KR101963031B1 - 신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 1, 6 및 8을 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있고, 염증 질환, 예를 들어 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)에 우수한 효과가 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel organosulfur derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating inflammatory diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
염증(inflammation)은 외부 감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질) 등 다양한 자극에 대한 생체의 방어반응으로서 일반적으로 농양의 병리적 상태를 나타낸다. 염증반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 외부감염원의 제거와 괴사된 세포, 조직 등을 수복 재생하려고 하는 모든 과정을 포함한다. 따라서 이러한 일련의 반응에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포, 면역 세포 등이 관여한다. 최근 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 질환에 관여하는 다양한 사이토카인(cytokine)의 유전자발현, 이를 조절하는 전사인자 등 염증반응에 대한 폭넓은 이해가 가능해졌다.
이 중 NF-κB는 전염증성 사이토카인의 유전자발현을 조절하는 전사인자로서 염증, 면역, 세포사멸, 발암, 조직재생 등에서 다양한 역할을 수행한다. 이러한 NF-κB는 활성화되면 iNOS(inducible nitrous oxide systems)의 유전자 발현을 증가시켜 과량의 NO를 생성하게 된다. 이와 같은 NO는 염증반응과 밀접하게 관련되어 있어, 그 생성과 생성에 관여하는 효소의 발현을 조절할 수 있는 물질이 염증질환의 예방 및 치료제로서 주목을 받고 있다.
한편 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행한다(비특허문헌 1). 다양한 암세포에서 HDAC의 과발현은 중요 성장 억제 유전자의 억제를 야기하여, 암세포 증식을 촉진시킨다. 따라서 HDAC은 항암제 개발의 중요한 약물타겟으로서 저해제의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 또한, HDACs의 병리학적 활성 및 조절기능상실은 암, 면역질환, 및 근육위축병(muscular dystrophy)과 같은 여러 질병들을 야기함이 보고되었다.
HDAC는 다양한 염증성 cyrokine의 생성과 면역 조절기능에서 중요 역할을 수행하여 항염증제 개발의 중요 타겟이기도 하다. HDAC은 NF-κB의 subunit중 하나인 p65 (RelA)와 결합함으로써 염증반응에 참여함이 보고되었으며, 유기황화합물은 TNF-α에 의해 유도되는 NF-κB의 활성화를 억제하고(비특허문헌 2), TLR(Toll-like receptor)에 의해 매개되는 염증 유발인자의 발현을 감소시킴이 보고되었다(비특허문헌 3).
또한 유기황화합물은 저농도에서 면역반응의 주된 조절자인 수지상세포(DCs)의 활성을 억제하여 면역질환의 치료제로의 가능성이 제시된바 있다. DCs는 주로 TLRs를 통하여 선천성면역반응을 촉발시키며, T세포의 반응을 조절함으로써 후천성면역반응을 형성한다(비특허문헌 4).
특히 염증성장질환(inflammatory bowel disease)은 대표적인 만성염증질환으로서 장내 미생물에 대한 비정상적인 면역반응으로, HDAC와 같은 후성유전조절(epigenetic modulation)은 중요한 치료전략으로 여겨진다.
최근 연구결과에 의하면 가장 대표적인 유기황화합물인 SAHA가 염증성 장질환 동물모델에서 염증을 경감시키고 염증유발 사이토카인 방출(Release of proinflammatory cytokine)을 감소시킴을 확인하였다(비특허문헌 5, 6).
한편, HDAC6 유전자의 발현 억제 및 단백질의 활성 억제로 근세포의 미토콘드리아 기능을 보호함으로써, 자가면역성 근염의 예방 및 치료효과가 확인되었다(특허문헌 1).
이처럼 HDAC의 다양한 isoform이 염증성 싸이토카인의 조절 및 면역염증반응에 관여하고 있어, 염증성 장질환 등의 치료를 위한 유기황화합물의 개발연구가 이루어지고 있으나, 아직까지 항염증 치료제 약물의 개발은 초기단계 연구에 머무르고 있어 지속적인 노력이 요구되고 있다.
