KR102031479B1 - 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 8에 대한 우수한 저해 활성을 확인하였고, 류마티스 관절염 마우스 모델을 사용한 약효 평가에서도 우수한 활성을 확인하여 신규 치료제로서 가능성을 확인한 바, 본 발명 신규 화합물은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 제공될 수 있는 유용한 효과가 있다.

Description

신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel Compounds, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating rheumatoid arthritis containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
자가면역 질환이란 자기반응성 림프구들이 자기관용기작(Self-tolerance)에 이상이 생겨 자기 몸의 세포나 조직을 공격함으로서 생기는 질환으로서, 대표적인 자가면역 질환 종류로는 류마티스 관절염, 루프스, 건선, 베체트병, 자가면역 뇌척수염 등이 있다. 아직까지 자가면역 질환의 원인은 정확하게 밝혀져 있지 않으나 최근의 보고에 의하면 과도한 스트레스, 면역기능 저하, 대사이상, 미토콘드리아 이상 등이 질환 발생과 진행에 중요한 요인들로 평가되고 있다.
자가면역 질환은 종류도 다양한 만큼 치료방법도 각기 달라서 치료는 병의 종류, 심각도, 증상에 의해 결정되게 되는데, 자가면역 질환 치료란 일반적으로 증상 완화, 기능보존, 병의 발생 기전의 차단이 치료 목표로 소염제와 면역억제제, 진통제 등으로 증상을 완화시키고 치료를 하게 되며 특히 스테로이드제도 자주 사용된다.
현재 사용되고 있는 대표적인 자가 면역 치료제는 비특이적 면역억제제이다. 비특이적 면역억제제는 몸 전체의 면역력을 저하시킴으로서 치료 효능을 나타내는 것으로 다양한 자가면역 질환의 치료에 사용되고 있다. 하지만 이러한 비특이성은 암 발생, 감염, 새로운 면역질환 발생 등으로 심각한 부작용을 야기하는 바 새로운 개념의 치료제가 지속적으로 요구되고 있다.
한편 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행한다.
다른 한편, HDAC 8 선택적 억제제를 사용하여, 특히 HDAC 8에 대해 억제활성이 없거나, 적은 여타 HDAC 억제제 대비 류마티스 관절염 환자에게서 주목할만한 효과와 치료제 개발 가능성이 보고된 바 있고, 이로부터 건선 등의 자가면역 질환에 있어서도 가능성이 보고된 바 있다(비특허문헌 1).
이에, 본 발명의 발명자들은 류마티스 관절염의 신규 치료제를 개발하기 위하여 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규 화합물의 HDAC에 대한 억제 활성을 확인하고, 이를 사용하여 류마티스 관절염 마우스 모델에서 평가한 결과, 류마티스 관절염 신규 치료제로서 유용하게 제공될 수 있음을 확인한 바, 본 발명을 완성하였다.
Blood 2008 112:2581;
본 발명의 목적은 자가면역 질환, 바람직하게 류마티스 관절염의 예방, 개선 또는 치료의 효과를 나타낼 수 있는 성분으로서 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018005689450-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112018005689450-pat00002
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 8에 대한 우수한 저해 활성을 확인하였고, 류마티스 관절염 마우스 모델을 사용한 약효 평가에서도 우수한 활성을 확인하여 신규 치료제로서 가능성을 확인한 바, 본 발명 신규 화합물은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 제공될 수 있는 유용한 효과가 있다.
도 1의 (A)는 류마티스 관절염 마우스 모델의 질환 유도와 약물주입 시작 시점을 나타낸 그림이고; (B)는 류마티스 관절염 마우스 모델을 대상으로 본 발명 실시예 36 10mg/kg/day와 실시예 49 10 mg/kg/day(실험군) 및 SAHA 50mg/kg/day와 덱사메타손(Dexamethasone) 0.3mg/kg/day(양성 대조군)을 각각 경구 투여한 후, 약물 처리 시간 경과에 따른 류마티스 관절염 발병율(%)을 나타낸 그래프이고; 및 (C)는 약물 처리 시간 경과에 따른 류마티스 관절염의 질환 지수를 나타낸 그래프이다.
도 2는 혈청 내 타입 II 콜라겐에 특이적인 Total IgG를 대상으로, 본 발명 실시예 36 10mg/kg/day와 실시예 49 10 mg/kg/day(실험군) 및 SAHA 50mg/kg/day와 덱사메타손(Dexamethasone) 0.3mg/kg/day(양성 대조군)의 혈청을 사용하여, 효소결합 면역측정법(ELISA)을 수행한 뒤, 나타내는 형광 강도를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 혈청 내 타입 II 콜라겐에 특이적인 Total IgG2a를 대상으로, 본 발명 실시예 36 10mg/kg/day와 실시예 49 10 mg/kg/day(실험군) 및 SAHA 50mg/kg/day와 덱사메타손(Dexamethasone) 0.3mg/kg/day(양성 대조군)의 혈청을 사용하여, 효소결합 면역측정법(ELISA)을 수행한 뒤, 나타내는 형광 강도를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 본 발명 실시예 36 10mg/kg/day와 실시예 49 10 mg/kg/day(실험군) 및 SAHA 50mg/kg/day와 덱사메타손(Dexamethasone) 0.3mg/kg/day(양성 대조군) 처리 후, 각각의 실험군별 마우스를 희생시키고, 이로부터 얻어진 비장세포에 대하여, anti-B220 APC, anti-GL7 FITC 항체를 염색한 후, 세포집단을 유세포 분석기로 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018005689450-pat00003
상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1에서,
R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R2는 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게,
상기 R2는
Figure 112018005689450-pat00004
,
Figure 112018005689450-pat00005
,
Figure 112018005689450-pat00006
,
Figure 112018005689450-pat00007
,
Figure 112018005689450-pat00008
,
Figure 112018005689450-pat00009
또는
Figure 112018005689450-pat00010
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
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(48) (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(49) (E)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(50) (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(51) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(52) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(53) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(54) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(55) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
(56) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112018005689450-pat00011
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 프로파질화(propargylation) 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 싸이올 R1SH 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(R1SC(¼NH2)NH2þ Br)으로부터 프로파질 할로라이드를 첨가하여 반응을 진행하되, 상기 반응에 있어, 반응 온도는 10-40℃, 바람직하게 20-30℃, 실온에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 0.5-20시간, 바람직하게 1-10시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 라디칼 첨가 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 라디칼 개시제 및 싸이오아세트산을 첨가하여 입체 이성질체 혼합물의 형태로 또는 각각의 이성질체로 비닐 싸이오아세테이트를 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 60-100℃, 바람직하게 70-90℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 2에서 제조한 화합물을 S-알릴 p-톨루엔설포닐싸이오에이트 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 -20 내지 10℃, 바람직하게 -10 내지 0℃에서 수행될 수 있으나 이는 반응 진행에 있어서 온도이고, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 바람직하게 0.5-10 시간, 보다 바람직하게 1-5 시간 동안 수행될 수 있으나, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 4는 산화 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나,상기 단계 3에서 제조한 화합물을 m-CPBA 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물 또는 단일의 입체 이성질체로 수득하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 0 내지 30℃, 바람직하게 10 내지 20℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가한 뒤, 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주면서 진행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
전술된 본 발명의 제조방법은 가장 바람직한 형태로 하기 본 발명의 제조예 및 실시예와 같이 수행될 수 있으나, 이는 본 발명의 구체적인 설명을 위한 예시일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 류마티스 관절염을 예방 또는 치료하는 것으로 이해될 수 있고, 히스톤 디아세틸화 효소의 작용 기전을 저해함으로써, 류마티스 관절염의 발병 및 질환의 진행을 억제할 수 있는 효과를 나타내는 것으로 이해될 수 있다.
