KR102036808B1 - 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 8을 선택적으로 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있고 신경모세포종의 증식 억제 및 세포 사멸 효과가 있는 것으로 확인된 바, 이를 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 제공될 수 있는 유용한 효과가 있다.
Description
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신경모세포종(Neuroblastoma)은 소아기에 발생하는 악성종양 중 가장 흔하며 주로 영유아기에 발생하는 희귀질환이다. 교감신경절에 있는 신경모세포에서 발생하는 종양으로, 교감신경이 있는 곳에는 어느 부위에서든지 발생할 수 있으며 복부(70%)에서의 발병이 가장 흔하고 흉부(20%)에서도 빈발한다. 미국에서는 2014년 한해 700건의 신경모세포종이 발생하였고 그 중 5세 미만이 90% 이상을 차지한다(미국암학회 자료). 이들 중 3분의 2의 환자는 다른 부위로 신경모세포종이 전이된 후에 발견되어 장기간 생존율이 40% 이하를 기록하고 있으며 기존 항암제에 저항성을 나타내는 경우가 많다. EU 각국에서는 매년 1,500명 정도의 환자들이 발생하고 있고, 이 중 50% 가량이 고위험도로 진단받는 것으로 추정된다.
국내의 경우, 2013년 우리나라에서 전체 소아암 환자 1,001명 중 신경모세포종은 70명으로 소아암 환자의 7%를 차지하고 있다(보건복지부 중앙암등록본부 2015년 발표자료).
신경모세포종의 일차적인 치료법은 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 에토포시드(etoposide), 리노테칸(rinotecan), 테모졸로미드(temozolomide) 등 일반항암제의 단일, 혼합 또는 병용요법이 사용되고 있으나 기존 항암제에 대한 내성 발생이 빈번하고(비특허문헌 1), Anti-GD2 항체요법이나 Immuncell-LC 면역세포치료와 같은 면역세포 치료요법이 쓰이고 있으나, 여전히 신경모세포종의 표적치료제가 전무한 상황으로 소아에게 기존의 항암화학요법을 그대로 적용하고 있어 심, 구토, 설사와 변비, 탈모 및 백혈구 감소로 인한 면역기능 약화, 적혈구 감소에 따른 피로감, 현기증, 안면 창백 등의 부작용과 합병증의 문제가 심각하며 항암제 적용에서 빈발하는 부작용 외에도 신경모세포종의 치료에서 빈번하게 사용하는 고용량 비타민A나 인터루킨-2 등에 의한 과민반응이나 피부 건조 등도 빈번하게 일어나고 있어 신경모세포종에 대한 새로운 항암제의 개발이 시급한 상황이다.
한편, 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행한다. 다양한 신경모세포종 세포에서 HDAC의 과발현은 중요 성장 억제 유전자의 억제를 야기하여, 신경모세포종 세포 증식을 촉진시키는 메카니즘을 갖는다. 따라서 HDAC은 항암제 개발의 중요한 약물타겟으로서 저해제의 개발이 활발히 이루어지고 있다.
현재, 항암을 목적으로 다수의 HDAC 저해제가 보고되고 있고, 임상 개발 중에 있다. 지금까지, 네 개의 HDAC 저해제(Vorinostat, Belinostat, Panobinostat 및 Romidepsin)가 피부 T 세포 림프종(CTCL) 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)의 용도로 FDA로부터 승인되었고, 약 20개의 유망 HDAC 저해제가 다양한 신경모세포종에 대한 임상 또는 전임상 단계에 있으나, 대부분의 HDAC 저해제에서 피로, 메스꺼움, 구토, 심장 독성을 포함하는 많은 부작용을 야기하는 것으로 확인되고 있다. 이는 HDAC 동위효소(isozyme) 선택성의 부족에 기인한 바가 큰 것으로 보고되고 있어 이를 해결하기 위한 선택적 저해제의 개발이 요구되고 있다.
또한, 신경모세포종의 치료와 연계하여 HDAC 패밀리 중 특히 HDAC 8를 저해하는 것으로부터 부작용을 줄이면서 가장 효율적인 방향으로 치료 화과가 달성됨이 여러 문헌으로 보고되고 있다(비특허문헌 2). 그러나 HDAC 선택적 저해제의 개발은 초기단계에 있으며 특히 HDAC 8 선택제 저해제의 본격적인 개발은 보고되고 있지 않다.
이에, 본 발명의 발명자들은 신경모세포종 치료제 제공을 목적으로 개선된 약효와 선택성을 갖는 신규한 HDAC 저해제를 개발하였으며, 본 발명에 따른 신규한 HDAC 저해제가 특히 HDAC 8을 선택적으로 표적하여, 목적하는 수준의 약효를 나타내며, 이로부터 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Cancer Letters 364 (2015) 142-155
Cell Death Dis. 2015 Feb 19;6:e1657.
Leukemia 22, 1026-1034 (2008)
본 발명의 목적은 신경모세포종의 예방, 개선 또는 치료의 효과를 나타낼 수 있는 성분으로서 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 8을 선택적으로 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있고, 신경모세포종의 증식 억제 및 세포 사멸 효과가 있는 것으로 확인된 바, 이를 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 제공될 수 있는 유용한 효과가 있다.
도 1은 인간 신경모세포종 세포주에 대한 각각의 비히클, SAHA(양성 대조군), 실시예 화합물의 세포 독성 효과를 나타낸 것으로, (A) CCK-8 시약을 사용하여 시험관 내 세포 독성 분석을 위한 시간 경과별 절차를 나타낸 것이고; (B) IMR32, (C) SK-N-MC, (D) SH-SY5Y, (E) SK-N-SH 및 (F) BE(2)-C 신경모세포종 세포주의 증식에 대한 처리 화합물별 증식 억제 활성을 세포 생존률 분석한 그래프로 도시한 것이다. 각각의 신경모세포종 세포를 비히클, SAHA(양성 대조군), 실시예 화합물 5μM로 48시간 동안 처리하고, CCK-8 분석을 수행하여 세포 생존률을 결정하였다.
도 2는 BE(2)-C/Luc2 세포에 실시예 49의 세포 독성 효과의 시험관 내 생물 발광 이미징을 나타낸 것으로, (A) 생물 발광 이미징을 사용하여 체외 세포 독성 분석을 위한 시간 경과별 절차를 나타낸 것이고; (B) BE(2)-C/Luc2 세포에 대한 실시예 49의 용량 의존 증식 억제 효과를 보여주는 체외 생체 발광 이미지를 나타낸 사진이고; (C) 생물 발광 이미징을 정량화하여 그래프로 나타낸 것이다. 여기서, 각 데이터는 평균±SD로 나타내었다. * P <0.05, *** P <0.0001.
도 3은 실시예 49로 처치한 후, BE(2)-C 세포에서 전구체 라이신, 히스톤 H3, 히스톤 H4, 튜불린 및 SMC3의 아세틸화 수준을 평가하기 위한 것으로, BE(2)-C 세포를 SAHA(5 μM), PCI34051(5 μM), 실시예 49(2.5 μM 및 5 μM)로 48시간 동안 처리한 후 전체 단백질을 면역블롯팅 분석하였고, 그 결과를 나타낸 그래프이다. 액틴은 로딩 컨트롤로서 제공된다.
도 4는 BE(2)-C 이종이식 모델에서 실시예 49의 항 종양 효과를 평가한 것으로, (A) 생체 내 치료를 위한 시간 경과별 절차를 나타낸 것이고, 시진 및 촉진에의해 종양 덩어리를 검출할 수 있을 때, 치료가 수행되었다. (B) 치료 중 누드 마우스의 체중 변화를 나타낸 그래프이다. mpk는 kg당 mg을 나타낸다. (C) 실시예 49 경구 투여 후, 종양 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다. (D) 치료 후 종양 무게를 나타내는 그래프이다. 각 데이터는 평균±SD로 나타내었다. * P <0.05.
도 2는 BE(2)-C/Luc2 세포에 실시예 49의 세포 독성 효과의 시험관 내 생물 발광 이미징을 나타낸 것으로, (A) 생물 발광 이미징을 사용하여 체외 세포 독성 분석을 위한 시간 경과별 절차를 나타낸 것이고; (B) BE(2)-C/Luc2 세포에 대한 실시예 49의 용량 의존 증식 억제 효과를 보여주는 체외 생체 발광 이미지를 나타낸 사진이고; (C) 생물 발광 이미징을 정량화하여 그래프로 나타낸 것이다. 여기서, 각 데이터는 평균±SD로 나타내었다. * P <0.05, *** P <0.0001.