이에, 본 발명의 발명자들은 염증 질환의 치료제로서 신규한 유기황화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물가 HDAC 1, 6 및 8을 마이크로몰 또는 나노몰 단위의 농도로 억제하고 NF-κB 신호전달계를 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)에 우수한 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
한국 공개 특허 10-2016-0047657
Genes Dev, 2000, 14, 55; Expert Rev. Anticancer Ther. 2010, 10, 935; Am. J. Trans. Res, 2011, 3, 166 HDAC inhibition prevents NF-kB activation by suppressing proteasome activity: Down-regulation of proteasome subunit expression stabilizes IkBa, Biochemical Pharmacology 70 (2005) 394-406 Histne deacetylase inhibitors decrease Toll-like receptor-mediated activation of proinflammatory gene expression by impairing transcription factor recruitment, Immunology, 122, 596-606 Histone deacetylase inhibition modulates indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent DC functions and regulates experimental graft versus host disease in mice", Clin. Invest. 118(7): 2562-2573 (2008). Selective histone deacetylase isoforms as potential therapeutic targets in inflammatory bowel diseases, Aliment Pharmacol Ther, 41, 26-38 (2015) Inhibition of histone deacetylases in inflammatory bowel diseases, Mol Med. 17(5-6):426-33 (2011)
본 발명의 목적은 신규한 유기황화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유기황화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 유기황화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유기황화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017068102560-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017068102560-pat00002
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 1, 6 및 8을 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있고, 염증 질환, 예를 들어 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)에 우수한 효과가 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 무처리, LPS(1%) 및 비교예 1-2, 실시예 1-8를 2 uM 및 10 uM로 각각 처리하여, 540 nm에서 아질산염 분석한 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 무처리, LPS(1%) 및 비교예 1-2, 실시예 4, 8-24를 2 uM 및 10 uM로 각각 처리하여, 540 nm에서 아질산염 분석한 결과를 그래프로 도시한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017068102560-pat00003
상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1에서,
R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R2는 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게,
상기 R2는
Figure 112017068102560-pat00004
,
Figure 112017068102560-pat00005
,
Figure 112017068102560-pat00006
,
Figure 112017068102560-pat00007
,
Figure 112017068102560-pat00008
,
Figure 112017068102560-pat00009
또는
Figure 112017068102560-pat00010
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
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(44) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(45) (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(46) (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(47) (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(48) (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(49) (E)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(50) (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(51) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(52) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(53) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(54) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(55) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
(56) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017068102560-pat00011
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 프로파질화(propargylation) 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 싸이올 R1SH 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(R1SC(¼NH2)NH2þ Br)으로부터 프로파질 할로라이드를 첨가하여 반응을 진행하되, 상기 반응에 있어, 반응 온도는 10-40℃, 바람직하게 20-30℃, 실온에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 0.5-20시간, 바람직하게 1-10시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 라디칼 첨가 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 라디칼 개시제 및 싸이오아세트산을 첨가하여 입체 이성질체 혼합물의 형태로 또는 각각의 이성질체로 비닐 싸이오아세테이트를 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 60-100℃, 바람직하게 70-90℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 2에서 제조한 화합물을 S-알릴 p-톨루엔설포닐싸이오에이트 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 -20 내지 10℃, 바람직하게 -10 내지 0℃에서 수행될 수 있으나 이는 반응 진행에 있어서 온도이고, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 바람직하게 0.5-10 시간, 보다 바람직하게 1-5 시간 동안 수행될 수 있으나, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 4는 산화 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나,상기 단계 3에서 제조한 화합물을 m-CPBA 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물 또는 단일의 입체 이성질체로 수득하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 0 내지 30℃, 바람직하게 10 내지 20℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가한 뒤, 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주면서 진행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
전술된 본 발명의 제조방법은 가장 바람직한 형태로 하기 본 발명의 제조예 및 실시예와 같이 수행될 수 있으나, 이는 본 발명의 구체적인 설명을 위한 예시일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것으로, 히스톤 디아세틸화 효소의 작용 기전을 저해함으로써, 염증 질환을 억제할 수 있는 효과를 나타낸다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HDAC의 과발현으로부터의 염증 반응 촉진 작용기전을 억제할 수 있다.
한편, 상기 염증 질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 유기황화합물의 HDAC 효소 저해활성을 평가하기 위하여, HDAC 1, 6, 및 8을 대상으로 저해활성(IC50)을 평가하는 실험을 수행하였고, 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 아조엔보다 우수하게 HDAC 1, 6 및 8을 저해할 수 있고, 특히 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에 약 30 내지 100배의 저해활성을 나타냄을 확인하였고, 또한, HDAC 8의 저해 활성에 있어서, SAHA(Vorinostat)보다 우수한 저해 활성을 갖는 것으로, 우수한 염증 저해활성을 나타내는 것으로 확인되어 본 발명을 완성하였다(하기 실험예 1 참조).
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명하였다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제법> para-톨루엔싸이오설포닐-R 2 의 제조
칼륨 p-톨루엔싸이오설포네이트(1,3 당량)가 녹아있는 DMF(1 M)의 용액에 R2X (X = ¼Cl or Br; 1.0 당량)을 용매 없이 또는 DMF에 녹여 주사기로 천천히 첨가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반하거나, 또는 TLC로 R2C의 전환을 확인하면서 가열하였고, 이후 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 얻어진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
<제조예 1> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-2-프로펜-1-일 에스테르
Figure 112017068102560-pat00012
수득 형태: 옅은 황색의 오일(90.7%); Rf=0.34 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57-5.67 (1H, m), 5.09-5.14 (1H, m), 4.99-5.03 (2H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 2.36 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.4, 141.4, 130.1, 129.3, 126.5, 119.6, 38.3, 21.3.
<제조예 2> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-프로필 에스테르
Figure 112017068102560-pat00013
수득 형태: 옅은 황색의 오일(80.5%)%); Rf=0.29 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.7, 142.0, 129.8, 126.9, 37.9, 22.1, 21.6, 13.1.
<제조예 3> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-벤질 에스테르
Figure 112017068102560-pat00014
수득 형태: 백색의 고체(96.4%); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.20-7.23 (3H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 4.24 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.6, 141.9, 133.7, 129.7, 129.1, 128.8, 127.9, 126.9, 40.3, 21.6.
<제조예 4> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-플루오로-벤질) 에스테르
Figure 112017068102560-pat00015
수득 형태: 백색의 고체(89.5%); Rf=0.31 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.8, 141.9, 130.8, 130.7, 1209.7, 126.9, 115.8, 115.5, 39.5, 21.6.
<제조예 5> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-메톡시-벤질) 에스테르
Figure 112017068102560-pat00016
수득 형태: 백색의 고체(63.0%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.4, 129.7, 126.9, 114.2, 55.3, 39.9, 21.6.
<제조예 6> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-클로로-벤질) 에스테르
Figure 112017068102560-pat00017
수득 형태: 옅은 황색의 오일(68.7%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2, 6.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.9, 142.1, 133.9, 132.6, 130.5, 129.8, 128.9, 127.0, 39.7, 21.7.
<제조예 7> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(3,4-디클로로-벤질) 에스테르
Figure 112017068102560-pat00018
수득 형태: 옅은 황색의 오일(78.9%); Rf=0.46 (n-hexane/Ethyl acetate 4:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (2H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 7.21∼7.26 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 2 Hz), 7.00(1H, dd, = 2.4, 8.4 Hz), 4.19 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.0, 141.9, 134.3, 132.5, 131.9, 130.8, 130.4, 129.6, 128.3, 126.9, 39.0, 21.6.