구체적으로, 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할 등을 수행하는 것으로 알려져 있고, 류마티스 관절염에 있어서도, 유효한 타깃으로 인식되고 있다. 특히 HDAC 패밀리 중 HDAC 1, 2, 3, 6 및 8과 관련한 억제 화합물과 류마티스 관절염과의 연관성을 보고한 문헌이 다수 있으며, 한편 HDAC 8에 보다 우수한 억제 활성을 보이는 화합물이 류마티스 관절염에 보다 효과적인 치료제 성분으로서 제공될 수 있음을 암시하는 비특허문헌 1과 같은 보고가 있었고, 이로부터 자가면역 질환에 있어서도 그 가능성이 보고된 바 있다.
이에, 본 발명에 따른 신규 화합물, 즉 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HDAC 1, 6, 8에 우수한 억제 활성을 보이면서, 특히 HDAC 8에 보다 선택적인 저해 활성을 나타내는 화합물로서, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 제공될 수 있고, 더욱 나아가, 자가면역 질환의 개선, 예방, 또는 치료의 용도로 제공되는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 유효성분으로서도 제공될 수 있으며, 본 발명은 이를 모두 포함한다.
특히, 본 발명 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 HDAC 패밀리 중, HDAC8에 대한 선택적 저해 효과를 나타내는 바, 개선된 치료법 및 치료제의 유효성분으로서 제공될 수 있음이 비특허문헌 1과 같이 종래에 규명된 바로부터 뒷받침된다.
단, 상기 약리기전에 의한 효과는 일 설명일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니고, 본 발명 하기 실험예와 같이, 류마티스 관절염 유도 마우스 모델을 사용한 실험에서 우수한 표능이 확인되는 바, 본 발명 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 제공될 수 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 류마티스 관절염 질환에 대한 효과를 평가하기 위해 다음과 같이 실험하였다.
먼저, 본 발명자들은 HDAC 1, 6, 및 8을 대상으로 저해활성(IC50)을 평가하였고, 그 결과, 본 발명에 따른 신규 화합물은 아조엔 및 SAHA보다 우수한 HDAC 저해 활성이 나타남을 확인할 수 있었고, 특히, HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에서 약 30 내지 100배의 저해활성을 가지는 것으로 확인된 바, 이로부터 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에 보다 유효한 화합물임을 알 수 있었다(하기 실험예 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물의 염증 질환에 대한 평가를 하기 위해, NO 생성 억제 활성을 평가하였고, 그 결과, 본 발명에 따른 신규화합물은 NO 생성을 효율적으로 억제할 수 있는 것으로 확인되어, 염증 질환의 예방 또는 치료에 유효한 화합물임을 알 수 있었다(하기 실험예 참조).
나아가, 생체 내 실험으로, 류마티스 관절염 유도 마우스를 대상으로 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 신규 화합물의 질환에 대한 발병 억제, 진행 및 심화의 억제 효과를 확인할 수 있었고, 이로부터 신규 류마티스 관절염 치료제 및 이의 유효성분으로서 제공될 수 있음을 알 수 있었다(하기 실험예 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 HDAC 억제 활성을 나타내며, 특히 HDAC 8에 대한 여타 HDAC 대비 우수한 저해 활성을 나타내는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 제공된다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 류마티스 관절염은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역 질환인 것으로 이해될 수 있고, 본 발명은 이를 포함한다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 류마티스 관절염을 예방, 개선, 또는 치료하는데 유효한 양일 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 류마티스 관절염의 발병을 억제 또는 질환의 발전, 진행, 심화를 억제하거나, 질환의 증상을 완화시킬 수 있는 양이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상(subject)의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 인자에 의존된다: 치료될 질환 및 질환의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 특정 조성물 이용된; 연령, 체중, 일반적인 건강, 대상의 성별 및 다이어트; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 이용된 특정 화합물 단독 또는 공동투여된 약물, 및 의료 기술에서 잘 알려진 이 외의 요인.
한편, 상기 용어 "대상(subject)"은, 동물, 예를 들면 포유동물, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 마우스 등, 바람직하게는 인간을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명하였다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제법> para-톨루엔싸이오설포닐-R 2 의 제조
칼륨 p-톨루엔싸이오설포네이트(1,3 당량)가 녹아있는 DMF(1 M)의 용액에 R2X (X = ¼Cl or Br; 1.0 당량)을 용매 없이 또는 DMF에 녹여 주사기로 천천히 첨가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반하거나, 또는 TLC로 R2C의 전환을 확인하면서 가열하였고, 이후 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 얻어진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
<제조예 1> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-2-프로펜-1-일 에스테르
Figure 112018005689450-pat00012
수득 형태: 옅은 황색의 오일(90.7%); Rf=0.34 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57-5.67 (1H, m), 5.09-5.14 (1H, m), 4.99-5.03 (2H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 2.36 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.4, 141.4, 130.1, 129.3, 126.5, 119.6, 38.3, 21.3.
<제조예 2> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-프로필 에스테르
Figure 112018005689450-pat00013
수득 형태: 옅은 황색의 오일(80.5%)%); Rf=0.29 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.7, 142.0, 129.8, 126.9, 37.9, 22.1, 21.6, 13.1.
<제조예 3> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-벤질 에스테르
Figure 112018005689450-pat00014
수득 형태: 백색의 고체(96.4%); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.20-7.23 (3H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 4.24 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.6, 141.9, 133.7, 129.7, 129.1, 128.8, 127.9, 126.9, 40.3, 21.6.
