JP2022506760A - 有機硫黄化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の有機硫黄化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書で規定される通りである）、及びこれらの有機硫黄化合物を含む医薬組成物。感染症を治療するため、及び／又は炎症を治療するため、及び／又は血餅の形成を低減するための有機硫黄化合物及び医薬組成物の使用。TIFF2022506760000049.tif29113式（Ｉ）

Description

技術分野
本発明は、一般に、式（Ｉ）の有機硫黄化合物、及び、式（Ｉ）の１つ以上の有機硫黄化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の有機硫黄化合物を製造する方法に関する。本発明はさらに、例えば、抗菌剤としての、抗炎症剤としての、抗血栓剤としての、創傷の治療及び／又は嚢胞性線維症の治療及び/又は表皮水疱症の治療のための式（Ｉ）の有機硫黄化合物の様々な使用に関する。

背景
多くの有機硫黄化合物は生理学的効果を有することが知られている。例えば、ニンニク抽出物に見られる有機硫黄化合物であるアホエンは、抗菌性、抗炎症性及び抗血栓性効果を有することが知られている。したがって、１つ以上の有利な生理学的効果を有しうる、新規の代替又は改良有機硫黄化合物を入手することが望ましい。

要旨
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される。

式（Ｉ）
（上式中、
Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル又はアルケニルである）。

式（Ｉ）の化合物は、Ｅ又はＺ配置を有することができる。したがって、特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）によることができる。

（上式中、
Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル又はアルケニルである。）

式（Ｉ）の化合物のＥ立体異性体及びＺ立体異性体の混合物を含む組成物も本明細書で提供される。

本発明の第二の態様によれば、本発明の第一の態様の化合物と、医薬上許容される賦形剤及び／又はキャリア及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。

本発明の第三の態様によれば、微生物感染症を治療するための、及び／又は、炎症を治療するための、及び／又は、血餅の形成を低減するための、及び／又は、創傷を治療するため、及び／又は、嚢胞性線維症を治療するための、及び／又は、表皮水疱症を治療するための治療方法における使用のための、本発明の任意の態様の化合物又は医薬組成物（そのすべての実施形態を含む）が提供される。

本発明の第四の態様によれば、微生物感染症を治療するための、及び／又は、炎症を治療するための、及び／又は、血餅の形成を低減するための、及び／又は、創傷を治療するため、及び／又は、嚢胞性線維症を治療するための、及び／又は、表皮水疱症を治療するための医薬品の製造における、本発明の任意の態様の化合物又は医薬組成物（そのすべての実施形態を含む）の使用が提供される。

本発明の第五の態様によれば、微生物感染症を治療するための、及び／又は、炎症を治療するための、及び／又は、血餅の形成を低減するための、及び／又は、創傷を治療するため、及び／又は、嚢胞性線維症を治療するための、及び／又は、表皮水疱症を治療するための治療方法であって、本発明の任意の態様の化合物又は医薬組成物（そのすべての実施形態を含む）を対象に投与することを含む治療方法が提供される。

本発明の第六の態様によれば、抗菌剤として及び／又は抗炎症剤として及び/又は抗血栓剤としての、本発明の任意の態様の化合物又は医薬組成物（そのすべての実施形態を含む）の非治療的使用が提供される。例えば、本明細書において、抗菌剤として及び／又は抗炎症剤として及び／又は血栓剤としての、本発明の任意の態様の化合物又は医薬組成物（そのすべての実施形態を含む）のインビトロ使用が提供される。

本発明の第七の態様によれば、本発明の第一の態様の化合物を製造するための方法が提供される。この方法は、例えば、以下の反応スキームを介して進行することができる。

本発明の記載の態様のうちの任意の特定の１つ以上に関して提供される詳細、例及び選好は、本明細書でさらに記載され、本発明のすべての態様に等しく適用される。そのすべての可能な変形形態において本明細書に記載される実施形態、実施例及び選好の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は、さもなければ、文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。

図の簡単な説明
本発明は、以下の非限定的な図面を参照して記載されうる。

図１は、アホエン及びＤＭＳＯと比較した、例４で試験された式（Ｉ）の化合物についての濃度対％黄色ブドウ球菌バイオフィルム質量のプロットを示す。 図２は、アホエン及びＤＭＳＯと比較した、例４で試験された式（Ｉ）の化合物についての濃度対％緑膿菌バイオフィルム質量のプロットを示す。 図３は、アホエン、ＨＤＭＦ、システアミン、硝酸ガリウム及びＣ－３０と比較した、例６で試験された式（Ｉ）の化合物についての濃度対％緑膿菌バイオフィルム質量のプロットを示す。 図４は、アホエン、ＨＤＭＦ、システアミン、硝酸ガリウム及びＣ－３０と比較した、例６で試験された式（Ｉ）の化合物についての濃度対％黄色ブドウ球菌バイオフィルム質量のプロットを示す。 図５は、例７に記載されるスクラッチ試験のサンプルの顕微鏡画像を示す。 図６は、ビヒクル対照、スルフォラファン、ＥＧＦ陽性対照及びＢＡＹ ６１－３６０６塩酸塩水和物陰性対照と比較した、例７で試験された式（Ｉ）の化合物についての時間（ｈ）対スクラッチ面積のプロットを示す。

詳細な説明
化合物及び医薬組成物
本発明は、少なくとも部分的に、式（Ｉ）の化合物が有利な抗菌及び／又は創傷治癒活性を有するという驚くべき発見に基づく。例えば、本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が、他の有機硫黄化合物と比較して、改善された抗菌性及び／又は創傷治癒活性を提供するという驚くべき発見に基づく。

以下、本発明は、本発明の好ましい実施形態に従って、付随する記載を参照することによって記載されるものとする。しかしながら、記載を本発明の好ましい実施形態に限定することは、単に本発明の議論を容易にすることであるものと理解されるべきであり、当業者は、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、様々な変更を考案できることが考えられる。

これまで及び以下に一般に使用されている用語は、特段の指示がない限り、好ましくは、以下に示す意味を有し、より具体的な意味は、本発明の好ましい実施形態において、一般的な定義の代わりに、より具体的な意味を互いに独立して使用することができ、これらのより具体的な意味は、本発明の実施形態の特に好ましい実施形態を記載する。

「少なくとも１つ」又は「１つ以上」という用語がこれまで及び以下で出てくるときに、これは、例えば、構成要素などの列挙された特徴の１～１０、好ましくは１～３、特に、１つ又はさらに２つを意味する。質量パーセント範囲などの範囲を示すときに、これらは示されている制限値を含む。したがって、例えば、「Ｘ～Ｙ」は、「Ｘから（Ｘを含む）Ｙまで（Ｙを含む）」を意味する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）による。

式（Ｉ）
（上式中、
Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル又はアルケニルである。）

本発明の化合物は、式（ＩＡ）及び／又は式（ＩＢ）によることができる。

（上式中、
Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル又はアルケニルである。）

「フェニル」という用語は、本明細書で使用されるときに、水素原子の除去によってベンゼンから誘導される式Ｃ_６Ｈ_５を有する基を指す。

「置換フェニル」という用語は、本明細書で使用されるときに、水素原子の除去によってベンゼンから誘導される基であって、ベンゼン環上の残りの水素原子のうちの１つ以上が官能基で置換されている基を指す。置換フェニルは、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの官能基を含むことができる。置換フェニルは、例えば、１つ又は２つの官能基を含むことができる。置換フェニルは、例えば、１つのみの官能基を含むことができる。置換は、例えば、フェニル環のメタ位、オルト位又はパラ位で起こりうる。

各官能基は、例えば、アルキル基、ハロアルキル基、エステル基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルスルホン基、ハロアルコキシ基又はアミン基から独立して選択することができる。したがって、置換フェニルは、例えば、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、アルキルフェニルスルホン、ハロアルコキシフェニル又はアミノフェニルであることができる。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、水素原子の除去によって飽和直鎖又は枝分かれ炭化水素から誘導される基を指す。アルキルは、例えば、１～８個の炭素原子又は１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を含むことができる。

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素原子の除去によって飽和直鎖又は枝分かれ炭化水素から誘導される基であって、アルキル基の残りの水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されている基を指す。ハロアルキルは、例えば、１～８個の炭素原子又は１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を含むことができる。ハロアルキルは、例えば、１～８個のハロゲン原子又は１～５個のハロゲン原子又は１～４個のハロゲン原子又は１～３個のハロゲン原子を含むことができる。ハロゲン原子は、それぞれ独立して、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から選択することができる。ハロアルキルは、例えば、ハロメチルであることができる。例えば、ハロアルキルはトリハロメチルであることができる。例えば、ハロアルキルはトリフルオロメチルであることができる。したがって、ハロアルキルフェニルは、例えば、ハロメチルフェニルであることができる。ハロアルキルフェニルは、例えば、トリハロメチルフェニルであることができる。ハロアルキルフェニルは、例えば、トリフルオロメチルフェニルであることができる。トリフルオロメチル基は、例えば、フェニル環のパラ位に存在しうる。

本明細書で使用される「エステル」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する基を指し、ここで、Ｒはアルキル基である。アルキルは飽和直鎖又は枝分かれ炭化水素である。アルキルは、例えば、１～８個の炭素原子又は１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を含むことができる。アルキルは、例えば、安息香酸アルキルが安息香酸メチルであるように、１つの炭素原子（メチル基）を含むことができる。エステル基は、例えば、フェニル環のパラ位に存在しうる。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、式－ＯＲを有する基を指し、ここで、Ｒはアルキル基である。アルキルは飽和直鎖又は枝分かれ炭化水素である。アルキルは、例えば、１～８個の炭素原子又は１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を含むことができる。アルキルは、例えば、アルコキシフェニルがメトキシフェニルであるように、１つの炭素原子（メチル基）を含むことができる。アルコキシは、例えば、フェニル環のメタ位、オルト位又はパラ位に存在しうる。

本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、式－ＯＲを有する基を指し、ここで、Ｒはアルキル基であり、該アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている。ハロアルコキシは、例えば、１～８個の炭素原子又は１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を含むことができる。ハロアルコキシは、例えば、１～８個のハロゲン原子又は１～５個のハロゲン原子又は１～４個のハロゲン原子又は１～３個のハロゲン原子を含むことができる。ハロゲン原子は、それぞれ独立して、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から選択することができる。ハロアルコキシ基は、例えば、フェニル環のパラ位に存在しうる。ハロアルコキシは、例えば、フルオロアルコキシであることができる。ハロアルコキシは、例えば、ハロメトキシであることができる。例えば、ハロアルコキシはトリハロメトキシであることができる。例えば、ハロアルコキシはトリフルオロメトキシであることができる。したがって、ハロアルコキシフェニルは、例えば、ハロメトキシフェニルであることができる。ハロアルコキシフェニルは、例えば、トリハロメトキシフェニルであることができる。ハロアルコキシフェニルは、例えば、トリフルオロメトキシフェニルであることができる。トリフルオロメトキシ基は、例えば、フェニル環のパラ位に存在しうる。

本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチンのいずれかを指す。特定の実施形態において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。特定の実施形態において、ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素から選択される。特定の実施形態において、ハロゲンはフッ素又は塩素である。特定の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。したがって、置換フェニルはフルオロフェニルであることができる。ハロゲンは、例えば、フェニル環のパラ位に存在しうる。

本明細書で使用される「アルキルスルホン」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒを有する基を指し、ここで、Ｒはアルキル基である。アルキル基は、例えば、１～８個の炭素原子又は１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を含むことができる。アルキルは、例えば、アルキルスルホンがメチルスルホンであるように１個の炭素原子（メチル基）を含むことができる（したがって、置換フェニルはメチルフェニルスルホンである）。アルキルスルホンは、例えば、フェニル環のパラ位に存在しうる。

