

本文公开了用于降低受试者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含调节受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶(ALDH)的表达的化合物的组合物。

本文公开了用于降低受试者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含增加受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶活性的量的化合物的组合物。

本文公开了用于在摄入乙醇的受试者中降低或预防由于乙醛积累的乙醇毒性的方法，包括施用有效量的化合物以增加受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶的表达。

本文公开了用于在摄入乙醇的受试者中降低或预防由于乙醛积累的乙醇毒性的方法，包括施用有效量的化合物以增加受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶活性的量或ALDH酶的量。

本文公开了用于增加受试者中乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的基因表达的方法，包括施用有效量的2相诱导剂(phase 2 inducer)，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的基因表达。

本文公开了用于增加受试者中乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性的方法，包括施用有效量的2相诱导剂，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性。

本文公开了用于增加受试者中乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性的方法，包括施用有效量的诱导NQO1的化合物，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性。

本文公开了用于增加受试者中乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性的方法，包括施用有效量的上调Keap1/Nrf2/ARE转录通路中的至少一个步骤的化合物，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性。

本发明的组合物可包括药物组合物、营养药物(nutraceutical)组合物、天然产物组合物、医疗食品、药剂、营养补充剂、或包含赋形剂、稀释剂、酶、辅因子、以及递送媒介物添加剂的组合物。

本文公开了包含一种或多种前体化合物，诸如葡糖异硫氰酸酯/盐(glucosinolate)，用于治疗酒精毒性或与乙醛相关的急性或长期毒性的组合物。

本文公开了包含一种或多种酶的组合物，对于所述一种或多种酶，组合物中提供的化合物是其底物分子。

本文公开了包含2相诱导剂的组合物。本发明的组合物可包括，但不限于，异硫氰酸酯/盐(isothiocyanate)、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、莱菔硫烷衍生物、莱菔硫烷类似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯(iberin)、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)(bis(benzylidenes))、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素(tectochrisin)、山萘甲黄素(kaempferide)、二苯乙烯类化合物(stilbenoid)、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮、或其组合的一种或多种。

本文公开了包含以由以下显示的式代表的结构、或其亚组或药学上可接受的盐存在的化合物的组合物：

本文公开的组合物可包括药物组合物、营养药物组合物、天然产物组合物、医疗食品、药剂、营养补充剂、或包含赋形剂、稀释剂、酶、辅因子、以及递送媒介物添加剂的组合物。

本文公开了用于确定治疗由于乙醛积累的乙醇毒性的化合物的效力的方法，包括，任选地用乙醇处理测定中的细胞，向第一细胞施用有效量的待测试的化合物，将第一细胞的响应与用已知增加至少一种乙醛脱氢酶的量和/或酶活性的化合物处理的相同细胞的响应比较，且确定测试化合物是否降低细胞中乙醇毒性。

本文公开了用于治疗可起因于乙醇摄入的乙醛积累的医疗食品。

本文公开了包含用于治疗可起因于乙醇摄入的乙醛积累的膳食或营养补充剂的组合物。

本文公开了可在治疗可起因于乙醇摄入的乙醛积累的组合物中使用的源自天然或合成来源的化合物。

附图说明

并入说明书中并构成本说明书的一部分的附图阐述了几个方面，并与说明书一起用于解释本发明的原理。

图1显示了莱菔硫烷对Hepa1c1c7细胞中ALDH活性的效应。Hepa1c1c7细胞用莱菔硫烷的一系列浓度(0.3、1.0或0.3μM)处理48h(A)或用0.3μM莱菔硫烷处理0、12、18、24或48h(B)。使用丙醛作为底物在细胞匀浆的上清级分中测量ALDH活性。显示了平均值±S.E.M.(n＝8)。

图2显示了具有不同化学结构的2相诱导剂对Hepa1c1c7细胞中的ALDH活性的效应。Hepa1c1c7细胞用2相诱导剂的阶梯浓度处理48h。通过使用丙醛作为底物在细胞匀浆的上清级分中测量ALDH活性且然后计算为相对值(处理的/对照)。结果显示为8个重复板的平均值。在每种情况下，标准差在所观察到的值的5％和10％之间。

图3显示了用于诱导ALDH和NQO1的化合物在Hepa1c1c7细胞中的效力(CD：使酶活性加倍所需的浓度，n＝8,*：外推值)。

图4显示了用于诱导ALDH和NQO1的15种诱导剂的效力的关系。使酶活性加倍所需的浓度(CD)计算为每种诱导剂诱导ALDH和NQO1的效力。15种诱导剂的CD值绘于双对数曲线图。

图5显示了莱菔硫烷对WT和Nrf2^-/-MEF中的ALDH活性的效应。从野生型(WT)或Nrf2敲除(Nrf2^-/-)的小鼠分离的小鼠胚胎成纤维细胞用莱菔硫烷的一系列浓度处理48h。使用丙醛作为底物在细胞匀浆的上清级分中测量ALDH活性。显示了平均值±S.E.M.(n＝8)。

图6显示了莱菔硫烷对Hepa1c1c7细胞的亚细胞级分中的ALDH活性的效应。Hepa1c1c7细胞用属于不同化学分类的代表性2相诱导剂来处理。处理48h后，将细胞刮下，匀浆并分级成细胞溶质/微粒体级分和线粒体级分。两种级分中的ALDH活性通过使用丙醛作为底物来确定。显示了平均值±S.E.M.(n＝4)。

图7显示了莱菔硫烷对小鼠器官中NQO1和ALDH的酶活性的效应。

图8显示了莱菔硫烷对小鼠器官中ALDH基因的mRNA水平的效应。比较2^-ΔΔCT方法被用于比较收集自接受包含莱菔硫烷饮食(0、5或20μmol/天)1周的CD-1小鼠的器官中的mRNA水平。β-肌动蛋白被用作用于所有靶基因的内源性对照，并且这些值被表示为与对照动物比较喂食SF的动物中mRNA水平的相对倍数变化。莱菔硫烷的摄入增加了小鼠器官中的Aldh基因的mRNA水平(A)。Aldh的基础mRNA水平在各器官之间显著变化(B)。误差棒代表每个组的平均2^-ΔΔCT值的平均值的标准差(SD)。

图9显示了莱菔硫烷对乙醇灌胃后的小鼠血液中的乙醇和乙醛水平的效应。喂养对照饮食或包含莱菔硫烷饮食(20μmol/3g/天)1周后(在每个中n＝9)，CD-1小鼠以2.0g/kg的剂量口服施用乙醇。莱菔硫烷的摄入明显降低血液中的乙醛水平而不是乙醇水平(A和B)。计算的AUC值也指示莱菔硫烷主要影响乙醛水平(C)。药代动力学分析显示，在SF喂养的小鼠中血液乙醛的排出被加速(D)。显示了平均值±S.E.M.。

图10显示了莱菔硫烷对小鼠器官中ALDH基因的mRNA水平的效应。比较2^-ΔΔCT方法被用于比较收集自接受包含莱菔硫烷饮食(0、5或20μmol/天)1周的CD-1小鼠的器官中的mRNA水平。β-肌动蛋白被用作用于所有靶基因的内源性对照，并且值被表示为相对对照小鼠中的肝的mRNA水平的相对倍数变化。莱菔硫烷的摄入增加了小鼠器官中Aldh基因的mRNA水平。ALDH的基础mRNA水平在器官之间显著变化。数据表示平均值±标准差(SD)。

具体实施方式

本发明可通过参考本文包括的本发明的以下详细描述、附图和实施例来更容易地理解。

本发明包括用于调节受试者中或受试者的至少一个细胞中的乙醛的影响的方法和组合物。有毒的醛，诸如乙醛，在受试者，诸如人类中的存在，导致急性细胞损伤且长期暴露于乙醛引起慢性反应，并可能导致细胞变化，诸如癌症，诸如食管癌。本发明的组合物和方法有助于调节受试者中的乙醛毒性效应。

方法

本文公开了通过施用有效量的本文公开的至少一种化合物，降低细胞中、受试者的至少一个细胞中或受试者中的乙醛水平的方法，其中施用后，降低了至少一个细胞中、受试者中或受试者的至少一个细胞中的乙醛水平。受试者中的乙醛水平的降低可导致降低受试者中由于乙醛效应的毒性，降低由于乙醇摄入的毒性，以及可调节酒精摄入的急性和长期效应。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含为2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物可包括异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、莱菔硫烷衍生物、莱菔硫烷类似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织中，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或调节酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本发明包括用于在受试者中降低乙醛的峰血水平并增加乙醛的分解代谢速率的方法，包括，施用有效量的调节受试者的至少一个细胞或受试者中发现的乙醛脱氢酶的表达、量、或酶活性的化合物，其中施用以后，乙醛的水平在受试者的至少一个细胞或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、莱菔硫烷衍生物、莱菔硫烷类似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织中，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或调节酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

