KR101986229B1 - 천연물 추출물을 포함하는 근육질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
천연물 추출물을 포함하는 근육질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물, 이의 혼합물 또는 이소바바칼콘을 유효성분으로 포함하는 근감소증 및 염증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 이소바바칼콘은 산화 스트레스 억제 및 항염증 반응에 의한 근감소 개선 효과를 나타낸다.
Description
본 발명은 천연물 추출물을 포함하는 근육질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
골격근은 인체에서 가장 큰 부분을 차지하는 기관으로 총 몸무게의 40-50%를 차지하며 에너지 항상성 및 열생성 등을 비롯한 체내 여러 대사 기능에도 중요한 역할을 한다. 사람의 근육은 40세 이후부터 매년 1% 이상씩 감소하며, 80세가 되면 최대 근육량의 50% 수준이 감소되며, 노년의 근육 감소는 전반적인 신체기능을 떨어뜨리는 가장 중요한 요소로 인식되고 있다. 노화가 진행될수록 근육과 지방의 함량, 골격 왜곡 등 체형이 변화되는 것을 인지하게 되는데, 노년기 근감소에 의한 비만 유병률은 전 세계적으로 30%이상 수준에서 지속적인 증가 추세를 보이고 있다. 인슐린 분비 이상인 경우 세포에 에너지를 제대로 공급하지 못해 근육발달장애를 일으킬 수 있어, 일반인 보다 당뇨병 환자에게 근감소증이 증가한다. 또한 근육의 감소는 관절염, 허리통증, 만성통증을 더 증가시키는 원인이 되며, 복부비만에 의한 요실금 증세도 악화시킬 수 있고, 골절에 의한 부상은 노년의 우울증을 증가시켜 사망에 이를 수 있기 때문에 노년의 근감소증은 다양한 질환과 연계되어 삶의 질을 떨어뜨리는 주요 원인이 된다. 근감소증은 골다공증, 인슐린저항성 및 관절염과 같은 노인성 만성질환과도 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져, 근감소증의 예방 또는 개선을 통해서 노화로 인한 신체 활동력의 감소를 억제할 수 있다. 세계의 진행성 운동실조증 및 근력약화 치료제 시장은 2011년 약 140억 달러 규모를 기록했으며 그 이후에는 9.4%의 연평균 복합 성장률로 성장해 2017년에는 약 235억 달러에 이를 것으로 전망되고 있다. 근감소의 치료법으로는 미토콘드리아 생성 증가, 근육 단백질 분해억제, 항염제 등이 제시되고 있으나 뚜렷한 치료약이 없는 실정이다. 또한 노인의 근감소증을 예방하기 위하여 제시되고 있는 식사법으로는 매 식사마다 25-30 g의 양질의 단백질을 섭취해야하는 것으로 나타났다. 이는 달걀 4-5개 또는 닭가슴살 약 120 g을 매 식사마다 섭취해야만 하는 것으로 일상생활을 하는 일반인이 현실적으로 실천하기 어렵다. 따라서 최근 많은 사람들이 단백질 보충제를 대안으로 선택하고 있지만 단백질 보충제는 단백질 과다 섭취의 원인이 되어 부작용의 가능성이 크다. 더욱이 신장질환이 있는 경우 고단백질 식이를 할 수 없고 노화에 따라 신장 기능 또한 감소되므로 근감소증 예방을 위해서 고단백질 섭취 이외의 다른 대안이 필요하다.
현재, 근육질환의 개선에 효과가 있는 천연물로, 캠페리아 파비플로라(등록특허 제10-1528023호), 홍삼(특허출원 제2014-0089793호), 희첨(등록특허 제10-1759779호), 보골지(등록특허 제10-1725327호) 등이 공지되어 있다. 또한, 이소바바칼콘과 관련하여 항-마이코박테리아 활성, 항기생충 활성, 에스트로겐성 활성 및 항산화 활성 등이 공지되어 있으며, 근감소 개선 활성을 갖는 천연물로는 은행나무가 알려져 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 근육질환의 개선을 위한 천연물 및 이의 활성물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 남오미자 추출물 및 뽕모시풀 추출물의 근원세포의 분화 유도 효과를 가짐을 확인하고, 상기 남오미자 및 뽕모시풀에 공통적으로 함유된 이소바바칼콘(isobavachalcone)이 근감소증 개선 효과를 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 근육질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 항산화용 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 남오미자(Kadsura japonica) 추출물, 뽕모시풀(Fatoua Villosa) 추출물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "근육 질환"은 타박상(contusion), 열상(laceration), 압좌(crush)와 같은 외적 요인, 갑작스럽거나 심한 낙상 또는 스포츠 활동 중의 근육 긴장(muscle strain)과 같은 내적 요인, 치료 중 발생할 수 있는 혈액 공급이 중단될 때 발생하는 근육 손상, 근육 소모, 및/또는 그로 인한 근육 기능의 손실 등을 포함하는 의미이며, 그 원인은 유전적 인자 및/또는 환경적 인자에 의할 수 있다.