本明細書で使用される「アミン」という用語は、式－ＮＲＲ'を有する基を指し、ここで、Ｒ及びＲ'は、それぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル（－Ｃ（Ｏ）Ｒ''）（式中、Ｒ''はアルキル基である）、エステル又はアルキルスルホンから独立して選択される。したがって、本明細書で使用される「アミノフェニル」という用語は、水素原子の除去によってベンゼンから誘導される基であって、ベンゼン環上の残りの水素原子の１つ以上が本明細書で規定されるとおりのアミン基によって置換されている基を指す。特定の実施形態において、アミノ基のＲ及びＲ’は、それぞれ、水素及びアルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ及びＲ’の両方はアルキル基であり、例えば、Ｒ及びＲ’の両方は、１～４個の炭素原子を含むアルキル基であることができる。特定の実施形態において、Ｒ及びＲ’の両方はメチルである。したがって、置換フェニルはジメチルアミノフェニルであることができる。特定の実施形態において、Ｒ及びＲ’の両方は水素であることができる。

Ｒ_１が置換フェニルであるときに、置換フェニルは、好ましくは、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであることができる。ハロフェニルは、例えば、ヨードフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル又はフルオロフェニルであり、好ましくはフルオロフェニルであることができる。ハロアルキルフェニルは、例えば、ハロメチルフェニル、例えば、トリハロメチルフェニル、例えば、トリフルオロメチルフェニルであることができる。アルコキシフェニルは、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル又はプロポキシフェニル、好ましくはメトキシフェニルであることができる。アルキルフェニルスルホンは、例えば、メチルフェニルスルホン、エチルフェニルスルホン又はプロピルフェニルスルホン、好ましくはメチルフェニルスルホンであることができる。

Ｒ_１が置換フェニルであるときに、置換フェニルは好ましくはハロアルキルフェニルであることができる。ハロゲンは、例えば、ヨウ素、塩素、臭素又はフッ素のうちの１つ以上であることができる。ハロゲンは、例えば、フッ素であることができる。１つより多くのハロゲン原子が存在するときに、すべてのハロゲン原子は同じであることができる。ハロアルキルフェニルは、例えば、ハロメチルフェニルであることができる。ハロメチルフェニルは、例えば、トリハロメチルフェニルであることができる。トリハロメチルフェニルは、例えば、トリフルオロメチルフェニルであることができる。

Ｒ_２が置換フェニルであるときに、置換フェニルは、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル又はアルコキシフェニルであることができる。ハロアルキルフェニルにおいて、ハロゲンは、例えば、ヨウ素、塩素、臭素又はフッ素のうちの１つ以上であることができる。１つより多くのハロゲン原子が存在するときに、すべてのハロゲン原子は同じであることができる。ハロアルキルフェニルは、例えば、ハロメチルフェニルであることができる。ハロメチルフェニルは、例えば、トリハロメチルフェニルであることができる。トリハロメチルフェニルは、例えば、トリフルオロメチルフェニルであることができる。安息香酸アルキルは、例えば、安息香酸メチル、安息香酸エチル又は安息香酸プロピルであることができる。安息香酸アルキルは、例えば、安息香酸メチルであることができる。アルコキシフェニルは、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル又はプロポキシフェニルであることができる。アルコキシフェニルは、例えば、メトキシフェニルであることができる。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるときに、水素原子の除去によって単環式飽和炭化水素から誘導される基を指す。シクロアルキルは、例えば、３～１０個の炭素原子又は３～８個の炭素原子又は３～６個の炭素原子又は３～５個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル又はシクロブチル又はシクロペンチルであることができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルであることができる。

「置換シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるときに、水素原子の除去によって単環式飽和炭化水素から誘導される基であって、ここで、単環式飽和炭化水素上の残りの水素原子の１つ以上が官能基によって置換されている基を指す。置換シクロアルキルは、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの官能基を含むことができる。置換シクロアルキルは、例えば、１つ又は２つの官能基を含むことができる。置換シクロアルキルは、例えば、１つののみの官能基を含むことができる。置換は、例えば、フェニル環のメタ位、オルト位又はパラ位に存在しうる。各官能基は、例えば、上記のように、アルキル基、ハロアルキル基、エステル基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルスルホン基、ハロアルコキシ基又はアミノ基から独立して選択することができる。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、水素原子の除去によって環の構成要素として少なくとも２つの異なる元素の原子を有する飽和又は不飽和環状構造から誘導される基を指す。ヘテロシクリルは、例えば、ヘテロアリールであることができる。ヘテロシクリルは、例えば、環の構成要素として、１つ以上の炭素原子、及び、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の原子を有することができる。ヘテロシクリルは、例えば、イソオキサゾール、フラン、ピリミジン又はチオフェンであることができる。例えば、ヘテロシクリルはフラン又はチオフェンであることができる。

本明細書で使用される「置換ヘテロシクリル」という用語は、環の構成要素として少なくとも２つの異なる元素の原子を有する飽和又は不飽和環状構造から誘導される基であって、ヘテロシクリル上の残りの水素原子の１つ以上が官能基により置換されている基を指す。置換ヘテロシクリルは、例えば、置換ヘテロアリールであることができる。置換ヘテロシクリルは、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの官能基を含むことができる。置換ヘテロシクリルは、例えば、１つ又は２つの官能基を含むことができる。置換ヘテロシクリルは、例えば、１つのみの官能基を含むことができる。各官能基は、例えば、アルキル基（例えば、メチル）又はアルコキシ基（例えば、メトキシ）であることができる。置換は、例えば、炭素原子上で起こりうる。ヘテロシクリルは、例えば、オキサゾール環、イソオキサゾール環、フラン環、ピリミジン環又はチオフェン環を含むことができる。置換ヘテロシクリルは、例えば、置換フラン環又は置換チオフェン環であることができる。各官能基は、例えば、アルキル基、ハロアルキル基、エステル基、アルコキシ基、ハロゲン基、スルホニル基（例えば、アルキルスルホニル）基、ハロアルコキシ基又はアミン基から独立して選択することができる。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、不飽和直鎖又は枝分かれ炭化水素から誘導される基を指す。アルケニル基は、例えば、１、２又は３個の炭素－炭素二重結合を含むことができる。例えば、アルケニル基は、１つの炭素－炭素二重結合を含むことができる。アルケニルは、例えば、２～８個の炭素原子又は２～４個の炭素原子又は２～３個の炭素原子を含むことができる。アルケニルは、例えば、エテニルであることができる。

Ｒ_１は、例えば、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルスルホン、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択されうる。ハロアルキルフェニルのアルキル基は、例えば、１～４個の炭素原子、例えば、１又は２個の炭素原子を含むことができる。置換シクロアルキルのシクロアルキル又はシクロアルキル部分は、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキル又は置換シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル又は置換シクロプロピルであることができる。

Ｒ_１は、例えば、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルから選択されうる。ハロアルキルフェニルのアルキル基は、例えば、１～４個の炭素原子、例えば、１又は２個の炭素原子を含むことができる。置換シクロアルキルのシクロアルキル又はシクロアルキル部分は、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキル又は置換シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル又は置換シクロプロピルであることができる。置換ヘテロシクリルのヘテロシクリル又はヘテロシクリル部分は、例えば、３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含むことができる。例えば、置換ヘテロシクリルのヘテロシクリル又はヘテロシクリル部分は、例えば、４個又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含むことができる。ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルは、例えば、フラン、チオフェン、置換フラン又は置換チオフェンであることができる。

Ｒ_１は、例えば、フェニル、置換フェニル及びシクロアルキルから選択されうる。Ｒ_１は、例えば、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン及びシクロアルキルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン及びシクロアルキルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルスルホン及びシクロアルキルから選択されうる。ハロアルキルフェニルのアルキル基は、例えば、１～４個の炭素原子、例えば、１又は２個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルであることができる。

Ｒ_１は、例えば、フェニル、置換フェニル及びシクロアルキルから選択されうる。Ｒ_１は、例えば、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロメチルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択されうる。例えば、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルスルホン及びシクロアルキルから選択されうる。ハロアルキルフェニルのアルキル基は、例えば、１～４個の炭素原子、例えば、１又は２個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルであることができる。ヘテロシクリルは、例えば、３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含むことができる。ヘテロシクリルは、例えば、４個又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含むことができる。ヘテロシクリルは、例えば、フラン又はチオフェンであることができる。

Ｒ_１は、例えば、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであることができる。Ｒ_１は、例えば、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであることができる。Ｒ_１は、例えば、フェニル又は置換フェニル、例えば、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであることができる。例えば、Ｒ_１はフェニル又はシクロアルキルであることができる。例えば、Ｒ_１は、置換フェニル又はシクロアルキル、例えば、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであることができる。例えば、Ｒ_１はフェニルであることができる。例えば、Ｒ_１は置換フェニルであることができる。例えば、Ｒ_１はシクロアルキルであることができる。例えば、Ｒ_１は、置換シクロアルキルであることができる。例えば、Ｒ_１はヘテロシクリルであることができる。例えば、Ｒ_１は置換ヘテロシクリルであることができる。ハロアルキルフェニルのアルキル基は、例えば、１～４個の炭素原子、例えば、１又は２個の炭素原子を含むことができる。置換シクロアルキルのシクロアルキル又はシクロアルキル部分は、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキル又は置換シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル又は置換シクロアルキルであることができる。置換ヘテロシクリルのヘテロシクリル又はヘテロシクリル部分は、例えば、３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含むことができる。例えば、置換ヘテロシクリルのヘテロシクリル又はヘテロシクリル部分は、例えば、４個又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含むことができる。ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルは、例えば、フラン、チオフェン、置換フラン又は置換チオフェンであることができる。

Ｒ_２は、例えば、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びアルケニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、ハロメチルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びアルケニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びアルケニルから選択されうる。ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル及びアルコキシフェニルのアルキル基は、例えば、それぞれ、１～４個の炭素原子、例えば、１個又は２個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルであることができる。アルケニルは、例えば、２～４個の炭素原子及び１個の二重結合、例えば、２～３個の炭素原子及び１個の二重結合を含むことができる。アルケニルは、例えば、エテニルであることができる。Ｒ_２は、例えば、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル及びアルケニルから選択されうる。Ｒ_２は、例えば、フェニル、置換フェニル、シクロプロピル及びアルケニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロプロピル及びアルケニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、ハロメチルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロプロピル及びアルケニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロプロピル及びアルケニルから選択されうる。ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル及びアルコキシフェニルのアルキル基は、例えば、それぞれ、１～４個の炭素原子、例えば、１個又は２個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルであることができる。アルケニルは、例えば、２～４個の炭素原子及び１個の二重結合、例えば、２～３個の炭素原子及び１個の二重結合を含むことができる。アルケニルは、例えば、エテニルであることができる。

Ｒ_２は、例えば、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びエテニルから選択されうる。Ｒ_２は、例えば、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル及びエテニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル及びエテニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、ハロメチルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル及びエテニルから選択されうる。例えば、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル及びエテニルから選択されうる。ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル及びアルコキシフェニルのアルキル基は、例えば、それぞれ、１～４個の炭素原子、例えば、１個又は２個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルであることができる。