<실시예 1> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00019
단계 1: 프로파질화(propargylation) 반응
프로-2-펜-1-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(프로-2-펜-1-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 0℃ 탈기된 메탄올(0.5 M)에 첨가하고, 고체의 KOH(에텐싸이올에 대해 1.2 당량 또는 상기 염에 대해 2.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, 프로파질 브로마이드(1.5 당량, 톨루엔에 80%)를 첨가하고, 이로부터 얻어진 혼합물을 실온에서 따듯하게 두었다. 수 시간이 지난 후, TLC로 프로파질화 반응이 완료되었음을 확인하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 이어서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔/헥산 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 프로파질화 황화물인 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 라디칼 첨가 반응
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 탈기된 톨루엔(0.5 M) 및 AIBN 또는 이와 상등한 라디칼 개시제(5 mol%)를 첨가하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고, 톨루엔(1M)에 녹아있는 싸이오아세트산(1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이후, TLC로 확인하면서 반응이 최대한 진행되도록 교반하였다. 몇몇의 경우, 추가적으로 싸이오아세트산을 첨가하여 반응이 완전히 진행되도록 하였고, 이때 부가 생성물이 생성되지 않도록 주의하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔 또는 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비닐 싸이오아세테이트인 목적 화합물 Z:E 이성질체 = 중량비 2:1의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응
상기 단계 2에서 제조한 화합물을 메탄올(1 M)에 녹이고, 아세톤나이트릴/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 메탄올에 녹인 KOH(1.05 당량, 1 M)을 주사기로 천천히 첨가하고, 상기로부터 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 아세톤/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 제조예 2에서 제조한 화합물이 녹아있는 메탄올(1.1 당량, 1M)을 상기 용액에 주사기로 첨가하고, 0℃로 만들어준 뒤, 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로(3회) 유기 생성물을 추출하고, 건조시킨 뒤, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4: 산화 반응
상기 단계 3에서 제조한 화합물을 디클로로메탄(0.2M)에 녹이고, 질소기체 하에 -78℃로 냉각시킨 뒤, m-CPBA(1.1 당량)을 일부분에 첨가하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 반응물이 소진되었음이 확인될 때까지, 반응을 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주어 진행시켰다. 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 생성물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 건조시키고 농축하여 잔여물을 수득하였다. 이것을 성유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물로 수득하였다. 일부의 경우, 입체 이성질체는 저 유속을 사용하여 중력 크로마토그래피로 분리될 수 있었고, 수율은 60 내지 90%로 다양하였으며, 최적의 전환을 위한 반응 온도는 기질별로 상이하였다.
2:1 cis:trans (11.7%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3082, 2961, 1635, 1610, 1034, 934, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.53 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.95~6.01 (2H, m), 5.42~5.48 (2H, m), 3.69~3.71 (1H, m), 3.59~3.61 (2H, m), 3.48~3.50 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.69~1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 134.6, 125.9, 122.9, 116.0, 53.9, 52.4, 39.6, 21.9, 11.8.
<실시예 2> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00020
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (11.7%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 3082, 2961, 2925, 1634, 1612, 1030, 934, 797; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.67 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.89~5.99 (1H, m), 5.76~5.83 (1H, m), 5.44~5.48 (2H, m), 3.63~3.75 (3H, m), 3.49~3.53 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.70~1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 138.9, 125.8, 123.0, 117.7, 63.2, 54.2, 40.5, 21.8, 11.8.
<실시예 3> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00021
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (34.0%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3027, 2962, 2923, 1634, 1602, 1494, 1454, 1030, 935, 796; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.16~7.26 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.71~5.85 (2H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.44~3.53 (2H, m), 3.29~3.39 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 134.1, 129.1, 128.1, 127.2, 125.8, 122.9, 116.4, 53.8, 52.3, 41.8.
<실시예 4> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00022
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (34.0%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 33028, 2962, 2924, 2360, 2341, 1634, 1600, 1030, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16~7.22 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.77~5.88 (1H, m), 5.49~5.56 (1H, m), 5.32~5.39 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.46~3.58 (3H, m), 3.33~3.38 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 139.4, 130.3, 129.2, 128.2, 126.9, 124.1, 118.7, 55.2, 50.1, 43.6.
<실시예 5> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00023
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
5:3 cis:trans (17.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 2920, 1689, 1599, 1508, 1037, 936, 800; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33~7.37 (2H, m), 7.02~7.07 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.84~5.89 (2H, m), 5.41~5.48 (2H, m), 3.96 (2H, s), 3.55~3.64 (2H, m), 3.41~3.49 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 137.3, 130.8, 124.8, 123.1, 118.8, 114.7, 114.1, 105.1, 54.8, 49.6, 41.7.
<실시예 6> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00024
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
5:3 cis:trans (17.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2923, 2854, 1731, 1689, 1599, 1508, 1042, 931, 837; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32~7.36 (2H, m), 7.02~7.07 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.89~5.94 (1H, m), 5.63~5.69 (1H, m), 5.43~5.48 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.58~3.69 (3H, m), 3.44~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 138.3, 131.0, 125.8, 123.0, 117.8, 114.9, 114.7, 105.0, 54.2, 49.1, 41.5.
<실시예 7> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00025
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (25.9%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3002, 2958, 2930, 1608, 1583, 1510, 1032, 933, 833; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (2H, d J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.79~5.95 (2H, m), 5.41~5.48 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.58~3.60 (2H, m), 3.47~3.49 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 135.7, 131.8, 127.2, 124.4, 117.6, 114.9, 55.7, 55.2, 53.8, 42.8.