또한, 상기 "근육 질환"은 최소한 후술할 MAFbx 또는 MuRF1 단백질의 발현과 직/간접적으로 관련된 근육 질환이라면 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 근육감소증(sacopenia), 근육퇴행위축증, 심위축증, 긴장감퇴증(atony), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화증 및 근무력증 으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 근육 질환이다. 구체적으로는, 상기 근육 질환은 근위축증, 근육감소증, 근육퇴행위축증, 심위축증 또는 긴장감퇴증이다.
상기 근위축증(근육위축증)은 사지의 근육이 점점 위축되어 가는 것으로서, 척수에 있는 운동신경섬유 및 세포의 진행성 변성을 유발하여 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)과 척수성 진행성 근위축증(Spinal progressive muscular atrophy, SPMA)을 일으킬 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 근위축증은 노화성 근위축증 또는 비만성 근위축증이다.
상기 '노화성 근위축증'은 노화에 의해 근질량(muscle mass) 및 근력(muscle strength)이 점진적으로 손실되고, 내장 지방의 증가와 이에 동반되어 염증 유발 사이토카인이 증가하는 만성적인 낮은 염증(chronic low-grade inflammation)이 근위축증을 유도하게 된다.
상기 '비만성 근위축증'은 노년기의 비만이 근감소를 더욱 가중시키는 현상을 의미하는 것으로서, 비만으로 인하여 근육 내에 지방이 침착되어 근육량이 감소함과 더불어 비만세포 유래 염증인자가 증가하고, 근육 내 미토콘드리아의 기능이 저하됨으로써 근육의 기능이 더욱 약화될 수 있고, 비만으로 인하여 인슐린 분비에 이상이 발생하는 경우, 세포에 에너지를 제대로 공급하지 못하므로 근육 발달 장애를 일으킬 수 있다.
상기 '근육감소증(근감소증)'은 노화에 따른 점진적인 골격 근육량의 감소를 의미하는 것으로서, 직접적으로 근력의 저하를 유발하며 그 결과 각종신체기능의 감소 및 장애를 일으킬 수 있는 상태를 의미한다.
상기 '근육 퇴행 위축'은 점진적인 근위축과 근쇠약이 나타나는 질환으로서, 병리학적으로 근육 섬유의 괴사를 특징으로 하는 퇴행성 근육병증을 의미한다.
상기 '심위축증'은 심장이 외부적 또는 내부적인 요인에 의해서 위축되어 가는 것으로서, 기아, 소모성질환, 노쇠에 의하여 심근섬유가 마르고 가늘어져 지방조직의 감소를 유발하는 증상으로 나타난다.
본 발명의 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 포함한다.
상기 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물은 각각 남오미자 또는 뽕모시풀을 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물 일 수 있다.
남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물의 조추출물 제조에 사용되는 한 용매에 물과 알코올의 혼합물을 사용하는 경우에는 10%이상 내지 100%(v/v)미만, 20%이상 내지 100%(v/v)미만, 30%이상 내지 100%(v/v)미만, 40%이상 내지 100%(v/v)미만, 50%이상 내지 100%(v/v)미만, 60%이상 내지 100%(v/v)미만, 70%이상 내지 100%(v/v)미만, 10%이상 내지 90%(v/v)미만, 20%이상 내지 90%(v/v)미만, 30%이상 내지 90%(v/v)미만, 40%이상 내지 90%(v/v)미만, 50%이상 내지 90%(v/v)미만, 60%이상 내지 90%(v/v)미만 또는 60%이상 내지 80%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액, 예를 들어, 80%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액일 수 있다.
또한, 상기 알코올 수용액은 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 프로판올 수용액, 및 부탄올 수용액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 예를 들어, 에탄올 수용액인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물은 용매 조추출물을 추가의 용매로 분획한 용매 분획물일 수 있으며, 예를 들면 상기 용매 조추출물에 에틸에테르, 아세트산에틸, 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물일 수 있다.
예를 들면, 상기 남오미자 또는 뽕모시풀을 물 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 용매 조추출물을 에틸에테르, 아세트산에틸, 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물일 수 있다.
상기 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물은 남오미자 또는 뽕모시풀의 용매 조추출물, 용매 분획물을 포함하며 상술한 바와 같다.