用于降低乙醛水平和/或增加乙醛的分解代谢的速率的方法，包括使至少一个细胞与有效量的调节在至少一个细胞中发现的乙醛脱氢酶的表达、量、或酶活性的化合物接触。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、莱菔硫烷衍生物、莱菔硫烷类似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在肝、前胃、腺胃、小肠或其组合中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于治疗诊断为患有乙醛的不希望的水平的受试者的方法，包括施用有效量的包含本文公开的调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性的化合物的组合物，其中施用后，乙醛的水平在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、莱菔硫烷衍生物、莱菔硫烷类似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于治疗患有乙醛的不希望的水平的受试者的方法，包括施用有效量的包含本文公开的调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性的化合物的组合物，其中施用后，乙醛的水平在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于降低受试者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含本文公开的调节受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶的表达的化合物的组合物，其中施用后，乙醛的水平在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于降低受试者中乙醛的水平的方法，包括施用有效量的包含本文公开的增加受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶活性的量的化合物的组合物，其中施用后，乙醛的水平在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于降低或预防在摄入乙醇的受试者中由于乙醛积累的乙醇毒性的方法，包括施用本文公开的化合物以增加受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶的表达，其中施用后，乙醛的水平在至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在肝、前胃、腺胃、小肠或其组合中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于降低或预防在摄入乙醇的受试者中由于乙醛积累的乙醇毒性的方法，包括施用有效量的本文公开的化合物以增加受试者的至少一个细胞中的乙醛脱氢酶活性的量，其中施用后，乙醛的水平在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的基因表达的方法，包括向至少一个细胞、向受试者的至少一个细胞、或向受试者施用有效量的包括但不限于本文公开的化合物的2相诱导剂以增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的基因表达，如通过本领域技术人员已知的测定法在至少一个细胞中、受试者中或受试者的至少一个细胞中测量的，其中施用后，乙醛的水平在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本发明的方法包括增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性的方法，包括向至少一个细胞、向受试者的至少一个细胞、或向受试者施用有效量的包括但不限于本文公开的化合物的诱导NQO1的化合物以增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量或增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的酶活性，其中施用后，乙醛的水平在至少一个细胞中、在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本发明的方法包括用于增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量的方法，包括向至少一个细胞、向受试者的至少一个细胞、或向受试者施用有效量的包括但不限于本文公开的化合物的上调Keap1/Nrf2/ARE转录通路中的至少一个步骤的化合物以增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量，其中施用后，乙醛的水平在至少一个细胞中、在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或预防酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

公开的方法涉及调节乙醛脱氢酶使得这些酶的表达、量、或活性增加，因此预防或降低乙醛在受试者中的积累，包括向受试者施用有效量的包含本文公开的化合物的组合物，其中施用后，乙醛的水平在至少一个细胞中、在受试者的至少一个细胞中或受试者中下降。在一个方面，乙醛脱氢酶的此类调节预防、治疗、或降低酒精毒性。在另一个方面，乙醛脱氢酶的此类调节预防或治疗癌症。例如，在另外方面，被预防或治疗的癌症可以是食道鳞状细胞(ESC)癌。在一个方面，组合物是药物组合物、膳食补充剂、营养药物，还包含药学上可接受的载体、或是药剂。在一个方面，组合物以治疗有效量来施用。在一个方面，组合物以预防有效量来施用。在一个方面，向摄入酒精、乙醇或在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量的受试者施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或受试者在其体内具有醛，例如乙醛的不希望的量之前施用组合物。在一个方面，在受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量之前立刻施用组合物。在一个方面，与受试者摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内达到不希望的量同时施用组合物。在一个方面，在受试者已摄入酒精、乙醇或醛，例如乙醛在其体内已达到不希望的量之后施用组合物。在一个方面，降低受试者中的乙醛水平包括增加受试者中的许多组织例如肝中的谷胱甘肽水平。在一个方面，组合物包含是2相诱导剂的化合物。在一个方面，组合物包含一种或多种化合物，其中化合物是莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、异硫氰酸酯/盐(ITC)、葡糖异硫氰酸酯/盐、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC(4-鼠李苄基-ITC)、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF(β-萘并黄酮)、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。在一个方面，乙醛脱氢酶活性被增加。在一个方面，乙醛脱氢酶的量被增加。在一个方面，辅因子，诸如NAD(P)H被调节，诸如增加或减少。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在一个方面，Aldh2具有一种或多种多态性。在一个方面，乙醛脱氢酶是酶ALDH2、ALDH1A、ALDH3A1、ALDH1B1中的一种或多种或其组合。在一个方面，ALDH2是突变的(ALDH2*2)，其中突变可包括DNA或蛋白序列的插入、缺失、倒位或其他已知的突变。在一个方面，乙醛脱氢酶位于细胞的细胞溶质级分、细胞的微粒体级分、线粒体或一些或所有位置中。在一个方面，乙醛脱氢酶的表达在受试者的组织，例如肝、前胃、腺胃、小肠或其他组织中增加。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低、减少、和/或调节酒精毒性。在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达和/或调节乙醛脱氢酶的活性降低由于暴露乙醛的癌症，例如食管癌的风险。

本文公开了用于调节乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的方法，其中乙醛脱氢酶超家族的成员是具有乙醛脱氢酶功能的任何酶。也就是，将乙醛催化转化为乙酸的任何酶。

在一个方面，增加受试者中乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的基因表达可包括施用有效量的2相诱导剂，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的基因表达。在另一个方面，增加受试者中乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量可包括施用有效量的2相诱导剂，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量。在另一个方面，增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量可包括施用有效量的诱导NQO1的化合物，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量。在另一个方面，增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量可包括施用有效量的上调Keap1/Nrf2/ARE转录通路中的至少一个步骤的化合物，由此增加乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量。在另外方面，组合物可包括药物组合物、营养药物组合物、天然产物组合物、医疗食品、营养补充剂、或包含赋形剂、稀释剂、酶、辅因子、以及递送媒介物添加剂的组合物。

在一个方面，用于调节乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的2相诱导剂可以是莱菔硫烷或其衍生物或类似物或组合。

在公开的方法中，对受试者的益处可源自增加乙醛脱氢酶或乙醛脱氢酶超家族的成员的表达、量、或活性。例如，本文公开的方法可增加ALDH1A、ALDH2、ALDH3A1、ALDH1B1或其组合的表达、量、或活性。另外，在一个方面，ALDH2可以是突变的。乙醛脱氢酶活性可以是局限于细胞的胞质溶胶、微粒体级分、或线粒体或其组合的乙醛脱氢酶的结果。

乙醛脱氢酶可表达于遍及受试者的各种细胞和组织中。例如，在一个方面，乙醛脱氢酶可表达于胃、前胃、腺胃、肠或肝中。在一个方面，公开的方法可增加这些组织的任一个或其组合中的乙醛脱氢酶的表达、量或活性。

在一个方面，乙醛脱氢酶的表达由基因Aldh1a1、Aldh2、Aldh3a1中的一种或多种或其组合编码。在另外方面，Aldh2可具有一种或多种多态性。

本发明包括组合物，该组合物包含通过调节在受试者的至少一个细胞中存在的酶，特别是ALDH的表达、量、或活性而调节、降低、预防、或治疗受试者中的乙醛积累或降低、预防或治疗酒精毒性的化合物。

在一个方面，公开的组合物可包含2相诱导剂，其各种实例在本文中公开。2相诱导剂可参与激活Nrf2调控，并可参与上调谷胱甘肽水平和合成。在本发明中有效的化合物可包括包含巯基基团的化合物，该巯基基团攻击肽或蛋白中的氨基酸的半胱氨酸基团，所述肽或蛋白诸如在受试者针对响应受中毒事件影响的细胞的调控通路中发现的那些。这样的调控通路可包括Nrf2调控的基因产物，而其他调控通路被涵盖在本发明中。

葡糖异硫氰酸酯/盐是一类有机化合物，其可发现于多种植物，包括十字花科蔬菜中。葡糖异硫氰酸酯/盐可作为异硫氰酸酯/盐和2相诱导剂，包括莱菔硫烷的前体。如本文使用的葡糖异硫氰酸酯/盐包括葡糖异硫氰酸酯/盐化合物和修饰的葡糖异硫氰酸酯/盐化合物，所述修饰的葡糖异硫氰酸酯/盐化合物包括该化合物的葡萄糖部分和其他结构的修饰。

本发明包括包含葡糖异硫氰酸酯/盐的方法和组合物，该方法和组合物用于减低受试者中的乙醛的水平并治疗、降低或预防由于受试者特别是摄入乙醇的受试者中乙醛积累的乙醇毒性。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但目前认为，十字花科植物的益处是其含有异硫氰酸酯/盐和其前体分子，葡糖异硫氰酸酯/盐。通过酶诸如葡糖硫苷酶，例如，黑芥子酶将葡糖异硫氰酸酯/盐转化为异硫氰酸酯/盐。通常，在植物细胞中，黑芥子酶和葡糖异硫氰酸酯/盐在细胞中是分离的。然而，如果细胞被损坏，诸如由昆虫捕食，区室化的失去允许黑芥子酶或其他类似作用酶与葡糖异硫氰酸酯/盐接触，然后将葡糖异硫氰酸酯/盐转化为异硫氰酸酯/盐。黑芥子酶，EC3.2.1.147，CAS号9025-38-1是本领域技术人员已知的，作为将前体分子诸如葡糖异硫氰酸酯/盐转化为更具活性的化合物，诸如异硫氰酸酯/盐例如莱菔硫烷的类似作用酶。