<실시예 8> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00026
상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (25.9%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 2959, 2835 1607, 1509, 1462, 1030, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (2H, dd, J = 2, 8.4 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 2, 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.90~5.96 (1H, m), 5.61~5.67 (1H, m), 5.43~5.48 (2H, m), 3.94 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.59~3.67 (3H, m), 3.46~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 160.7, 140.0, 131.8, 130.1, 127.2, 124.8, 118.8, 114.9, 55.7, 55.5, 50.5, 43.5.
<실시예 9> (E)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00027
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 프로-2-펜-1-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(프로-2-펜-1-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 벤질-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(벤질-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용하고, 단계 3에서 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26~7.41 (5H, m), 6.36 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.79~5.99 (2H, m), 5.16~5.22 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.44~3.49 (2H, m), 3.29~3.37 (2H, m).
<실시예 10> (Z)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00028
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31~7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.87 (2H, m), 5.15~5.20 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.53~3.58 (2H, m), 3.43~3.49 (2H, m).
<실시예 11> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00029
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:1 cis:trans (60.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.21 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.42 (5H, m), 6.38 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.92~5.99 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.45~3.50 (1H, m), 3.29~3.35 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.67~1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ134.9, 130.1, 129.1, 128.5, 116.3, 56.9, 52.9, 40.4, 22.5, 13.1.
<실시예 12> (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00030
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1 cis:trans (60.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.21 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.39 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.94~5.99 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.33~3.49 (1H, m), 3.28~3.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.67~1.76 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 13> (E)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00031
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (57.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.39 (10H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.87 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.92 (2H, s), 3.33~3.38 (1H, m), 3.19~3.24 (1H, m).
<실시예 14> (Z)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00032
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (57.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.41 (10H, m), 6.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.62~5.68 (1H, m), 3.94 (4H, s), 3.47~3.52 (1H, m), 3.37~3.43 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.0, 130.1, 129.4, 129.0, 128.6, 128.4, 127.7, 117.9, 57.4, 49.6, 43.5.
<실시예 15> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00033
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26~7.42 (7H, m), 6.98~7.26 (2H, m), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.89 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.34~3.39 (1H, m), 3.19~3.25 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 133.9, 131.1, 130.9, 129.9, 129.0, 128.4, 117.1, 115.6, 115.4, 56.9, 52.7, 41.7.
<실시예 16> (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00034
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23~7.39 (7H, m), 6.97~7.02 (2H, m), 6.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.63~5.69 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.37~3.51 (1H, m), 3.65~3.71 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 137.7, 130.7, 129.7, 128.7, 128.1, 117.9, 115.1, 57.2, 49.3, 42.3.
<실시예 17> (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2--(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00035
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (37.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33~7.39 (3H, m), 7.22~7.31 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.82~5.88 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.35~3.40 (1H, m), 3.21~3.26 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 159.6, 134.8, 131.0, 130.5, 129.4, 128.9, 117.1, 114.4, 57.2, 55.7, 53.3, 42.6.
<실시예 18> (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2--(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00036
상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (37.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.40 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.63~5.69 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.47~3.53 (2H, m), 3.39~3.43 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 138.2, 130.5, 130.1, 129.9, 128.9, 128.5, 128.4, 117.8, 113.9, 57.5, 55.3, 49.7, 43.0.
<실시예 19> (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00037
단계 1: 프로파질화(propargylation) 반응
벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 0℃ 탈기된 메탄올(0.5 M)에 첨가하고, 고체의 KOH(에텐싸이올에 대해 1.2 당량 또는 상기 염에 대해 2.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, 프로파질 브로마이드(1.5 당량, 톨루엔에 80%)를 첨가하고, 이로부터 얻어진 혼합물을 실온에서 따듯하게 두었다. 수 시간이 지난 후, TLC로 프로파질화 반응이 완료되었음을 확인하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 이어서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔/헥산 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 프로파질화 황화물인 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 라디칼 첨가 반응
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 탈기된 톨루엔(0.5 M) 및 AIBN 또는 이와 상등한 라디칼 개시제(5 mol%)를 첨가하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고, 톨루엔(1M)에 녹아있는 싸이오아세트산(1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이후, TLC로 확인하면서 반응이 최대한 진행되도록 교반하였다. 몇몇의 경우, 추가적으로 싸이오아세트산을 첨가하여 반응이 완전히 진행되도록 하였고, 이때 부가 생성물이 생성되지 않도록 주의하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔 또는 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비닐 싸이오아세테이트인 목적 화합물 Z:E 이성질체 = 중량비 2:1의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응
상기 단계 2에서 제조한 화합물을 메탄올(1 M)에 녹이고, 아세톤나이트릴/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 메탄올에 녹인 KOH(1.05 당량, 1 M)을 주사기로 천천히 첨가하고, 상기로부터 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 아세톤/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 제조예 1에서 제조한 화합물이 녹아있는 메탄올(1.1 당량, 1M)을 상기 용액에 주사기로 첨가하고, 0℃로 만들어준 뒤, 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로(3회) 유기 생성물을 추출하고, 건조시킨 뒤, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4: 산화 반응
상기 단계 3에서 제조한 화합물을 디클로로메탄(0.2M)에 녹이고, 질소기체 하에 -78℃로 냉각시킨 뒤, m-CPBA(1.1 당량)을 일부분에 첨가하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 반응물이 소진되었음이 확인될 때까지, 반응을 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주어 진행시켰다. 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 생성물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 건조시키고 농축하여 잔여물을 수득하였다. 이것을 성유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물로 수득하였다. 일부의 경우, 입체 이성질체는 저 유속을 사용하여 중력 크로마토그래피로 분리될 수 있었고, 수율은 60 내지 90%로 다양하였으며, 최적의 전환을 위한 반응 온도는 기질별로 상이하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.66 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.64~5.81 (2H, m), 5.10~5.14 (1H, m), 5.10~5.14 (2H, m), 3.81~3.87 (1H, m), 3.65~3.70 (1H, m), 3.25~3.30 (2H, m).