상기 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물은 남오미자 또는 뽕모시풀의 꽃, 잎, 줄기 및 뿌리로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을, 물 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물일 수 있다.
상기 용매는 10%이상 내지 100%(v/v)미만, 20%이상 내지 100%(v/v)미만, 30%이상 내지 100%(v/v)미만, 40%이상 내지 100%(v/v)미만, 50%이상 내지 100%(v/v)미만, 60%이상 내지 100%(v/v)미만, 70%이상 내지 100%(v/v)미만, 10%이상 내지 90%(v/v)미만, 20%이상 내지 90%(v/v)미만, 30%이상 내지 90%(v/v)미만, 40%이상 내지 90%(v/v)미만, 50%이상 내지 90%(v/v)미만, 60%이상 내지 90%(v/v)미만 또는 60%이상 내지 80%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액, 예를 들어, 70%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액일 수 있다.
본 발명에 따른 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물의 제조 과정을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다: 남오미자 또는 뽕모시풀을 절단하고 물로 세척하여 협착물을 제거한 후, 상기 남오미자 또는 뽕모시풀의 중량에 대하여 약 10 내지 20배 중량의 추출용매로 환류 추출한다. 추출 후 여과하여 여과액을 모은다. 추출 온도는 특별한 제한은 없지만 15 내지 110, 바람직하게는 20 내지 90인 것이 좋다.
추출공정은 1회 또는 수회 반복할 수 있으며, 본 발명의 한 바람직한 예에서는 1차 추출 후 다시 재추출하는 방법을 채택할 수 있는데, 이는 생약추출물을 대량 생산하는 경우 효과적으로 여과를 한다 하더라도 생약 자체의 수분 함량이 높기 때문에 손실이 발생하게 되어 1차 추출만으로는 추출효율이 떨어지므로 이를 방지하기 위함이다. 또한, 각 단계별 추출효율을 검증한 결과 2차 추출에 의해 전체 추출량의 80 내지 90% 정도가 추출되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 일 예에서, 추출공정을 2회 반복하는 경우, 상기 얻어진 잔사에 다시 추출용매, 약 5 내지 15 부피배, 바람직하게는 8 내지 12 부피배로 환류 추출한다. 추출 후 여과하고 이전에 얻어진 여과액과 합쳐서 감압농축을 하여 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물을 제조한다. 이와 같이 2차에 걸친 추출 및 각각의 추출 후 얻어진 여과액을 혼합함으로써 추출 효율을 높일 수 있으나, 본 발명의 추출물이 추출 회수에 한정되는 것은 아니다.
상기 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물 제조 시에 사용되는 용매의 양이 너무 적으면 교반이 어렵게 되고 추출물의 용해도가 낮아져 추출효율이 떨어지게 되고, 지나치게 많은 경우는 다음의 정제단계에서 사용되는 용매의 사용량이 많아져 경제적이지 못하여 취급상 문제가 발생할 수 있으므로, 용매의 사용량은 상기 범위로 하는 것이 좋다.
이와 같이 얻어진 여과된 추출물은 의약품 원료로 사용하기에 적합하도록 잔존하는 저급 알코올의 함량을 조절하기 위하여 농축물 총량의 약 10 내지 30 중량배, 바람직하게는 15 내지 25 중량배, 보다 바람직하게는 약 20 중량배의 물로 1 내지 5회, 바람직하게는 2 내지 3회 공비 농축하고 재차 동량의 물을 가하여 균질하게 현탁시킨 후 동결건조하여 분말상태의 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물로서 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 추출 방법은 통상적으로 사용되는 모든 방법일 수 있으며, 예컨대, 냉침, 열수추출, 초음파 추출, 또는 환류 냉각 추출법일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어, '추출물'은 용매 조추출물, 특정 용매 가용 추출물(용매 분획물) 및 용매 조추출물의 용매 분획물을 포함하며, 상기 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물은 용액, 농축물 또는 분말 상태를 모두 포함한다.
상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화를 촉진한다.
상기 근줄기세포는 위성 세포 또는 근아세포, 예를 들어, 근아세포일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 근육세포는 근세포 또는 근관세포, 예를 들어, 근관세포일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물 또는 이의 혼합물이 1 내지 100, 1 내지 90, 1 내지 80, 1 내지 70, 1 내지 60, 10 내지 100, 10 내지 90, 10 내지 80, 10 내지 70, 10 내지 60, 20 내지 100, 20 내지 90, 20 내지 80, 20 내지 70 또는 20 내지 60 ug/ml 포함되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물 또는 이의 혼합물의 약제학적 유효량 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물 또는 이의 혼합물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 피부, 정맥, 근육, 피하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-1000 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품을 제공한다.