<제조예 4> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-플루오로-벤질) 에스테르
Figure 112018005689450-pat00015
수득 형태: 백색의 고체(89.5%); Rf=0.31 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.8, 141.9, 130.8, 130.7, 1209.7, 126.9, 115.8, 115.5, 39.5, 21.6.
<제조예 5> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-메톡시-벤질) 에스테르
Figure 112018005689450-pat00016
수득 형태: 백색의 고체(63.0%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.4, 129.7, 126.9, 114.2, 55.3, 39.9, 21.6.
<제조예 6> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-클로로-벤질) 에스테르
Figure 112018005689450-pat00017
수득 형태: 옅은 황색의 오일(68.7%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2, 6.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.9, 142.1, 133.9, 132.6, 130.5, 129.8, 128.9, 127.0, 39.7, 21.7.
<제조예 7> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(3,4-디클로로-벤질) 에스테르
Figure 112018005689450-pat00018
수득 형태: 옅은 황색의 오일(78.9%); Rf=0.46 (n-hexane/Ethyl acetate 4:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (2H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 7.21∼7.26 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 2 Hz), 7.00(1H, dd, = 2.4, 8.4 Hz), 4.19 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.0, 141.9, 134.3, 132.5, 131.9, 130.8, 130.4, 129.6, 128.3, 126.9, 39.0, 21.6.
<실시예 1> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00019
단계 1: 프로파질화(propargylation) 반응
프로-2-펜-1-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(프로-2-펜-1-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 0℃ 탈기된 메탄올(0.5 M)에 첨가하고, 고체의 KOH(에텐싸이올에 대해 1.2 당량 또는 상기 염에 대해 2.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, 프로파질 브로마이드(1.5 당량, 톨루엔에 80%)를 첨가하고, 이로부터 얻어진 혼합물을 실온에서 따듯하게 두었다. 수 시간이 지난 후, TLC로 프로파질화 반응이 완료되었음을 확인하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 이어서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔/헥산 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 프로파질화 황화물인 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 라디칼 첨가 반응
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 탈기된 톨루엔(0.5 M) 및 AIBN 또는 이와 상등한 라디칼 개시제(5 mol%)를 첨가하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고, 톨루엔(1M)에 녹아있는 싸이오아세트산(1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이후, TLC로 확인하면서 반응이 최대한 진행되도록 교반하였다. 몇몇의 경우, 추가적으로 싸이오아세트산을 첨가하여 반응이 완전히 진행되도록 하였고, 이때 부가 생성물이 생성되지 않도록 주의하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔 또는 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비닐 싸이오아세테이트인 목적 화합물 Z:E 이성질체 = 중량비 2:1의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응
상기 단계 2에서 제조한 화합물을 메탄올(1 M)에 녹이고, 아세톤나이트릴/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 메탄올에 녹인 KOH(1.05 당량, 1 M)을 주사기로 천천히 첨가하고, 상기로부터 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 아세톤/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 제조예 2에서 제조한 화합물이 녹아있는 메탄올(1.1 당량, 1M)을 상기 용액에 주사기로 첨가하고, 0℃로 만들어준 뒤, 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로(3회) 유기 생성물을 추출하고, 건조시킨 뒤, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4: 산화 반응
상기 단계 3에서 제조한 화합물을 디클로로메탄(0.2M)에 녹이고, 질소기체 하에 -78℃로 냉각시킨 뒤, m-CPBA(1.1 당량)을 일부분에 첨가하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 반응물이 소진되었음이 확인될 때까지, 반응을 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주어 진행시켰다. 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 생성물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 건조시키고 농축하여 잔여물을 수득하였다. 이것을 성유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물로 수득하였다. 일부의 경우, 입체 이성질체는 저 유속을 사용하여 중력 크로마토그래피로 분리될 수 있었고, 수율은 60 내지 90%로 다양하였으며, 최적의 전환을 위한 반응 온도는 기질별로 상이하였다.
2:1 cis:trans (11.7%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3082, 2961, 1635, 1610, 1034, 934, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.53 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.95~6.01 (2H, m), 5.42~5.48 (2H, m), 3.69~3.71 (1H, m), 3.59~3.61 (2H, m), 3.48~3.50 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.69~1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 134.6, 125.9, 122.9, 116.0, 53.9, 52.4, 39.6, 21.9, 11.8.
<실시예 2> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00020
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (11.7%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 3082, 2961, 2925, 1634, 1612, 1030, 934, 797; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.67 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.89~5.99 (1H, m), 5.76~5.83 (1H, m), 5.44~5.48 (2H, m), 3.63~3.75 (3H, m), 3.49~3.53 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.70~1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 138.9, 125.8, 123.0, 117.7, 63.2, 54.2, 40.5, 21.8, 11.8.
<실시예 3> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00021
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (34.0%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3027, 2962, 2923, 1634, 1602, 1494, 1454, 1030, 935, 796; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.16~7.26 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.71~5.85 (2H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.44~3.53 (2H, m), 3.29~3.39 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 134.1, 129.1, 128.1, 127.2, 125.8, 122.9, 116.4, 53.8, 52.3, 41.8.
<실시예 4> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00022
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (34.0%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 33028, 2962, 2924, 2360, 2341, 1634, 1600, 1030, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16~7.22 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.77~5.88 (1H, m), 5.49~5.56 (1H, m), 5.32~5.39 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.46~3.58 (3H, m), 3.33~3.38 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 139.4, 130.3, 129.2, 128.2, 126.9, 124.1, 118.7, 55.2, 50.1, 43.6.
<실시예 5> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00023
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
5:3 cis:trans (17.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 2920, 1689, 1599, 1508, 1037, 936, 800; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33~7.37 (2H, m), 7.02~7.07 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.84~5.89 (2H, m), 5.41~5.48 (2H, m), 3.96 (2H, s), 3.55~3.64 (2H, m), 3.41~3.49 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 137.3, 130.8, 124.8, 123.1, 118.8, 114.7, 114.1, 105.1, 54.8, 49.6, 41.7.
<실시예 6> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00024
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
5:3 cis:trans (17.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2923, 2854, 1731, 1689, 1599, 1508, 1042, 931, 837; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32~7.36 (2H, m), 7.02~7.07 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.89~5.94 (1H, m), 5.63~5.69 (1H, m), 5.43~5.48 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.58~3.69 (3H, m), 3.44~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 138.3, 131.0, 125.8, 123.0, 117.8, 114.9, 114.7, 105.0, 54.2, 49.1, 41.5.