도 3은 실시예 49로 처치한 후, BE(2)-C 세포에서 전구체 라이신, 히스톤 H3, 히스톤 H4, 튜불린 및 SMC3의 아세틸화 수준을 평가하기 위한 것으로, BE(2)-C 세포를 SAHA(5 μM), PCI34051(5 μM), 실시예 49(2.5 μM 및 5 μM)로 48시간 동안 처리한 후 전체 단백질을 면역블롯팅 분석하였고, 그 결과를 나타낸 그래프이다. 액틴은 로딩 컨트롤로서 제공된다.
도 4는 BE(2)-C 이종이식 모델에서 실시예 49의 항 종양 효과를 평가한 것으로, (A) 생체 내 치료를 위한 시간 경과별 절차를 나타낸 것이고, 시진 및 촉진에의해 종양 덩어리를 검출할 수 있을 때, 치료가 수행되었다. (B) 치료 중 누드 마우스의 체중 변화를 나타낸 그래프이다. mpk는 kg당 mg을 나타낸다. (C) 실시예 49 경구 투여 후, 종양 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다. (D) 치료 후 종양 무게를 나타내는 그래프이다. 각 데이터는 평균±SD로 나타내었다. * P <0.05.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1에서,
R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R1은 알릴, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R2는 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게,
상기 R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(2) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(3) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판;
(4) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판;
(5) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판;
(6) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판;
(7) (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
(8) (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판;
(9) (E)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(10) (Z)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(11) (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
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(54) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(55) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
(56) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 프로파질화(propargylation) 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 싸이올 R1SH 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(R1SC(¼NH2)NH2þ Br)으로부터 프로파질 할로라이드를 첨가하여 반응을 진행하되, 상기 반응에 있어, 반응 온도는 10-40℃, 바람직하게 20-30℃, 실온에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 0.5-20시간, 바람직하게 1-10시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 라디칼 첨가 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 라디칼 개시제 및 싸이오아세트산을 첨가하여 입체 이성질체 혼합물의 형태로 또는 각각의 이성질체로 비닐 싸이오아세테이트를 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 60-100℃, 바람직하게 70-90℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 2에서 제조한 화합물을 S-알릴 p-톨루엔설포닐싸이오에이트 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 -20 내지 10℃, 바람직하게 -10 내지 0℃에서 수행될 수 있으나 이는 반응 진행에 있어서 온도이고, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 바람직하게 0.5-10 시간, 보다 바람직하게 1-5 시간 동안 수행될 수 있으나, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 4는 산화 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나,상기 단계 3에서 제조한 화합물을 m-CPBA 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물 또는 단일의 입체 이성질체로 수득하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 0 내지 30℃, 바람직하게 10 내지 20℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가한 뒤, 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주면서 진행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
전술된 본 발명의 제조방법은 가장 바람직한 형태로 하기 본 발명의 제조예 및 실시예와 같이 수행될 수 있으나, 이는 본 발명의 구체적인 설명을 위한 예시일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 신경모세포종을 예방 또는 치료하는 것으로, 히스톤 디아세틸화 효소의 작용 기전을 저해함으로써, 신경모세포종의 증식을 억제할 수 있는 효과를 나타낸다.
구체적으로, 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행하는데, 신경모세포종 세포에서 HDAC의 과발현은 중요 성장 억제 유전자의 억제를 야기하여, 신경모세포종 세포 증식을 촉진시킨다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기와 같은 작용기전을 억제할 수 있어, 신경모세포종 세포 증식을 억제할 수 있는 특징이 있다.
특히, 신경모세포종과 관련한 HDAC 패밀리 중, HDAC8에 대한 선택적 저해와 질환에 대한 향상된 치료 효과를 나타낼 수 있고, 개선된 치료법 및 치료제로서 제공될 수 있음이 비특허문헌 2 및 비특허문헌 3과 같이 종래에 규명된 바 있고, 이러한 관점에서 본 발명 화학식 1로 표시되는 화합물으 HDAC8을 선택적으로 저해할 수 있는 효과가 있는 바, 보다 우수한 치료제 및 치료방법으로 제공될 수 있는 약물, 또는 이의 유효성분인 것으로 이해될 수 있다.
단, 상기 약리기전에 의한 효과는 일 설명일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니고, 본 발명 하기 실험예와 같이, 신경모세포종 5종의 세포주에 대하여 우수한 증식 억제 활성, 및 다르게는 동물모델에서 신경모세포종 세포의 사멸 효과가 확인되는 바, 이를 근거하여 본 발명 화학식 1로 표시되는 화합물이 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 제공될 수 있음을 알 수 있다.
나아가, 마우스 종양 이종이식 모델을 사용한 실험에서도, 본 발명 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효한 성분임을 확인하였고, 이로부터도 본 발명 신규 화합물이 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 제공될 수 있음을 알 수 있다.
한편, 상기 신경모세포종은 본 발명이 하기 실험예를 통하여 입증되는 효과를 근거하는 것으로, 이와 유사한 종양 질환, 예를 들어 신경모세포종의 아종, 돌연변이 종 등에 대하여 유효할 수 있음은 통상의 기술자라면 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 신경모세포종의 증식 억제 활성을 평가하기 위해 다음과 같이 실험하였다.
먼저, 사람 신경모세포종 세포주를 대상으로 본 발명 신규 화합물의 증식 억제 활성을 평가하였는데, 그 결과, 신경모세포종에서 우수한 증식 억제 활성을 확인하였고, 특히, 상기 본 발명의 대표 화학식 1의 R1이 비치환 또는 치환된, 벤질 또는 페닐인 화합물에서, 보다 우수한 신경모세포종 증식 억제 활성이 나타남을 확인하였다(하기 실험예 참조).
이에, 본 발명자들은, 상기 본 발명의 대표 화학식 1의 R1이 비치환 또는 치환된 벤질 또는 페닐인 화합물로부터 유도체를 추가적으로 합성하여, 동일한 신경모세포종 증식 억제 활성 실험을 수행하였고, 그 결과, R1이 페닐인 경우보다, 페닐의 3번 또는 4번 위치에 치환기를 도입한 경우에서, 보다 우수한 신경모세포종 증식 억제 활성을 경향적으로 확인하였다(하기 실험예 참조).
단, 상기 결과는 일 설명일 뿐, 개별 화합물의 측면에서, 또 다르게 설명될 수 있고, 본 발명은 이를 포함한다.
한편, 본 발명자들은 페닐 기반의 유도체의 HDAC 효소 저해활성을 확인하기 위해, HDAC 1, 6, 및 8을 대상으로 저해활성(IC50)을 평가하였다.
이때, 대조군으로 종래에 알려진 HDAC 표적 항암제 SAHA(Vorinostat)를 사용하여 저해활성을 백분율로 비교하였고, 그 결과, 본 발명에 따른 페닐 기반의 유도체는 아조엔 및 SAHA보다 우수한 HDAC 저해 활성이 나타남을 확인할 수 있었고, 특히, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에서 약 30 내지 100배의 저해활성을 가지는 것으로 확인되어, 이로부터 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 유효한 화합물임을 알 수 있었다(하기 실험예 참조).
또한, 생체 내 실험의 일환으로, 신경모세포종을 이종이식한 마우스를 대상으로 신경모세포종 증식 억제 활성을 평가한 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 신규 화합물의 효과적인 신경모세포종 세포 증식 억제 활성을 확인할 수 있어, 신경세포종에 대한 신규 치료제로 제공될 수 있음을 알 수 있었다(하기 실험예 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 HDAC 억제 활성을 갖는 저해 화합물이며, 특히 HDAC 8에 대한 여타 HDAC 대비 우수한 저해 활성을 확인하였고, 이로부터 특히 신경모세포종의 치료에 우수할 수 있는 후보군임을 알 수 있고, 나아가, 신경모세포종 세포주 실험, 및 마우스 이종이식 모델에서의 증식 억제 활성 실험으로부터, 본 발명 신규 화합물은 실질적인 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로서 제공될 수 있다(하기 실험예 참조).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 신경모세포종의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 신경모세포종은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 신경모세포종, 이의 아종, 및 이의 돌연변이종을 모두 포함하는 질환을 말하는 것으로 이해될 수 있다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 신경모세포종을 예방, 개선, 또는 치료하는데 유효한 양일 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 신경모세포종의 증식 활성을 억제 또는 신경모세포종의 세포를 사멸시킬 수 있는 양이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상(subject)의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 인자에 의존된다: 치료될 질환 및 질환의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 특정 조성물 이용된; 연령, 체중, 일반적인 건강, 대상의 성별 및 다이어트; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 이용된 특정 화합물 단독 또는 공동투여된 약물, 및 의료 기술에서 잘 알려진 이 외의 요인.