<실시예 20> (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00038
상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.69 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.86 (1H, m), 5.55~5.62 (1H, m), 5.13~5.20 (2H, m), 3.87~3.93 (1H, m), 3.75~3.81 (1H, m), 3.26~3.34 (2H, m).
<실시예 21> (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00039
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.58~7.64 (5H, m), 6.22 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.72 (1H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.81~3.87 (2H, m), 3.65~3.71 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.59~1.69 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 136.1, 132.6, 130.4, 125.7, 59.3, 48.4, 40.8, 13.3.
<실시예 22> (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00040
상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.67 (5H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.28~5.59 (1H, m), 3.86~3.91 (1H, m), 3.73~3.79 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.58~1.66 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 23> (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00041
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.64 (5H, m), 7.23~7.7.31 (5H, m), 6.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.56~5.64 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.73~3.79 (1H, m), 3.58~3.63 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD + CDCl3)δ 136.1, 133.6,, 131.3, 129.7, 128.9, 128.5, 127.3, 119.2, 41.4, 36.5.
<실시예 24> (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00042
상기 실시예 23과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.57~7.64 (5H, m), 7.20~7.7.31 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.38~5.45 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.78~3.84 (1H, m), 3.67~3.72 (1H, m).
<실시예 25> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00043
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51~7.59 (5H, m), 7.20~7.23 (2H, m), 6.98~7.01 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.58~5.66 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.56~3.62 (1H, m), 3.44~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 134.3, 131.5, 131.4, 131.3, 129.4, 124.6, 116.6, 115.9, 115.7, 59.6, 41.7.
<실시예 26> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00044
상기 실시예 25와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.57~7.65 (5H, m), 7.26~7.29 (2H, m), 7.00~7.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.40~5.47 (1H, m), 3.87 (2H, s), 3.79~3.84 (1H, m), 3.69~3.73 (1H, m).
<실시예 27> (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00045
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59~7.64 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.09 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56~5.63 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.72~3.76 (1H, m), 3.58~3.66 (1H, m).
<실시예 28> (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00046
상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59~7.62 (2H, m), 7.27~7.50 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, 8.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.43~5.49 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.69~3.74 (1H, m), 3.60~3.66 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.2, 138.8, 131.5, 130.8, 129.4, 128.8, 124.6, 118.3, 114.3, 56.4, 55.6, 43.2.
<실시예 29> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00047
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.25 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45∼7.57 (5H, m), 7.24∼7.26 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.53∼5.61 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.53~3.58 (1H, m), 3.41~3.46 (1H, m).
<실시예 30> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00048
상기 실시예 29와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49∼7.58 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.39∼5.45 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.66~3.72 (1H, m). 3.57~3.64 (1H, m).
<실시예 31> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00049
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52∼7.57 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56∼5.64 (1H, m), 3.76 (2H, s), .58~3.61 (1H, m), 3.42~3.49 (1H, m).
<실시예 32> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00050
상기 실시예 31과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60∼7.51 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.43~5.50 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.69∼3.75 (1H, m), 3.62∼3.57(1H, m);
<실시예 33> (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00051
상기 실시예 19의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 3-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(3-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.17~7.18 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01~7.04 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.84 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.65 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.27 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 134.6, 132.6, 130.2, 119.4, 117.8, 116.4, 116.3, 108.9, 59.5, 55.8, 41.1.
<실시예 34> (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00052
상기 실시예 33과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Z)δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 ∼7.20 (1H, m), 7.13∼7.10 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.4 Hz) 5.78∼5.83 (1H, m), 5.54∼5.61 (1H, m), 5.13~5.16 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.72∼3.83 (1H, m), 3.60∼3.70 (1H, m), 3.29 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.8, 133.2, 132.7, 130.2, 129.8, 128.2, 119.3, 118.4, 117.9, 116.6, 108.8, 56.2, 55.7, 42.1.
<실시예 35> (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00053
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.72~5.75 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.62~3.67 (1H, m), 3.51~3.65 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.71 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz);
<실시예 36> (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00054
상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.13~7.11 (1H, m), 7.03~7.02 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.53~5.59 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.79~3.74 (1H, m), 3.69~3.64 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 37> (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00055
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23~7.32 (5H, m), 7.16 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55~5.64 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.59~3.54 (2H, m), 3.49~3.43 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.4, 144.2, 136.6, 134.2, 130.1, 129.5, 128.7, 127.7, 117.8, 116.4, 116.2, 108.9, 59.5, 55.7, 42.5.
<실시예 38> (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00056
상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1.5 cis:trans (40%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.24~7.32 (5H, m), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.40~5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.63~3.57 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.5, 138.3, 136.8, 130.2, 129.5, 128.7, 127.7, 118.3, 117.8, 116.5, 108.8, 56.2, 55.7, 43.5.
<실시예 39> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00057
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H. t, J = 8 Hz), 7.24~7.20 (2H, m), 7.15~7.17 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.97~7.04 (3H, m), 5.99 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.56 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.61~3.56 (1H, m), 3.48~3.43 (1H, m);
<실시예 40> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00058
상기 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20~7.24 (2H, m), 7.18~7.19 (1H,m), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95~7.05 (3H, m), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.42~5.49 (1H, m), 3.86 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.73~3.67 (1H, m), 3.59~3.63 (1H, m).