<실시예 7> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00025
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (25.9%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3002, 2958, 2930, 1608, 1583, 1510, 1032, 933, 833; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (2H, d J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.79~5.95 (2H, m), 5.41~5.48 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.58~3.60 (2H, m), 3.47~3.49 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 135.7, 131.8, 127.2, 124.4, 117.6, 114.9, 55.7, 55.2, 53.8, 42.8.
<실시예 8> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00026
상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (25.9%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 2959, 2835 1607, 1509, 1462, 1030, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (2H, dd, J = 2, 8.4 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 2, 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.90~5.96 (1H, m), 5.61~5.67 (1H, m), 5.43~5.48 (2H, m), 3.94 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.59~3.67 (3H, m), 3.46~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 160.7, 140.0, 131.8, 130.1, 127.2, 124.8, 118.8, 114.9, 55.7, 55.5, 50.5, 43.5.
<실시예 9> (E)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00027
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 프로-2-펜-1-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(프로-2-펜-1-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 벤질-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(벤질-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용하고, 단계 3에서 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26~7.41 (5H, m), 6.36 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.79~5.99 (2H, m), 5.16~5.22 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.44~3.49 (2H, m), 3.29~3.37 (2H, m).
<실시예 10> (Z)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00028
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31~7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.87 (2H, m), 5.15~5.20 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.53~3.58 (2H, m), 3.43~3.49 (2H, m).
<실시예 11> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00029
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:1 cis:trans (60.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.21 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.42 (5H, m), 6.38 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.92~5.99 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.45~3.50 (1H, m), 3.29~3.35 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.67~1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ134.9, 130.1, 129.1, 128.5, 116.3, 56.9, 52.9, 40.4, 22.5, 13.1.
<실시예 12> (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00030
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1 cis:trans (60.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.21 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.39 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.94~5.99 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.33~3.49 (1H, m), 3.28~3.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.67~1.76 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 13> (E)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00031
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (57.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.39 (10H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.87 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.92 (2H, s), 3.33~3.38 (1H, m), 3.19~3.24 (1H, m).
<실시예 14> (Z)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00032
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (57.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.41 (10H, m), 6.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.62~5.68 (1H, m), 3.94 (4H, s), 3.47~3.52 (1H, m), 3.37~3.43 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.0, 130.1, 129.4, 129.0, 128.6, 128.4, 127.7, 117.9, 57.4, 49.6, 43.5.
<실시예 15> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00033
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26~7.42 (7H, m), 6.98~7.26 (2H, m), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.89 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.34~3.39 (1H, m), 3.19~3.25 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 133.9, 131.1, 130.9, 129.9, 129.0, 128.4, 117.1, 115.6, 115.4, 56.9, 52.7, 41.7.
<실시예 16> (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00034
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23~7.39 (7H, m), 6.97~7.02 (2H, m), 6.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.63~5.69 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.37~3.51 (1H, m), 3.65~3.71 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 137.7, 130.7, 129.7, 128.7, 128.1, 117.9, 115.1, 57.2, 49.3, 42.3.
<실시예 17> (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2--(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00035
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (37.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33~7.39 (3H, m), 7.22~7.31 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.82~5.88 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.35~3.40 (1H, m), 3.21~3.26 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 159.6, 134.8, 131.0, 130.5, 129.4, 128.9, 117.1, 114.4, 57.2, 55.7, 53.3, 42.6.
<실시예 18> (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2--(4-메톡시벤질)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00036
상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (37.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.40 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.63~5.69 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.47~3.53 (2H, m), 3.39~3.43 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 138.2, 130.5, 130.1, 129.9, 128.9, 128.5, 128.4, 117.8, 113.9, 57.5, 55.3, 49.7, 43.0.
<실시예 19> (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00037
단계 1: 프로파질화(propargylation) 반응
벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 0℃ 탈기된 메탄올(0.5 M)에 첨가하고, 고체의 KOH(에텐싸이올에 대해 1.2 당량 또는 상기 염에 대해 2.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, 프로파질 브로마이드(1.5 당량, 톨루엔에 80%)를 첨가하고, 이로부터 얻어진 혼합물을 실온에서 따듯하게 두었다. 수 시간이 지난 후, TLC로 프로파질화 반응이 완료되었음을 확인하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 이어서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔/헥산 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 프로파질화 황화물인 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 라디칼 첨가 반응
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 탈기된 톨루엔(0.5 M) 및 AIBN 또는 이와 상등한 라디칼 개시제(5 mol%)를 첨가하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고, 톨루엔(1M)에 녹아있는 싸이오아세트산(1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이후, TLC로 확인하면서 반응이 최대한 진행되도록 교반하였다. 몇몇의 경우, 추가적으로 싸이오아세트산을 첨가하여 반응이 완전히 진행되도록 하였고, 이때 부가 생성물이 생성되지 않도록 주의하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔 또는 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비닐 싸이오아세테이트인 목적 화합물 Z:E 이성질체 = 중량비 2:1의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응
상기 단계 2에서 제조한 화합물을 메탄올(1 M)에 녹이고, 아세톤나이트릴/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 메탄올에 녹인 KOH(1.05 당량, 1 M)을 주사기로 천천히 첨가하고, 상기로부터 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 아세톤/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 제조예 1에서 제조한 화합물이 녹아있는 메탄올(1.1 당량, 1M)을 상기 용액에 주사기로 첨가하고, 0℃로 만들어준 뒤, 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로(3회) 유기 생성물을 추출하고, 건조시킨 뒤, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4: 산화 반응
상기 단계 3에서 제조한 화합물을 디클로로메탄(0.2M)에 녹이고, 질소기체 하에 -78℃로 냉각시킨 뒤, m-CPBA(1.1 당량)을 일부분에 첨가하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 반응물이 소진되었음이 확인될 때까지, 반응을 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주어 진행시켰다. 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 생성물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 건조시키고 농축하여 잔여물을 수득하였다. 이것을 성유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물로 수득하였다. 일부의 경우, 입체 이성질체는 저 유속을 사용하여 중력 크로마토그래피로 분리될 수 있었고, 수율은 60 내지 90%로 다양하였으며, 최적의 전환을 위한 반응 온도는 기질별로 상이하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.66 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.64~5.81 (2H, m), 5.10~5.14 (1H, m), 5.10~5.14 (2H, m), 3.81~3.87 (1H, m), 3.65~3.70 (1H, m), 3.25~3.30 (2H, m).
<실시예 20> (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00038
상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.69 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.86 (1H, m), 5.55~5.62 (1H, m), 5.13~5.20 (2H, m), 3.87~3.93 (1H, m), 3.75~3.81 (1H, m), 3.26~3.34 (2H, m).