한편, 상기 용어 "대상(subject)"은, 동물, 예를 들면 포유동물, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 마우스 등, 바람직하게는 인간을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명하였다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제법> para-톨루엔싸이오설포닐-R
2
의 제조
칼륨 p-톨루엔싸이오설포네이트(1,3 당량)가 녹아있는 DMF(1 M)의 용액에 R2X (X = ¼Cl or Br; 1.0 당량)을 용매 없이 또는 DMF에 녹여 주사기로 천천히 첨가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반하거나, 또는 TLC로 R2C의 전환을 확인하면서 가열하였고, 이후 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 얻어진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
<제조예 1> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-2-프로펜-1-일 에스테르
수득 형태: 옅은 황색의 오일(90.7%); Rf=0.34 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57-5.67 (1H, m), 5.09-5.14 (1H, m), 4.99-5.03 (2H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 2.36 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.4, 141.4, 130.1, 129.3, 126.5, 119.6, 38.3, 21.3.
<제조예 2> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-프로필 에스테르
수득 형태: 옅은 황색의 오일(80.5%)%); Rf=0.29 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.7, 142.0, 129.8, 126.9, 37.9, 22.1, 21.6, 13.1.
<제조예 3> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-벤질 에스테르
수득 형태: 백색의 고체(96.4%); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.20-7.23 (3H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 4.24 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.6, 141.9, 133.7, 129.7, 129.1, 128.8, 127.9, 126.9, 40.3, 21.6.
<제조예 4> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-플루오로-벤질) 에스테르
수득 형태: 백색의 고체(89.5%); Rf=0.31 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.8, 141.9, 130.8, 130.7, 1209.7, 126.9, 115.8, 115.5, 39.5, 21.6.
<제조예 5> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-메톡시-벤질) 에스테르
수득 형태: 백색의 고체(63.0%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.4, 129.7, 126.9, 114.2, 55.3, 39.9, 21.6.
<제조예 6> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-클로로-벤질) 에스테르
수득 형태: 옅은 황색의 오일(68.7%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2, 6.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.9, 142.1, 133.9, 132.6, 130.5, 129.8, 128.9, 127.0, 39.7, 21.7.
<제조예 7> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(3,4-디클로로-벤질) 에스테르
수득 형태: 옅은 황색의 오일(78.9%); Rf=0.46 (n-hexane/Ethyl acetate 4:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (2H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 7.21∼7.26 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 2 Hz), 7.00(1H, dd, = 2.4, 8.4 Hz), 4.19 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.0, 141.9, 134.3, 132.5, 131.9, 130.8, 130.4, 129.6, 128.3, 126.9, 39.0, 21.6.
<실시예 1> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
단계 1: 프로파질화(propargylation) 반응
프로-2-펜-1-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(프로-2-펜-1-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 0℃ 탈기된 메탄올(0.5 M)에 첨가하고, 고체의 KOH(에텐싸이올에 대해 1.2 당량 또는 상기 염에 대해 2.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, 프로파질 브로마이드(1.5 당량, 톨루엔에 80%)를 첨가하고, 이로부터 얻어진 혼합물을 실온에서 따듯하게 두었다. 수 시간이 지난 후, TLC로 프로파질화 반응이 완료되었음을 확인하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 이어서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔/헥산 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 프로파질화 황화물인 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 라디칼 첨가 반응
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 탈기된 톨루엔(0.5 M) 및 AIBN 또는 이와 상등한 라디칼 개시제(5 mol%)를 첨가하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고, 톨루엔(1M)에 녹아있는 싸이오아세트산(1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이후, TLC로 확인하면서 반응이 최대한 진행되도록 교반하였다. 몇몇의 경우, 추가적으로 싸이오아세트산을 첨가하여 반응이 완전히 진행되도록 하였고, 이때 부가 생성물이 생성되지 않도록 주의하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔 또는 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비닐 싸이오아세테이트인 목적 화합물 Z:E 이성질체 = 중량비 2:1의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응
상기 단계 2에서 제조한 화합물을 메탄올(1 M)에 녹이고, 아세톤나이트릴/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 메탄올에 녹인 KOH(1.05 당량, 1 M)을 주사기로 천천히 첨가하고, 상기로부터 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 아세톤/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 제조예 2에서 제조한 화합물이 녹아있는 메탄올(1.1 당량, 1M)을 상기 용액에 주사기로 첨가하고, 0℃로 만들어준 뒤, 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로(3회) 유기 생성물을 추출하고, 건조시킨 뒤, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4: 산화 반응
상기 단계 3에서 제조한 화합물을 디클로로메탄(0.2M)에 녹이고, 질소기체 하에 -78℃로 냉각시킨 뒤, m-CPBA(1.1 당량)을 일부분에 첨가하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 반응물이 소진되었음이 확인될 때까지, 반응을 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주어 진행시켰다. 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 생성물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 건조시키고 농축하여 잔여물을 수득하였다. 이것을 성유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물로 수득하였다. 일부의 경우, 입체 이성질체는 저 유속을 사용하여 중력 크로마토그래피로 분리될 수 있었고, 수율은 60 내지 90%로 다양하였으며, 최적의 전환을 위한 반응 온도는 기질별로 상이하였다.
2:1 cis:trans (11.7%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3082, 2961, 1635, 1610, 1034, 934, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.53 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.95~6.01 (2H, m), 5.42~5.48 (2H, m), 3.69~3.71 (1H, m), 3.59~3.61 (2H, m), 3.48~3.50 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.69~1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 134.6, 125.9, 122.9, 116.0, 53.9, 52.4, 39.6, 21.9, 11.8.
<실시예 2> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (11.7%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 3082, 2961, 2925, 1634, 1612, 1030, 934, 797; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.67 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.89~5.99 (1H, m), 5.76~5.83 (1H, m), 5.44~5.48 (2H, m), 3.63~3.75 (3H, m), 3.49~3.53 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.70~1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 138.9, 125.8, 123.0, 117.7, 63.2, 54.2, 40.5, 21.8, 11.8.
<실시예 3> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (34.0%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3027, 2962, 2923, 1634, 1602, 1494, 1454, 1030, 935, 796; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.16~7.26 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.71~5.85 (2H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.44~3.53 (2H, m), 3.29~3.39 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 134.1, 129.1, 128.1, 127.2, 125.8, 122.9, 116.4, 53.8, 52.3, 41.8.
<실시예 4> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판의 제조
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (34.0%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 33028, 2962, 2924, 2360, 2341, 1634, 1600, 1030, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16~7.22 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.77~5.88 (1H, m), 5.49~5.56 (1H, m), 5.32~5.39 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.46~3.58 (3H, m), 3.33~3.38 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 139.4, 130.3, 129.2, 128.2, 126.9, 124.1, 118.7, 55.2, 50.1, 43.6.
<실시예 5> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
5:3 cis:trans (17.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 2920, 1689, 1599, 1508, 1037, 936, 800; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33~7.37 (2H, m), 7.02~7.07 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.84~5.89 (2H, m), 5.41~5.48 (2H, m), 3.96 (2H, s), 3.55~3.64 (2H, m), 3.41~3.49 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 137.3, 130.8, 124.8, 123.1, 118.8, 114.7, 114.1, 105.1, 54.8, 49.6, 41.7.
<실시예 6> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플로로벤질)디설판의 제조
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
5:3 cis:trans (17.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2923, 2854, 1731, 1689, 1599, 1508, 1042, 931, 837; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32~7.36 (2H, m), 7.02~7.07 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.89~5.94 (1H, m), 5.63~5.69 (1H, m), 5.43~5.48 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.58~3.69 (3H, m), 3.44~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 138.3, 131.0, 125.8, 123.0, 117.8, 114.9, 114.7, 105.0, 54.2, 49.1, 41.5.