本发明包括包含代谢通路中的一种或多种酶、和/或一种或多种类型的酶、和任选地辅因子或其他酶的方法和组合物，用于降低受试者中的乙醛的水平并治疗、降低或预防摄入乙醇的受试者中由于乙醛积累的乙醇毒性。由本发明涵盖的酶，本文中称为本发明的酶，包括，但不限于，黑芥子酶、葡糖硫苷酶、谷胱甘肽转移酶、NAD(P)H:醌还原酶(QR)和葡萄糖苷酸转移酶，其有类似活性，或在相关通路中。例如，如本领域已知的，在水的存在下，黑芥子酶从葡糖异硫氰酸酯/盐裂解葡萄糖基团。然后将剩余的分子转化为硫氰酸酯/盐、异硫氰酸酯/盐或腈；这些是作为植物防御的活性物质。取决于各种生理条件诸如pH和某些辅因子的存在下，由黑芥子酶或本发明的其他酶或类似作用的酶水解葡糖异硫氰酸酯/盐可产生各种产物。已观察到了反应共享起始步骤。首先，由黑芥子酶裂解β-硫糖苷键，释放D-葡萄糖。产生的糖苷配基经历自发洛森样重排(Lossen-like rearrangement)，释放硫酸酯/盐。取决于反应发生的生理条件，机制中的最后一步经受最大变化性。在中性pH时，主产物是异硫氰酸酯/盐。在酸性条件下(pH<3)，且在亚铁离子或上皮硫特异蛋白的存在下，腈的形成反而是偏好的。

与由化学合成方法产生的那些不同，用于提取作为化合物诸如莱菔硫烷来源的天然产物的方法包括，用于从植物来源提取的方法。从植物来源，诸如十字花科蔬菜的提取，包括，但不限于，在冷水中匀浆化蔬菜，冻干、用乙腈提取产生的粉末、过滤和蒸发浓缩。用于从植物提取化合物的其他方法是本领域已知的并由本发明涵盖，且可包括，例如，提取种子和芽以产生本发明的化合物，诸如由美国专利号5,725,895教导的，该专利以其整体并入本文。用于特别是从十字花科植物提取天然产物的已知方法，包括包括沸水提取所需化合物的提取方法。

虽然不希望受任何特定理论的束缚，但目前认为，葡糖异硫氰酸酯/盐是无活性的前体分子，然后通过酶将其转化成活性形式，例如异硫氰酸酯/盐(isothiocynate)诸如莱菔硫烷(其可以在本文中称为更具活性的化合物(more active compound)，因为在特定的测定法中与其前体分子的活性相比，该化合物是更具活性的)。本发明的组合物包含一种或多种前体化合物，诸如葡糖异硫氰酸酯/盐，和/或可包含更具活性的分子诸如由酶活性对葡糖异硫氰酸酯/盐产生的产物，例如莱菔硫烷，或一种或多种前体化合物和一种或多种活性化合物两者，且还可任选地包含一种或多种酶和/或使用前体化合物或更具活性的化合物作为底物的此类酶的辅因子。目前据信，在人中通过肠道微生物将食物中的葡糖异硫氰酸酯/盐至少部分地转化为异硫氰酸酯/盐。例如，本发明的组合物可包含一种或多种前体化合物，诸如葡糖异硫氰酸酯/盐，用于降低受试者中乙醛的水平，并治疗、降低或预防摄入乙醇的受试者中由于乙醛积累的乙醇毒性。组合物还可包含一种或多种酶，对于一种或多种酶，组合物中提供的化合物是该一种或多种酶的底物分子。组合物可以以单一递送媒介物来提供或可以以两种或更多种递送媒介物来提供，所述载体可以同时、连续地、或以其他施用方法来提供。

ALDH调节基因的十字花科植物来源

适合本文公开的方法和组合物中使用的植物来源可以是十字花科植物的任何部分，包括，但不限于，细胞、种子、芽(sprouts)、叶、茎(stalks)、根、花和其他植物结构。由本发明涵盖的植物来源包括，但不限于，来自十字花科(Cruciferae)的植物，诸如芸苔族(Brassiceae)，并包括芸苔亚族(Brassicinae)。例如，植物来源可以是选自以下品种的组中的甘蓝植物(Brassica oleracea)：羽衣甘蓝(acephala，kale、collards、wild cabbage、curly kale)，髓茎甘蓝(medullosa，marrowstem kale)，千头羽衣甘蓝(ramosa，thousandhead kale)，芥蓝(alboglabra，Chinese kale)，花椰菜(botrytis，cauliflower、sprouting broccoli)，葡萄牙羽衣甘蓝(costata，Portuguese kale))，报子甘蓝(gemmifera，Brussels sprouts)，球茎甘蓝(gongylodes，kohlrabi)，花茎甘蓝(italica，broccoli)，泽西羽衣甘蓝(palmifolia，Jersey kale))，皱叶卷心菜(sabauda，savoycabbage))，甘蓝种萨贝利卡变种(sabellica，collards)，和甘蓝种西兰夏变种(selensia，borecole)以及其他。

在本文公开的方法和组合物中使用的有用的花茎甘蓝栽培品种是沙加(Saga)、得西科(DeCicco)、埃佛勒斯(Everest)、翠绿城(Emerald City)、帕克曼(Packman)、Corvet、Dandy Early、皇帝(Emperor)、马利娜(Mariner)、绿彗星(Green Comet)、格林福莱特(Green Valiant)、亚卡叠(Arcadia)、卡拉布利斯卡拉维尔(Calabrese Caravel)、强斯勒(Chancellor)、希特新(Citation)、克鲁伊斯(Cruiser)、早紫发芽红箭(Early PurpleSprouting Red Arrow)、优利卡(Eureka)、埃克塞斯尔(Excelsior)、盖利昂(Galleon)、金加(Ginga)、哥里亚斯(Goliath)、格林杜克(Green Duke)、格林贝尔特(Greenbelt)、意大利发芽(Italian Sprouting)、晚紫发芽(Late Purple Sprouting)、晚冬发芽白星(LateWinter Sprouting White Star)、雷金德(Legend)、利普里强(Leprechaun)、马拉森(Marathon)、马利娜(Mariner)、密纳利特(Minaret(Romanesco))、帕拉宫(Paragon)、帕特利特(Patriot)、普利姆克落普(Premium Crop)、拉品(Rapine(Spring Raab))、罗萨林德(Rosalind)、萨雷德(Salade(Fall Raab))、萨姆莱(Samurai)、秀根(Shogun)、斯普林特(Sprinter)、苏丹(Sultan)、台壳(Taiko)、和特莱谢(Trixie)。然而，许多其他花茎甘蓝栽培品种是适合的。

在本文公开的方法和组合物中使用的有用的花椰菜栽培品种是阿佛达(Alverda)、亚美金(Amazing)、安德斯(Andes)、布干迪葵因(Burgundy Queen)、堪迪恰姆(Candid Charm)、卡许美尔(Cashmere)、克里斯马怀特(Christmas White)、多密南特(Dominant)、埃尔比(Elby)、特早雪球(Extra Early Snowball)、复利蒙特(Fremont)、因克莱(Incline)、密克维密特曼(Milkyway Minuteman)、拉许摩尔(Rushmore)、S-207、色拉诺(Serrano)、斯拉内华达(Sierra Nevada)、斯利亚(Siria)、斯诺克郎(Snow Crown)、斯诺福雷克(Snow Flake)、斯诺格雷斯(Snow Grace)、斯诺布雷德(Snowbred)、苏莱德(Solide)、台番(Taipan)、外类特葵因(Violet Queen)、怀特巴隆(White Baron)、怀特比肖普(WhiteBishop)、怀特肯特萨(White Contessa)、怀特克落那(White Corona)、怀特德福(WhiteDove)、怀特福莱士(White Flash)、怀特福克斯(White Fox)、怀特耐特(White Knight)、怀特莱特(White Light)、怀特葵因(White Queen)、怀特洛克(White Rock)、怀特塞而斯(White Sails)、怀特萨姆(White Summer)、怀特脱普(White Top)、优肯(Yukon)。然而，许多其他花椰菜栽培品种是适合的。

本发明的组合物包含莱菔硫烷，即一种有机硫化合物(1-异硫氰酸根-4R-(甲基亚磺酰基)丁烷)；本领域已知的衍生物，诸如二硫代氨基甲酸酯/盐衍生物和本文公开的其他衍生物；以及本领域已知的类似物和/或本文公开的类似物。虽然不希望受任何特定理论的束缚，莱菔硫烷是一种激效(hormetic)药物，被认为诱导广泛“细胞保护”应答。莱菔硫烷是许多植物的活性组分，以及例如，可以提取自花茎甘蓝芽，或可通过化学合成方法制备。莱菔硫烷可以合成获得或获自天然来源，诸如来自3日龄或更多日龄花茎甘蓝芽的低压冻干的、冷冻干燥的提取物。花茎甘蓝芽被全世界各地非常大量的个体广泛地摄入，而没有任何不良影响的报道。人类的调查研究还没有显示由施用莱菔硫烷引起的任何显著的不良影响。

虽然不希望受任何特定理论的束缚，但认为莱菔硫烷可以针对氧化和炎性应激诸如系统的紊乱(disturbances of systems)提供保护，保护细胞免受氧化性损伤、热休克、以及由蛋白错误折叠引起的紊乱。这些保护机制被认为是通过经由Keap1/Nrf2/ARE调节通路控制人类基因组的基因的表达的转录因子Nrf2来介导。该系统可以在许多组织包括肝和GI道中由莱菔硫烷上调。