<실시예 21> (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00039
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.58~7.64 (5H, m), 6.22 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.72 (1H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.81~3.87 (2H, m), 3.65~3.71 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.59~1.69 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 136.1, 132.6, 130.4, 125.7, 59.3, 48.4, 40.8, 13.3.
<실시예 22> (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00040
상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.67 (5H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.28~5.59 (1H, m), 3.86~3.91 (1H, m), 3.73~3.79 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.58~1.66 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 23> (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00041
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.64 (5H, m), 7.23~7.7.31 (5H, m), 6.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.56~5.64 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.73~3.79 (1H, m), 3.58~3.63 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD + CDCl3)δ 136.1, 133.6,, 131.3, 129.7, 128.9, 128.5, 127.3, 119.2, 41.4, 36.5.
<실시예 24> (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00042
상기 실시예 23과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.57~7.64 (5H, m), 7.20~7.7.31 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.38~5.45 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.78~3.84 (1H, m), 3.67~3.72 (1H, m).
<실시예 25> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00043
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51~7.59 (5H, m), 7.20~7.23 (2H, m), 6.98~7.01 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.58~5.66 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.56~3.62 (1H, m), 3.44~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 134.3, 131.5, 131.4, 131.3, 129.4, 124.6, 116.6, 115.9, 115.7, 59.6, 41.7.
<실시예 26> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00044
상기 실시예 25와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.57~7.65 (5H, m), 7.26~7.29 (2H, m), 7.00~7.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.40~5.47 (1H, m), 3.87 (2H, s), 3.79~3.84 (1H, m), 3.69~3.73 (1H, m).
<실시예 27> (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00045
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59~7.64 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.09 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56~5.63 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.72~3.76 (1H, m), 3.58~3.66 (1H, m).
<실시예 28> (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00046
상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59~7.62 (2H, m), 7.27~7.50 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, 8.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.43~5.49 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.69~3.74 (1H, m), 3.60~3.66 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.2, 138.8, 131.5, 130.8, 129.4, 128.8, 124.6, 118.3, 114.3, 56.4, 55.6, 43.2.
<실시예 29> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00047
상기 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.25 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45∼7.57 (5H, m), 7.24∼7.26 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.53∼5.61 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.53~3.58 (1H, m), 3.41~3.46 (1H, m).
<실시예 30> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00048
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49～7.58 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.39～5.45 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.66~3.72 (1H, m). 3.57~3.64 (1H, m).
<실시예 31> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00049
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52∼7.57 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56∼5.64 (1H, m), 3.76 (2H, s), .58~3.61 (1H, m), 3.42~3.49 (1H, m).
<실시예 32> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00050
상기 실시예 31과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60∼7.51 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.43~5.50 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.69∼3.75 (1H, m), 3.62∼3.57(1H, m);
<실시예 33> (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00051
상기 실시예 19의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 3-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(3-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.17~7.18 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01~7.04 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.84 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.65 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.27 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 134.6, 132.6, 130.2, 119.4, 117.8, 116.4, 116.3, 108.9, 59.5, 55.8, 41.1.
<실시예 34> (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00052
상기 실시예 33과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Z)δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 ∼7.20 (1H, m), 7.13∼7.10 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.4 Hz) 5.78∼5.83 (1H, m), 5.54∼5.61 (1H, m), 5.13~5.16 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.72∼3.83 (1H, m), 3.60∼3.70 (1H, m), 3.29 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.8, 133.2, 132.7, 130.2, 129.8, 128.2, 119.3, 118.4, 117.9, 116.6, 108.8, 56.2, 55.7, 42.1.
<실시예 35> (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00053
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.72~5.75 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.62~3.67 (1H, m), 3.51~3.65 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.71 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz);
<실시예 36> (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00054
상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.13~7.11 (1H, m), 7.03~7.02 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.53~5.59 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.79~3.74 (1H, m), 3.69~3.64 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 37> (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00055
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23~7.32 (5H, m), 7.16 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55~5.64 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.59~3.54 (2H, m), 3.49~3.43 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.4, 144.2, 136.6, 134.2, 130.1, 129.5, 128.7, 127.7, 117.8, 116.4, 116.2, 108.9, 59.5, 55.7, 42.5.
<실시예 38> (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00056
상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1.5 cis:trans (40%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.24~7.32 (5H, m), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.40~5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.63~3.57 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.5, 138.3, 136.8, 130.2, 129.5, 128.7, 127.7, 118.3, 117.8, 116.5, 108.8, 56.2, 55.7, 43.5.
<실시예 39> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00057
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H. t, J = 8 Hz), 7.24~7.20 (2H, m), 7.15~7.17 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.97~7.04 (3H, m), 5.99 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.56 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.61~3.56 (1H, m), 3.48~3.43 (1H, m);
<실시예 40> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00058
상기 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20~7.24 (2H, m), 7.18~7.19 (1H,m), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95~7.05 (3H, m), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.42~5.49 (1H, m), 3.86 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.73~3.67 (1H, m), 3.59~3.63 (1H, m).
<실시예 41> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00059
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H, t, J = 8 Hz, 7.29~7.25 (2H, m), 7.18~7.16 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54~5.64 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.57~3.52 (1H, m), 3.44~3.39 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.1, 135.3, 133.9, 133.6, 130.8, 130.2, 128.8, 117.8, 116.5, 116.4, 108.9, 59.3, 55.7, 41.6.
<실시예 42> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00060
상기 실시예 41과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29~7.25 (2H, m), 7.20~7.18 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.49~5.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.73~3.69 (1H, m), 3.63~3.59 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.1, 135.4, 133.6, 133.0, 130.9, 130.8, 130.2, 130.2, 129.7, 128.8, 128.2, 118.6, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.7, 42.6.
<실시예 43> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00061
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44~7.39 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.16~7.15 (1H, m), 7.10~7.06 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.57 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.62~3.56 (1H, m), 3.47~3.42 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.2, 137.1, 133.6, 132.6, 131.9, 131.3, 130.6, 130.2, 128.9, 117.7, 117.0, 116.4, 108.9, 76.8, 59.2, 55.8, 41.1.
<실시예 44> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00062
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.42~7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19~7.17 (1H, m), 7.11~7.09 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.48 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.60~3.54 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.4, 137.9, 137.3, 132.6, 131.9, 131.4, 130.7, 130.3, 128.9, 119.0, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.8, 42.1.