<실시예 7> (E)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 2 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (25.9%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (E) IR (neat, cm-1) 3002, 2958, 2930, 1608, 1583, 1510, 1032, 933, 833; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (2H, d J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.79~5.95 (2H, m), 5.41~5.48 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.58~3.60 (2H, m), 3.47~3.49 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)δ 135.7, 131.8, 127.2, 124.4, 117.6, 114.9, 55.7, 55.2, 53.8, 42.8.
<실시예 8> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-메톡시벤질)디설판의 제조
상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (25.9%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.36 (n-hexane/ethyl acetate = 1:2); (Z) IR (neat, cm-1) 2959, 2835 1607, 1509, 1462, 1030, 795; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (2H, dd, J = 2, 8.4 Hz), 6.87 (2H, dd, J = 2, 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.90~5.96 (1H, m), 5.61~5.67 (1H, m), 5.43~5.48 (2H, m), 3.94 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.59~3.67 (3H, m), 3.46~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 160.7, 140.0, 131.8, 130.1, 127.2, 124.8, 118.8, 114.9, 55.7, 55.5, 50.5, 43.5.
<실시예 9> (E)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 프로-2-펜-1-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(프로-2-펜-1-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 벤질-싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(벤질-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용하고, 단계 3에서 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26~7.41 (5H, m), 6.36 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.79~5.99 (2H, m), 5.16~5.22 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.44~3.49 (2H, m), 3.29~3.37 (2H, m).
<실시예 10> (Z)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31~7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.87 (2H, m), 5.15~5.20 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.53~3.58 (2H, m), 3.43~3.49 (2H, m).
<실시예 11> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:1 cis:trans (60.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.21 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.42 (5H, m), 6.38 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.92~5.99 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.45~3.50 (1H, m), 3.29~3.35 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.67~1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ134.9, 130.1, 129.1, 128.5, 116.3, 56.9, 52.9, 40.4, 22.5, 13.1.
<실시예 12> (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1 cis:trans (60.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.21 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.39 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.94~5.99 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.33~3.49 (1H, m), 3.28~3.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.67~1.76 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 13> (E)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (57.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.39 (10H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.87 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.92 (2H, s), 3.33~3.38 (1H, m), 3.19~3.24 (1H, m).
<실시예 14> (Z)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (57.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.41 (10H, m), 6.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.62~5.68 (1H, m), 3.94 (4H, s), 3.47~3.52 (1H, m), 3.37~3.43 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.0, 130.1, 129.4, 129.0, 128.6, 128.4, 127.7, 117.9, 57.4, 49.6, 43.5.
<실시예 15> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26~7.42 (7H, m), 6.98~7.26 (2H, m), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.89 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.34~3.39 (1H, m), 3.19~3.25 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 133.9, 131.1, 130.9, 129.9, 129.0, 128.4, 117.1, 115.6, 115.4, 56.9, 52.7, 41.7.
<실시예 16> (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23~7.39 (7H, m), 6.97~7.02 (2H, m), 6.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.63~5.69 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.37~3.51 (1H, m), 3.65~3.71 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 137.7, 130.7, 129.7, 128.7, 128.1, 117.9, 115.1, 57.2, 49.3, 42.3.
<실시예 17> (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2--(4-메톡시벤질)디설판의 제조
상기 실시예 9의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 9와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (37.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33~7.39 (3H, m), 7.22~7.31 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.82~5.88 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.35~3.40 (1H, m), 3.21~3.26 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 159.6, 134.8, 131.0, 130.5, 129.4, 128.9, 117.1, 114.4, 57.2, 55.7, 53.3, 42.6.
<실시예 18> (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2--(4-메톡시벤질)디설판의 제조
상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (37.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.40 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.63~5.69 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.47~3.53 (2H, m), 3.39~3.43 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 138.2, 130.5, 130.1, 129.9, 128.9, 128.5, 128.4, 117.8, 113.9, 57.5, 55.3, 49.7, 43.0.
<실시예 19> (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
단계 1: 프로파질화(propargylation) 반응
벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 0℃ 탈기된 메탄올(0.5 M)에 첨가하고, 고체의 KOH(에텐싸이올에 대해 1.2 당량 또는 상기 염에 대해 2.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, 프로파질 브로마이드(1.5 당량, 톨루엔에 80%)를 첨가하고, 이로부터 얻어진 혼합물을 실온에서 따듯하게 두었다. 수 시간이 지난 후, TLC로 프로파질화 반응이 완료되었음을 확인하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 이어서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔/헥산 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 프로파질화 황화물인 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 라디칼 첨가 반응
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 탈기된 톨루엔(0.5 M) 및 AIBN 또는 이와 상등한 라디칼 개시제(5 mol%)를 첨가하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고, 톨루엔(1M)에 녹아있는 싸이오아세트산(1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이후, TLC로 확인하면서 반응이 최대한 진행되도록 교반하였다. 몇몇의 경우, 추가적으로 싸이오아세트산을 첨가하여 반응이 완전히 진행되도록 하였고, 이때 부가 생성물이 생성되지 않도록 주의하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔 또는 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비닐 싸이오아세테이트인 목적 화합물 Z:E 이성질체 = 중량비 2:1의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응
상기 단계 2에서 제조한 화합물을 메탄올(1 M)에 녹이고, 아세톤나이트릴/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 메탄올에 녹인 KOH(1.05 당량, 1 M)을 주사기로 천천히 첨가하고, 상기로부터 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 아세톤/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 제조예 1에서 제조한 화합물이 녹아있는 메탄올(1.1 당량, 1M)을 상기 용액에 주사기로 첨가하고, 0℃로 만들어준 뒤, 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로(3회) 유기 생성물을 추출하고, 건조시킨 뒤, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4: 산화 반응
상기 단계 3에서 제조한 화합물을 디클로로메탄(0.2M)에 녹이고, 질소기체 하에 -78℃로 냉각시킨 뒤, m-CPBA(1.1 당량)을 일부분에 첨가하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 반응물이 소진되었음이 확인될 때까지, 반응을 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주어 진행시켰다. 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 생성물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 건조시키고 농축하여 잔여물을 수득하였다. 이것을 성유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물로 수득하였다. 일부의 경우, 입체 이성질체는 저 유속을 사용하여 중력 크로마토그래피로 분리될 수 있었고, 수율은 60 내지 90%로 다양하였으며, 최적의 전환을 위한 반응 온도는 기질별로 상이하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.66 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.64~5.81 (2H, m), 5.10~5.14 (1H, m), 5.10~5.14 (2H, m), 3.81~3.87 (1H, m), 3.65~3.70 (1H, m), 3.25~3.30 (2H, m).
<실시예 20> (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.69 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.86 (1H, m), 5.55~5.62 (1H, m), 5.13~5.20 (2H, m), 3.87~3.93 (1H, m), 3.75~3.81 (1H, m), 3.26~3.34 (2H, m).
<실시예 21> (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.58~7.64 (5H, m), 6.22 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.72 (1H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.81~3.87 (2H, m), 3.65~3.71 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.59~1.69 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 136.1, 132.6, 130.4, 125.7, 59.3, 48.4, 40.8, 13.3.
<실시예 22> (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.67 (5H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.28~5.59 (1H, m), 3.86~3.91 (1H, m), 3.73~3.79 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.58~1.66 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 23> (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.64 (5H, m), 7.23~7.7.31 (5H, m), 6.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.56~5.64 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.73~3.79 (1H, m), 3.58~3.63 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD + CDCl3)δ 136.1, 133.6,, 131.3, 129.7, 128.9, 128.5, 127.3, 119.2, 41.4, 36.5.
<실시예 24> (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 23과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.57~7.64 (5H, m), 7.20~7.7.31 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.38~5.45 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.78~3.84 (1H, m), 3.67~3.72 (1H, m).
<실시예 25> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51~7.59 (5H, m), 7.20~7.23 (2H, m), 6.98~7.01 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.58~5.66 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.56~3.62 (1H, m), 3.44~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 134.3, 131.5, 131.4, 131.3, 129.4, 124.6, 116.6, 115.9, 115.7, 59.6, 41.7.