莱菔硫烷可以源自合成或天然来源。用于莱菔硫烷的天然来源包括，但不限于，十字花科植物。适合本文公开的方法和组合物中使用的植物来源可以是十字花科植物的任何部分，包括，但不限于，细胞、种子、芽、叶、茎、根、花和其他植物的结构。由本发明涵盖的植物来源包括，但不限于，来自十字花科的植物，诸如芸苔族(Brassiceae)，并包括芸苔亚族(Brassicinae)。例如，植物来源可能是选自下品种的组中的甘蓝植物(Brassicaoleracea)：羽衣甘蓝(acephala，kale、collards、wild cabbage、curly kale)，髓茎甘蓝(medullosa，marrowstem kale)，千头羽衣甘蓝(ramosa，thousand head kale)，芥蓝(alboglabra，Chinese kale)，花椰菜(botrytis，cauliflower、sprouting broccoli)，葡萄牙羽衣甘蓝(costata，Portuguese kale)，抱子甘蓝(gemmifera，Brussels sprouts)，球茎甘蓝(gongylodes，kohlrabi)，花茎甘蓝(italica，broccoli)，泽西羽衣甘蓝(palmifolia，Jersey kale)，皱叶卷心菜(sabauda，savoy cabbage)，甘蓝种萨贝利卡变种(sabellica，collards)，和甘蓝种西兰夏变种(selensia，borecole)以及其他。

此外，本领域熟悉莱菔硫烷类似物，其包括，但不限于，以下：6-异硫氰酸根-2-己酮(6-isothiocyanato-2-hexanone)、外-2-乙酰基-6-异硫氰酸根降冰片烷(exo-2-acetyl-6-isothiocyanatonorbornane)、外-2-异硫氰酸根-6-甲磺酰基降冰片烷(exo-2-isothiocyanato-6-methylsulfonylnorbornane)、6-异硫氰酸根-2-己醇(6-isothiocyanato-2-hexanol)、1-异硫氰酸根-4-二甲基膦酰基丁烷(1-isothiocyanato-4-dimethylphosphonylbutane)、外-2-(1’-羟基乙基)-5-异硫氰酸根降冰片烷(exo-2-(1’-hydroxyethyl)-5-isothiocyanatonorbornane)、外-2-乙酰基-5-异氰酸根降冰片烷(exo-2-acetyl-5-isothiocyanatonorbornane)、1-异硫氰酸根-5-甲基磺酰基戊烷(1-isothiocyanato-5-methylsulfonylpentane)、顺式-3-(甲基磺酰基)环己基甲基异硫氰酸酯/盐(cis-3-(methylsulfonyl)cyclohexylmethylisothiocyanante)和反式-3-(甲基磺酰基)环己基甲基异硫氰酸酯/盐(trans-3-(methylsulfonyl)cyclohexylmethylisothiocyanante)。

本发明的组合物可包含化合物莱菔硫烷，即一种有机硫化合物(1-异硫氰酸根-4R-(甲基亚磺酰基)丁烷(1-isothiocyanato-4R-(methylsulfinyl)butane))，本领域已知的衍生物，诸如二硫代氨基甲酸酯/盐衍生物和本文公开的其他衍生物，以及本领域已知和/或本文公开的类似物。莱菔硫烷是许多植物的活性组分，以及例如，可以提取自花茎甘蓝芽，或可通过化学合成方法制备。莱菔硫烷可以获自3日龄花茎甘蓝芽的低压冻干的、冷冻干燥的提取物。在一个方面，包含莱菔硫烷的组合物被用于治疗酒精毒性。在另一个方面，包含莱菔硫烷的组合物被用于降低或预防乙醛积累。

在一个方面，公开的组合物包含源自自然或合成来源的化合物，其可被用在组合物中以治疗乙醛积累，乙醛积累可起因于乙醇摄入。在另一个方面，公开的组合物被用于治疗酒精毒性。

在一个方面，公开的组合物包含一种或多种酶，对于该一种或多种酶，组合物中提供的化合物是其底物分子。在另外一方面，组合物可包含酶辅因子、底物、金属、酶、辅酶或酶促通路的其他组分。在另外方面，组合物可以以单一递送媒介物来提供或可以以两种或更多种递送媒介物来提供，所述媒介物可以同时、连续地、或以其他施用方法来提供。

在一个方面，公开的组合物呈现选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式、胶囊形式、可注射的形式和喷雾形式。在另一个方面，组合物可以以单一递送媒介物来提供或可以以两种或更多种递送媒介物来提供，所述媒介物可以同时、连续地、或以其他施用方法来提供。

本发明的组合物可包含一种或多种本文公开的化合物，例如，增加至少一种乙醛脱氢酶的表达、量、或活性的化合物，降低或预防与摄入乙醇或毒性醛相关的毒性的化合物，增加细胞中乙醛脱氢酶的量的化合物。这可包括，例如，葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷和/或其衍生物和类似物。在一个方面，组合物包含莱菔硫烷。在另一个方面，组合物包含莱菔硫烷的衍生物。在一个方面，组合物包含莱菔硫烷的类似物。在一个方面，组合物包含异硫氰酸酯/盐(ITC)，包括但不限于，莱菔硫烷、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、和4RB-ITC。在一个方面，组合物包含类固醇，包括但不限于，醉茄素A。在一个方面，组合物包含三萜系化合物，包括但不限于，TP-225和南蛇藤素。在一个方面，组合物包含三环(氰基烯酮)，包括但不限于，TBE-31。在一个方面，组合物包含二(亚苄基)，包括但不限于，HBB-2和HBB-4。在一个方面，组合物包含黄酮类，包括但不限于，BNF、乔松酮、杨芽黄素和山萘甲黄素。在一个方面，组合物包含二苯乙烯类化合物，包括但不限于，白藜芦醇。在一个方面，组合物包含倍半萜，包括但不限于，花姜酮。

在一个方面，公开的组合物包含本文公开的化合物的组合，例如包含以下的一种或多种的组合物：异硫氰酸酯/盐、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、莱菔硫烷衍生物、莱菔硫烷的类似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和/或花姜酮。

在一个方面，本发明的公开的组合物可包含这样的化合物，该化合物以由以下显示的式代表的结构、或其亚组或药学上可接受的盐存在：

在一个方面，组合物包括用于治疗可因乙醇摄入引起的乙醛积累的医疗食品。在另一个方面，组合物包括用于治疗可因乙醇摄入引起的乙醛积累的膳食补充剂或营养补充剂。在另一个方面，组合物包括药物组合物或营养组合物。

在一个方面，公开的组合物包含赋形剂、稀释剂、酶、辅因子、药学上可接受的载体和递送媒介物添加剂。

在一个方面，调节乙醛脱氢酶的表达、量、或活性的化合物是2相诱导剂。例如，在一个方面，化合物可以是莱菔硫烷。

在一个方面，在公开的方法中使用的组合物可以以适用于施用的任何方法的形式被配制。组合物的形式包括，但不限于，片剂形式、液体形式，粉末形式、胶囊形式、可注射的形式和喷雾形式。组合物的形式可指示施用的途径，其实例已在本文中公开且是本领域已知的。本领域的普通技术人员，例如，医师，将知道适用于实现公开的方法的制剂的类型和施用的适当途径。在另一个方面，公开的方法的组合物还可以在必要时包含药学上可接受的载体。载体可取决于施用的途径而不同，并可包括赋形剂、填充剂、抗氧化剂、抑菌剂、缓冲剂溶液以及本领域中已知的其他制剂组分。

在一个方面，公开的方法的组合物可包括药物组合物、营养药物组合物、天然产物组合物、医疗食品、药剂、营养补充剂、或包含赋形剂、稀释剂、酶、辅因子、药学上可接受的载体以及递送媒介物添加剂的组合物。

在一个方面，组合物以治疗有效量来施用，由此降低受试者中的乙醛的水平或增加乙醛脱氢酶的活性或表达至减轻与乙醛脱氢酶积累相关的毒性的程度。

在一个方面，组合物以预防有效量来施用，由此预防受试者中乙醛的水平的增加或增加乙醛脱氢酶的活性或表达至预防与乙醛脱氢酶积累相关的毒性的程度。

在一个方面，由于摄入乙醇，受试者可需要降低受试者中乙醛的水平或增加乙醛脱氢酶的活性或表达。在另一个方面，摄入酒精的受试者可以以正常生理学水平表达非突变的ALDH。在另一个方面，摄入酒精的受试者可以以低于生理学水平表达非突变的ALDH。在另一个方面，摄入酒精的受试者可以以高于生理学水平表达非突变的ALDH。在另一个方面，摄入酒精的受试者可以以正常生理学水平表达突变的ALDH。在另一个方面，摄入酒精的受试者可以以低于生理学水平表达突变的ALDH。在另一个方面，摄入酒精的受试者可以以高于生理学水平表达突变的ALDH。

在一个方面，公开的组合物可以在受试者摄入乙醇之前向受试者施用。在这种情况下，之前可意指变化范围从天、周、月、或年或之间的任何时间的时间段，且可包括常规基础上的长期施用。常规基础可以以类似于多维生素的日常形式施用。在另一个方面，本文公开的组合物可以在受试者摄入乙醇之前立刻向受试者施用。之前立刻可意指乙醇摄入开始前一天或达到其开始前的数秒钟或之间的任何时间。

在另一个方面，公开的组合物可以在受试者摄入乙醇时同时向受试者施用。即，一旦受试者开始饮酒，受试者可同时开始施用公开的组合物。同时施用可以是乙醇摄入开始时的一次施用或贯穿乙醇摄入发生时的整个时间框的连续或周期性施用。