<실시예 45> (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00063
상기 실시예 19의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 4-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(4-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1733, 1593, 1496, 1462, 1258, 1086, 1018, 893, 797; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.82 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.14 (2H, d J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.50∼3.52 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.6, 132.6, 130.9, 126.4, 119.4, 116.5, 114.8, 92.6, 59.6, 55.7, 41.1, 38.1.
<실시예 46> (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00064
상기 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1592, 1494, 1455, 1303, 1251, 1172, 1129, 1085, 1046, 926, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, d J = 9.2 Hz), 5.72∼5.83 (1H, m), 5.51∼5.58 (1H, m), 5.12∼5.17 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.62∼3.72 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.57, 133.88, 132.74, 126.38, 119.25, 118.59, 115.00, 114.83, 56.45, 55.67, 42.11, 34.79.
<실시예 47> (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00065
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.12 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1);(E) IR (neat, cm-1) 2961, 1715, 1592, 1494, 1302, 1251, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.71 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.58 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.01, 133.29, 130.11, 118.92, 117.88, 116.47, 115.52, 108.83, 59.59, 55.74, 40.26, 35.34, 22.48, 13.17.
<실시예 48> (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00066
상기 실시예 47과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 1716, 1591, 1494, 1302, 1250, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.50∼5.56 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.74∼3.64 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.64 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.48, 144.52, 139.42, 130.21, 117.89, 117.84, 116.55, 108.75, 56.29, 55.75, 41.25, 22.34, 13.11.
<실시예 49> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00067
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2914, 1733, 1591, 1492, 1454, 1301, 1247, 1170, 1085, 1025, 826; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24∼7.33 (5H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.59∼3.68 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.2, 129.5, 129.1, 128.7, 127.7, 126.4, 118.4, 114.8, 114.6, 56.4, 55.6, 43.6.
<실시예 50> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00068
상기 실시예 49와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2919, 1590, 1490, 1455, 1288, 1247, 1171, 1087, 1028, 822; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23∼7.31 (5H, m), 5.96 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54∼5.61 (1H, m), 4.83 (3H, s), 3.49∼3.52 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.1, 133.3, 129.5, 128.7, 127.8, 126.4, 116.6, 114.8, 59.7, 55.7, 42.6, 38.1.
<실시예 51> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00069
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 2837, 1593, 1508, 1495, 1457, 1408, 1303, 1252, 1222, 1156, 1086, 1027, 942, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.04 (4H, m), 5.97 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.57∼5.65 (1H, m), 4.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.45∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 133.9, 131.2, 131.1, 130.8, 126.4, 116.8, 116.1, 115.7, 115.5, 114.8, 59.6, 55.7, 41.6, 38.1.
<실시예 52> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00070
상기 실시예 51과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 2837, 1593, 1577, 1508, 1303, 1252, 1221, 1171, 1157, 1087, 1047, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.02 (4H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.61∼3.65 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.6, 138.1, 133.8, 131.2, 131.1, 126.4, 118.6, 115.7, 115, 5, 114.8, 56.4, 55.7, 42.6.
<실시예 53> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00071
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2963, 2837, 1593, 1494, 1461, 1440, 1406, 1319, 1256, 1179, 1147, 1087, 1026, 940, 831; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55∼5.62 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.44∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 135.3, 133.8, 130.9, 128.9, 127.6, 126.4, 116.9, 114.8, 59.6, 55.7, 41.7, 37.9.
<실시예 54> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00072
상기 실시예 53과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2960, 2835, 1592, 1491, 1405, 1302, 1250, 1170, 1145, 1087, 1046, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18∼7.29 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.58∼3.67 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3, 137.9, 132.5, 130.9, 128.9, 126.4, 118.8, 114.8, 56.5, 56.4, 55.7, 46.1, 42.7.
<실시예 55> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00073
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 1714, 1592, 1495, 1470, 1395, 1303, 1254, 1171, 1133, 1086, 1030, 827; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.58∼5.62 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.44∼3.57 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.09, 133.59, 131.4, 130.6, 128.9, 126.3, 117.4, 114.9, 59.46, 55.68, 41.09.
<실시예 56> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure 112018005689450-pat00074
상기 실시예 55와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2963, 1592, 1494, 1469, 1440, 1408, 1303, 1260, 1171, 1087, 1029, 798; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.42∼5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.57∼3.69 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 137.5, 137.1, 133.6, 132.4, 131.7, 131.2, 130.5, 128.7, 126.2, 118.9, 114.7, 56.1, 55.5, 41.9.
<비교예 1> E-아조엔(E-Ajoene)의 제조
Figure 112018005689450-pat00075
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
무색의 2:1 Z:E 혼합물(48.5%, 분리 가능); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 1:2); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.78~5.98 (3H, m), 5.39~5.49 (2H, m), 5.17~5.22 (2H, m), 3.48~3.65 (3H, m), 3.36~3.45 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.7, 132.5, 125.5, 123.8, 119.2, 116.7, 54.3, 52.9, 41.3. IR (NaCl) cm-1; HRMS-ESI
<비교예 2> Z-아조엔(Z-Ajoene)의 제조
Figure 112018005689450-pat00076
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
(Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.69~5.89 (3H, m), 5.37~5.45 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.46~3.65 (4H, m), 3.34~3.40 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.9, 132.9, 125.9, 124.2, 119.6, 118.3, 55.2, 49.9, 42.4.