<실시예 26> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 25와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.57~7.65 (5H, m), 7.26~7.29 (2H, m), 7.00~7.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.40~5.47 (1H, m), 3.87 (2H, s), 3.79~3.84 (1H, m), 3.69~3.73 (1H, m).
<실시예 27> (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59~7.64 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.09 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56~5.63 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.72~3.76 (1H, m), 3.58~3.66 (1H, m).
<실시예 28> (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59~7.62 (2H, m), 7.27~7.50 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, 8.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.43~5.49 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.69~3.74 (1H, m), 3.60~3.66 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.2, 138.8, 131.5, 130.8, 129.4, 128.8, 124.6, 118.3, 114.3, 56.4, 55.6, 43.2.
<실시예 29> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.25 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45∼7.57 (5H, m), 7.24∼7.26 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.53∼5.61 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.53~3.58 (1H, m), 3.41~3.46 (1H, m).
<실시예 30> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49～7.58 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.39～5.45 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.66~3.72 (1H, m). 3.57~3.64 (1H, m).
<실시예 31> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52∼7.57 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56∼5.64 (1H, m), 3.76 (2H, s), .58~3.61 (1H, m), 3.42~3.49 (1H, m).
<실시예 32> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 31과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60∼7.51 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.43~5.50 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.69∼3.75 (1H, m), 3.62∼3.57(1H, m);
<실시예 33> (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 3-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(3-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.17~7.18 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01~7.04 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.84 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.65 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.27 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 134.6, 132.6, 130.2, 119.4, 117.8, 116.4, 116.3, 108.9, 59.5, 55.8, 41.1.
<실시예 34> (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 33과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Z)δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 ∼7.20 (1H, m), 7.13∼7.10 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.4 Hz) 5.78∼5.83 (1H, m), 5.54∼5.61 (1H, m), 5.13~5.16 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.72∼3.83 (1H, m), 3.60∼3.70 (1H, m), 3.29 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.8, 133.2, 132.7, 130.2, 129.8, 128.2, 119.3, 118.4, 117.9, 116.6, 108.8, 56.2, 55.7, 42.1.
<실시예 35> (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.72~5.75 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.62~3.67 (1H, m), 3.51~3.65 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.71 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz);
<실시예 36> (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.13~7.11 (1H, m), 7.03~7.02 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.53~5.59 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.79~3.74 (1H, m), 3.69~3.64 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 37> (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23~7.32 (5H, m), 7.16 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55~5.64 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.59~3.54 (2H, m), 3.49~3.43 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.4, 144.2, 136.6, 134.2, 130.1, 129.5, 128.7, 127.7, 117.8, 116.4, 116.2, 108.9, 59.5, 55.7, 42.5.
<실시예 38> (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1.5 cis:trans (40%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.24~7.32 (5H, m), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.40~5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.63~3.57 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.5, 138.3, 136.8, 130.2, 129.5, 128.7, 127.7, 118.3, 117.8, 116.5, 108.8, 56.2, 55.7, 43.5.
<실시예 39> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H. t, J = 8 Hz), 7.24~7.20 (2H, m), 7.15~7.17 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.97~7.04 (3H, m), 5.99 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.56 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.61~3.56 (1H, m), 3.48~3.43 (1H, m);
<실시예 40> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20~7.24 (2H, m), 7.18~7.19 (1H,m), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95~7.05 (3H, m), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.42~5.49 (1H, m), 3.86 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.73~3.67 (1H, m), 3.59~3.63 (1H, m).
<실시예 41> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H, t, J = 8 Hz, 7.29~7.25 (2H, m), 7.18~7.16 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54~5.64 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.57~3.52 (1H, m), 3.44~3.39 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.1, 135.3, 133.9, 133.6, 130.8, 130.2, 128.8, 117.8, 116.5, 116.4, 108.9, 59.3, 55.7, 41.6.
<실시예 42> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 41과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29~7.25 (2H, m), 7.20~7.18 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.49~5.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.73~3.69 (1H, m), 3.63~3.59 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.1, 135.4, 133.6, 133.0, 130.9, 130.8, 130.2, 130.2, 129.7, 128.8, 128.2, 118.6, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.7, 42.6.
<실시예 43> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 33의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 33과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44~7.39 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.16~7.15 (1H, m), 7.10~7.06 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.57 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.62~3.56 (1H, m), 3.47~3.42 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.2, 137.1, 133.6, 132.6, 131.9, 131.3, 130.6, 130.2, 128.9, 117.7, 117.0, 116.4, 108.9, 76.8, 59.2, 55.8, 41.1.
<실시예 44> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 43과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.42~7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19~7.17 (1H, m), 7.11~7.09 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.48 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.60~3.54 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.4, 137.9, 137.3, 132.6, 131.9, 131.4, 130.7, 130.3, 128.9, 119.0, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.8, 42.1.
<실시예 45> (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 19의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 4-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(4-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1733, 1593, 1496, 1462, 1258, 1086, 1018, 893, 797; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.82 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.14 (2H, d J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.50∼3.52 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.6, 132.6, 130.9, 126.4, 119.4, 116.5, 114.8, 92.6, 59.6, 55.7, 41.1, 38.1.
<실시예 46> (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1592, 1494, 1455, 1303, 1251, 1172, 1129, 1085, 1046, 926, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, d J = 9.2 Hz), 5.72∼5.83 (1H, m), 5.51∼5.58 (1H, m), 5.12∼5.17 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.62∼3.72 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.57, 133.88, 132.74, 126.38, 119.25, 118.59, 115.00, 114.83, 56.45, 55.67, 42.11, 34.79.
<실시예 47> (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.12 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1);(E) IR (neat, cm-1) 2961, 1715, 1592, 1494, 1302, 1251, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.71 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.58 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.01, 133.29, 130.11, 118.92, 117.88, 116.47, 115.52, 108.83, 59.59, 55.74, 40.26, 35.34, 22.48, 13.17.
<실시예 48> (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
상기 실시예 47과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 1716, 1591, 1494, 1302, 1250, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.50∼5.56 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.74∼3.64 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.64 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.48, 144.52, 139.42, 130.21, 117.89, 117.84, 116.55, 108.75, 56.29, 55.75, 41.25, 22.34, 13.11.
<실시예 49> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2914, 1733, 1591, 1492, 1454, 1301, 1247, 1170, 1085, 1025, 826; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24∼7.33 (5H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.59∼3.68 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.2, 129.5, 129.1, 128.7, 127.7, 126.4, 118.4, 114.8, 114.6, 56.4, 55.6, 43.6.
<실시예 50> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 49와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2919, 1590, 1490, 1455, 1288, 1247, 1171, 1087, 1028, 822; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23∼7.31 (5H, m), 5.96 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54∼5.61 (1H, m), 4.83 (3H, s), 3.49∼3.52 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.1, 133.3, 129.5, 128.7, 127.8, 126.4, 116.6, 114.8, 59.7, 55.7, 42.6, 38.1.
<실시예 51> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 2837, 1593, 1508, 1495, 1457, 1408, 1303, 1252, 1222, 1156, 1086, 1027, 942, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.04 (4H, m), 5.97 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.57∼5.65 (1H, m), 4.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.45∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 133.9, 131.2, 131.1, 130.8, 126.4, 116.8, 116.1, 115.7, 115.5, 114.8, 59.6, 55.7, 41.6, 38.1.
<실시예 52> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 51과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 2837, 1593, 1577, 1508, 1303, 1252, 1221, 1171, 1157, 1087, 1047, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.02 (4H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.61∼3.65 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.6, 138.1, 133.8, 131.2, 131.1, 126.4, 118.6, 115.7, 115, 5, 114.8, 56.4, 55.7, 42.6.
<실시예 53> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2963, 2837, 1593, 1494, 1461, 1440, 1406, 1319, 1256, 1179, 1147, 1087, 1026, 940, 831; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55∼5.62 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.44∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 135.3, 133.8, 130.9, 128.9, 127.6, 126.4, 116.9, 114.8, 59.6, 55.7, 41.7, 37.9.
<실시예 54> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 53과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2960, 2835, 1592, 1491, 1405, 1302, 1250, 1170, 1145, 1087, 1046, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18∼7.29 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.58∼3.67 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3, 137.9, 132.5, 130.9, 128.9, 126.4, 118.8, 114.8, 56.5, 56.4, 55.7, 46.1, 42.7.