<실시예 41> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00059
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H, t, J = 8 Hz, 7.29~7.25 (2H, m), 7.18~7.16 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54~5.64 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.57~3.52 (1H, m), 3.44~3.39 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.1, 135.3, 133.9, 133.6, 130.8, 130.2, 128.8, 117.8, 116.5, 116.4, 108.9, 59.3, 55.7, 41.6.
<실시예 42> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00060
상기 실시예 41과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29~7.25 (2H, m), 7.20~7.18 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.49~5.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.73~3.69 (1H, m), 3.63~3.59 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.1, 135.4, 133.6, 133.0, 130.9, 130.8, 130.2, 130.2, 129.7, 128.8, 128.2, 118.6, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.7, 42.6.
<실시예 43> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00061
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44~7.39 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.16~7.15 (1H, m), 7.10~7.06 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.57 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.62~3.56 (1H, m), 3.47~3.42 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.2, 137.1, 133.6, 132.6, 131.9, 131.3, 130.6, 130.2, 128.9, 117.7, 117.0, 116.4, 108.9, 76.8, 59.2, 55.8, 41.1.
<실시예 44> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00062
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.42~7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19~7.17 (1H, m), 7.11~7.09 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.48 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.60~3.54 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.4, 137.9, 137.3, 132.6, 131.9, 131.4, 130.7, 130.3, 128.9, 119.0, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.8, 42.1.
<실시예 45> (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00063
상기 실시예 19의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 4-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(4-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1733, 1593, 1496, 1462, 1258, 1086, 1018, 893, 797; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.82 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.14 (2H, d J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.50∼3.52 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.6, 132.6, 130.9, 126.4, 119.4, 116.5, 114.8, 92.6, 59.6, 55.7, 41.1, 38.1.
<실시예 46> (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00064
상기 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1592, 1494, 1455, 1303, 1251, 1172, 1129, 1085, 1046, 926, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, d J = 9.2 Hz), 5.72∼5.83 (1H, m), 5.51∼5.58 (1H, m), 5.12∼5.17 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.62∼3.72 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.57, 133.88, 132.74, 126.38, 119.25, 118.59, 115.00, 114.83, 56.45, 55.67, 42.11, 34.79.
<실시예 47> (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00065
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.12 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1);(E) IR (neat, cm-1) 2961, 1715, 1592, 1494, 1302, 1251, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.71 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.58 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.01, 133.29, 130.11, 118.92, 117.88, 116.47, 115.52, 108.83, 59.59, 55.74, 40.26, 35.34, 22.48, 13.17.
<실시예 48> (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00066
상기 실시예 47과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 1716, 1591, 1494, 1302, 1250, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.50∼5.56 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.74∼3.64 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.64 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.48, 144.52, 139.42, 130.21, 117.89, 117.84, 116.55, 108.75, 56.29, 55.75, 41.25, 22.34, 13.11.
<실시예 49> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00067
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2919, 1590, 1490, 1455, 1288, 1247, 1171, 1087, 1028, 822; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23∼7.31 (5H, m), 5.96 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54∼5.61 (1H, m), 4.83 (3H, s), 3.49∼3.52 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.1, 133.3, 129.5, 128.7, 127.8, 126.4, 116.6, 114.8, 59.7, 55.7, 42.6, 38.1.
<실시예 50> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00068
상기 실시예 49와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2914, 1733, 1591, 1492, 1454, 1301, 1247, 1170, 1085, 1025, 826; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24∼7.33 (5H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.59∼3.68 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.2, 129.5, 129.1, 128.7, 127.7, 126.4, 118.4, 114.8, 114.6, 56.4, 55.6, 43.6.
<실시예 51> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00069
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 2837, 1593, 1508, 1495, 1457, 1408, 1303, 1252, 1222, 1156, 1086, 1027, 942, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.04 (4H, m), 5.97 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.57∼5.65 (1H, m), 4.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.45∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 133.9, 131.2, 131.1, 130.8, 126.4, 116.8, 116.1, 115.7, 115.5, 114.8, 59.6, 55.7, 41.6, 38.1.
<실시예 52> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00070
상기 실시예 51과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 2837, 1593, 1577, 1508, 1303, 1252, 1221, 1171, 1157, 1087, 1047, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.02 (4H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.61∼3.65 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.6, 138.1, 133.8, 131.2, 131.1, 126.4, 118.6, 115.7, 115, 5, 114.8, 56.4, 55.7, 42.6.
<실시예 53> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00071
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2963, 2837, 1593, 1494, 1461, 1440, 1406, 1319, 1256, 1179, 1147, 1087, 1026, 940, 831; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55∼5.62 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.44∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 135.3, 133.8, 130.9, 128.9, 127.6, 126.4, 116.9, 114.8, 59.6, 55.7, 41.7, 37.9.
<실시예 54> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00072
상기 실시예 53과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2960, 2835, 1592, 1491, 1405, 1302, 1250, 1170, 1145, 1087, 1046, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18∼7.29 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.58∼3.67 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3, 137.9, 132.5, 130.9, 128.9, 126.4, 118.8, 114.8, 56.5, 56.4, 55.7, 46.1, 42.7.
<실시예 55> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00073
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 1714, 1592, 1495, 1470, 1395, 1303, 1254, 1171, 1133, 1086, 1030, 827; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.58∼5.62 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.44∼3.57 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.09, 133.59, 131.4, 130.6, 128.9, 126.3, 117.4, 114.9, 59.46, 55.68, 41.09.
<실시예 56> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112017068102560-pat00074
상기 실시예 55와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2963, 1592, 1494, 1469, 1440, 1408, 1303, 1260, 1171, 1087, 1029, 798; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.42∼5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.57∼3.69 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 137.5, 137.1, 133.6, 132.4, 131.7, 131.2, 130.5, 128.7, 126.2, 118.9, 114.7, 56.1, 55.5, 41.9.