하기 표 1에 상기 실시예 1 내지 실시예 56에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 구조식
1
Figure 112018005689450-pat00077
2
Figure 112018005689450-pat00078
3
Figure 112018005689450-pat00079
4
Figure 112018005689450-pat00080
5
Figure 112018005689450-pat00081
6
Figure 112018005689450-pat00082
7
Figure 112018005689450-pat00083
8
Figure 112018005689450-pat00084
9
Figure 112018005689450-pat00085
10
Figure 112018005689450-pat00086
11
Figure 112018005689450-pat00087
12
Figure 112018005689450-pat00088
13
Figure 112018005689450-pat00089
14
Figure 112018005689450-pat00090
15
Figure 112018005689450-pat00091
16
Figure 112018005689450-pat00092
17
Figure 112018005689450-pat00093
18
Figure 112018005689450-pat00094
19
Figure 112018005689450-pat00095
20
Figure 112018005689450-pat00096
21
Figure 112018005689450-pat00097
22
Figure 112018005689450-pat00098
23
Figure 112018005689450-pat00099
24
Figure 112018005689450-pat00100
25
Figure 112018005689450-pat00101
26
Figure 112018005689450-pat00102
27
Figure 112018005689450-pat00103
28
Figure 112018005689450-pat00104
29
Figure 112018005689450-pat00105
30
Figure 112018005689450-pat00106
31
Figure 112018005689450-pat00107
32
Figure 112018005689450-pat00108
33
Figure 112018005689450-pat00109
34
Figure 112018005689450-pat00110
35
Figure 112018005689450-pat00111
36
Figure 112018005689450-pat00112
37
Figure 112018005689450-pat00113
38
Figure 112018005689450-pat00114
39
Figure 112018005689450-pat00115
40
Figure 112018005689450-pat00116
41
Figure 112018005689450-pat00117
42
Figure 112018005689450-pat00118
43
Figure 112018005689450-pat00119
44
Figure 112018005689450-pat00120
45
Figure 112018005689450-pat00121
46
Figure 112018005689450-pat00122
47
Figure 112018005689450-pat00123
48
Figure 112018005689450-pat00124
49
Figure 112018005689450-pat00125
50
Figure 112018005689450-pat00126
51
Figure 112018005689450-pat00127
52
Figure 112018005689450-pat00128
53
Figure 112018005689450-pat00129
54
Figure 112018005689450-pat00130
55
Figure 112018005689450-pat00131
56
Figure 112018005689450-pat00132
<실험예 1> HDAC 저해 활성 평가
본 발명 신규 화합물의 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소에 대한 저해 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, HDAC 효소 분석은 균일한 형광 방출 분석에 기초하였고, 먼저, 25 mM HEPES(pH 8.0), 137 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 및 2.7 mM KCL을 함유하는 분석용 버퍼에, 다양한 농도로 희석한 본 발명에 따른 실시예 화합물, SAHA 또는 비교예 화합물을 각각 처리하여 재조합 HDAC 효소를 배양하였다. 10분 후, 형광 유도 기질인 Boc-Lys(acetyl)-AMC를 첨가하고, 37℃에서 더 배양하였다. 이때, HDAC 효소의 동위종에 따라 상기 형광 유도 기질의 농도 및 배양 시간을 조절하였다. 이후, 실온에서 20분 동안 트립신으로 반응을 퀀칭하여 현광 신호가 증폭될 수 있도록 하였다. 형광 강도의 측정은 각각 380 nm의 여기 파장 및 460 nm의 방출 파장에서 형광 분석기를 사용하여 측정하였다. 저해 비율은 대조군 웰들에 대하여 시험 웰의 형광 강도의 측정값으로부터 산출하였고, 화합물의 IC50 값은 투여량 - 반응 저해 곡선을 분석하여 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
또한, SAHA(Vorinostat)를 기준 화합물로 사용하여 백분율로 HDAC 8에 대한 저해 활성을 나타내었고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
이성질체 R1 R2 IC50(μM) 저해활성(%)
HDAC 1 HDAC 6 HDAC 8 HDAC 8
비교예 1 E 알릴 알릴 73.4
비교예 2 Z 알릴 알릴 52.5
실시예 19 E 페닐 알릴 32.1
실시예 20 Z 페닐 알릴 37.5
실시예 21 E 페닐 프로필 43.8
실시예 22 Z 페닐 프로필 115.2
실시예 23 E 페닐 벤질 88.6
실시예 24 Z 페닐 벤질 3.89 49.15 0.043 129.1
실시예 25 E 페닐 4-FB 37.1
실시예 26 Z 페닐 4-FB 24.9
실시예 27 E 페닐 4-MB 48.7
실시예 28 Z 페닐 4-MB 73.8
실시예 29 E 페닐 4-CB 74.4
실시예 30 Z 페닐 4-CB 105.4
실시예 31 E 페닐 3,4-DCB 76.6
실시예 32 Z 페닐 3,4-DCB 146.4
실시예 33 E 3-MP 알릴 84.6
실시예 34 Z 3-MP 알릴 105.3
실시예 35 E 3-MP 프로필 78.4
실시예 36 Z 3-MP 프로필 3.52 1.10 0.035 147.2
실시예 37 E 3-MP 벤질 88.1
실시예 38 Z 3-MP 벤질 114.3
실시예 39 E 3-MP 4-FB 109.2
실시예 40 Z 3-MP 4-FB 122.9
실시예 41 E 3-MP 4-CB 72.6
실시예 42 Z 3-MP 4-CB 1.27 140.4
실시예 43 E 3-MP 3,4-DCB 138.9
실시예 44 Z 3-MP 3,4-DCB 161.9
실시예 45 E 4-MP 알릴 39.8
실시예 46 Z 4-MP 알릴 73.5
실시예 47 E 4-MP 프로필 69.9
실시예 48 Z 4-MP 프로필 52.9
실시예 49 Z 4-MP 벤질 4.55 0.55 0.037 150.4
실시예 50 E 4-MP 벤질 74.6
실시예 51 E 4-MP 4-FB 111.7
실시예 52 Z 4-MP 4-FB 68.1
실시예 53 E 4-MP 4-CB 107.2
실시예 54 Z 4-MP 4-CB 98.7
실시예 55 E 4-MP 3,4-DCB 106.1
실시예 56 Z 4-MP 3,4-DCB 55.5
(상기 표에서,
저해활성(%): (실시예 화합물의 HDAC 저해활성/ SAHA의 HDAC 저해활성) × 100이고;
4-FB: 4-플루오로벤질;
4-MB: 4-메톡시벤질;
4-CB: 4-클로로벤질;
3,4-DCB: 3,4-디클로로벤질;
3-MP: 3-메톡시페닐; 및
4-MP: 4-메톡시페닐을 나타낸다.)
표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 신규 화합물은 HDAC 1, 6 및 8에 대하여 우수한 저해 활성을 갖는 것으로 확인되며, 특히 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에 대하여 약 30 내지 100배의 선택적인 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다.
<실험예 2> 동물 모델에서의 약효 평가
본 발명 신규 화합물의 질환 유도 동물 모델에서의 약효를 평가하기 위하여, 다음과 같이 실험하였다.
<2-1> 류마티스관절염 마우스 모델에서의 발병율 및 질환지수 평가
구체적으로, 류마티스 관절염 유도 마우스 모델을 대상으로 본 발명 신규 화합물 처리에 따른 발병율 및 질환 지수를 평가하였다.