<실시예 55> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 45의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 1714, 1592, 1495, 1470, 1395, 1303, 1254, 1171, 1133, 1086, 1030, 827; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.58∼5.62 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.44∼3.57 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.09, 133.59, 131.4, 130.6, 128.9, 126.3, 117.4, 114.9, 59.46, 55.68, 41.09.
<실시예 56> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
상기 실시예 55와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2963, 1592, 1494, 1469, 1440, 1408, 1303, 1260, 1171, 1087, 1029, 798; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.42∼5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.57∼3.69 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 137.5, 137.1, 133.6, 132.4, 131.7, 131.2, 130.5, 128.7, 126.2, 118.9, 114.7, 56.1, 55.5, 41.9.
<비교예 1> E-아조엔(E-Ajoene)의 제조
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
무색의 2:1 Z:E 혼합물(48.5%, 분리 가능); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 1:2); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.78~5.98 (3H, m), 5.39~5.49 (2H, m), 5.17~5.22 (2H, m), 3.48~3.65 (3H, m), 3.36~3.45 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.7, 132.5, 125.5, 123.8, 119.2, 116.7, 54.3, 52.9, 41.3. IR (NaCl) cm-1; HRMS-ESI
<비교예 2> Z-아조엔(Z-Ajoene)의 제조
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
(Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.69~5.89 (3H, m), 5.37~5.45 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.46~3.65 (4H, m), 3.34~3.40 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.9, 132.9, 125.9, 124.2, 119.6, 118.3, 55.2, 49.9, 42.4.
하기 표 1에 상기 실시예 1 내지 실시예 56에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 구조식 |
| 1 |
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| 2 |
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| 3 |
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| 4 |
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| 5 |
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| 6 |
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| 7 |
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| 8 |
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| 9 |
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| 10 |
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| 11 |
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| 12 |
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| 13 |
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| 14 |
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| 15 |
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| 16 |
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| 17 |
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| 18 |
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| 19 |
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| 20 |
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| 21 |
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| 22 |
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| 23 |
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| 24 |
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| 25 |
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| 26 |
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| 27 |
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| 28 |
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| 29 |
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| 30 |
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| 31 |
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| 32 |
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| 33 |
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| 34 |
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| 35 |
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| 36 |
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| 37 |
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| 38 |
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| 39 |
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| 40 |
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| 41 |
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| 42 |
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| 43 |
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| 44 |
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| 45 |
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| 46 |
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| 47 |
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| 48 |
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| 49 |
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| 50 |
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| 51 |
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| 52 |
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| 53 |
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| 54 |
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| 55 |
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| 56 |
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<실험예 1> HDAC 저해 활성 평가
본 발명 신규 화합물의 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소에 대한 저해 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, HDAC 효소 분석은 균일한 형광 방출 분석에 기초하였고, 먼저, 25 mM HEPES(pH 8.0), 137 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 및 2.7 mM KCL을 함유하는 분석용 버퍼에, 다양한 농도로 희석한 본 발명에 따른 실시예 화합물, SAHA 또는 비교예 화합물을 각각 처리하여 재조합 HDAC 효소를 배양하였다. 10분 후, 형광 유도 기질인 Boc-Lys(acetyl)-AMC를 첨가하고, 37℃에서 더 배양하였다. 이때, HDAC 효소의 동위종에 따라 상기 형광 유도 기질의 농도 및 배양 시간을 조절하였다. 이후, 실온에서 20분 동안 트립신으로 반응을 퀀칭하여 현광 신호가 증폭될 수 있도록 하였다. 형광 강도의 측정은 각각 380 nm의 여기 파장 및 460 nm의 방출 파장에서 형광 분석기를 사용하여 측정하였다. 저해 비율은 대조군 웰들에 대하여 시험 웰의 형광 강도의 측정값으로부터 산출하였고, 화합물의 IC50 값은 투여량 - 반응 저해 곡선을 분석하여 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
또한, SAHA(Vorinostat)를 기준 화합물로 사용하여 백분율로 HDAC 8에 대한 저해 활성을 나타내었고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 이성질체 | R1 | R2 | IC50(μM) | 저해활성(%) | |||
| HDAC 1 | HDAC 6 | HDAC 8 | HDAC 8 | ||||
| 비교예 1 | E | 알릴 | 알릴 | 73.4 | |||
| 비교예 2 | Z | 알릴 | 알릴 | 52.5 | |||
| 실시예 19 | E | 페닐 | 알릴 | 32.1 | |||
| 실시예 20 | Z | 페닐 | 알릴 | 37.5 | |||
| 실시예 21 | E | 페닐 | 프로필 | 43.8 | |||
| 실시예 22 | Z | 페닐 | 프로필 | 115.2 | |||
| 실시예 23 | E | 페닐 | 벤질 | 88.6 | |||
| 실시예 24 | Z | 페닐 | 벤질 | 3.89 | 49.15 | 0.043 | 129.1 |
| 실시예 25 | E | 페닐 | 4-FB | 37.1 | |||
| 실시예 26 | Z | 페닐 | 4-FB | 24.9 | |||
| 실시예 27 | E | 페닐 | 4-MB | 48.7 | |||
| 실시예 28 | Z | 페닐 | 4-MB | 73.8 | |||
| 실시예 29 | E | 페닐 | 4-CB | 74.4 | |||
| 실시예 30 | Z | 페닐 | 4-CB | 105.4 | |||
| 실시예 31 | E | 페닐 | 3,4-DCB | 76.6 | |||
| 실시예 32 | Z | 페닐 | 3,4-DCB | 146.4 | |||
| 실시예 33 | E | 3-MP | 알릴 | 84.6 | |||
| 실시예 34 | Z | 3-MP | 알릴 | 105.3 | |||
| 실시예 35 | E | 3-MP | 프로필 | 78.4 | |||
| 실시예 36 | Z | 3-MP | 프로필 | 3.52 | 1.10 | 0.035 | 147.2 |
| 실시예 37 | E | 3-MP | 벤질 | 88.1 | |||
| 실시예 38 | Z | 3-MP | 벤질 | 114.3 | |||
| 실시예 39 | E | 3-MP | 4-FB | 109.2 | |||
| 실시예 40 | Z | 3-MP | 4-FB | 122.9 | |||
| 실시예 41 | E | 3-MP | 4-CB | 72.6 | |||
| 실시예 42 | Z | 3-MP | 4-CB | 1.27 | 140.4 | ||
| 실시예 43 | E | 3-MP | 3,4-DCB | 138.9 | |||
| 실시예 44 | Z | 3-MP | 3,4-DCB | 161.9 | |||
| 실시예 45 | E | 4-MP | 알릴 | 39.8 | |||
| 실시예 46 | Z | 4-MP | 알릴 | 73.5 | |||
| 실시예 47 | E | 4-MP | 프로필 | 69.9 | |||
| 실시예 48 | Z | 4-MP | 프로필 | 52.9 | |||
| 실시예 49 | Z | 4-MP | 벤질 | 4.55 | 0.55 | 0.037 | 150.4 |
| 실시예 50 | E | 4-MP | 벤질 | 74.6 | |||
| 실시예 51 | E | 4-MP | 4-FB | 111.7 | |||
| 실시예 52 | Z | 4-MP | 4-FB | 68.1 | |||
| 실시예 53 | E | 4-MP | 4-CB | 107.2 | |||
| 실시예 54 | Z | 4-MP | 4-CB | 98.7 | |||
| 실시예 55 | E | 4-MP | 3,4-DCB | 106.1 | |||
| 실시예 56 | Z | 4-MP | 3,4-DCB | 55.5 | |||
(상기 표 2에서,
저해활성(%): (실시예 화합물의 HDAC 저해활성/ SAHA의 HDAC 저해활성) × 100이고;
4-FB: 4-플루오로벤질;
4-MB: 4-메톡시벤질;
4-CB: 4-클로로벤질;
3,4-DCB: 3,4-디클로로벤질;
3-MP: 3-메톡시페닐; 및
4-MP: 4-메톡시페닐을 나타낸다.)
표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 신규 화합물은 HDAC 1, 6 및 8에 대하여 저해 활성을 갖는 것으로 확인되며, 특히 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에 대하여 약 30 내지 100배의 선택적인 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 36의 경우, HDAC8에 대하여 IC50값이 35 nM로 나타나 선택적 저해 활성이 우수한 것으로 확인되었다.