Ｒ_２は、例えば、フェニル、置換フェニル、シクロプロピル及びエテニルから選択されうる。Ｒ_２は、例えば、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル及びエテニルから選択されうる。Ｒ_２は、例えば、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロプロピル及びエテニルから選択されうる。ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル及びアルコキシフェニルのアルキル基は、例えば、それぞれ、１～４個の炭素原子、例えば、１個又は２個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、３～６個の炭素原子又は３～４個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルであることができる。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロアルキルフェニル又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロアルキルフェニル又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１がハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、アルキル基は、１～４個の炭素原子を含み、例えば、１つ又は２つの炭素原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、アルキル基は、１～４個の炭素原子、例えば、１個又は２個の炭素原子を含む。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロアルキルフェニル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロアルキルフェニル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１がハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、アルキル基は、１～４個の炭素原子、例えば１個又は２個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、アルキル基は、１～４個の炭素原子、例えば、１又は２個の炭素原子を含む。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子、例えば３個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３個又は４個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子を含み、Ｒ_１及び／又はＲ_２がハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、アルキル基は１～４個の炭素原子、例えば１個又は２個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子を含み、Ｒ_２がアルケニルであるときに、アルケニルは１個の二重結合及び２～６個の炭素原子、例えば２又は３個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン又はシクロアルキルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子を含み、Ｒ_２がアルケニルであるときに、アルケニルは１個の二重結合及び２～６個の炭素原子、例えば２又は３個の炭素原子を含み、Ｒ_１及び/又はＲ_２がハロアルキルフェニル、アルキル安息香酸、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、ハロアルキル又はアルキル基は、１～４個の炭素原子、例えば、１又は２個の炭素原子を含む。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば、３又は４個の炭素原子、例えば３個の炭素原子を含み、及び／又は、Ｒ_１がヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリルは、３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）、例えば４個又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含み、例えば、ヘテロシクリルはフラン又はチオフェンである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子を含み、及び／又は、Ｒ_１がヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリルは３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば酸素又は硫黄）、例えば４個又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含み、例えば、ヘテロシクリルはフラン又はチオフェンである。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子を含み、Ｒ_１及び／又はＲ_２がハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、アルキル基は１～４個の炭素原子、例えば１個又は２個の炭素原子を含み、及び／又は、Ｒ_１がヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリルは、３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）、例えば、４個又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含み、例えば、ヘテロシクリルはフラン又はチオフェンである。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び／又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子を含み、及び／又は、Ｒ_２がアルケニルであるときに、アルケニルは１個の二重結合及び２～６個の炭素原子、例えば２又は３個の炭素原子を含み、及び／又は、Ｒ_１がヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリルは、３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）、例えば、４又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含み、例えば、ヘテロシクリルはフラン又はチオフェンである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルスルホン、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ｒ_２は、フェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、シクロアルキル又はアルケニルであり、Ｒ_１及び/又はＲ_２がシクロアルキルであるときに、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子、例えば３又は４個の炭素原子を含み、Ｒ_２がアルケニルであるときに、アルケニルは１個の二重結合及び２～６個の炭素原子、例えば２又は３個の炭素原子を含み、Ｒ_１及び/又はＲ_２がハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンであるときに、ハロアルキル又はアルキル基は１～４個の炭素原子、例えば１個又は２個の炭素原子を含み、及び/又はＲ_１がヘテロシクリルであるときに、ヘテロシクリルは、３～６個の炭素原子及び１個又は２個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）、例えば、４又は５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子（例えば、酸素又は硫黄）を含み、例えば、ヘテロシクリルはフラン又はチオフェンである。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルスルホン又はシクロプロピルであり、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸メチル、メトキシフェニル、シクロプロピル又はエテニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル又はメチルフェニルスルホンであり、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸メチル、メトキシフェニル又はエテニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１はフェニル又はトリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ_２はフェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸メチル、メトキシフェニル又はエテニルである。

特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルスルホン、シクロプロピル、フラン又はチオフェンであり、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸メチル、メトキシフェニル、シクロプロピル又はエテニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルスルホン、フラン又はチオフェンであり、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸メチル、メトキシフェニル又はエテニルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フラン又はチオフェンであり、Ｒ_２は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、安息香酸メチル、メトキシフェニル又はエテニルである。

式（Ｉ）の化合物のスルホン基とジスルフィド基との間の炭素－炭素二重結合は、Ｅ又はＺの立体化学を有することができる。したがって、式（Ｉ）は、Ｅ及びＺ立体異性体の両方を包含する。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、一方の立体異性体が他方よりも優先的に形成されるように、例えば、１つの立体異性体のみが形成されるように立体特異的である。特定の実施形態において、Ｅ及び／又はＺ立体異性体は、Ｅ及びＺ異性体の混合物から分離されうる。したがって、特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＥ配置を有する。代替の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＺ配置を有する。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、立体異性体の混合物、例えば、ほぼ等量のＥ及びＺ立体異性体（例えば、約１０：９０～約９０：１０又は約３０：７０～約７０：３０又は約４０：６０～約６０：４０又は約４５：５５～約５５：４５又は約５０：５０のＥ：Ｚ）を製造する。したがって、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、式（Ｉ）のＥ及びＺ立体異性体の混合物を含むことができる。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物のうちの１つである。これらの化合物は、Ｅ配置又はＺ配置を有することができる。以下の化合物のうちの１つを含む組成物及び医薬組成物は、例えば、その化合物のＥ立体異性体及びＺ立体異性体の混合物を含むことができる。

１－メトキシ－４－｛[３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δ_H (400 MHz,CDCl₃) 7.32-7.27 (2H, m), 6.93-6.88 (2H, m), Z-異性体: 6.56 (0.77H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E-異性体: 6.33 (0.23H, br t, J = 14.8 Hz), 5.93-5.74 (1.23H, m), Z-異性体: 5.69 (0.77H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), 5.21-5.12 (2H, m), 4.13 (2H, s), E-異性体: 3.80 (s) オーバーラッピングZ-異性体: 3.80 (s) (全 3H), Z-異性体: 3.72 (1.54H, br d, J = 8.2), E-異性体: 3.59 (0.46H, d, J = 7.6 Hz)

１－メタンスルホニル－４－｛[３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl₃) 7.99-7.94 (2H, m), 7.63-7.58 (2H, m), Z-異性体: 6.62 (0.66H, 非分離トリプレットのダブレット, J = 9.5 Hz), E-異性体: 6.41 (0.34H, br d, J = 14.8 Hz), E-異性体: 5.90 (0.34H, dt, J = 14.8Hz) 5.87-5.75 (1H, m) オーバーラッピングZ-異性体: 5.73 (0.66H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), 5.21-5.13 (2H, m), 4.26 (2H, s), Z-異性体: 3.84 (1.32H, br d, J = 8.4 Hz), E-異性体: 3.72 (0.68H, br d, J = 7.9Hz), Z-異性体:3.38 (1.32H, br d, J = 7.4Hz) オーバーラッピングE-異性体: 3.35 (0.68H, br d, J = 7.4 Hz), E-異性体: 3.06 (s)オーバーラッピングZ-異性体: 3.05 (s) (全3H)

１－フルオロ－４－｛[３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl₃) 7.40-7.33 (2H, m), 7.13-7.04 (2H, m), Z-異性体: 6.58 (0.71H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E-異性体: 6.35 (0.29H, 非分離トリプレットのダブレット, J = 14.8 Hz), E-異性体: 5.89 (dt, J = 14.8, 7.6 Hz) オーバーラッピング5.86-7.74 (m) 全(1.29H), Z-異性体: 5.70 (0.71H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), 5.21-5.12 (2H, m), 4.15 (2H, s), Z-異性体: 3.76 (1.42H, br d, J = 7.7 Hz), E-異性体: 3.62 (0.58H, br d, J = 7.6 Hz), 3.38-3.33 (2H, m)

｛[(３－フェニルメタンスルホニルプロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δ_H (400 MHz,CDCl₃) 7.42-7.21 (10H, m) オーバーラッピング残存CHCl₃ シグナル, Z-異性体: 6.21 (0.68H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E-異性体: 6.12 (0.32H, 非分離トリプレットのダブレット, J = 14.8 Hz), E-異性体: 5.78 (0.32H, dt, J = 14.9, 7.6 Hz), Z-異性体: 5.55 (0.68H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), Z-異性体: 4.14 (1.36H, s), E-異性体: 4.13 (0.64H, s), Z-異性体: 3.92 (1.36H, s), E-異性体: 3.91 (0.64H, s), Z-異性体: 3.67 (1.36H, d, J = 7.8 Hz), E-異性体: 3.49 (0.64H, d, J = 7.6Hz)

１－メトキシ－３－｛[(３－フェニルメタンスルホニルプロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.15 (2H, m), 6.89-6.83 (2H, m), Z-異性体: 6.26 (0.7H, 非分離トリプレットのダブレット, J = 9.5 Hz), E-異性体: 6.15 (0.3H, 非分離トリプレットのダブレット, J=14.8 Hz), E-異性体: 5.82 (0.3H, dt, J=14.8, 7.6 Hz), Z-異性体: 5.56 (0.7H, dt, J=9.54, 7.70 Hz), Z-異性体 : 4.15 (1.4H, s), E-異性体: 4.12 (0.6H, s), Z-異性体: 3.97 (1.4H, s), E-異性体: 3.95 (0.6H, s), E-異性体: 3.86 (0.9H, s), Z-異性体: 3.83 (2.1H, s), Z-異性体: 3.69 (1.4H, d, J = 8.2 Hz), E-異性体: 3.49 (0.6H, d, J = 7.6 Hz)

１－メトキシ－３－(｛[－３－｛[４－(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニル｝プロプ－１－エン－１－イル]ジスルファニル｝メチル)ベンゼン
NMR: ¹H-nmr (600Hz, CDCl₃): 3.77 (d, J.= 7.8 Hz, 2H, CH₂-CH=), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.95 (s, 2H, CH₂-S-S), 4.22(s, 2H, CH₂SO₂), 5.60 - 5.65 (m, 1H, CH₂-CH=), 6.31 (d, J.= 9.6 Hz, 2H, =CH-S-S), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH-Ar), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH-Ar), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar)

１－メトキシ－２－｛[(３－フェニルメタンスルホニルプロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.15 (2H, m), 6.89-6.83 (2H, m), Z-異性体: 6.26 (0.7H, 非分離トリプレットのダブレット, J = 9.5 Hz), E-異性体: 6.15 (0.3H, 非分離トリプレットのダブレット, J=14.8 Hz), E-異性体: 5.82 (0.3H, dt, J=14.8, 7.6 Hz), Z-異性体: 5.56 (0.7H, dt, J=9.54, 7.70 Hz), Z-異性体 : 4.15 (1.4H, s), E-異性体: 4.12 (0.6H, s), Z-異性体: 3.97 (1.4H, s), E-異性体: 3.95 (0.6H, s), E-異性体: 3.86 (0.9H, s), Z-異性体: 3.83 (2.1H, s), Z-異性体: 3.69 (1.4H, d, J = 8.2 Hz), E-異性体: 3.49 (0.6H, d, J = 7.6 Hz)

１－メトキシ－４－｛[(３－フェニルメタンスルホニルプロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) 7.41-7.33 (5H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 6.85-6.79 (2H, m), Z-異性体: 6.25 (0.6H, dt, J= 9.5, 1.1 Hz), E-異性体: (0.4H, 非分離トリプレットのダブレット, J = 14.9Hz), E-異性体: 5.79 (0.4H, dt, J = 14.8, 7.7 Hz), Z-異性体: 5.58 (0.6H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), Z-異性体: 4.15 (1.2H, s),E-異性体: 4.13 (0.8H, s), Z-異性体: 3.89 (1.2H, s), E-異性体: 3.87 (0.8H, s), Z-異性体: 3.77 (1.8H, s), E-異性体: 3.74 (1.2H, s), Z-異性体 3.69 (1.2H, d, J = 8.2 Hz), E-異性体: 3.51 (0.8H, d, J = 7.6 Hz)