상기 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품은 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화를 촉진한다.
상기 근줄기세포는 위성 세포 또는 근아세포, 예를 들어, 근아세포일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 근육세포는 근세포 또는 근관세포, 예를 들어, 근관세포일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품은 식품 제조 시 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분으로서 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물 또는 이의 혼합물 이외에 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제(예컨대, 타우마린, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품은 상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 유효성분 및 효과와 동일하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 남오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "염증"은 생체 조직의 유해한 자극원 예를 들어, 병원균, 손상된 세포, 자극원 에 대한 생체반응 중 하나로 면역세포, 혈관, 분자생물학적인 중간체들이 관여되어 있는 보호반응을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 염증은 TNF-α 매개 염증이다.
본 발명의 상기 염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분이 동일하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 유효성분인 이소바바칼콘은 실험식 C20H20O4, 분자량 324.27이고, (2E)-1-[2,4-디하이드록시-3-(3-메틸-2-부테닐)페닐]-3-(4-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-원, 2',4,4'-트리하이드록시-3'-(3-메틸-2-부테닐)-칼콘, 코릴리포리닌(Corylifolinin)과 동의어이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 근발생(myogenesis)을 유도한다.
하기 실시예에서 입증된 바와 같이, TNF-α를 처리하여 근관(myotube) 감소를 유도한 근아세포에서, 상기 화학식 1의 화합물을 처리한 경우 농도 의존적으로 근관의 감소가 억제된 것을 확인하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 근감소 유발과 관련된 단백질의 발현을 억제시킨다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 근감소 유발과 관련된 단백질은 MAFbx(muscle atrophy F-box, Atrogin1) 및 MuRF1(muscle RING-finger 1)이다.
하기 실시예에서 입증된 바와 같이, TNF-α를 처리하여 근관 감소를 유도한 근아세포에서, 상기 화학식 1의 화합물을 처리한 경우 농도 의존적으로 근감소 유발 관련 단백질의 발현이 감소하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 근육 단백질의 분해를 억제한다.
하기 실시예에서 입증된 바와 같이, TNF-α를 처리하여 근관 감소를 유도한 근아세포에서, 상기 화학식 1의 화합물을 처리한 경우 근육 단백질의 분해(degradation)을 매개하는 atrogin 또는 mufr1의 발현을 조절하는 Smad의 인산화를 감소시켜 근육단백질의 분해를 억제하여 근감소를 개선한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품은 앞서 기재한 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 근육량 증대용 또는 근줄기세포로부터 근육세포로의 분화 촉진용 건강기능식품과 용도가 동일하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 염증 매개 단백질의 인산화를 억제한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 염증 매개 단백질은 p65(nuclear factor NF-kappa-B p65 subunit) 및 p38(p38 mitogen-activated protein kinases)이다.
하기 실시예에서 입증된 바와 같이, TNF-α를 처리하여 근관 감소를 유도한 근아세포에서, 상기 화학식 1의 화합물을 처리한 경우 염증 매개 단백질인 p65 및 p38의 인산화를 억제시킨다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항산화용 건강기능식품을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 산화스트레스를 억제한다.
하기 실시에에서 입증된 바와 같이, TNF-α를 처리하여 근관 감소를 유도한 근아세포에서, 상기 화학식 1의 화합물을 처리한 경우 전사인자인 NRF1(Nuclear respiratory factor 1)의 핵 내로 전위(translocation)를 유도하여 항산화 유전자의 발현을 유도한다. 상기 NRF1에 의해 항산화 단백질인 HO-1(heme oxygenase (decycling) 1, HMOX1)의 발현이 농도 의존적으로 증가하였다.
상기 약제학적 조성물, 식품 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 기재는 앞서 기재한 내용과 공통된 내용으로, 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 남오미자 추출물, 뽕모시풀 추출물, 이의 혼합물 또는 이소바바칼콘을 유효성분으로 포함하는 근감소증 및 염증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명의 유효성분인 이소바바칼콘은 산화 스트레스 및 염증반응에 의한 근감소 개선 효과를 나타낸다.
(c) 본 발명의 유효성분은 천연물 또는 천연물 유래 물질로 원료 수급이 용이하고, 경제적인 이점을 갖는다.