在另一个方面，公开的组合物可以在受试者摄入乙醇之后向受试者施用。例如，在乙醇摄入的初始开始后或乙醇摄入的完成后，可以开始施用组合物。如前所述，这种施用可以是慢性的、连续的或周期性的。本公开的组合物的施用可以在摄入乙醇后超过数小时、数天、周、月或年或之间的任何时间的时期发生。

在一个方面，施用有效量的公开的组合物的方法还可导致许多组织，例如，肝中的谷胱甘肽水平的增加。这是阳性的脱靶效应，其可作为以某些2相诱导剂刺激NQO1和/或Keap1/Nrf2/ARE通路的结果而发生。增加谷胱甘肽水平还提供的益处在于，其可促进清除另外的有毒的醛类。

本发明包括用于确定用于治疗乙醛积累的化合物的效力的方法和测定法，包括使第一细胞与待测试的化合物接触，将第一细胞的响应与相同第二细胞的响应比较，以及确定与第二细胞相比测试的化合物是否增加第一细胞中的乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量、表达、或酶活性。测定法还可包括将第一细胞的响应与已与莱菔硫烷接触的细胞的响应比较。测定法还可包括将第一细胞的响应与已与是2相诱导剂的化合物接触的细胞的响应比较。测定法还可包括将第一细胞的响应与已与上调Keap1/Nrf2/ARE转录通路中的至少一个步骤的化合物接触的细胞的响应比较。测定法还可包括将第一细胞的响应与已与诱导NQO1的化合物接触的细胞的响应比较。细胞可以或可不用乙醇处理，并且此类处理可在细胞与测试或已知化合物接触之前、同时或之后。乙醛脱氢酶超家族的至少一个成员的量、表达或酶活性的增加可以由本领域技术人员通过已知的用于此种目的的测定和组分进行测量。

应理解，包括方法和组合物的本发明，除非另有说明，并不限于特定的合成方法，或除非另有说明，并不限于特定的试剂，当然，并且因此可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面的目的，并非意图是限制性的。虽然与本文描述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料可以在实践或测试本发明中使用，现在描述了示例的方法和材料。

此外，应理解，除非另有明确声明，否则绝不意图将本文列出的任何方法理解为需要以特定的顺序来进行其步骤。因此，当方法权利要求实际上没有描述其步骤应遵循的顺序，或在权利要求书或说明书中并未以其他方式明确声明步骤将被限制于特定的顺序时，绝不意在以任何方面来推断顺序。这适用于解释的任何可能的非明示的基础，所述解释包括关于步骤或操作流程的排列的逻辑事项，源自语法结构或标点的简单明了的含义，以及在说明书中描述的实施方案的数目或类型。

本文提及的所有出版物均通过引用并入本文以公开和描述与该出版物中引用的相关的方法和/或材料。本文讨论的出版物仅为了其在本申请提交日期之前的公开内容而提供。本文的任何内容不得解释为承认本发明没有资格由于在先发明而早于此类出版物。另外，本文提供的出版物的日期可以不同于实际出版日期，其可能需要独立的确认。

定义

如在说明书和所附的权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“2相诱导剂”、“量”或“受试者”包括两种或更多种此类2相诱导剂的混合物、量、或受试者，等。

范围在本文可表示为从“约”一个具体值，和/或到“约”另一个具体值。当表示此类范围时，另外方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当数值表示为近似值时，通过使用先行词“约”将理解，该特定值形成另外方面。还将理解，每个范围的端点相对于另一端点，并独立于另一个端点是显著的。还可理解，存在本文中公开的一些值，并且每个值在本文中还公开为除了该值本身的特定值的“约”。例如，如果公开值“10”，那么也公开“约10”。还应理解，还公开了两个具体单元之间的每个单元。例如，如果公开10和15，那么也公开11、12、13、和14。

如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该说明书包括其中所述事件或情况发生的情形以及其不发生的情形。

如本文所用，术语“受试者”是指施用的对象，例如，动物。因此本文公开的方法的受试者可以是脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物、或两栖动物。术语“受试者”还包括家养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊、鱼、鸟等)、以及实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。在一个方面，受试者是哺乳动物。在一个方面，受试者是人。该术语并不表示特定的年龄或性别。因此，旨在覆盖成人、儿童、青少年和新生儿受试者，以及胎儿，无论男性还是女性。

术语“患者”是指患有毒性、疾病或疾患的受试者。如本文所用，术语“接受者”是指接受本文公开的方法或组合物的受试者。

如本文所用，术语“治疗”是指对患者或受试者的医疗处置，意图治愈、减轻、稳定、或预防毒性、疾病、病理状态或疾患。该术语包括用于审美和自我改进目的的用途；例如，此类用途包括，但不限于，用于改善营养、代谢条件、能量水平、或健康感的请求保护的方法的用途。该术语包括积极治疗，即具体针对改善毒性、疾病、病理状态或疾患的治疗，并且还包括病因治疗，即针对除去相关的毒性、疾病、病理状态或疾患的原因的治疗。此外，该术语包括姑息治疗，即设计为缓解症状而不是治愈毒性、疾病、病理状态或疾患的治疗；预防性治疗，即针对最小化或部分或完全抑制相关的毒性、疾病、病理状态、相关的症状或疾患的发展的治疗；以及支持性治疗，即用于补充针对改善相关的毒性、疾病、病理状态、相关的症状或疾患的另一种具体治疗的治疗。在各方面，术语包括受试者的任何治疗，并且包括：(i)在可倾向于毒性但还未被诊断为具有易感性的受试者中预防毒性出现；(ii)抑制毒性，即，阻止其发展；或(iii)减轻毒性，即，引起毒性及其相关症状的消退。

如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指排除、避免、消除、防范、停止、或阻碍某事发生，尤其是通过预先行动。应理解，本文使用减少、抑制或预防时，除非另外特别指明，否则，还明确公开了其他两个词的使用。

如本文中所使用的，术语“诊断”意指已经经历了由技术人员，例如，医师的身体检查，并被发现具有可由本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。例如，“诊断为乙醛脱氢酶的突变”意指已经经历了由技术人员，例如，医师的身体检查，并被发现具有可由可促进乙醛脱氢酶功能和/或乙醛脱氢酶表达的化合物或组合物诊断或治疗的病状。作为另外的例子，“诊断为需要增加乙醛脱氢酶”是指已经经历由技术人员，例如，医师的身体检查，并被发现具有特征为乙醛脱氢酶的次佳水平或突变的病症并因此本文公开的组合物和方法将有益于受试者。此类诊断可提及疾患，诸如乙醛脱氢酶突变，等，如本文所讨论的。

如本文所用，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指向受试者提供药物或营养制剂的任何方法。此类方法是本领域技术人员熟知的，并且包括，但不限于，口服施用、经皮施用、皮内施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、尿道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、鞘内施用、直肠施用、舌下施用、口腔施用、腹膜内和肠胃外施用，并且包括注射剂，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续或间歇性的。在各方面，制剂可以治疗性施用，即，施用以治疗已有的疾病或毒性。在另外方面，制剂可预防性施用，即，施用用于预防疾病或毒性。

如本文所用，术语“有效量(effective amount)”和“有效量(amount effective)”是指足以达到所期望的结果，或对不希望的病况产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指，足以达到所期望的治疗效果，或对不希望的症状产生影响，但通常不足以引起不良副作用的量。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平，将取决于多种因素，包括所治疗的疾患和疾患的严重程度；应用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；应用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与应用的特定化合物组合或同时使用的药物，以及像在医学领域熟知的因素。例如，在本领域技术范围内的是，以比实现需要的治疗效果所需的水平低的水平开始化合物的剂量，和逐渐增加剂量直到达到期望的效果。

为了施用目的，如果需要，有效日剂量可以分为多个剂量。因此，单剂量组合物可以包含这样的量或其约数，以构成每日剂量。剂量可在任何禁忌症的情况下由个别医生进行调整。剂量可以变化，并且可以以一个或多个施用剂量每日、持续一天或数天、数周、数月或数年、或在之间的任何时间施用。指导可参见于用于给定种类的药物产品的适当剂量的文献中。

在另外的方面，制剂可以以“预防有效量”施用，即，用于预防毒性、疾病或病况的有效量。

术语“药学上可接受的”描述了不是生物学或其他方面不期望的材料，即，并不会引起不希望的生物效应的不可接受的程度或以有害的方式相互作用。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌的水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在使用之前重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯诸如油酸乙酯。适当的流动性可以例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所要求的粒径以及通过使用表面活性剂来保持。这些组合物还可以包含佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。阻止微生物的作用可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过包含延缓吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶来实现。可注射的储库形式通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成药物的微囊基质来制成。取决于药物与聚合物的比例和所利用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。储库可注射制剂还可通过在与身体组织相容的脂质体或微乳中捕获药物来制备。可注射制剂可进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤或通过以无菌固体组合物的形式加入灭菌剂，该无菌固体组合物可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。适合的惰性载体可包括糖，诸如乳糖。

如本文所用，术语“衍生物”是指具有源自母体化合物(例如，本文公开的化合物)的结构的结构的化合物，且其结构与本文公开的那些化合物的结构充分类似，并基于该相似度，本领域技术人员将预计其表现出与要求保护的化合物相同或类似的活性和应用，或作为前体诱导与要求保护的化合物相同或类似的活性和应用。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、和N-氧化物。