｛[３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) 7.40-7.38 (5H, m), Z-異性体: 6.57 (0.72H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E--異性体: 6.34 (0.28H 非分離トリプレットのダブレット, J = 14.9 Hz), E-異性体: 5.88 (0.28H, dt, J = 14.8, 7.7Hz) オーバーラッピング5.85-5.74 (1H, m), Z-異性体: 5.70 (0.72H, dt, J = 9.5, 7.7Hz), 5.22-5.12 (2H, m), 4.19 (2H, s), E-異性体: 3.74 (1.54H, dd, J = 7.7, 0.5Hz), Z-異性体: 3.60 (0.54H, d, 7.6 Hz), 3.38-3.33 (2H, m)

１－メトキシ－４－(｛[－３－｛[４－(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニル｝プロプ－１－エン－１－イル]ジスルファニル｝メチル)ベンゼン
NMR: ¹H-nmr (600Hz, CDCl₃): 3.59 (d, J.= 7.8 Hz, 2H, CH₂-SO₂), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 3.92 (s, 2H, CH₂-S-S), 4.20 (s, 2H, CH₂-C-Ar), 5.78-5.88 (m, 1H, CH=), 6.21 (d, J = 15 Hz, 1H, CH-S-S), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H, CH-Ar), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH-Ar), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.70 (d, J = 7.8Hz, 2H, CH-Ar)

メチル－４－(｛[－３－｛[４－(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニル｝プロプ－１－エン－１－イル]ジスルファニル｝メチル)ベンゾエート
NMR: δ_H (400 MHz,CDCl₃) 7.97 (2H, AA'BB'), 7.68-7.61 (2H, m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 6.14 (0.16H, dt, J = 14.9, 1.1 Hz), 5.77 (0.16H, dt, J = 14.9, 7.7 Hz), 4.15 (0.32H, s), 3.93 (0.32H, s), 3.86 (0.48H, s), 3.53 (0.32H, d, J = 7.5 Hz)

１－｛[－３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝－４－(トリフルオロメチル)ベンゼン
NMR: ¹H-nmr (600Hz, CDCl₃): 3.39 (d, J.= 7.2 Hz, 2H, CH₂-S-S), 3.70 (d, J.= 7.8 Hz, 2H, CH₂-CH=), 4.28 (s, 2H, CH₂), 5.22 (dd, J.= 9, 15 Hz, 2H, CH₂=), 5.86 - 5.96 (m, 2H, -CH=), 6.42 (d, J = 15 Hz, 1H, =CHS-S), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar)

１－メトキシ－２－｛[(３－｛[４－(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニル｝プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.29-7.15 (2H, m) オーバーラッピングCHCl3シグナル, 6.89-6.83 (2H, m), Z-異性体: 6.27 (0.58H, dt, J = 8.4, 1.1 Hz), E-異性体: 6.17 (0.42H, dt, J = 14.8, 1.1 Hz), E-異性体: 5.82 (0.42H, dt, J =14.8, 7.6 Hz), Z-異性体: 5.57 (0.58H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), Z-異性体: 4.18 (1.16H, s), E-異性体: 4.14 (0.84H, s), Z-異性体: 3.98 (1.16H, s), E-異性体: 3.96 (0.84H, s), E-異性体: 3.86 (1.26H, s), Z-異性体: 3.83 (1.74H, s), Z-異性体: 3.74 (1.16H, dd, J = 7.8, 0.7 Hz), E-異性体: 3.53 (0.84H, d, J = 7.5 Hz)

１－(トリフルオロメチル)－４－｛[(３－｛[４－(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニル｝プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝ベンゼン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) 7.68-7.62 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), Z-異性体: 6.25 (0.72H, d, J = 9.5 Hz), E-異性体: 6.13 (0.28H, d, J = 14.9 Hz),E-異性体: 5.75 (0.28H, dt, J = 14.9, 7.5 Hz), Z-異性体: 5.58 (0.72H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), 4.19 (2H, s), Z-異性体: 3.96 (1.44H, s), Z-異性体: 3.92 (0.56H, s), Z-異性体: 3.70 (1.44H, d, J = 7.9 Hz), E-異性体: 3.52 (0.56H, d, J = 7.7 Hz)

｛[３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝シクロプロパン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) Z-異性体: 6.56 (0.58H, dt, J = 9.5, 1.2 Hz), E-異性体: 6.40 (0.42H, dt, J = 14.8, 1.0 Hz), E-異性体: 5.92 (0.42H, dt, J = 14.9, 7.6 Hz), 5.87-5.75 (1H, m) オーバーラッピングZ-異性体: 5.72 (0.58H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), 5.21-5.13 (2H, m), Z-異性体: 3.88 (1.16H, d, J = 7.8 Hz), E-異性体: 3.79 (0.84H, d, J = 7.6 Hz), Z-異性体: 3.37 (1.16H, d, J = 7.3), オーバーラッピング E-異性体: 3.34 (0.84H, d, J = 7.4 Hz), Z-異性体:2.87 (1.16H, d, J = 7.2 Hz) オーバーラッピングE-異性体: 2.87 (0.84H, d, J = 7.2 Hz), 1.23-1.10 (1H, m), 0.79-0.72 (2H, m), 0.43-0.35 (2H, m)

｛[(３－シクロプロピルメタンスルホニルプロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝シクロプロパン
NMR: δH (400 MHz,CDCl3) Z-異性体: 6.65 (0.62H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E-異性体: 6.47 (0.38H, dt, J = 14.8, 1.1 Hz), E-異性体: 5.96 (0.38H, dt, J = 14.8, 7.7 Hz), Z-異性体: 5.72 (0.62H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), Z-異性体: 3.88 (1.24H, d, J = 7.7 Hz), E-異性体: 3.80 (0.76H, d, J = 7.6 Hz), 2.90-2.84 (2H, オーバーラッピングダブレット), Z-異性体: 2.70 (1.24H, d, J = 7.2 Hz), E-異性体: 2.67 (0.76H, d, J = 7.2 Hz), 1.23-1.00 (2H, m), 0.78-0.72 (2H, m), 0.64-0.57 (2H, m), 0.43-0.35 (2H, m), 0.30-0.24 (2H, m)

２－｛[３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝フラン
NMR: δ_H (400 MHz, CDCl₃): 7.41-7.42 (1H, m), 6.55 (0.64 H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), 6.48 (0.64 H, dd, J = 3.3, 0.7 Hz), 6.47 (0.34 Hz, dd, J = 3.4, 0.6 Hz), 6.36-6.40 (1.34 H, m), 5.64 (0.66 H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), 5.08-5.16 (2 H, m), 4.23 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.79 (1.28 H, d, J = 7.8 Hz), 3.64 (0.68 H, d, J = 7.8 Hz), 3.32. 3.30 (4H, 非分離ダブレットの対)

２－｛[３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝チオフェン
NMR: δ_H (400 MHz, CDCl₃): 7.37 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.14-7.18 (1H m), 7.05 (1H, dt, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.58 (0.56 H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), 6.39 (0.34 H, dt, J = 14.8, 0.5 Hz), 5.95-5.74 (1.34 H, m), 5.68 (0.56 H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), 5.19 (0.68 H, dq, J = 8.9, 1.3 Hz), 5.15 (1.32 H, dt, J = 8.7, 0.9 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.36 (1.22 H, d, J = 7.3 Hz), 3.34 (0.68 H, d, J = 7.4 Hz)

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｅ配置を有する以下の化合物のうちの１つである（式（ＩＡ）による化合物）。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ配置を有する以下の化合物のうちの１つである（式（ＩＢ）による化合物）。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

である。この化合物は、Ｅ配置又はＺ配置を有することができる。この化合物を含む組成物又は医薬組成物は、例えば、この化合物のＥ及びＺ立体異性体の混合物を含むことができる。

式（Ｉ）の化合物及び医薬上許容されるキャリア及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤を含む医薬組成物が、本明細書でさらに提供される。本発明の関係において、「医薬組成物」又は「医薬品」という用語は、式（Ｉ）の（医薬上有効な量の）化合物、さらに１つ以上の医薬上許容されるキャリア及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤を含む組成物を意味する。

医薬組成物は、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば、アジュバント、ビヒクル、防腐剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、潤滑剤、コーティング剤、カプセル化剤、エアロゾル化剤及び分散剤から選択される成分をさらに含むことができる。

医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、糖衣錠、トローチ、顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、ドレッシング、包帯、パッチ、外科用パッチ、カテーテル、ペースト及びカシェを含む固体製剤、ゲル、バーム、クリーム、軟膏、ガム、フォーム、塗布剤、接着剤及びローションを含む半固形製剤、エリクシル、シロップ、懸濁液、スプレー、乳濁液、ローション、石鹸、シェイク、コロジオン、塗料、洗浄剤、灌流剤及び溶液を含む液体製剤、溶液、水系のシステム、懸濁液又は分散液系、フォーム系を使用し及び/又は液化ガス推進剤、圧縮ガス、乾燥粉末及び噴霧を利用するエアロゾル製剤の形態をとることができる。技術と処方は、一般に、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, PA最新版に記載されている。

医薬組成物（医薬品）は、例えば、経口、経鼻、局所、坐剤、静脈内又は皮内投与に適していることができる。あるいは、組成物は、栄養補助食品組成物、例えば、食品、食品サプリメント、ダイエットサプリメント、健康補助食品、ミールリプレイスメント製品、飲料、飲料サプリメント、食品添加物、動物飼料又は飼料添加物であることができる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、１つ以上の他の生物学的に活性な薬剤と組み合わせて投与することができる。したがって、医薬組成物は、１つ以上の他の生物学的活性剤を含むことができる。１つ以上の生物学的活性剤は、例えば、創面切除剤、石鹸、抗生剤、例えば、ペニシリン類（例えば、ペニシリン、アモキシシリン）、セファロスポリン（例、セファレキシン）、マクロリド（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフラシン、オフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、コトリモキサゾール、トリメトプリム）、テトラサイクリン類（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン）及びアミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン）、防腐剤、例えば、タウロリジン、過マンガン酸カリウム、ホウ酸、界面活性剤（例えば、オクテニジン二塩酸塩、オクテニジン二塩酸塩/フェノキシエタノール）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール）、アニリド（例えば、トリクロカルバン）、ビグアニド（例えば、クロルヘキシジン、ポリヘキサジン、ポリヘキサメチレン、ポリヘキサニド）、ビスフェノール（例えば、ジフェニルエーテル-トリクロサン、塩素化フェノール-ヘキサクロロフェン）、塩素化合物（例えば、次亜塩素酸ナトリウム）、ハロフェノール（例えば、クロロキシレノール）、ヨウ素化合物（例えば、ルゴール溶液、ヨードチンキ、ポリビニルピロリドンヨードを含むヨードフォア、ポビドンヨード、カデキソマー-ヨード）、銀化合物（例えば、スルファジアジン銀、硝酸銀、（供給源に関係なく、溶液、クリーム軟膏又はナノ結晶銀から放出される銀）、過酸素（例えば、過酸化水素）及び酸素処理（ラジカル酸素種の形態及びガス状Ｏ_２（例えば、高圧チャンバー、ナイトロックス/ナトロックス）、抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、抗凝固薬などの抗血栓剤（例えば、ヘパリン又はワルファリン）、抗血小板薬（例えば、アスピリン）及び血栓溶解薬（例えば、ストレプトキナーゼ）、紫外線、可視、紫、青、緑、黄色、赤及び赤外線領域内（単独又はそれらの組み合わせ）の抗菌光源、創傷治癒デバイス及び光線力学療法源治療、例えば、深部透過光療法、低レベル光/レーザ療法で、レーザ、広距離又は短距離偏光及び非偏光及びインコヒーレント光源など光源からの光、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）を利用するものから選択することができる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、嚢胞性線維症を治療するために使用される１つ以上の他の生物学的活性薬剤と組み合わせて投与することができる。したがって、医薬組成物は、嚢胞性線維症を治療するために使用される１つ以上の他の生物学的活性薬剤を含むことができる。嚢胞性線維症の治療に使用される生物学的活性薬剤の例としては、例えば、嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレータ（ＣＦＴＲ）のモジュレータ（例えば、イバカフトール、ルマカフトール、テザカフトール）、抗生物質、粘液溶解薬（例えば、ドルマーゼアルファ、高張塩化ナトリウム、マンニトール）、免疫調節薬（例えば、アジスロマイシン）、気管支拡張薬及びステロイド薬が挙げられる。