도 1a 및 1b는 이소바바칼콘-함유 천연물인 남오미자의 근위축 개선 효과를 나타낸다. 도 1a는 TNF-α처리에 의해 근관 감소를 유도한 근아세포(C1C12, myoblast)에 대하여 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물을, 25 ug/ml 또는 50 ug/ml 처리하고 세포 증식 변화를 확인한 결과를 나타낸다. IBC는 이소바바칼콘(isobavachalcone) 10 uM을 처리한 실험군이다. 도 1b는 근아세포에 남오미자 추출물 1, 5 및 10 ug/ml을 각각 처리하여 총 MHC(total major histocompatibility complex) 및 MHC2B(major histocompatibility complex class II integral membrane beta chain)의 발현 분석 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 2e는 TNF-α처리에 의해 근관 감소를 유도한 근아세포(C1C12, myoblast)에 대하여 이소바바칼콘(isobavachalcone; IBC)의 처리에 의한 세포 증식 변화 및 근형성 관련 단백질의 발현 분석 결과를 나타낸다. 도 2a는 무처리의 음성 대조군(CON) 및 TNF-α를 처리한 양성 대조군(TNF-α), TNF-α와 함께 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 근아세포 증식 결과를 나타낸다. 도 2b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군 및 대조군의 근관 직경을 나타낸다. 도 2c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 MyHC 및 Myogenin의 단백질 발현의 정도를 나타낸다. 도 2d는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 MyHC 단백질 발현정도를 비교하여 나타낸다. 도 2e는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 MyoG 단백질 발현정도를 비교하여 나타낸다.
도 3a 내지 3e는 근관 감소를 유도한 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 근수축 유발 단백질의 발현 분석 결과를 나타낸다. 도 3a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 MAFbx 및 MuRF1 단백질의 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 3b 및 3c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 MAFbx(도 3b) 및 MuRF1(도 3c) 단백질의 발현 변화를 각각 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 3d 및 3e는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 MAFbx(도 3d) 및 MuRF1(도 3e) mRNA의 발현 변화를 각각 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 4a 내지 4d는 TNF-α 처리에 의해 근관 감소가 유도된 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 염증 매개 단백질인 p65의 핵내 전위 및 인산화 분석 결과를 나타낸다. 도 4a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵 및 세포질 내 p-p65, p65, 및 Lamin B 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 4b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵내 p-p65의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 4c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵내 p-p65의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 4d는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-IkBα의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 5a 내지 5d는 TNF-α 처리에 의해 감소를 유도된 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 염증 매개 단백질 p38, 근육 단백질의 분해-매개 단백질 smad3 의 인산화 분석 결과를 나타낸다. 도 5a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-p38, p38, p-smad3 및 smad3의 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 5b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-p38/p38의 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 5c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-smad3/smad3의 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 5d는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-FOXO1/FOXO1의 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 6a 내지 6d는 근관 감소를 유도한 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 산화 스트레스 방어 인자의 유도 인자 Nrf2 및 산화 스트레스 방어 인자 HO-1의 발현 분석 결과를 나타낸다. 도 6a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 HO-1, 및 핵 및 세포질 내 Nfr2의 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 6b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 HO-1의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 6c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵 내 Nrf2의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 6d는 세포질 내 Nrf2의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 2e는 TNF-α처리에 의해 근관 감소를 유도한 근아세포(C1C12, myoblast)에 대하여 이소바바칼콘(isobavachalcone; IBC)의 처리에 의한 세포 증식 변화 및 근형성 관련 단백질의 발현 분석 결과를 나타낸다. 도 2a는 무처리의 음성 대조군(CON) 및 TNF-α를 처리한 양성 대조군(TNF-α), TNF-α와 함께 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 근아세포 증식 결과를 나타낸다. 도 2b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군 및 대조군의 근관 직경을 나타낸다. 도 2c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 MyHC 및 Myogenin의 단백질 발현의 정도를 나타낸다. 도 2d는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 MyHC 단백질 발현정도를 비교하여 나타낸다. 도 2e는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM를 처리한 실험군의 MyoG 단백질 발현정도를 비교하여 나타낸다.