如本文所用，术语“膳食补充剂”是指旨在补偿受试者对于特定的营养物质、维生素、矿物质、或在受试者的正常饮食中可能丢失或缺乏的其他饮食组分的饮食摄入的化合物或组合物。此外，膳食补充剂可以是旨在补偿受试者的病理或生理缺陷的食品或其衍生的组合物。

如本文所用，术语“乙醛脱氢酶超家族”是指催化醛，诸如将乙醛转化为乙酸的任何脱氢酶。存在至少17种已知的编码具有该活性的酶的基因，包括，但不限于，Aldh1A1、Aldh3a1、Aldh2和Aldh1B1、或Aldh5。这个家族中的酶包括，但不限于，ALDH1和ALDH2；然而，该术语意指包括具有所描述的活性的所有酶和由相关的基因，包括在它们的核苷酸或氨基酸序列中包含遗传的、诱导的或自发的多态性的那些基因编码的所有酶；遗传的、诱导的或自发的突变体；同工酶；和剪接变体。

如本文所用，术语“2相诱导剂”是指提高2相代谢中涉及的酶的表达、量或活性的组合物。2相代谢通常是化合物的排泄之前的第二代谢步骤。2相代谢主要由缀合反应(conjugation reaction)组成，包括但不限于，甲基化、硫酸化、乙酰化、葡糖苷酸化、谷胱甘肽缀合化、和甘氨酸缀合化。参与2相代谢的酶的实例包括，但不限于，甲基转移酶、磺基转移酶、乙酰辅酶A、谷胱甘肽-S-转移酶、N-乙酰转移酶和UDP葡萄糖醛酸转移酶。已知的2相诱导剂的组合物的实例包括，但不限于，异硫氰酸酯/盐、葡糖异硫氰酸酯/盐、莱菔硫烷、莱菔硫烷的衍生物、莱菔硫烷的类似物、甘油三芥酸酯、3-(甲磺酰基)丙基异硫代氰酸酯、苄基-ITC、苯乙基-ITC、丙基-ITC、己基-ITC、4RB-ITC、醉茄素A、类固醇、三萜系化合物、TP-225、南蛇藤素、三环(氰基烯酮)、TBE-31、二(亚苄基)、HBB-2、HBB-4、黄酮类、BNF、乔松酮、杨芽黄素、山萘甲黄素、二苯乙烯类化合物、白藜芦醇、倍半萜、和花姜酮。

如本文所用，术语“酒精(alcohol)”是指包含乙醇的酒精饮料，例如啤酒、葡萄酒、或烈酒。对于本公开的目的，术语酒精和乙醇可互换使用。

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Zhang,Y.,Talalay,P.,Cho,C.G.,和Posner,G.H.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89,2399-2403.

实施例

从本文所示的数据和实验，表明，一种自然的、有效的2相诱导剂的实例莱菔硫烷(SF)，在体外和体内诱导ALDH表达和酶活性。虽然不希望受任何特定理论的束缚，认为莱菔硫烷(sulfuraphane)，和其他2相诱导剂影响Keap1/Nrf2/ARE通路，尽管其他通路和效应，诸如NAD(P)H相关的通路和酶的调节也可能受到影响。导致的ALDH，诸如ALDH1A1和ALDH2，在肝和其他器官中的酶量和/或活性的增加，提高乙醛的代谢并加速从血液消除乙醛，诸如摄入乙醇之后。

在一系列的体外研究中，在细胞匀浆中测定总ALDH活性，以评估SF及其他各种2相诱导剂诱导ALDH的效力。人类基因组包含是ALDH超家族成员的至少17个基因(Vasillou2004)，所以测量的总ALDH的活性，如本文公开的，可以包括多个ALDH酶的活性。作为评价属于超过8个化学分类的21种2相诱导剂的结果，观察到这些化合物诱导ALDH的效力与NQO1的伴随诱导相关。另外，SF导致的总ALDH活性的增加在Nrf2/-MEF中降低，其表明ALDH诱导可由Keap1/Nrf2/ARE通路来调节。在这些研究中一致观察到，在WT小鼠中ALDH1A1(Aldh1a1)和ALDH2(Aldh2)的基础表达水平和诱导表达水平的上调。本文中，确认了，具有不同结构的2相诱导剂增加了Hepa1c1c7细胞中Aldh1a1和Aldh2的基因表达。此外，SF的摄入增加了小鼠的胞质溶胶和线粒体两者中，特别是肝中的ALDH活性，同时增加了Aldh1a1和Aldh2的基因表达。

时间过程的测量表明，用SF处理12-18h后总ALDH活性增加，其在一系列响应，包括转录、翻译和蛋白合成后发生，所述响应推测是通过Keap1/Nrf2/ARE通路。

摄取后，乙醇的大部分(～80％)在小肠被吸收且一小部分(～20％)在胃被吸收。大多数乙醇在肝中由以下三个通路代谢为乙醛：醇脱氢酶(ADH)通路、微粒体乙醇氧化系统(MEOS)、和过氧化氢酶系统。乙醛在肝中主要通过细胞溶质ALDH1A1和线粒体ALDH2和ALDH1B1(在人中表达，但在小鼠中表达非常轻微)代谢为乙酸酯/盐。身体依赖于这些通路和酶在个体已摄入酒精之后从血液中清除乙醇和乙醛。否则，乙醛是高度反应性的毒性物，可能导致组织损伤、活性氧的产生以及蛋白加合物和DNA加合物的形成。

本文中，显示了SF的摄入非常轻微地影响血液中的乙醇水平。另一方面，在SF-喂养的小鼠中加快从血液中消除乙醛，具有比对照小鼠高约2倍的消除常数。在SF喂养的小鼠中，胞质溶胶/微粒体和线粒体级分中的ALDH的酶活性，以及Aldh1a1和Aldh2的相应基因表达，在肝中显著增加。除了这些效果，SF的摄入增加了肝中的谷胱甘肽水平(Toyama 2011)，其可另外地有助于乙醛的迅速消除。此外，观察到在消化器官包括胃(小鼠中的前胃和腺胃)和肠上部ALDH的酶活性的增加，其还显示了Aldh1a1和Aldh2的上调。

ALDH3A1是一种细胞溶质ALDH，主要氧化中链脂肪族醛类和芳香族醛类，和在较小程度上氧化丙醛。然而，乙醛不是ALDH3A1的已知的底物(Santisteban 1985)。该酶发现于角膜、胃、和肺中，并非肝中。本文中，显示了在CD-1小鼠中Aldh3a1在胃(前胃和腺胃)中比肝和肠上部的基础表达高得多。当使用丙醛作为底物测量时，细胞溶质/微粒体ALDH活性在SF饲喂的小鼠的胃的两个部分中增加。这部分地由于其他细胞溶质ALDH包括ALDH1A1，但ALDH3A1也有助于胃中ALDH活性的增加。

ALDH3A1通常被称为诱导型ALDH酶，因为其容易被2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英(TCDD)诱导(Vasillou 2004)。除了由TCDD介导的芳基烃受体通路外，已显示了，Aldh3a1的基因表达由Keap1/Nrf2/ARE通路来调节(Alnouti 2008).3)。也显示了抗氧化反应元件(ARE)在ALDH的5’上游区域的存在(Sreerama 2001)。这导致由SF的摄入诱导ALDH3A1，但不影响乙醛代谢。然而，上调ALDH3A1有助于毒性醛的解毒。

虽然不希望受任何特定理论的束缚，但是目前认为，诱导ALDH，包括ALDH1A1和ALDH2以及其他2相细胞保护酶的网络，由Keap1/Nrf2/ARE通路来调节。本文中，显示了多种化合物诱导2相酶，乙醛超家族的效力是有用的。饮酒时，植物，包括蔬菜、水果和草药的摄入针对乙醛毒性提供保护。此外，2相诱导剂，包括莱菔硫烷的施用，增加了ALDH的表达和活性，由此降低了与乙醛的积累相关的毒性。

实施例1-细胞培养

所有细胞系在37℃下5％CO₂中生长。小鼠肝癌细胞系，Hepa1c1c7在用10％(v/v)热灭活的FBS补充的α-MEM中培养。源自野生型或敲除Nrf2的C57BL/6小鼠的13.5天的胚胎的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)培养在补充有人重组表皮生长因子(10ng/mL)、1x胰岛素/转移/硒、和10％(v/v)热灭活的FBS的Iscoves改良的Dulbecco氏培养基(具有L-谷氨酰胺)。

实施例2-动物实验

所有动物实验均符合National Institute of Health指导以及Animal Care andUse Committee of the Johns Hopkins University的那些指导来执行。在第一个实验中，15只雌性、8-9周龄CD-1小鼠被用来评估莱菔硫烷(SF)的剂量对组织中醛脱氢酶(ALDH)的酶活性和mRNA表达的效力。所有的小鼠喂食包含低诱导剂的饮食(AIN-76A)1周，并随机分为3组，对照、低SF组、高SF组(每组中n＝5)。它们分别接受基础饮食，或5或20μmol SF/3g饮食。在这些饮食1周后，处死小鼠并将它们的肝、前胃、腺胃和小肠上部收获，冷冻在液氮中，并保存于-80℃直至分析。每一个组织的一小部分储存在稳定RNA的溶液中，4℃下直到总RNA提取。