特定の実施形態において、１つ以上の他の生物学的活性薬剤は、組成物又は医薬組成物中に、組成物の総質量に基づいて、約０．００００１ｗｔ％～約９９ｗｔ％の範囲の量で存在し、例えば、約０．０００１ｗｔ％～約８０ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％～約５０ｗｔ％、又は約０．１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、又は約０．５ｗｔ％～約１０ｗｔ％、又は約０．５ｗｔ％～約５ｗｔ％、又は約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、又は約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％、又は約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％～約５ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％～約２ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％～０．５ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、又は約０．００１ｗｔ％～約０．０１ｗｔ％である。

経口投与用の固体剤形において、式（Ｉ）の化合物は、リン酸二カルシウム又はマクロライドなどの１つ以上の医薬上許容されるキャリア、及び／又は以下のいずれかと混合することができる：希釈剤、充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、シリコンラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶性セルロース及び／又はケイ酸、結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、スクロース及び／又はアカシア、崩壊剤、例えば、デンプン、例えば、ジャガイモ又はタピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体、クロスポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸及び特定のケイ酸塩、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリル、固体ポリエチレングリコール、可溶化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸アンモニウム及びドデシル硫酸ナトリウム、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリグリセロールアルキルエーテル、グルコシルジアルキルエーテル、クラウンエーテル、エステル結合界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、Brij、Spans（ソルビタンエステル）及びTweens（ポリソルベート）、アニオン性界面活性剤、例えば、スルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩及びカルボン酸塩、カルボン酸アルキル（石鹸）、例えば、ステアリン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、パーフルオロオクタンスルホネート、直鎖アルキルベンゼンスルホネート（ＬＡＢ）及びパーフルオロブタンスルホネート、アルキルアリールエーテルホスフェート、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム及びカルボン酸塩系フルオロ界面活性剤、例えば、パーフルオロノナノエート及びパーフルオロオクタノエート、カチオン性界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンゼトニウム、アルキルトリメチルアンモニウム塩、例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）及びセチルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＣ）、双性イオン性界面活性剤、例えば、スルホネート、スルタインCHAPS（３－[（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ]－１－プロパンスルホネート）、ベタイン、例えば、コカミドプロピルベタイン、香味料及び着色剤ならびにそれらの混合物。

医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形は、場合により、腸溶コーティング及び医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらはまた、例えば、天然及び合成ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメタクリレート、メタクリル酸コポリマー（例えば、メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー）、シェラック、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ワックス、脂肪酸、ゼインを、所望の放出プロファイルを提供するように、それぞれ様々な比率で使用して、活性成分の徐放又は制御放出を提供するように処方され、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアも使用することができる。これらの組成物はまた、場合により、着色剤及び／又は乳白剤を含むことができ、そしてそれらが活性成分のみ、又は、優先的に、胃腸管の特定の部分において、場合により、遅延して放出するような組成物であることができる。

医薬組成物は、約５０％ｗ／ｗ以下の医薬上許容されるキャリア及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤、例えば、約４５％ｗ／ｗ以下の医薬上許容されるキャリア及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤、又は、約４０％ｗ／ｗ以下の医薬上許容されるキャリア及び/又は賦形剤及び/又は希釈剤、又は、約３５％ｗ／ｗ以下の医薬上許容されるキャリア及び/又は賦形剤及び/又は希釈剤を含むことができる。例えば、医薬組成物は、少なくとも約１％ｗ／ｗ、又は、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、又は、少なくとも約１５％ｗ／ｗ、又は、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、又は、約２５％ｗ／ｗ、又は、少なくとも約３０％ｗ／ｗの医薬上許容されるキャリア及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤を含むことができる。

液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液及び乳濁液、例えば、経口投与用の水又は水-プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合することもできる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、水及び／又は以下のいずれかなどの１つ以上の医薬上許容されるキャリアと混合されることができる：ポリエチレングリコール、アルコールなどの溶媒、グリセロールなどの保湿剤、液体ブドウ糖、コーンシロップ及びショ糖などの甘味剤、アスパルテーム、ステビア及びスクラロースなどの人工甘味剤、安息香酸塩及びパラベンなどの防腐剤、ガム及びアルギン酸塩などの粘度調整剤/増粘剤、緩衝剤、香味剤及び着色剤。

錠剤、カプセル、顆粒及び粉末などの固体形態の製剤も含まれ、これらは、使用の直前に、経口投与用の液体形態の製剤に変換されることが意図されている。このような液体形態としては、溶液、懸濁液及び乳濁液が挙げられる。これらの特定の固体形態の製剤は、単位用量形態で最も便利に提供され、それ自体、単一の液体剤形単位を提供するために使用される。あるいは、スプーン又は他の測定デバイスを用いて所定体積の固形製剤を測定することにより、必要なときに複数の個別の液体用量を再構成できるのに十分な固形物を提供することができる。液体形態に変換することを意図した固体形態製剤は、活性材料に加えて、香味剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。液体形態製剤を調製するために利用される液体は、水、等張水、ジュース、ミルク、エタノールなど、ならびにそれらの混合物であることができる。

これまで及び以下で言及される成分は、特に、薬局方、例えば、米国薬局方国立処方集、欧州薬局方、ヘルベティカ薬局方、英国薬局方、独国薬局方、中国薬局方、日本薬局方又は制令などによる付録に記載されているものの中から選択される。

式（Ｉ）の化合物及び医薬組成物の使用
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、様々な治療的及び非治療的用途で使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、患者に１つ以上の有益な効果を提供するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、様々な化粧品用途で使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、インビトロ法又はインビボ法で使用することができる。この方法は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含むことができる。

「治療処置」又は「治療方法」という用語はまた、美容的治療ではないが、対象における疾患及び／又は障害の症状の予防及び緩和を含む。

本明細書で使用される「治療又は予防」という表現及び類似の用語は、利用可能な試験のいずれかに従って判断されるときに、一般的な医療行為によって疾患及び／又は障害を除去又は回避すること、又は、予防的及び治癒的ケアを含むその症状を緩和することを目的とするあらゆる形態のヘルスケアを指す。特定の結果を達成することを合理的な期待で目指すが、常にそうとは限らない介入は、「治療又は予防」という表現に包含される。疾患及び／又は障害の進行を遅らせる又は停止させることに成功する介入は、「治療又は予防する」という表現に包含される。

特定の実施形態において、対象はヒトである。他の実施形態において、対象は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、ヒト以外の霊長類（例えば、類人猿、サル及びキツネザル）、猫又は犬などのコンパニオンアニマル、犬、馬及びポニーなどの作業用動物及びスポーツ動物、豚、羊、山羊、鹿、牛、家畜などの動物、及び、げっ歯類などの実験動物（ウサギ、ラット、マウス、ハムスター、ガービル、モルモットなど）である。

投与される化合物又は医薬組成物の量は、対象又は使用の要件に応じて変えることができる。治療的及び非治療的用途の両方について、投与される化合物又は医薬組成物の量は、所望の結果、対象の要件、及び、治療される状態の重症度に応じて変えることができる。特定の状況に対する適切な量/投与量の決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。例えば、治療用途について、当業者である医師又は獣医師は、必要な化合物又は医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方することができる。必要に応じて、１日の総量/投与量を分割し、その１日の間に分割して投与することができる。

一般に、活性剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）の適切な１日用量は、所望の効果、例えば、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である量である。組成物の非毒性の性質のために、広範囲の用量が使用され得ることが考えられる。当業者は、適切な用量又は投薬量が通常、対象ごとに異なり、投与開始時の対象の健康状態の重症度などの要因に依存することを理解するであろう。例えば、組成物中の活性剤の用量は、１日あたり最大１５ｇ、例えば、１日あたり最大約１０ｇ、又は、１日あたり最大約５ｇであることができる。

特定の実施形態において、活性剤の用量は、１日あたり１００ｍｇ～約３ｇの範囲であり、これは、１日を通して適切な間隔で、場合により、単位剤形で別々に投与される２つ又は３つ以上の副次用量として投与されうる。特定の実施形態において、組成物中の活性剤の用量は、１日あたり約２００ｍｇ～約３ｇの化合物、例えば、１日あたり約５００ｍｇ～約３ｇの化合物、又は、1日あたり約７５０ｍｇ～約２．５ｇの化合物、又は1日あたり約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物であることができる。特定の実施形態において、活性剤は、１日に２回又は３回投与されうる。特定の実施形態において、活性剤の各用量は、約５ｇ以下、例えば、約３ｇ以下、例えば、約２．５ｇ以下である。活性剤の各用量は、所望の効果のために他の従来の薬剤と組み合わせることができる。組成物が局所投与用である場合に、化合物の濃度は、皮膚１ｃｍ^２あたり約０．０１ｇ～約０．５ｇ、又は皮膚１ｃｍ^２あたり約０．１ｇ～約０．４ｇ、又は約０．２ｇ～約０．３ｇであることができる。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、例えば、微生物感染症を治療するため、及び／又は、炎症を治療するため、及び／又は、血餅の形成を低減するため、及び／又は、創傷を治療するため、及び／又は、嚢胞性線維症を治療するため、及び／/又は表皮水疱症を治療するために使用されうる。本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、表皮水疱症を有する対象の創傷を治療するために使用することができる。これらの使用は、例えば、治療的又は非治療的であることができる。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は抗菌剤として使用することができる。本明細書で使用されるときに、「抗菌剤」という用語は、微生物を殺し、細菌の運動性、例えば、群れ、泳動又はひきつけを阻害し、及び／又は微生物の増殖を阻害し、及び／又は微生物の成長を減らすために本明細書に記載の組成物及び医薬組成物を使用することができることを意味する。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、細菌バイオフィルム形成を阻害及び／又は根絶するために使用することができる。細菌バイオフィルム形成の阻害及び／又は根絶は、例えば、細菌シグナル伝達の阻害、例えば、クオラムセンシング、細菌バイオフィルムの形成又は分散の阻害、グローバルな調節システムの阻害又は刺激（例えば、環状二量体グアノシン一リン酸塩の細胞内レベルに依存するもの）、及び、機能的な細菌細胞表面及び排泄タンパク質の形成の阻害による。

特定の実施形態において、微生物は、細菌、真菌及び原生動物から選択されうる。細菌株は、例えば、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及び非定型細菌から選択することができる。グラム陽性細菌は、例えば、ウェルシュ菌、リステリアモノサイトゲネス、バチルスセレウス、エンテロコッカスフェカリス、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、溶連菌、クロストリジウム属及びペプトストレプトコッカス属のうちの１つ以上から選択されうる。グラム陰性細菌は、例えば、サルモネラ・チフィリウム、腸炎ビブリオ、腸内細菌、例えば、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニアエ、エンテロバクター属、プロテウス属、シトロバクター属、モルガン菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、カンピロバクター空腸、バクテロイデス属、プレボテラ属、ヘリコバクターピロリ菌及びポルフィロモナス属のうちの１つ以上から選択されうる。非定型細菌は、例えば、マイコプラズマ肺炎、クラミジア肺炎、レジオネラニューモフィラ及びマイコバクテリアのうちの１つ以上から選択されうる。真菌株は、例えば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、アスペルギルス・フミガーツスのうちの１つ以上から選択されうる。