<비교예 1> E-아조엔(E-Ajoene)의 제조
Figure 112017068102560-pat00075
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
무색의 2:1 Z:E 혼합물(48.5%, 분리 가능); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 1:2); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.78~5.98 (3H, m), 5.39~5.49 (2H, m), 5.17~5.22 (2H, m), 3.48~3.65 (3H, m), 3.36~3.45 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.7, 132.5, 125.5, 123.8, 119.2, 116.7, 54.3, 52.9, 41.3. IR (NaCl) cm-1; HRMS-ESI
<비교예 2> Z-아조엔(Z-Ajoene)의 제조
Figure 112017068102560-pat00076
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
(Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.69~5.89 (3H, m), 5.37~5.45 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.46~3.65 (4H, m), 3.34~3.40 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.9, 132.9, 125.9, 124.2, 119.6, 118.3, 55.2, 49.9, 42.4.
하기 표 1에 상기 실시예 1 내지 실시예 56에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 구조식
1
Figure 112017068102560-pat00077
2
Figure 112017068102560-pat00078
3
Figure 112017068102560-pat00079
4
Figure 112017068102560-pat00080
5
Figure 112017068102560-pat00081
6
Figure 112017068102560-pat00082
7
Figure 112017068102560-pat00083
8
Figure 112017068102560-pat00084
9
Figure 112017068102560-pat00085
10
Figure 112017068102560-pat00086
11
Figure 112017068102560-pat00087
12
Figure 112017068102560-pat00088
13
Figure 112017068102560-pat00089
14
Figure 112017068102560-pat00090
15
Figure 112017068102560-pat00091
16
Figure 112017068102560-pat00092
17
Figure 112017068102560-pat00093
18
Figure 112017068102560-pat00094
19
Figure 112017068102560-pat00095
20
Figure 112017068102560-pat00096
21
Figure 112017068102560-pat00097
22
Figure 112017068102560-pat00098
23
Figure 112017068102560-pat00099
24
Figure 112017068102560-pat00100
25
Figure 112017068102560-pat00101
26
Figure 112017068102560-pat00102
27
Figure 112017068102560-pat00103
28
Figure 112017068102560-pat00104
29
Figure 112017068102560-pat00105
30
Figure 112017068102560-pat00106
31
Figure 112017068102560-pat00107
32
Figure 112017068102560-pat00108
33
Figure 112017068102560-pat00109
34
Figure 112017068102560-pat00110
35
Figure 112017068102560-pat00111
36
Figure 112017068102560-pat00112
37
Figure 112017068102560-pat00113
38
Figure 112017068102560-pat00114
39
Figure 112017068102560-pat00115
40
Figure 112017068102560-pat00116
41
Figure 112017068102560-pat00117
42
Figure 112017068102560-pat00118
43
Figure 112017068102560-pat00119
44
Figure 112017068102560-pat00120
45
Figure 112017068102560-pat00121
46
Figure 112017068102560-pat00122
47
Figure 112017068102560-pat00123
48
Figure 112017068102560-pat00124
49
Figure 112017068102560-pat00125
50
Figure 112017068102560-pat00126
51
Figure 112017068102560-pat00127
52
Figure 112017068102560-pat00128
53
Figure 112017068102560-pat00129
54
Figure 112017068102560-pat00130
55
Figure 112017068102560-pat00131
56
Figure 112017068102560-pat00132
<실험예 1> HDAC 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소에 대한 저해 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, HDAC 효소 분석은 균일한 형광 방출 분석에 기초하였고, 먼저, 25 mM HEPES(pH 8.0), 137 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 및 2.7 mM KCL을 함유하는 분석용 버퍼에, 다양한 농도로 희석한 본 발명에 따른 실시예 화합물 또는 비교예 1을 처리하여 재조합 HDAC 효소를 배양하였다. 10분 후, 형광 유도 기질인 Boc-Lys(acetyl)-AMC를 첨가하고, 37℃에서 더 배양하였다. 이때, HDAC 효소의 동위종에 따라 상기 형광 유도 기질의 농도 및 배양 시간을 조절하였다. 이후, 실온에서 20분 동안 트립신으로 반응을 퀀칭하여 현광 신호가 증폭될 수 있도록 하였다. 형광 강도의 측정은 각각 380 nm의 여기 파장 및 460 nm의 방출 파장에서 형광 분석기를 사용하여 측정하였다. 저해 비율은 대조군 웰들에 대하여 시험 웰의 형광 강도의 측정값으로부터 산출하였고, 화합물의 IC50 값은 투여량 - 반응 저해 곡선을 분석하여 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
또한, SAHA(Vorinostat)를 기준 화합물로 사용하여 백분율로 HDAC 8에 대한 저해 활성을 나타내었고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
이성질체 R1 R2 IC50(μM) 저해활성(%)
HDAC 1 HDAC 6 HDAC 8 HDAC 8
비교예 1 E 알릴 알릴 73.4
비교예 2 Z 알릴 알릴 52.5
실시예 19 E 페닐 알릴 32.1
실시예 20 Z 페닐 알릴 37.5
실시예 21 E 페닐 프로필 43.8
실시예 22 Z 페닐 프로필 115.2
실시예 23 E 페닐 벤질 88.6
실시예 24 Z 페닐 벤질 3.89 49.15 0.043 129.1
실시예 25 E 페닐 4-FB 37.1
실시예 26 Z 페닐 4-FB 24.9
실시예 27 E 페닐 4-MB 48.7
실시예 28 Z 페닐 4-MB 73.8
실시예 29 E 페닐 4-CB 74.4
실시예 30 Z 페닐 4-CB 105.4
실시예 31 E 페닐 3,4-DCB 76.6
실시예 32 Z 페닐 3,4-DCB 146.4
실시예 33 E 3-MP 알릴 84.6
실시예 34 Z 3-MP 알릴 105.3
실시예 35 E 3-MP 프로필 78.4
실시예 36 Z 3-MP 프로필 3.52 1.10 0.035 147.2
실시예 37 E 3-MP 벤질 88.1
실시예 38 Z 3-MP 벤질 114.3
실시예 39 E 3-MP 4-FB 109.2
실시예 40 Z 3-MP 4-FB 122.9
실시예 41 E 3-MP 4-CB 72.6
실시예 42 Z 3-MP 4-CB 1.27 140.4
실시예 43 E 3-MP 3,4-DCB 138.9
실시예 44 Z 3-MP 3,4-DCB 161.9
실시예 45 E 4-MP 알릴 39.8
실시예 46 Z 4-MP 알릴 73.5
실시예 47 E 4-MP 프로필 69.9
실시예 48 Z 4-MP 프로필 52.9
실시예 49 E 4-MP 벤질 74.6
실시예 50 Z 4-MP 벤질 4.55 0.55 0.037 150.4
실시예 51 E 4-MP 4-FB 111.7
실시예 52 Z 4-MP 4-FB 68.1
실시예 53 E 4-MP 4-CB 107.2
실시예 54 Z 4-MP 4-CB 98.7
실시예 55 E 4-MP 3,4-DCB 106.1
실시예 56 Z 4-MP 3,4-DCB 55.5
(상기 표 2에서,
저해활성(%): (실시예 화합물의 HDAC 저해활성/ SAHA의 HDAC 저해활성) × 100이고;
4-FB: 4-플루오로벤질;
4-MB: 4-메톡시벤질;
4-CB: 4-클로로벤질;
3,4-DCB: 3,4-디클로로벤질;
3-MP: 3-메톡시페닐; 및
4-MP: 4-메톡시페닐을 나타낸다.)
표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 HDAC 1, 6 및 8에 대하여 저해 활성을 갖는 것으로 확인되며, 바람직하게 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에 대하여 약 30 내지 100배의 선택적인 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 36의 경우, HDAC8에 대하여 IC50값이 35 nM로 나타나 저해 활성이 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 HDAC 1, 6 및 8 효소를 나노몰 또는 마이크로몰 농도의 단위로 저해할 수 있어, HDAC 관련 염증 질환에 있어서 억제 활성을 갖는 것으로 판단할 수 있다.