도 3a 내지 3e는 근관 감소를 유도한 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 근수축 유발 단백질의 발현 분석 결과를 나타낸다. 도 3a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 MAFbx 및 MuRF1 단백질의 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 3b 및 3c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 MAFbx(도 3b) 및 MuRF1(도 3c) 단백질의 발현 변화를 각각 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 3d 및 3e는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 MAFbx(도 3d) 및 MuRF1(도 3e) mRNA의 발현 변화를 각각 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 4a 내지 4d는 TNF-α 처리에 의해 근관 감소가 유도된 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 염증 매개 단백질인 p65의 핵내 전위 및 인산화 분석 결과를 나타낸다. 도 4a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵 및 세포질 내 p-p65, p65, 및 Lamin B 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 4b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵내 p-p65의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 4c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵내 p-p65의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 4d는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-IkBα의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 5a 내지 5d는 TNF-α 처리에 의해 감소를 유도된 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 염증 매개 단백질 p38, 근육 단백질의 분해-매개 단백질 smad3 의 인산화 분석 결과를 나타낸다. 도 5a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-p38, p38, p-smad3 및 smad3의 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 5b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-p38/p38의 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 5c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-smad3/smad3의 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 5d는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 p-FOXO1/FOXO1의 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 6a 내지 6d는 근관 감소를 유도한 근아세포에 대하여 이소바바칼콘 처리에 의한 산화 스트레스 방어 인자의 유도 인자 Nrf2 및 산화 스트레스 방어 인자 HO-1의 발현 분석 결과를 나타낸다. 도 6a는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 HO-1, 및 핵 및 세포질 내 Nfr2의 단백질 발현 변화를 확인한 결과를 나타낸다. 도 6b는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 HO-1의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 6c는 상기 근아세포에 이소바바칼콘 0.1, 1 및 10 uM 처리하여 핵 내 Nrf2의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다. 도 6d는 세포질 내 Nrf2의 단백질 발현 변화를 상대적으로 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 이소바바칼콘 함유 천연물의 근위축 개선 효과
실험방법
1. 추출물의 제조
건조된 남오미자(Kadsura japonica) 전초 및 뽕모시풀(Fatoua Villosa) 전초를 각각 80% 에탄올에 침전 시킨 후 초음파 파쇄하여 상온에서 2시간 이상 추출하고 감압증류법으로 에탄올을 제거한 후 동결 건조하여 사용하였다.
2. 세포배양 및 근관세포로의 분화 유도
C2C12 마우스 근아세포(myoblast) 세포는 ATCC(Manassas, VA, USA)에서 분양 받았으며, DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's medium)에 5% FBS 및 1% 항생제-항진균제(antibiotic-antimycotic)가 첨가된 배지로 배양 하였으며 5% CO2 항온반응기에서 배양하였다. 근아세포로의 분화유도를 위해서 2% 말 혈청이 포함된 DMEM 배지로 2일마다 처리하여 배양하였다. 4-6일후 근관(myotube)이 형성된 것을 현미경으로 관찰하고 TNF-α 10 ng/ml을 처리하여 분화억제를 유도하여 연구에 이용하였다.
3. 추출물의 처리
남오미자 추출물 및 뽕모시풀 추출물을 각각 0.1% DMSO에 녹인 후, 희석하여 1mM stock농도를 제조하였다. 근아세포로의 분화유도를 위해서 최종농도가 0.1, 1, 10 μM이 되게 2% 말 혈청이 포함된 DMEM 배지로 희석하여 2일마다 처리하여 배양하였다. 6일 후 근관(myotube)이 형성된 것을 현미경으로 관찰하고 근감소 억제 효능을 검증하기 위해서는 분화된 근아세포에 TNF-α 10 ng/ml을 24시간 처리하여 분화억제를 유도하고, 분화 억제와 동시에 남오미자 추출물 또는 뽕모시풀 추출물을 처리하여 (24시간) 근감소 억제 효능을 검증하였다.
결과
이소바바칼콘이 포함된 뽕모시풀 및 남오미자의 TNF-α에 의한 근위축 유도후 일어난 근육 위축(atrophy)의 방어 효능을 검증한 결과, 뽕모시풀 추출물 또는 남오미자 추출물을 처리하였을 때 TNF-α에 의해 myotube의 손상을 억제 하는것으로 확인하였다(도 1a).
이소바바칼콘이 포함되어 있는 남오미자의 근육증강 효능을 확인한 결과, 근육증강 마커인 MHC 단백질을 농도의존적으로 증가시켰으며, MHC2B도 증가시킴을 확인하였다(도 1b). 상기의 결과는 남오미자 추출물이 근육 증가(muscle hypertrophy) 효능이 있음을 나타낸다
실시예 2: 이소바바칼콘(isobavachalcone, IBC)의 근위축 개선 효과
실시예 1의 남오미자 및 뽕모시풀에 공통적으로 함유된 화합물인 이소바바칼콘의 근위축 개선 효과를 확인하였다(Isobavachalcone:An overview, Chin J integ Med 2012, Jyl;18(7):543-547)
실험방법
1. 세포배양 및 myotube 분화 유도
C2C12 마우스 근아세포(myoblast) 세포는 ATCC(Manassas, VA, USA)에서 분양 받았으며, DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's medium)에 5% FBS 및 1% 항생제-항진균제(antibiotic-antimycotic)가 첨가된 배지로 배양 하였으며 5% CO2 항온반응기에서 배양하였다. 근아세포로의 분화유도를 위해서 2% 말 혈청이 포함된 DMEM 배지로 2일마다 처리하여 배양하였다. 4-6일후 근관(myotube)이 형성된 것을 현미경으로 관찰하고 TNF-α 10 ng/ml을 처리하여 분화억제를 유도하여 연구에 이용하였다.