細菌株は、バイオフィルム形成性細菌及び／又はバイオフィルムを形成することができる細菌であることができる。バイオフィルム形成性細菌及び／又はバイオフィルムを形成することができる細菌は、例えば、バチルス属、リステリアモノサイトゲネス、黄色ブドウ球菌、ラクトバチルスプランタルム、ラクトコッカスラクチス、ビブリオフィシェリ、アエロモナスハイドロフィラ、アエロモナスサルモニシダ、アグロバクテリウムツメファシエンス、ブルクホルデリア・セパシア、クロモバクテリウム・ビオラセウム、エンテロバクター・アグロメランス、軟腐病菌、黒脚病菌、エルウィニア・ステワティ（Erwinia Stewartii）、大腸菌、ヘリコバクターピロリ菌、シュードモナス‐オーレオファシエンス、緑膿菌、青枯病菌、リゾビウム・エトリ、リゾビウム・レグミノサルム、ロドバクター・スフェロイデス、サルモネラ・チフィリウム、セラチア・リクファシエンス、シノリゾビウム・メリロティ、ビブリオ・アンギラルム、ビブリオ・ハーベイ、エルシニア・エンテロコリティカ、仮性結核菌から選択されうる。

例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、対象における微生物感染症を治療及び／又は予防するために対象に投与されうる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、皮膚上の損傷した創傷の治癒を促進するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、損傷した皮膚の微生物感染症を防ぐために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、消化器系における微生物感染症を治療又は予防するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、対象の鼻腔又は耳腔における微生物感染症を治療又は予防するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、対象の気道における微生物感染症を治療又は予防するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、嚢胞性線維症患者の気道における微生物感染症を治療又は予防するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、例えば、尿路インプラント、留置尿道カテーテル及び腎臓透析患者のために、尿路リンス又は膀胱リンスとして使用することができる。

したがって、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の抗菌剤としての治療的使用は本明細書に提供されている。抗菌剤として使用するための、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物も本明細書に提供される。抗菌薬の製造における本明細書に記載の組成物又は医薬組成物の使用は本明細書にさらに提供される。対象における微生物感染症を治療及び／又は予防するための治療方法は本明細書にさらに提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。

特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、非治療用途で使用される。

例えば、本明細書に記載の化合物は、非生物表面上の抗菌剤として（例えば、消毒剤として）使用することができる。例えば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、化粧品用途に、例えば、生体表面（例えば、皮膚）上の抗菌剤として使用することができる。例えば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、化粧品スキンケア組成物又はメークアップ組成物における抗菌剤として使用されうる。

例えば、本明細書に記載の化合物は、工業用非生物表面上の抗菌剤として、例えば、水又は石油産業で使用される配管におけるバイオフィルム形成を除去又は防止するために、水タンク（例えば、漁業において）の洗浄剤として、産業プロセス（例えば、水産業、漁業）における抗ファウリング剤（ａｎｔｉ－ｆｏｗｌｉｎｇ）として使用されうる。

例えば、本明細書に記載の化合物は、疾患の伝染の保護及び／又は予防のための食品及び／又は水添加物として使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、植物、新鮮な果物及び野菜の洗浄に使用することができる。本明細書に記載の化合物は、表面細菌を減少させ、貯蔵寿命を延ばし、及び／又は、生きている作物又は農産物への害虫の侵入から表面を保護することができる。

例えば、本明細書に記載の化合物は、メディカルデバイス又は医療用組成物、例えば、骨又は歯科インプラント用のセメント、インプラント、創傷被覆材、ステッチ又は糸の抗菌剤として使用することができる。

例えば、本明細書に記載の化合物は、生体表面上の抗菌剤として使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、衛生上の理由で（例えば、疾患の蔓延を防ぐために）微生物を殺生するか、又は微生物の増殖を阻害するために皮膚に適用されうる。例えば、本明細書に記載の化合物は、手指消毒剤として手に適用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば口臭を治療又は予防するために、うがい薬として使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば虫歯及び疫病を治療又は予防するために、歯科ケア製品として使用することができる。

例えば、本明細書に記載の化合物は、農業用途に使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、植物の微小創傷の感染を治療又は予防するために使用することができ、又は植物上の表面病原体を低減するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば動物農場施設のためのバイオセキュリティ消毒剤として使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、動物飼料の滅菌に使用することができる。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、抗炎症剤として使用することができる。本明細書で使用されるときに、「抗炎症性」という用語は、本明細書に記載の組成物及び医薬組成物を使用して、炎症又は腫れを軽減することができることを意味する。

例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、対象の炎症を治療及び／又は予防するために対象に投与することができる。したがって、本明細書に抗炎症剤として記載されている化合物又は医薬組成物の治療的使用が本明細書に提供されている。抗炎症剤として使用するための、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物も本明細書に提供されている。抗炎症薬の製造における本明細書に記載の組成物又は医薬組成物の使用が本明細書にさらに提供されている。本明細書では、対象の炎症を治療及び／又は予防するための治療方法がさらに提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。

したがって、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、炎症性疾患又は障害を治療又は予防するために使用することができる。炎症性疾患又は障害の例としては、例えば、アレルギー、癌、アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓病、尋常性ざ瘡、喘息、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、腹腔疾患、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、炎症性腸疾患、間質性嚢胞炎、苔癬平面、マスト細胞活性化症候群、肥満細胞症、耳炎、骨盤炎症性疾患、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、サルコイドーシス、移植拒絶及び血管炎が挙げられる。

炎症の治療は、例えば、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び赤血球沈降速度（ＥＳＲ）などの１つ以上の炎症マーカーの発現レベルを測定することによって決定することができる。ＣＲＰ及びＥＳＲ発現の低下は炎症の低下を示す。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は抗血栓剤として使用することができる。本明細書で使用されるときに、「抗血栓性」という用語は、本明細書に記載の組成物及び医薬組成物を、例えば血小板凝集を阻害することによって血餅の形成を低減するために使用できることを意味する。したがって、抗血栓剤を使用して、対象の血流を増加させることができる。

例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、対象における血餅の形成を低減するために対象に投与されうる。したがって、本明細書に抗血栓薬として記載されている化合物又は医薬組成物の治療的使用が本明細書に提供されている。抗血栓剤として使用するための、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物も本明細書に提供されている。抗血栓薬の製造における本明細書に記載の組成物又は医薬組成物の使用が本明細書にさらに提供されている。本明細書では、対象における血餅の形成を低減するための治療方法がさらに提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。

したがって、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、対象の血流に関連する障害を治療又は予防するために使用することができる。本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、対象、例えば、正常又は健康な範囲であると考えられる範囲外の血流レベルを有する対象において、血流を改善する（例えば、増加させる）ために使用されうる。例えば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、対象の血流（例えば、循環系）に関連する任意の疾患又は障害を治療又は予防するために使用されうる。例えば、対象は、血流に関連する１つ以上の疾患又は障害を発症しやすい可能性がある。

血流及び／又は血小板凝集に関連する疾患及び障害としては、例えば、心血管疾患、脳血管又は脳疾患、免疫疾患、骨、関節及び／又は筋肉疾患、ならびに疲労疾患が挙げられる。

心血管疾患及び障害としては、例えば、冠状動脈疾患、冠状動脈性心臓病、アンギナ、心筋梗塞、高血圧性心臓病、心不全、肺心臓病、心不整脈、炎症性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心房筋症、先天性心臓病、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、弁心疾患、大動脈瘤、静脈血栓症、リウマチ性血管炎、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患及び腎動脈狭窄が挙げられる。

脳血管疾患及び脳疾患としては、例えば、脳卒中（例えば、ミニ脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血及び血管性認知症が挙げられる。

免疫疾患及び免疫障害としては、例えば、対象の免疫応答が正常な健康な個体よりも低い任意の疾患、例えば免疫不全疾患（例えば、原発性、続発性、体液性、Ｔ細胞、好中球減少症、無脾症及び補体欠損症）、免疫系が損なわれている対象（例えば、化学療法及び/又は放射線療法を受けている対象、ＨＩＶに感染している対象、脾臓、扁桃腺、リンパ節などの免疫機能に関連する１つ以上の器官を欠いている対象）における低免疫応答が挙げられる。例えば、免疫疾患としては、運動失調-毛細血管拡張症、チェディアック-ヒガシ症候群、複合免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、低ガンマグロブリン血症、ジョブ症候群、白血球接着障害、汎低ガンマグロブリン血症、ブルートン病、先天性無ガンマグロブリン血症、ＩｇＡの選択的欠損症、ウィスコット・アルドリッチ症候群及び重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）が挙げられる。例えば、免疫の健康に関連する感染症又は症状としては、上気道及び下気道感染症、枯れ草熱（ｈａｙ ｆｅｖｅｒ）、副鼻腔炎及び咽頭炎などが挙げられる。

関節疾患及び障害としては、例えば、関節、可動性、筋肉及び骨の健康に関連する任意の疾患、例えば、関節炎（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎）、滑液包炎、骨壊死、脱臼、ペルテス病及び骨パジェット病が挙げられる。

疲労疾患及び障害としては、例えば、単純疲労及び／又は疲労が症状である任意の疾患が挙げられる。例えば、疲労疾患及び障害としては、慢性疲労症候群、貧血、うつ病、鉄欠乏症（貧血を伴わない）、睡眠障害、甲状腺機能低下、甲状腺機能亢進症、アディソン病、神経食欲不振又は他の摂食障害、ループスなどの自己免疫疾患、糖尿病、線維筋痛、腎臓病、肝臓病及び栄養失調が挙げられる。

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、循環器系の全体的な健康を維持及び／又は改善するために、例えば、１つ以上の循環器系関連疾患又は障害の発症を治療又は低減又は予防するために、及び/又は、健康な血流の維持又は改善を介して代謝系に有益な効果を提供するために使用されうる。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、様々な非治療用途で使用することができる。

例えば、化合物及び医薬組成物は、対象の血流を維持する方法で使用することができる。例えば、対象が健康であるか、又は正常な血流レベルを有し、例えば、血流に関連する疾患を発症する特定のリスクがない可能性がある場合に、対象は、正常な血流レベルを維持するために本明細書に開示される組成物を消費することができる。例えば、対象が健康であり、例えば、血流及び／又は血小板凝集に関連する疾患を発症する特定のリスクがない可能性がある場合に、対象は、健康的なライフスタイルの一部として本明細書に開示される組成物を消費することができる。

化合物の抗血栓活性は、例えば、光学凝集計を使用して、血小板凝集の程度を決定することによって測定することができる。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、創傷治癒を促進するための（例えば、創傷の治癒を引き起こす又は加速するための）薬剤として使用することができる。

例えば、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、創傷治療剤として対象に投与することができる。したがって、創傷を治療するための、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の治療的使用が本明細書に提供されている。創傷治療剤として使用するための、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物も本明細書に提供されている。創傷治療剤の製造における本明細書に記載の組成物又は医薬組成物の使用が本明細書にさらに提供されている。本明細書では、対象の創傷を治癒するための治療方法がさらに提供され、この方法は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。