<실험예 2> NO 생성 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 염증 질환에 대한 평가를 하기 위해, NO 생성 억제 활성을 평가하는 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, NO 생성이 유도된 세포(세포 밀도: 1.5 × 105/ml(웰당 400 ul), (+)S 24시간 동안 부착)를 19시간 동안 배양한 후 각각 무처리, LPS(1%)을 대조군으로 하고, 비교예 1 및 2, 실시예 1-24를 2 uM 및 10 uM로 각각 처리하여, 540 nm에서 아질산염 분석하였고, 그 결과를 하기 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1을 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 2 uM에서도 모두 NO 생성 억제 활성을 보이고 특히 실시예 2 및 실시예 4에 있어서, 비교예인 아조엔보다 우수한 NO 저해활성을 나타내는 것으로 확인된다. 실시예 화합물의 NO 생성 저해활성은 농도의존적으로 2 uM 보다 10 uM에서 높은 활성을 보였으며, 특히 10 uM에서는 실시예 2 및 실시예 4에 있어서, NO 생성이 거의 없는 것으로 확인된다.
도 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 2 uM에서도 모두 NO 생성 억제 활성을 보이고, 특히 실시예 9, 11, 12, 13, 14, 17, 18 및 실시예 22에 있어서, 비교예인 아조엔보다 우수한 NO 저해활성을 나타내는 것으로 확인된다. 실시예 화합물의 NO 생성 저해활성은 농도의존적으로 2 uM 보다 10 uM에서 높은 활성을 보였으며, 특히 실시예 9, 11, 12, 13, 14, 17, 18 및 실시예 22에 있어서, NO 생성이 가장 효율적으로 억제되는 것으로 확인된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NO 생성을 효율적으로 억제할 수 있는 것으로 확인되어, 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018117808974-pat00133

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 알릴, 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
    여기서, 상기 치환된 페닐은 1개 이상의 메톡시기가 치환될 수 있고; 및

    R2는 알릴, C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
    여기서, 상기 치환된 벤질은 독립적으로 메톡시기 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 R1이 알릴이면, R2는 알릴이 아니다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R2는
    Figure 112017068102560-pat00134
    ,
    Figure 112017068102560-pat00135
    ,
    Figure 112017068102560-pat00136
    ,
    Figure 112017068102560-pat00137
    ,
    Figure 112017068102560-pat00138
    ,
    Figure 112017068102560-pat00139
    또는
    Figure 112017068102560-pat00140
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    (1) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (2) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (3) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판;
    (4) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판;
    (5) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판;
    (6) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판;
    (7) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (8) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (9) (E)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (10) (Z)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (11) (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (12) (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (13) (E)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (14) (Z)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판
    (15) (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판
    (16) (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판;
    (17) (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (18) (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (19) (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (20) (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (21) (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (22) (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (23) (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (24) (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (25) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (26) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (27) (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (28) (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (29) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (30) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (31) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (32) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (33) (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (34) (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (35) (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (36) (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (37) (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (38) (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (39) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (40) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (41) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (42) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (43) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (44) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (45) (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (46) (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (47) (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (48) (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (49) (E)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (50) (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (51) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (52) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (53) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (54) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (55) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
    (56) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 염증 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 염증 질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염증 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물.
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