在第二个实验中，在雌性CD-1小鼠中确定了单剂量的乙醇后SF是否影响血液乙醇和乙醛水平。在适应低诱导剂饮食后，将小鼠分为两组，对照(n＝9)和SF(N＝9)，然后它们分别接受AIN76A或20μmol SF/3g饮食1周。禁食过夜后，将其以2.0g/kg的剂量灌服35％(v/v)乙醇溶液。施用乙醇前和施用乙醇后0.5、1、2、3、4和6h，由尾静脉切口收集20μL的血。然后将小鼠处死并收集它们的血、肝、胃和肠上部。

实施例3-醛脱氢酶(ALDH)活性的测定

为了确定总ALDH活性，Hepa1c1c7或MEF细胞以6.0×10⁵或1.2×10⁶个细胞/板铺板到6-cm的板，5％CO₂气氛下37℃孵育24小时，且然后用诱导剂的连续稀释液处理。将诱导剂分别溶解于乙腈或DMSO中，并加入到培养基中以使溶剂的最终浓度小于0.5或0.1％v/v。处理48h后，将细胞用PBS洗涤两次，从平板上刮下，并在微匀质器中4℃下均质化。将匀浆物4℃下以5,000×g离心15min，并收集上清级分。ALDH活性通过修改的Koivula等人(1975)的方法在96孔板(白壁)中使用荧光计来测量。测定混合物(190μL)包含70mM焦磷酸钠缓冲液(pH 8.0)、1.67mM吡唑、1.33mM NAD、和上清液级分。测定通过加入10μL的90mM丙醛使总体积为200μL开始。NADH生成的初始速度在微板荧光计中25℃下测量(λ_ex 340nm和λ_em 460nm)10分钟。还确定了没有丙醛的空白反应速率。将ALDH速度标准化为蛋白浓度，并表示为荧光单位/min/mg蛋白的变化。

为了单独地确定细胞溶质/微粒体和线粒体级分的ALDH活性，将细胞或收获的组织4℃下在包含0.25M蔗糖和1mM 2-巯基乙醇的10mM Tris-HCl(pH 7.4)中匀浆化并以750×g离心15min以除去细胞核和细胞碎片。然后将上清级分以12000×g 20min离心两次，以获得细胞溶质/微粒体和沉淀的线粒体级分。测定前，将线粒体级分悬浮于0.25M蔗糖，用一半体积的包含1％脱氧胆酸钠(w/v)的1％碳酸氢钠来稀释，并在Branson超声波破碎仪中4℃下超声处理五(5)个2分钟循环总计10min。

实施例4-NAD(P)H醌受体氧化还原酶(NQO1)活性的测定

Hepa1c1c7细胞的溶解产物，其以10⁴个细胞/孔铺板于96孔板，生长24h，并然后暴露于诱导剂的连续稀释液48h。对组织的细胞溶质/微粒体级分进行NQO1测定。NQO1的酶活性由Prochaska试验用甲萘醌为底物来确定(Prochaska 1988；Fahey 2004)。

实施例5-ALDH的mRNA表达的分析

总RNA提取自已暴露于诱导物的连续稀释液24h的Hepa1c1c7细胞，或提取自来自小鼠的RNA稳定化的组织(RNA-stabilized tissues)(存储在TRizol中)，随后被逆转录为cDNA。使用SYBR Green荧光用7000序列检测系统(7000 Sequence Detection System)对cDNA进行定量实时PCR分析。本研究中使用的所有引物基于先前报道来设计。将用于ALDH的单独mRNA的相对表达对作为内源对照的β-肌动蛋白标准化，并使用比较ΔΔCt法计算表达率。

实施例6-确定小鼠血液中的乙醇和乙醛水平

小鼠中的血液乙醇和乙醛水平由Tottmar等人(Tottmar 1978)的方法的修改方法酶促地确定。全血样品(20μL)由重复切口小鼠尾静脉获得。4℃下在密封管中将血液立即与200μL的4％(v/v)高氯酸(PCA)混合，温育10min，并然后以3000×g离心10min。通过在新管中加入20μL 3M K₂CO₃将上清级分的pH值调节至7.5-8.0。通过以3000×g离心10分钟除去沉淀的KClO₄之后，4℃下将上清级分储存在密封管中直至分析。

将稀释的上清级分加入到包含以下的200μL最终体积的96孔板的每个孔中：70mM焦磷酸钠缓冲液(pH 9.0)、0.6mM NAD和53单位/mL的乙醇脱氢酶(从酵母纯化的ADH)。血液乙醇水平通过使用乙醇校准曲线从用微板荧光计(λ_ex 340nm和λ_em 460nm)测量5min的NADH产生速率来计算。

在10mm夸脱荧光比色皿中，以包含以下的2.33ml终体积的测定混合物用发光分光光度计进行乙醛的确定：50mM焦磷酸钠(pH 8.8)、0.1mM吡唑、0.1mM NAD和0.2个单位/ml纯化的ALDH(从面包酵母激活的钾)。在加入170μL的上清液前和加入后5min，监测了强度(λex：340nm和λem：460nm)。血液中的乙醛水平使用具有血液中范围从1.56至50μM的乙醛标准曲线从强度变化来计算。标准曲线通过向与对血液相同的PCA处理过程施加连续稀释的乙醛做出。

实施例7-莱菔硫烷对Hepa1c1c7细胞中总ALDH活性的效应

使用包括微板荧光计的确立的ALDH测定系统评估莱菔硫烷(SF)对Hepa1c1c7细胞中总ALDH活性的效应。细胞用一系列浓度的SF(0.1μM、0.3μM、1.0μM和3.0μM)处理48小时。处理显著性和剂量依赖性地增加总ALDH活性，其包括Hepa1c1c7细胞中的细胞溶质-、微粒体-和线粒体-ALDH活性。用0.3μM或更高浓度的SF处理的细胞中观察到显著效应(图1A)。在用3μM SF处理时的前12h中，Hepa1c1c7细胞中总ALDH活性没有增加，但在另外6、12和24小时后分别显著提高到对照水平的1.5、1.9和2.1倍(图1B)。本结果表明，SF可能诱导ALDH但不直接将其激活。

实施例8-具有不同化学结构的各种化合物对Hepa1c1c7细胞中ALDH活性的效应

为了确定结构-活性关系，属于8个结构上不同化学类别的21种化合物(15种植物性化学物质和6种合成性化合物)被选择用于进一步筛选。大多数测试的化合物先前已被报道作为2相诱导剂(表1)。作为这些化合物的评估的结果，16种化合物，包括SF，以剂量依赖的方式增加了Hepa1c1c7细胞中总ALDH活性。在属于8个化学分类的每一个的化合物中记录下观察到的活性增加(图2)，表明效应独立于化合物结构被引发。

实施例9-化合物诱导Hepa1c1c7细胞中ALDH和NQO1的效力的关系

为调查2相诱导剂对ALDH活性的参与，将这些化合物诱导NQO1和ALDH的效力估计为CD值，其代表使感兴趣的酶的酶活性加倍需要的浓度(表1)。CD值分布于跨8个化学分类，超过5个数量级的浓度，变化范围从最有效力的三萜系化合物TP-225，具有对于ALDH的0.0016μM的CD值和对于NQO1的0.00038μM CD值，至评估的最少效力的化合物，二苯乙烯类化合物白藜芦醇，分别具有120.7μM和>50μM的CD值。用于诱导ALDH的所有CD值比用于诱导NQO1的那些CD值一致地高5-10倍，其暗示在Hepa1c1c7细胞中与NQO1相比ALDH对2相诱导剂较少敏感。

为了进一步阐明用于诱导ALDH和NQO1的CD值的关系，将16种化合物的CD值绘制在双对数图上(图3)。线性分析突出了Hepa1c1c7细胞中用于诱导ALDH和NQO1的16种化合物的效力的良好的相关性，其中跨超过5个数量级观察到相关性，具有0.94的r²值和0.87的斜率。这清楚地显示，2相诱导剂对ALDH的诱导，通过用于诱导NQO1的相同的通路，即Keap1/Nrf2/ARE通路来引起。

实施例10-Nrf2参与SF对ALDH的诱导

为确定Nrf2是否参与诱导ALDH，在WT和Nrf2^-/-MEF中测试了SF的阶梯浓度对总ALDH活性的效应。对于用SF处理WT MEF，虽然总ALDH活性对SF的敏感性低于Hepa1c1c7细胞的总ALDH活性对SF的敏感性，但以剂量依赖性方式增加了活性。另一方面，SF的效应在Nrf2^-/-MEF中是完全不存在的(图4)。结果显示，Nrf2参与由SF和可能的其他2相诱导剂对ALDH的诱导。

实施例11-2相对诱导单独ALDH的效应

评价了具有不同结构的三种代表性2相诱导剂，异硫氰酸酯/盐SF(isothiocyateSF)(1或3μM)、三萜系化合物TP-225(0.003或0.01μM)和黄酮类BNF(0.3或1μM)对诱导单独ALDH，特别是主要负责乙醛代谢的细胞溶质ALDH1A1和ALDH3A1和线粒体ALDH2的效应。细胞溶质ALDH3A1被称为诱导型ALDH，因为其可被外源性化学物质包括二噁英来诱导。ALDH3A1表达于胃细胞和肝癌诸如Hepa1c1c7细胞中，尽管有很少或不表达于正常肝细胞中。用诱导剂处理细胞24小时，导致Hepa1c1c7细胞中的单独ALDH基因，Aldh1a1、Aldh2和Aldh3a1的mRNA表达的剂量依赖性升高(图5)。至于Aldh1a1和Aldh2，mRNA表达水平显著提高，高达比对照高1.2-1.5倍。Aldh3a1是最敏感的，显示来自每种诱导剂的约5倍的增长，虽然对内源性β-肌动蛋白标准化的基础表达水平，分别比Aldh1a1和Aldh2的表达水平低超过20倍和10倍。这些结果表明，2相诱导剂诱导单独ALDH基因，包括至少Aldh1a1、Aldh2和Aldh3a1；因此Nrf2通路在单独ALDH基因的表达中起作用。