2. 근관의 직경 측정
200 배의 현미경(Olympus CKX41)으로 근관을 관찰하고 각 그룹당 최소 100개의 세포를 무작위로 정하여 직경을 측정하여 비(ratio)로 표시하였다.
3. 근감소(atrophy) 마커 mRNA 발현량 측정
C2C12 마우스 근아세포를 6-웰 플레이트에 접종한 후, 2% 말 혈청이 첨가된 DMEM 배지로 분화시킨 후, TNF-α(10 ng/ml)를 처리하여 1시간 동안 감소를 유도하였다. 1시간 후에 세포를 회수하고 총 RNA를 분리한 후, iSCRIPT TM cDNA 합성 키트로 cDNA를 합성하고, iQ SYBR green으로 qPCR을 실시하였다. 사용된 프라이머는 atrogin-1/MAFbx, F 5’-AAG GCT GTT GGA GCT GAT AGC-3’, R 5’-CAC CCA CAT GTT AAT GTT GCC-3’; MuRF1, F 5’ -AGC ATC AAG ATC CGT CTG ACA -3’, R 5’-CCA GAG CCG TCC ACA ACA AT-3’및 GAPDH, F 5’-ATG GTG AAG GTC GGT GTG A-3’, R 5’-AAT CTC CAC TTT GCC ACT GC-3’이며 타겟 mRNA의 발현량은 GAPDH로 보정(normalization) 한 후 비(ratio)로 나타내었다.
4. 근감소 마커 및 관련 신호전달 단백질 발현량 측정
C2C12 근아세포를 6-웰 플레이트에 접종 한 후, 근관으로 6일 동안 분화 시킨 후, TNF-α(10 ng/ml)을 처리하여 감소를 유도하였다. TNF-α 처리하고 24시간 후에 세포를 회수하여 MyHC(myosin heavy chain), Myogenin(MyoG), MAFbx(Muscle Atrophy F-Box Protein), β-actin, MuRF1(Muscle RING finger 1)의 단백질 발현을 확인하였고, p-p65, p-65, p-p38, p-38, p-smad3, smad3, Lamin B 은 30분 처리 후 각 조절 단백질의 발현량을 웨스턴 블랏 분석으로 확인 하였다.
5. 산화스트레스의 억제
근육감소의 원인이 다양하다고 알려져 있지만 그중 가장 많은 원인은 염증반응의 증가로 인한 근육세포의 사멸이다. 이소바바칼콘의 근육감소 억제 요인이 항산화 인자의 증가에 인한 것인지 검증하기 위하여, 이소바바칼콘 처리 후, 대표적인 항산화 인자인 NRF2와 H0-1의 단백질 발현량을 웨스턴 블랏 분석으로 확인하였다. 특히, Nrf2는 산화적스트레스 형성시, 핵내로 이동되어 핵내의 전사인자로서 작용하여 HO-1과 같은 항산화 인자를 발현시킨다. 본 실험에서는 Nrf2를 세포질과 핵으로 구분하여 각 위치의 발현량을 확인하였다.
6. 이소바바칼콘의 처리
이소바바칼콘는 0.1% DMSO에 녹인 후, 희석하여 1 mM 스탁농도를 제조하였다. 근아세포로의 분화유도를 위해서 최종농도가 0.1, 1, 10 μM이 되게 2% 말 혈청이 포함된 DMEM 배지로 희석하여 2일마다 처리하여 배양하였다. 2일마다 처리 후, 최종 6일 후에 분화정도 및 분자생물학적 실험을 실시하였다. 근관(myotube)이 형성된 것을 현미경으로 관찰하고 근감소 억제 효능을 검증하기 위해서는 분화된 근아세포에 TNF-α 10 ng/ml을 24시간 처리하여 분화억제를 유도하고, 분화 억제와 동시에 이소바바칼콘을 처리하여 (24시간) 근감소 억제 효능을 검증하였다.
실험결과
1. TNF-α 유도 감소 모델 확립 및 이소바바칼콘의 효능 평가
C2C12 근아세포 세포를 6일 동안 분화배지에 배양하여 분화를 유도한 후 TNF-α 10 ng/ml 처리하여 분화세포사멸(분화억제)을 현미경으로 관찰 한 결과, 20 uM이상으로 형성되었던 근관의 직경이 TNF-α에 의해 감소됨을 관찰 하였고, 이는 이소바바칼콘을 농도별로 처리한 그룹에서는 농도 의존적으로 증가하는 경향을 보였으며, 이소바바칼콘 10 uM에서 유의적으로 증가하였다(도 2a 및 2b).