먼저, 류마티스 관절염 마우스 모델을 제조하기 위해, 7주생 수컷 DBA1/J 정상 마우스(평균 체중: 20g)군에 타입 II 콜라겐 100 μg을 CFA(Complete Freud's adjuvant)와 혼합하여 꼬리 표피에 주입(first immunization)하였고, 이로부터 2주뒤 동일한 타입 II 콜라겐을 동량의 IFA(incomplete Freud's adjuvant)와 혼합한 후 꼬리에 주입하여 류마티스 관절염 동물모델을 제작하였으며, 2차 주사를 통한 2차 면역 후 1주 뒤부터, 제조된 동물 모델을 하기와 같이 군별 5마리 총 5개의 군으로 나누어, 약물을 주 6회, 총 5주 동안 경구 투여하여 실험하였다(도 1의 (A) 참조):
음성 대조군: 무처리군(Vehicle)
실험군 1: 실시예 36 화합물 10mg/kg/day;
실험군 2: 실시예 49 화합물 10mg/kg/day;
양성 대조군 1: SAHA 50mg/kg/day; 및
양성 대조군 2: 덱사메타손(Dexamethasone) 0.3mg/kg/day.
한편, 류마티스 관절염의 질환 지수 평가는 관찰자 2명이 일주일에 2 번씩 관절 염증의 위중도를 평가하여 7주까지 관찰하였으며 하기의 평가기준에 따라 관절염 질환지수를 계산하였고, 평균값을 사용하였다:
1점: 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적이 있음;
2점: 발목관절에서 족근골(metatarsal)에 걸친 경한 부종과 발적이 있음;
3점: 발목관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적이 있음; 및
4점: 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적이 있음.
(마우스 한마리당 한 발의 최고 관절염 지수는 4점인 바, 마우스 한마리에서의 최고 질병지수는 16점으로 계산된다)
상술된 실험을 수행하여, 얻어진 결과를 도 1의 (B)(발병율) 및 도 1의 (C)(질환지수)에 나타내었다.
도 1의 (B)를 살펴보면, 본 발명 실시예 36 및 49 화합물 처리군 모두 류마티스 관절염의 발병율이 25% 이하인 것으로 확인되었고, 무처리 군과 비교하여 질환 예방과 같은 억제 효과가 있는 것을 확인할 수 있다. 특히 양성대조군인 SAHA와 비교하여 보다 우수한 효과가 확인되고, 실시예 36 대비 실시예 49 화합물을 처리한 실험군에서 보다 우수한 약효가 확인된다.
한편, 도 1의 (C)를 살펴보면, 질환 지수는 상기 질환 발병율과 경향이 비슷한 것을 확인할 수 있고, 무처리군 대비 실험군 및 양성 대조군에서 분명한 약효가 있는 것으로 확인된다. 특히 본 발명 실시예 49 화합물을 처리한 실험군에서 양성 대조군인 SAHA 보다 우수한 약효가 확인되며, 덱사메타손과 유사한 수준으로 류마티스 관절염에 대한 약효가 있음이 확인된다.
<2-2> 류마티스관절염 마우스 모델에서의 혈청학적 검사
상술된 <2-1> 실험 약물 처리시점으로부터 53일 후, 마우스들을 안락사 시켰고, 희생된 마우스로부터 혈청을 수득하여 다음과 같이 혈청학적 검사를 위한 실험을 수행하였다.
구체적으로, B 세포의 활성 정도를 조사하기 위해, 혈청 내 타입 II 콜라겐에 특이적인 Total IgG와 IgG2a 항체를 대상으로, 효소결합 면역측정법(ELISA)을 통해 수행하였다. 96-웰 플레이트에 타입 II 콜라겐을 코팅한 후, 마우스군의 혈액에서 분리된 혈청을 넣고 반응시킨 다음, anti IgG-HRP 항체를 넣고 반응시켜 TMB 시스템으로 발색시키고 그 발색된 형광을 측정하였고, 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2 및 도 3을 살펴보면, 본 발명의 실시예 36 및 49 화합물 처리군 모두 무처리군, 및 SAHA 처리군에 비하여 발광강도가 감소된 것을 확인할 수 있고, 또 다른 양성 대조군인 덱사메타손 처리군과 유사한 수준의 발광강도를 확인할 수 있었다.
<2-3> 류마티스관절염 마우스 모델에서의 병인 B 세포 활성 억제 분석
상술된 <2-1> 실험 약물 처리시점으로부터 53일 후, 마우스들을 안락사 시켰고, 희생된 마우스로부터 비장세포를 분리하여, anti-B220 APC, anti-GL7 FITC 항체를 이용하여 염색한 후, 세포집단을 유세포 분석기를 이용하여 분석하였고, 그 결과를 도 4에 도시하였다.
도 4를 살펴보면, 무처리군(Vehicle) 대비 본 발명 실시예 화합물 처리군에서 GL7+B220+ 배아중심세포(Germinal center B cell)의 수가 감소됨을 확인할 수 있었고, 특히 본 발명 실시예 49 화합물 처리군에서 덱사메타손 이상의 효과가 있음이 확인되었다.
이에 상술된 실험예 1 및 2로부터, 본 발명 신규 화합물이 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 건강기능식품 조성물의 유효성분으로서 유용하게 제공될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112019062496742-pat00146

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 알릴, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
    여기서, 상기 치환된 페닐은 1개 이상의 메톡시기로 치환될 수 있고;

    R2는 알릴, C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
    여기서, 상기 치환된 벤질은 메톡시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 및

    상기 R1이 알릴이면, R2는 알릴이 아니다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R2는
    Figure 112018005689450-pat00134
    ,
    Figure 112018005689450-pat00135
    ,
    Figure 112018005689450-pat00136
    ,
    Figure 112018005689450-pat00137
    ,
    Figure 112018005689450-pat00138
    ,
    Figure 112018005689450-pat00139
    또는
    Figure 112018005689450-pat00140
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    (1) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (2) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (3) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판;
    (4) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판;
    (5) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판;
    (6) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판;
    (7) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (8) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (9) (E)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (10) (Z)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (11) (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (12) (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (13) (E)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (14) (Z)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판
    (15) (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판
    (16) (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판;
    (17) (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (18) (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
    (19) (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (20) (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (21) (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (22) (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (23) (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (24) (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (25) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (26) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (27) (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (28) (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (29) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (30) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (31) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (32) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (33) (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (34) (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (35) (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (36) (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (37) (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (38) (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (39) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (40) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (41) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (42) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (43) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (44) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (45) (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (46) (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (47) (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (48) (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (49) (E)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (50) (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (51) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (52) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (53) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (54) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (55) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
    (56) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 류마티스 관절염을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 HDAC 8에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내는 것으로부터 류마티스 관절염을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112019062496742-pat00147

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 알릴, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
    여기서, 상기 치환된 페닐은 1개 이상의 메톡시기로 치환될 수 있고;

    R2는 알릴, C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
    여기서, 상기 치환된 벤질은 메톡시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 및

    상기 R1이 알릴이면, R2는 알릴이 아니다).
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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