实施例12-ALDH基因中的抗氧化反应元件(ARE)共有序列

莱菔硫烷诱导ALDH基因诸如Aldh1a1、Aldh2和Aldh3a1的表达。在这些基因中，已知Aldh1a1和Aldh2编码负责乙醛代谢的酶，Aldh3a1主要代谢芳香醛。以前的报道表明，Aldh1a1和Aldh3a1的诱导由Keap1/Nrf2/ARE通路介导，因为在这些基因的5’侧翼区鉴定了ARE核心共有序列(Sreema 2001；Abdullah 2012)。但是从来没有确定Aldh2是否包含ARE序列。因此，通过确立的方法进行ARE核心共有序列，RTGA(S/Y)nnnGCR(其中R＝A或G，S＝C或G，Y＝C或T，且n＝任何核苷酸)的鉴定(Abdullah 2012)。在获自ENSEMBL小鼠项目网站的Aldh2的5’-侧翼区的2,000bp内发现了该序列的至少两个完美的匹配(8/8)。完美序列GTGACcagGCG和ATGAGacaGCA的位置分别位于假定的转录起始位点的上游82-92bp和1364-1374bp。将两个ARE序列分类为4类增强子，因为其不被嵌入在激活蛋白1-结合位点TGASTCA中(Hayes 2010)。另外，在该区域发现了超过10个相似序列(得分5/8-7/8)。这一发现表明，Aldh2的诱导可能由Keap1/Nrf2/ARE通路来介导。

实施例13莱菔硫烷对小鼠中ALDH活性的效应

为了评价莱菔硫烷体内诱导ALDH的效力，CD-1小鼠接受2个剂量的SF，或5(低剂量)或20μmol(高剂量)/3克饮食/小鼠/天持续1周。重要地，这些组在整个饲养期体重和食物摄入无显著差异。处理1周后，在细胞溶质/微粒体和线粒体细胞级分中测量ALDH活性，并在组织(肝、前胃和腺胃、和肠上部)确定ALDH的mRNA表达。SF摄入1周导致在肝、胃的两个部分、和肠上部中的NQO1活性的剂量依赖性增加，高剂量组与对照相比达到高达2.2倍的增加的活性(图6)。

对于ALDH，作为高剂量的SF的结果，肝中细胞溶质/微粒体和线粒体两者ALDH活性显著增加了1.4倍和1.5倍。这是值得注意的，因为肝比任何其他器官在代谢源自乙醇的乙醛中起着更重要的作用。线粒体ALDH的基础活性在肝中比在其他组织中高。SF的摄入还剂量依赖性地增加其他组织中的两个级分中的ALDH活性。显著地，在腺胃中观察到对SF的最高灵敏性，其中细胞溶质/微粒体和线粒体ALDH活性比对照增加高达4.1倍(低)和5.1倍(高)。胃中基础线粒体活性比肝中基础线粒体活性低5-10倍，然而胃和肝中的基础细胞溶质/微粒体ALDH活性无显著差异。

然后，在小鼠中分析ALDH基因的mRNA表达。SF在检查的所有组织中增加了ALDH基因包括Aldh1a1、Aldh2和Aldh3a1的表达水平(图7)，但这些基因的基础表达水平在组织之间发生变化。相比于其他组织，肝中Aldh1a1和Aldh2的表达非常高，而Aldh3a1的表达几乎仅在胃的两个部分中表达，且在肝和肠上部中仅有非常轻微表达。在肝中，Aldh1a1和Aldh2的表达水平分别增加了2.5倍和1.8倍，其可能有助于小鼠肝的细胞溶质/微粒体级分和线粒体级分中观察到的ALDH活性增加。在胃中，Aldh3a1表达在前胃中增加了3倍，且在腺胃中增加了6.5倍。因为在腺胃中观察到Aldh3a1的诱导的最高水平，ALDH3A1可能在腺胃中负责许多乙醛脱氢酶活性。在肠上部比在其他组织中，基础表达水平普遍较低，且几乎没有诱导被观察到。这些结果显示，莱菔硫烷体内诱导ALDH以及2相酶，包括NQO1。因此，莱菔硫烷通过提高乙醛代谢并诱导ALDH预防乙醛毒性。

实施例14-SF的摄入对小鼠中血液乙醇和乙醛水平的效应

为了证实SF对体内酒精代谢的效应，在接受20μmol SF/3g饮食/天/小鼠1周后，单次口服施用2.0g/kg乙醇的CD-1小鼠中测量血液乙醇和乙醛水平的变化。

在对照小鼠中，在乙醇灌胃后1至2h时，血液乙醇和乙醛水平分别增加达到约30mM和22μM。在此时间后，乙醇通常是不可检测的，但乙醛在乙醇灌胃后6小时仍残留在血液中。SF的摄入轻微影响了乙醇水平，但仅在血液乙醇曲线的下降阶段。然而，在对照和SF喂食的小鼠中用于乙醇检测的曲线下面积(AUC)之间无显著差异。相比之下，SF的摄入在上升阶段显著阻止血液中乙醛水平增加30％，并在整个检测期间将其保持在较低的水平。与对照小鼠相比(83.8±6.1μmol·h/L)，SF将血液乙醛的AUC显著降低至54.5±5.1μmol·h/L。使用一阶模型的药代动力学分析表明，分别与具有1.77±0.12和3.43±0.23h半衰期的对照小鼠相比，血液乙醛的消除在SF喂食小鼠中显著地加速(消除速率常数，k:0.40±0.03h^-1和0.21±0.02h^-1，p<0.01，初始血液水平，C₀:32.38±2.4μM和28.62±2.1μM,NS)。因此，莱菔硫烷通过提高乙醛代谢和诱导ALDH预防乙醛毒性。

Claims (48)

1.莱菔硫烷在制备用于提高受试者中的一种或更多种乙醛脱氢酶的酶活性并从而抑制与乙醇摄入相关的血液乙醛水平的增加的组合物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中提高一种或更多种乙醛脱氢酶的酶活性降低由于乙醛暴露的癌症的风险。

3.根据权利要求2所述的用途，其中所述癌症为食管癌。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述组合物为膳食补充剂。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述组合物为营养药物。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述组合物为药物组合物。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述组合物是药剂。

9.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述受试者摄入乙醇。

10.根据权利要求4所述的用途，其中所述受试者摄入乙醇。

11.根据权利要求5所述的用途，其中所述受试者摄入乙醇。

12.根据权利要求6所述的用途，其中所述受试者摄入乙醇。

13.根据权利要求7所述的用途，其中所述受试者摄入乙醇。

14.根据权利要求8所述的用途，其中所述受试者摄入乙醇。

15.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述组合物在所述受试者摄入乙醇之前被施用至所述受试者。

16.根据权利要求4所述的用途，其中所述组合物在所述受试者摄入乙醇之前被施用至所述受试者。

17.根据权利要求5所述的用途，其中所述组合物在所述受试者摄入乙醇之前被施用至所述受试者。

18.根据权利要求6所述的用途，其中所述组合物在所述受试者摄入乙醇之前被施用至所述受试者。

19.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物在所述受试者摄入乙醇之前被施用至所述受试者。

20.根据权利要求8所述的用途，其中所述组合物在所述受试者摄入乙醇之前被施用至所述受试者。

21.根据权利要求1-3、10-14和16-20中任一项所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

22.根据权利要求4所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

23.根据权利要求5所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

24.根据权利要求6所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

25.根据权利要求7所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

26.根据权利要求8所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

27.根据权利要求9所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

28.根据权利要求15所述的用途，其中莱菔硫烷以由以下显示的式代表的结构或其药学上可接受的盐存在，

29.根据权利要求1-3、10-14、16-20和22-28中任一项所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

30.根据权利要求4所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

31.根据权利要求5所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

32.根据权利要求6所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

33.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

34.根据权利要求8所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

35.根据权利要求9所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

36.根据权利要求15所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

37.根据权利要求21所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：片剂形式、液体形式、粉末形式和胶囊形式。

38.根据权利要求1-3、10-14、16-20和22-28中任一项所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

39.根据权利要求4所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

40.根据权利要求5所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

41.根据权利要求6所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

42.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

43.根据权利要求8所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

44.根据权利要求9所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

45.根据权利要求15所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

46.根据权利要求21所述的用途，其中所述组合物为选自由以下组成的组的形式：可注射的形式和喷雾形式。

47.莱菔硫烷或其药学上可接受的盐在制备用于调节乙醛脱氢酶以使得所述乙醛脱氢酶的活性被增加并从而预防、治疗或降低受试者中的乙醇毒性的组合物中的用途，其中莱菔硫烷为如权利要求1和21-28任一项中所定义的。

48.调节在至少一个细胞中发现的乙醛脱氢酶的酶活性的莱菔硫烷或其药学上可接受的盐在制备用于降低乙醛水平和/或增加乙醛的分解代谢速率的组合物中的用途，其中所述组合物以有效量与至少一个细胞接触，其中莱菔硫烷为如权利要求1和21-28任一项中所定义的。