<실험예 2> 신경모세포종 세포주에 대한 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 신규 화합물의 신경모세포종 세포주에 대한 증식 억제 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 신경모세포종 세포의 증식에 대한 본 발명 신규 화합물의 효과를 확인하기 위해, 본 발명 실시예 화합물과 광범위한 스펙트럼의 HDAC 억제제 SAHA를 양성 대조군으로 사용하여 48시간 동안 5μM 농도의 5종의 신경모세포종 세포주를 처리하였고, 이로부터 세포 생존률을 CCK 8 키트를 사용하여 분석하였다.
먼저, 4종의 인간 신경모세포종 세포주(IMR32, SH-SY5Y, SK-N-SH 및 SK-N-MC) 및 BE(2)-C 세포를 한국 세포주 은행과 ATCC(American Type Culture Collection, VA, USA)으로부터 각각 구입하였다. 각 세포에 대한 배양 배지 정보는 하기 표 3에 나타내었고, 모든 세포는 5% CO2 대기에서 37℃로 유지되었다.
| 세포주 | 배양 배지 |
| IMR32 |
L- 글루타민 (300 mg/L, Gibco), 25 mM HEPES (Gibco, MA, USA), 10 % 열 불활성화된 FBS (Corning) 및 1 % 페니실린 스트렙토마이신(Gibco)으로 보충된 RPMI 1640 (Corning, Amerterdam, Netherlands) |
| SH-SY5Y |
25 mM HEPES, 10 % 열 불활성화된 FBS 및 1 % 페니실린 스트렙토마이신으로 보충된 MEM (Corning) |
| SK-N-SH |
L- 글루타민 (300 mg/L), 25 mM HEPES, 10 % 열 불활성화된 FBS 및 1 % 페니실린 스트렙토마이신으로 보충된 MEM (Corning) |
| SK-N-MC |
10 % 열 불활성화된 FBS 및 1 % 페니실린 스트렙토마이신이 보충된 DMEM (Corning) |
| BE(2)-C |
10 % 열 불활성화된 FBS 및 1 % 페니실린 스트렙토마이신이 보충된 DMEM-F12 (Corning) |
상기 각각의 배양 배지에서 배양된 세포(1 X 104 세포/웰)를 96-웰 플레이트(Corning)에 24 시간 동안 플레이팅한 후, 디메틸 설폭사이드에 10 mM 스톡 용액으로 준비된, SAHA(5 μM) 또는 각각의 실시예 화합물(5 μM)를 48시간 동안 처리하였다. 세포 생존률을 결정하기 위해, 세포 계수 키트 CCK-8 용액(Dojindo Laboratories, Tokyo, Japan) 10 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이팅된 세포를 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 흡광도는 마이크로 플레이트 판독기(BIoTek, VT, USA)를 사용하여 450 nm에서 측정하였고, 그 결과를 하기 표 4와 도 1에 나타내었다.
| 신경모세포종 세포주(viability %) | |||||
| IMR-32 | SH-SY5Y | SK-N-MC | SK-N-SH | BE-2C | |
| 무처리 군 | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
| SAHA | 37% | 44% | 27% | 40% | 34% |
| 비교예 1 | 93% | 72% | 95% | 78% | 91% |
| 비교예 2 | 92% | 107% | 96% | 90% | 95% |
| 실시예 22 | 88% | 116% | 100% | 51% | 95% |
| 실시예 23 | 72% | 47% | 68% | 41% | 51% |
| 실시예 24 | 63% | 50% | 73% | 50% | 66% |
| 실시예 11 | 89% | 90% | 101% | 67% | 94% |
| 실시예 12 | 95% | 71% | 95% | 68% | 80% |
| 실시예 13 | 92% | 89% | 98% | 89% | 99% |
| 실시예 18 | 36% | 36% | 40% | 31% | 39% |
| 실시예 30 | 74% | 63% | 77% | 64% | 82% |
| 실시예 32 | 91% | 76% | 99% | 82% | 95% |
| 실시예 49 | 56% | 42% | 58% | 35% | 38% |
| 실시예 51 | 51% | 34% | 51% | 30% | 35% |
| 실시예 53 | 51% | 36% | 56% | 36% | 43% |
| 실시예 55 | 82% | 93% | 98% | 78% | 76% |
| 실시예 34 | 83% | 61% | 88% | 56% | 69% |
| 실시예 35 | 62% | 47% | 63% | 35% | 40% |
| 실시예 36 | 61% | 44% | 68% | 38% | 38% |
| 실시예 37 | 49% | 44% | 61% | 39% | 50% |
| 실시예 38 | 56% | 47% | 68% | 48% | 61% |
| 실시예 39 | 43% | 40% | 55% | 34% | 42% |
| 실시예 40 | 49% | 42% | 59% | 38% | 41% |
| 실시예 41 | 61% | 46% | 54% | 46% | 100% |
| 실시예 42 | 78% | 54% | 78% | 66% | 43% |
| 실시예 43 | 99% | 114% | 112% | 102% | 66% |
| 실시예 44 | 97% | 107% | 113% | 101% | 74% |
(상기 표 3의 모든 데이터는 최소 세번의 실험으로 평균±표준 편차(SD)로 표시되며 GraphPad Prism 5를 사용하여 unpaired Student의 테스트를 사용하여 통계적 유의성을 결정했다. 0.05 미만의 p 값을 갖는 차이는 통계적으로 유의하다고 간주된다.)
표 3 및 도 1을 살펴보면, 본 발명 신규 화합물은 신경모세포종 세포주에 대하여 증식 억제 활성이 확인되고, 특히 실시예 화합물의 구조적 특징과 증식 억제 활성을 연계하여 평가하였을 때, R1이 벤질인 경우보다 페닐인 경우, 또한 치환기로 치환된 페닐인 경우, 보다 우수한 신경모세포종 증식 억제 활성이 나타나는 경향을 확인할 수 있었다.
다른 한편, 개별 화합물의 기준으로 평가하였을 때, 실시예 18, 35, 36, 37, 39, 40, 49, 51, 및 53이 신경모세포종 세포주에 대하여 현저한 증식 억제 활성이 있는 것으로 확인되었다.
<실험예 3> 생물 발광 이미징을 통한 신경모세포종의 증식 억제 활성 평가
본 발명 신규 화합물의 신경모세포종 세포에 대한 증식 억제 활성을 보다 심화적으로 평가하기 위하여, 생물 발광 이미징을 이용하여 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 본 발명 실시예 49 화합물 및 양성 대조군으로 SAHA를 사용하여, BE(2)-C/Luc2 세포를 대상으로 생물 발광 이미징을 통하여 증식 억제 활성을 평가하였다. BE(2)-C 세포는 항암 화학요법에 대해 내성이 강하고 공격성이 높으며, MYCN 증폭과 p53 돌연변이가 존재하는 잘 확립된 신경모세포종 세포주이다. 따라서, 세포 생존 능력을 보다 민감하게 모니터링하기 위하여 사용될 수 있고, BE(2)-C/Luc2로 불리는 BE(2)-C 세포를 발현하는 루시퍼라제를 다음과 같이 확립하여 생물 발광 이미징을 통한 증식 활성을 평가할 수 있다.