또한 MyHC 및 Myogenin과 같은 근관 생성시 필요한 단백질의 발현량을 웨스턴 블랏으로 확인 한 결과에서도 이소바바칼콘의 농도 의존적으로 유의적으로 증가되는 것을 확인 하였다(도 2c 내지 2e). 이는 이소바바칼콘가 MyHC 및 Myogenin의 단백질 발현량의 증가시킴으로서 근육 분화 억제 효능을 나타낸다고 할 수 있다.
2. 이소바바칼콘의 감소 마커 발현 억제 효능 검증
MAFbx(atrogin) 및 MuRF1은 대표적인 근육 감소 마커로서 근육 감소시 활성화 되는 마커이다. 본 연구에서는 MAFbx 및 MuRF1의 발현량을 qPCR과 웨스턴 블랏으로 확인하였다. 그 결과 TNF-α에 의해 증가되었던 MAFbx 및 MuRF1의 단백질 및 mRNA 모두 이소바바칼콘에 농도 의존적으로 감소되었고 특히, 10 ug/ml에서 유의적인 감소를 나타내었다(도 3a 내지 3e).
3. 이소바바칼콘의 항염 및 항산화 억제 기전 조절
TNF-α에 의한 산화적스트레스(ROS) 는 NFkB의 핵내로의 전위(translocation)을 조절한다고 알려져 있다. 본 연구에서는 C2C12 세포가 TNF-α에 의해 증가된 NFkB의 핵 내 이동을 조절 하는지 확인하고자 C2C12 세포에 TNF-α와 이소바바칼콘을 농도 별로 처리한 후 핵 분획과 세포질 분획으로 분획하여 NFkB와 IkB의 발현을 확인하였다. 그 결과, TNF-α에 증가되었던 p-p65는 이소바바칼콘의 10 ug/ml 처리군 에서 유의적으로 감소시켰으며, p-IkB 또한 10 ug/ml 처리군 에서 감소시킴을 확인하여 이소바바칼콘이 NFkB를 조절하는 것을 확인하였다(도 4a 내지 4d). 이렇게 조절된 NFkB는 Murf1 및 atrogin과 같은 근육 감소 마커를 조절할 것으로 생각된다.
4. 이소바바칼콘의 근육 손실 전사인자 조절
Smad 및 Forkhead box protein O(FOXO-1)는 근육 손실에 중요한 전사인자이고, p38은 근육 이화작용(muscle catabolism)에 중요한 조절인자로 알려져 있다. 본 연구에서는 이소바바칼콘이 이러한 근육 손실에 관여하는 전사인자와 키나아제(kinase) 조절에 어떠한 영향을 미치는지 확인하고자 웨스턴 블랏을 이용하여 발현량을 확인 하였다. 그 결과, TNF-α에 증가되었던 p38의 활성화는 이소바바칼콘에 의해 감소되는 것을 확인하였고, Smad3의 인산화를 감소시켰으며, TNF-α에 의해 감소되었던 FOXO-1의 인산화를 증가시킴으로서 전사인자와 조절 키나아제의 발현을 조절하여 효능을 나타냄을 알 수 있었다(도 5a 내지 5d).
5. 이소바바칼콘의 항산화 효과
또한, NRF2는 항산화 관련 유전자를 전사하는 전사인자로서 노화에 따른 산화적 스트레스가 증가함에 따라 나타나는 근육세포의 손실에 항산화 효소의 발현량을 조절하는 역할을 한다고 보고 되어있다. 본 연구에서는 이소바바칼콘만을 처리한 군에서 NRF2의 발현량이 농도 의존적으로 유의성 있게 증가하였고 이에 따른 HO-1(Heme oxygenase 1) 의 발현도 증가됨을 확인하였다(도 6a 내지 6d).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (14)
- 남오미자(Kadsura japonica) 추출물, 뽕모시풀(Fatoua Villosa) 추출물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서,
상기 근육질환은 근위축증(muscular atrophy), 근육감소증(Sacopenia), 근육퇴행위축증, 심위축증, 긴장감퇴증(atony), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화증, 및 근무력증으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 남오미자 추출물 및 뽕모시풀 추출물은 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 알코올 추출물인, 근육질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 남오미자(Kadsura japonica) 추출물, 뽕모시풀(Fatoua Villosa) 추출물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 근육량 증대용 건강기능식품.
- 삭제
- 삭제
- 남오미자(Kadsura japonica) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 8 항의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근육량 증대용 건강기능식품.
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