먼저, BE(2)-C 세포는 5 μg/mL 폴리브렌(Sigma-Aldrich, , MO, USA)과 루시퍼라제 리포터 유전자 Luc2와 퓨로마이신 내성 유전자를 동시-발현하는 렌티바이러스로 형질도입시켰다. 48시간 후, 안정하게 형질도입된 세포를 4 μg/ml 퓨로마이신(Sigma)으로 2주 동안 선별하였다. 퓨로마이신 내성을 가진 Luc2 양성군을 BE(2)-C/Luc2 세포로 지칭하였다. BE(2)-C/Luc2 세포(1 X 104 세포/웰)를 6-웰 플레이트에 24시간 동안 플레이팅 한 다음, 5μM SAHA 또는 0.6, 1.25, 2.5 및 5.0 μM의 실시예 49로 72시간 동안 처리하였다. BE(2)-C/Luc2 세포에서 루시퍼라제 활성을 측정하기 위하여, 각 웰에 D-루시페린(PerkinElmer, MA, USA)을 첨가하고 IVIS Spectrum-CT(PerkinElmer)를 사용하여 생체 발광 신호를 측정하였고, 그레이 스케일 사진 이미지와 생물 발광 컬러 이미지를 LIVINGIMAGE(버전 2.12, PerkinElmer) 및 IGOR Image Analysis FX 소프트웨어(WaveMetrics, OR)를 사용하여, 이를 포개어 관찰하였으며, BLI 신호는 P/cm2/s/sr의 단위로 표시하였고, 상술된 실험으로부터 얻어진 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 살펴보면, 본 발명 실시예 49 화합물이 양성 대조군인 SAHA 대비 우수한 신경모세포종 증식 억제 활성을 갖는 것으로 확인된다. 구체적으로, 5 μM SAHA(대조군)는 BE(2)-C 세포 생존률을 약 6% 수준으로 저하시키고, 본 발명 실시예 49 화합물은 용량 의존적으로 세포 생존률을 감소시키면서, 대조군과 동일 농도의 5.0 μM 처리 경우, 약 4%의 세포 생존율을 나타내는 바, 본 발명 실시예 49 화합물의 신경모세포종 세포에 대한 세포 증식 억제 활성이 현저히 우수함을 알 수 있다.
<실험예 4> 면역블롯 분석을 통한 신경모세포종에서의 아세틸화 평가
본 발명 신규 화합물의 신경모세포종 세포에서의 아세틸화에 대한 효과를 평가하기 위하여, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 면역블롯 분석을 통해 BE(2)-C 세포에서 아세틸화에 대한 본 발명 신규 화합물의 효과를 평가하는 것으로 신경모세포종 세포에서의 본 발명 신규 화합물의 증식 억제 활성을 평가하고자 하였다.
먼저, 양성 대조군으로 SAHA와 종래 HDAC 8 선택적 억제제로 보고된 PCI34051을 사용하였고, BE(2)-C 세포를 각각 SAHA(5 μM), 실시예 49(2.5 및 5 μM) 또는 PCI34051(5 μM)로 48시간 동안 처리하였다. 이어서, 처리된 세포를 차가운 PBS로 2회 세척하고, 완전한 프로테아제 억제제 칵테일(Roche, IN, USA)을 함유하는 RIPA 완충액으로 용해시켰다. 균등한 양의 단백질을 각 레인에 넣고 4 - 12 % 구배의 비스트리스겔(Invitrogen, MA, USA)을 사용하여 분석하였다. 단백질을 0.2-μm PVDF 막(Invitrogen)으로 옮겼고, 막은 1차 인간 아세틸리신(Cell Signaling, MA, USA), 아세틸 히스톤 H3(Millipore, MA, USA), 아세틸 히스톤 H4(Millipore) 및 아세틸 튜불린(Sigma) 항체와 함께 4℃에서 밤새 배양하였다. 이어서, 적절한 HRP-접합 2차 항체(Thermo, MA, USA)를 실온에서 처리하였고, 로딩 컨트롤을 위해 각 샘플을 HRP-접합 1차 β-액틴 항체(Abcam, MA, USA)로 프로빙하였다. ECL-Plus(GE healthcare, PA, USA)를 사용하여 퍼옥시다제 활성을 제조자의 프로토콜에 따라 검출하였고, 그 결과를 도 3에 도시하였다.
도 3을 살펴보면, 양성 대조군인 SAHA는 BE(2)-C 세포에서 아세틸-히스톤 H3, H4 및 튜불린뿐 아니라 전구 라이신 아세틸화의 명백한 증가를 유도하였으나, HDAC 8 기질 응집체 복합 단백질인 아세틸 SMC3의 증가는 관찰되지 않았다. 이와 달리, PCI34051 처리된 세포에서 SMC3 아세틸화의 뚜렷한 증가가 검출되었다. 그러나 상대적으로 히스톤 H3, 히스톤 H4, 튜블린 아세틸화의 변화는 이들 세포에서 분명하지 않아, HDAC8 선택성을 보여주었다.
본 발명 실시예 49의 처리는 용량 의존적으로 아세틸-SMC3의 상향 조절을 유도했다. 또한, 아세틸-튜불린의 상향 조절이 없이 실시예 49 처리된 세포에서 히스톤 H3 및 히스톤 H4의 증가된 아세틸화가 관찰되었다.
이러한 결과는 본 발명 실시예 49 화합물이 다른 HDAC 대비 HDAC8에 대하여 선택도를 가지는 화합물임을 나타낸다.
따라서, 본 발명 신규 화합물은 신경모세포종의 증식을 우수하게 억제시킬 수 있고, 이는 HDAC의 억제 활성으로부터 달성되는 것이되, 특히 HDAC 8에 대하여 우수한 선택도를 보이는 화합물로서, 달성되는 효과임을 알 수 있었다.
<실험예 5> 동물 모델에서의 신경모세포종 증식 억제 활성 평가
본 발명 신규 화합물의 동물 모델에서의 신경모세포종 증식 억제 활성을 평가하기 위하여, 다음과 같이 실험하였다.
본 발명 실시예 49 화합물의 경구 투여를 통하여, BE(2)-C 신경모세포종 이식 마우스 모델에서 증식 억제 활성을 평가하였다.
누드 마우스는 6주생 무균 누드 마우스를 사용하였고, Orient(한국)에서 구입하여 사용하였다. 모든 동물 실험 프로토콜은 대구 경북 의료 혁신 재단(DGMIF, IACUC number : DGMIF-17042502-00)의 동물 취급 및 사용위원회에 의해 승인되었다. 누드 마우스에 5 X 106 BE(2)-C/Luc2 세포를 사용하여 신경모세포종을 이종이식시켰고, 시진 및 촉진에 기초하여 종양 덩어리를 검출할 수 있을 때, 생체 내 치료를 도 4A에 기재된 바와 같이 개시하였다. BE(2)-C/Luc2 종양 보유 마우스를 다음과 같은 세 군으로 나누었다: 1 군: 비히클; 2 군: 50 mg/kg SAHA 10 일 처리군; 3 군: 50 mg/kg 실시예 49 10 일 처리군. 종양 보유 마우스는 경구 위관 영양법을 통해 각각의 약물을 투여받았다. 종양의 부피를 지시된 시간에 측정하여 치료 반응을 모니터링 하였고, 종양 크기(mm3)는 (A X B2)/2로 계산되었으며, 여기서 A는 긴 직경이고 B는 짧은 직경이다. 체중도 일주일에 한 번 모니터링 하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, BE(2)-C 세포를 보유하는 마우스에서 실시예 49의 항 종양 활성을 평가하였다. 도 4B에 도시된 바와 같이, 비히클-처리 마우스는 급속한 종양 진행을 보였다. 그러나, 50 mg/kg(mpk) SAHA로 처리하면 종양 성장에 약간의 지연이 나타났으나, 비히클과 SAHA 군간에 유의한 차이는 없는 것으로 확인되었다. 반면, 50 mg/kg 실시예 49로 처리한 마우스는 종양 성장에 현저한 억제 효과를 나타내었고(P <0.05), 이와 일치하게 실시예 49 처리군에서 비히클 군 대비 종양 질량이 현저히 감소하였다(P <0.05). 한편, 치료 중 모든 군에서 유의적인 마우스 체중 변화는 관찰되지 않았다(도 4E).
이로부터, 본 발명 신규 화합물은 신경모세포종에 대한 효과적인 경구 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 1개 이상의 메톡시기로 치환될 수 있고;
R2는 알릴, 프로필, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
여기서, 상기 치환된 벤질은 메톡시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다).
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R2는,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
(19) (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(20) (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(21) (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(22) (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(23) (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(24) (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(25) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(26) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(27) (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(28) (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(29) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(30) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(31) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(32) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(33) (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(34) (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(35) (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(36) (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(37) (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(38) (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(39) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(40) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(41) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(42) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(43) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(44) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(45) (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(46) (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(47) (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(48) (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(49) (E)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(50) (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(51) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(52) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(53) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(54) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(55) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
(56) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 신경모세포종을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 화합물은 HDAC 8에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내는 것으로부터 신경모세포종을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 1개 이상의 메톡시기로 치환될 수 있고;
R2는 알릴, 프로필, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
여기서, 상기 치환된 벤질은 메톡시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다).
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|---|---|---|---|
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