したがって、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、対象の創傷に関連する障害を治療又は予防するために使用することができる。本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、対象、例えば、健康な個体と比較して創傷の数及び／又は重症度が増加した、又は、健康な個体と比較して創傷の治癒が遅延し、不完全であり又は非典型的である対象の創傷治癒を改良する（例えば、増強する）ために使用されうる。例えば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、対象における創傷治癒に関連する任意の疾患又は障害を治療又は予防するために使用することができる。例えば、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、対象において創傷治癒が遅延し、不完全であり又は非典型的となる疾患又は障害を有する対象における創傷を治療又は予防するために使用することができる。例えば、対象は、創傷治癒に関連する１つ以上の疾患又は障害を発症しやすい可能性がある。

対象において創傷治癒に関連する、又は、遅延した、不完全な又は非典型的な創傷治癒をもたらす疾患及び障害としては、例えば、表皮水疱症、糖尿病（１型又は２型）、貧血、循環障害、エーラス・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、湿疹及び皮膚潰瘍が挙げられる。

本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、抗癌剤として使用することができる。したがって、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、したがって、癌を治療又は予防するために使用することができる。

式（Ｉ）の化合物を製造するための方法
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、任意の適切な方法によって製造することができる。

特定の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容されるキャリア及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤と組み合わせることによって製造される。成分を適切な量で組み合わせて、各成分の所望の量及び濃度を有する組成物を得る。各成分は、所望の製品を得るのに適した任意の順序及び組み合わせで、１つ以上の他の成分と組み合わせることができる。例えば、各成分は、混合することによって組み合わせることができる。そのような方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、製薬業界で知られている方法である。医薬組成物は、乾燥固体形態、例えば、粉末形態で調製されることができ、そして意図される最終製品のための製剤のタイプに応じて、さらなる処理工程に供されることができる。この方法は、混合物がモールド成形、プレス、噴霧乾燥又は他の方法で、ある形状（例えば、バー、ボール、ペレット、クラスター、タブレット）に加工され、好ましくは、本明細書に記載のタイプのヒト又は他の哺乳動物により消費するために適した寸法及び／又はテクスチャを有する形状に加工される。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、以下の反応スキームを介して進行することができる。

特定の実施形態において、工程１は

をプロパルギルを含む化合物と反応させることを含む。例えば、工程１は

をハロゲン化プロパルギルと反応させることを含む。例えば、工程１は

を臭化プロパルギルと反応させることを含む。

工程１の反応は、水酸化物及びアルコールの存在下で起こることができる。水酸化物は、例えば、水酸化カリウムであることができる。アルコールは、例えば、メタノールなどの有機アルコールであることができる。

工程１は、例えば、反応混合物を通して窒素をバブリングすることを含むことができる。工程１の反応混合物は、例えば、約２０℃以下、例えば、約１０℃以下、例えば、約５℃の温度を有することができる。

工程１の反応は、例えば、沈殿生成物を形成することができる。反応混合物を、例えば、生成物が精製される前に室温に温めることができる。

工程１の生成物の精製は、例えば、真空中で溶媒を除去することを含むことができる。次に、残留物を水とｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルなどの有機化合物との間で分配することができる。水層は、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルなどのより多くの有機化合物を使用して２回目に抽出することができる。次に、有機層を水及びブライン（例えば、塩化ナトリウム）で洗浄し、乾燥させ（例えば、硫酸ナトリウムで）、ろ過し、次いで濃縮する（例えば、減圧下で）ことができる。

特定の実施形態において、工程２は

をチオ酢酸と反応させることを含む。チオ酢酸は、例えば、トルエンなどの有機溶媒中に存在しうる。

工程１の生成物は、例えば、トルエンなどの有機溶媒中に存在しうる。これを、例えば、窒素で脱気することができる。２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）又は１，１'－アゾビス（シアノシクロヘキサン）（ＡＣＨＮ）は、工程２のラジカル開始剤として使用できる。

工程２の反応混合物は、例えば、約５０℃以上、又は約６０℃以上の温度を有することができる。例えば、工程２の反応混合物は、約５０℃～約１００℃、例えば、約６０℃～約９０℃、例えば、約７０℃～約８０℃の範囲の温度を有することができる。

工程２の生成物が製造された後に、生成物が精製される前に、反応混合物を室温に冷却することができる。

工程２の生成物の精製は、例えば、真空中で溶媒を除去することを含むことができる。粗残留物は、例えば、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル１０％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製（例えば、２回精製）することができる。

特定の実施形態において、工程３は

をＲ_２-トシレート又はＲ_２-メシレートと反応させることを含む。Ｒ_２-トシレートは、例えば、メタノール及び/又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中に存在することができる。

工程２の生成物は、例えば、メタノールなどの有機溶媒中に存在することができる。工程１の反応は、水酸化物及びアルコールの存在下で起こることができる。水酸化物は、例えば、水酸化カリウムであることができる。アルコールは、例えば、メタノールなどの有機アルコールであることができる。

工程３の反応混合物の温度は、例えば、約０℃以下、例えば、約－１０℃以下又は約－２０℃以下又は約－３０℃以下又は約－４０℃以下、例えば、約－８０℃～約－２０℃又は約－６０℃～約－３０℃又は約－５０℃～約－３０℃の範囲であることができる。

工程３の生成物が製造された後に、生成物が精製される前に、反応混合物を室温に温めることができる。

工程２の生成物の精製は、例えば、塩化アンモニウムの水溶液を反応混合物に加えることを含むことができる。次に、工程３の生成物を、酢酸エチルなどの有機溶媒を使用して抽出することができる。次に、有機層を水及びブライン（例えば、塩化ナトリウム）で洗浄し、乾燥させ（例えば、硫酸ナトリウムで）、ろ過し、次いで濃縮する（例えば、減圧下で）ことができる。次に、生成物を、例えば、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル２～３％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。

特定の実施形態において、工程４は

を３－クロロ過安息香酸又は他の酸化剤と反応させることを含む。

工程３の生成物は、例えば、ジクロロメタンなどの有機溶媒中に存在することができる。

工程４の反応混合物の温度は、例えば、約－２０℃以下、例えば、約－３０℃以下、例えば、約－４０℃以下、例えば、約－５０℃以下であることができる。例えば、工程４の反応混合物の温度は、約－８０℃～約－２０℃、又は約－７０℃～約－４０℃、又は約－７０℃～約－５０℃であることができる。

反応混合物を、例えば、生成物が精製される前に室温に温めることができる。

工程４の生成物の精製は、例えば、重炭酸ナトリウムなどの弱塩基の半飽和水溶液とジクロロメタンとの間で反応混合物を分配することを含むことができる。水層は、有機溶媒、例えばジクロロメタンを使用してさらに抽出することができる。次に、有機層を乾燥させ（例えば、硫酸マグネシウム上で）、ろ過し、そして濃縮する（例えば、真空中で）ことができる。次に、生成物を、例えば、溶媒系としてジクロロメタン：酢酸エチル０～５％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。

特定の実施形態において、工程５は、

を過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩又は他の酸化剤と反応させることを含む。過マンガン酸塩は、例えば、アセトンなどの有機溶媒中に存在しうる。

反応混合物は、例えば、アセトンなどの有機溶媒を含むことができる。反応混合物は、例えば、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を含むことができる。

工程５の反応混合物の温度は、例えば、約０℃以下、例えば、約－１０℃以下、又は約－２０℃以下、又は約－３０℃以下、又は約－４０℃以下であることができ、例えば、約－８０℃～約－２０℃又は約－６０℃～約－３０℃又は約－５０℃～約－３０℃の範囲であることができる。

反応混合物を、例えば、ろ過し（例えば、セライトのパッドを通して）、有機溶媒（例えば、アセトン）で洗浄することができる。ろ液は減圧下で濃縮することができる。生成物は、例えば、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、例えば、溶媒系としてヘキサン：酢酸エチル１０～３０％を使用して精製することができる。

実施例
実施例１－ １－アリル－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製方法

工程１－ プロプ－２－イン－１－イル(４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファンの調製
水酸化カリウム（7.02 g、125.00ミリモル）のメタノール（240 mL）中の溶液を、３つ口丸底フラスコ内で窒素を２０分間バブリングしながら撹拌し、溶液を氷塩浴中で５℃に冷却した。次に、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンチオール（20.02 g、104.30ミリモル）を、圧力均等化滴下漏斗を使用して１５分間かけて滴下して加え、得られた反応混合物をさらに２０分間撹拌した。その後、臭化プロパルギル（17.4mL、156.00ミリモル）をシリンジを介して２０分間にわたって混合物に滴下して加え、沈殿物を観察した。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。

溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（300mL）とtert-ブチルメチルエーテル（200mL）との間で分配した。水層をさらにtert-ブチルメチルエーテル（2x200mL）で再度抽出した。有機層を合わせ、水（2×200mL）及びブライン（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物であるプロプ－２－イン－１－イル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファンを淡黄色油として得た（23.09 g、収率96％）。

工程２－ S－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)エタンチオエートの調製
プロプ－２－イン－１－イル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファン（23.09g、100.40ミリモル）のトルエン（400mL）中の溶液を窒素で２０分間脱気した。２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（824 mg、5.02ミリモル）を前の溶液に加え、反応混合物を７５℃（内部温度）に加熱しながら脱気を続けた。次に、チオ酢酸（7.6mL、105.70ミリモル）のトルエン（100mL）中の溶液を、２時間にわたって反応混合物に滴下して加えた。これらの条件下で混合物を１８時間撹拌した。

反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗残留物を、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル１０％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、所望の生成物であるＳ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）プロプ－１－エン－１－イル）エタンチオエート（6.4g）を得た。

工程３－ １－アリル－２－(３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
Ｓ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）プロプ－１－エン－１－イル）エタンチオエート（3.16g、10.33ミリモル）のメタノール（60mL）中の溶液を、アセトニトリル/ドライアイス浴中で、窒素下で－３０℃に冷却した。１Ｍの水酸化カリウムのメタノール中の溶液（12.4 mL、12.40ミリモル）を、前の溶液に１５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をさらに－６５℃に冷却し、それを１５分間撹拌し、続いて、メタノール（40mL）中のS-アリルトシレート（2.83g、12.4ミリモル）の溶液を３０分間かけて滴下して加えた。混合物をさらに１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。

反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液（10mL）を滴下して加え、室温まで温めた。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（400mL）に注ぎ、酢酸エチル（3x200mL）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル２～５％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－アリル－２－（３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）プロプ－１－エン－１－イル）ジスルファンを得た(3.1g)。

工程４－ １－アリル－２－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
３－クロロ過安息香酸（77％）（2.17g、9.67ミリモル）を、１－アリル－２－（３－（（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）プロプ－１－エン－１－イル）ジスルファン（3.10 g、9.21ミリモル）のジクロロメタン（75 mL）中の攪拌溶液に－７８℃で４回に分けて加えた。反応混合物を１．５時間かけてゆっくりと－２０℃に温め、この温度で１時間、そして室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了に達したことを示した。

反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（50mL）でクエンチし、それをジクロロメタン（3x100mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、溶媒系としてヘプタン：ジクロロメタン５０％及びヘプタン：酢酸エチル５％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－アリル－２－（３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）スルフィニル）プロプ－１－エン－１－イル）ジスルファン（2.67g）を得た。

工程５－ １－アリル－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
１－アリル－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファン(2.65g, 7.52 ミリモル)を、温度計及び窒素インレットを備えた３つ口丸底フラスコ中で、室温にてアセトン(75 mL)中に溶解させた。硫酸マグネシウム(9.96 g, 8.27ミリモル)を前述の溶液に加え、それを－４０℃に冷却した。過マンガン酸カリウム (2.67 g, 16.92ミリモル)のアセトン(100 mL)中の溶液を５０分にわたって滴下して加え、温度を－３０℃に維持した。さらなるアセトン(25 mL)を使用して、溶解していない過マンガン酸カリウム中で洗浄した。反応混合物を－２５℃で一晩撹拌した。

ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に温め、それをセライトのパッドを通してろ過し、それをアセトンで数回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、１．９ｇの粗製材料を提供した。回収率がわずかに低いために、セライトパッドをさらに複数回アセトンで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄したが、これでは有意な量の生成物は得られなかった。以前に単離された粗製材料を、溶媒系としてヘキサン：酢酸エチル２０％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－アリル-２-（３-（（４-（トリフルオロメチル）ベンジル）スルホニル）プロプ－１－エン－１－イル）ジスルファンを（66:34）（Z：E）比（1.50g）の白色固形分として得た。

実施例２－ １－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製方法

工程１－ プロプ－２－イン－１－イル(４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファンの調製
水酸化カリウム（7.02 g、125.00ミリモル）のメタノール（240 mL）中の溶液を、３つ口丸底フラスコ内で窒素を２０分間バブリングしながら撹拌し、溶液を氷／塩浴中で５℃に冷却した。次に、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンチオール（20.02 g、104.30ミリモル）を、圧力均等化滴下漏斗を使用して１５分間かけて滴下して加え、得られた反応混合物をさらに２０分間撹拌した。その後、臭化プロパルギル（17.4mL、156.00ミリモル）をシリンジを介して２０分間にわたって混合物に滴下して加え、沈殿物を観察した。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。

溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（300mL）とtert-ブチルメチルエーテル（200mL）との間で分配した。水層をさらにtert-ブチルメチルエーテル（2x200mL）で再度抽出した。有機層を合わせ、水（2×200mL）及びブライン（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物であるプロプ－２－イン－１－イル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファンを淡黄色油として得た（23.09 g、収率96％）。

工程２－ S－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)エタンチオエートの調製
プロプ－２－イン－１－イル(４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファン(23.09 g, 100.40ミリモル)のトルエン(400 mL)中の溶液を、窒素で２０分間脱気し、２，２’－アゾビス(２－メチルプロピオニトリル) (824 mg, 5.02ミリモル)を以前の溶液に加え、反応混合物を７５℃(内部温度)に加熱しながら脱気を続けた。次いで、チオ酢酸(7.6 mL, 105.70ミリモル)のトルエン(100 mL)中の溶液を、反応混合物に２時間にわたって滴下して加えた。混合物をこれらの条件下に１８時間撹拌した。

反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗残留物を、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル１０％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、所望の生成物であるＳ－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)エタンチオエート(6.4 g)を提供した。

工程３－１－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
Ｓ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオ）プロプ－１－エン－１－イル）エタンチオエート（3.06g、10.00ミリモル）のメタノール（100mL）中の溶液を、アセトニトリル/ドライアイス浴中、窒素下で－４４℃に冷却した。メタノール中の水酸化カリウムの１Ｍ溶液（12 mL、12.00ミリモル）を前の溶液に、内部温度を－３７℃に維持しながら滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をアセトン/ドライアイス浴でさらに－７０℃に冷却した。Ｓ－（４－メトキシベンジル）４－メチルベンゼンスルホノチオエート（4.63g、15.00ミリモル）のテトラヒドロフラン（100mL）中の溶液を、温度を－６５℃未満に保ちながら、滴下漏斗を使用して滴下して加えた。混合物をその温度でさらに２時間、そして室温でさらに２時間撹拌した。

反応混合物を、tert-ブチルメチルエーテル（500mL）と塩化アンモニウムの半飽和水溶液（500mL）との間で分配した。水層をさらにtert-ブチルメチルエーテル（2x200mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶媒系としてヘキサン：酢酸エチル２％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファン(4.02 g)を得た。

工程４－ １－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
３－クロロ過安息香酸（77％）（2.67g、11.50ミリモル）を、－７０℃でジクロロメタン（60mL）中の１－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファン(4.02 g, 9.60ミリモル)の攪拌溶液に複数回で加えた。温度は５℃上昇した。反応混合物をゆっくりと一晩室温に温めた。

反応混合物をジクロロメタン（50mL）と重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液（100mL）との間で分配した。水層をジクロロメタン（2x50mL）でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、溶媒系としてジクロロメタン：酢酸エチル３～５％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファン(4.05 g)を提供した。

工程５－ １－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
１－（４－メトキシベンジル）－２－（３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）スルフィニル）プロプ－１－エン－１－イル）ジスルファン（4.05 g、9.36ミリモル）を、温度計及び窒素インレットを備えた３つ口丸底フラスコで室温にてアセトン（35 mL）中で溶解させた。前の溶液に硫酸マグネシウム（12.61 g、105.00ミリモル）を加え、－３５℃に冷却した。アセトン（350mL）中の過マンガン酸カリウム（3.35g、21.20ミリモル）の溶液を、内部温度を－２５℃未満に保ちながら、滴下漏斗で４０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を－２４℃で一晩撹拌した。

反応混合物を室温に温め、それをセライトのパッドを通してろ過し、それをアセトン（500mL）で数回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗材料を、トルエン（40mL）及び少量のジクロロメタンを使用して材料をカラムにロードし、ヘキサン：酢酸エチル１０～２０％を溶媒として使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（120gカートリッジを使用）により精製し、所望の生成物である１－(４－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンを無色固形分(3:1) (Z:E) 比(1.70 g)として提供した。

実施例３－ １－(３－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製方法

工程１－プロプ－２－イン－１－イル(４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファンの調製
水酸化カリウム（7.02 g、125.00ミリモル）のメタノール（240 mL）中の溶液を、３つ口丸底フラスコ内で窒素を２０分間バブリングしながら撹拌し、溶液を氷／塩浴中で５℃に冷却した。次に、（４－（トリフェニルメチル）フェニル）メタンチオール（20.02 g、104.30ミリモル）を、圧力均等化滴下漏斗を使用して１５分間かけて滴下して加え、得られた反応混合物をさらに２０分間撹拌した。その後に、臭化プロパルギル（17.4mL、156.00ミリモル）をシリンジを介して２０分間かけて混合物に滴下して加え、沈殿物を観察した。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。

溶媒を真空で除去し、残留物を水（300mL）とtert-ブチルメチルエーテル（200mL）との間で分配した。水層をさらにtert-ブチルメチルエーテル（2x200mL）で再度抽出した。有機層を合わせ、水（2×200mL）及びブライン（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物であるプロプ－２－イン－１－イル（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファンを淡黄色油として得た（23.09 g、収率96％）。

工程２－ S－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)エタンチオエートの調製
プロプ－２－イン－１－イル(４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファン(23.09 g, 100.40ミリモル)のトルエン(400 mL)中の溶液を２０分間窒素により脱気した。２，２’－アゾビス(２－メチルプロピオニトリル) (824 mg, 5.02ミリモル)を以前の溶液に加え、反応混合物を７５℃（内部温度）に加熱しながら、脱気を継続した。チオ酢酸(7.6 mL, 105.70ミリモル)のトルエン(100 mL)中の溶液を、次いで、反応混合物に２時間にわたって滴下して加えた。混合物を１８時間、これらの条件下に撹拌した。

反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗残留物を、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル１０％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、所望の生成物であるＳ－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)エタンチオエート(6.4 g、21%収率)を得た。

工程３－ 1-(３－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
Ｓ－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)エタンチオエート(1.32 g, 4.31 ミリモル)のメタノール(40 mL)中の溶液を、アセトニトリル／ドライアイス浴で－４０℃(内部温度)に冷却した。 メタノール中の１Ｍの水酸化カリウムの溶液(5.2 mL, 5.17 ミリモル)を１０分間にわたって滴下して加え、温度を－４０℃に維持した。得られた混合物をこの温度でさらに３０分撹拌し、次いで、アセトン／ドライアイス浴を用いて－７０℃に冷却した。ｍ－メトキシベンジルメルカプトトシレート(1.59 g, 5.17 ミリモル)のメタノール(20 mL)及びテトラヒドロフラン(4 mL)中の溶液を前の溶液に加え、温度を－６５℃に維持した。混合物をこの温度に３０分間維持し、次いで、室温に温め、１時間撹拌した。

塩化アンモニウムの飽和水溶液（20mL）を、濁りが持続するまで反応混合物に注意深く加えた。次に、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（230mL）に注ぎ、酢酸エチル（3x100mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（100mL）及びブライン（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油を得た。粗油を、溶媒系としてヘプタン：酢酸エチル２～３％を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－(３－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファン(1.57g、87%収率) を無色オイルとして得た。

工程４－ １－(３－メトキシベンジル)－２－(３－((４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製
１－(３－メトキシベンジル)－２－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)チオ)プロプ－１―エン－１－イル)ジスルファン(1.57 g, 3.77 ミリモル)のジクロロメタン (50 mL)中に溶液を－６５℃に冷却した。３－クロロ過安息香酸(1.01 g, 4.52 ミリモル)を加え、得られた反応混合物を－６５℃で１５分間、室温で３時間撹拌した。

反応混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液（50mL）とジクロロメタンとの間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（2x25mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗材料を、溶媒系としてジクロロメタン：酢酸エチル０～５％を使用して、８０ｇシリカカートリッジを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－(３－メトキシベンジル)－２－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンをオフホワイト固形分としてZ:E 71:29 (1.43g、88%収率)で得た。

工程５－ １－(３－メトキシベンジル)－２－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンの調製

過マンガン酸カリウム(1.17 g, 7.40ミリモル)のアセトン(100 mL)中の溶液を、滴下漏斗を介して、事前に－４５℃に冷却した１－(３－メトキシベンジル)－２－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)プロプ－１－エン－１－イル) ジスルファン (1.41 g, 3.26 ミリモル)及び硫酸マグネシウム(4.40 g, 36.60 ミリモル)のアセトン(100 mL)中の混合物に１５分間にわたって滴下して加え、温度を－２５℃未満に維持した。さらにアセトン(50 mL)を使用して、残留過マンガン酸カリウムを溶解した。得られた混合物を－２８℃で一晩撹拌した。

反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、それをアセトン（3x70mL）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗材料を、溶媒系としてヘキサン：酢酸エチル１０～３０％を使用して、８０ｇシリカカートリッジを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１－（３－メトキシベンジル)－２－（３－（（４－(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル)プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファンをZ:E 86:14(753mg、51 %収率)で無色固形分として得た。

実施例４－ １－(トリフルオロメチル)－４－｛（（３－｛（４－(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニル｝プロプ－１－エン－１－イル)ジスルファニル]メチル｝ベンゼンの最小バイオフィルム阻害濃度(ＭＢＩＣ)

黄色ブドウ球菌及び緑膿菌に対する以下の式（Ｉ）の化合物の阻害活性を、アホエン及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と比較した。

試験化合物１

化合物を、以下のように、黄色ブドウ球菌又は緑膿菌のバイオフィルム形成を阻害する能力についてアッセイした。すべての化合物をＤＭＳＯ中の３０ｍＭストックとして調製し、ＴＳＢ中で４８μＭ（黄色ブドウ球菌）又は１４４μＭ（緑膿菌）に希釈した。化合物をさらに４８μＭ～０．７５μＭ（黄色ブドウ球菌）又は１４４μＭ～２．３μＭ（緑膿菌）に２倍に段階希釈し、ウェルあたり１００μｌで９６ウェルプレートに添加した。細菌の一晩培養物を新鮮なＴＳＢでＯＤ_６００＝０．０７に希釈し、希釈した細菌培養物１００μｌを化合物含有ウェルに添加した。細菌を化合物の存在下で３７℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後に、浮遊性細菌をＨ_２Ｏを使用した３回の洗浄で除去し、残りのバイオフィルムをクリスタルバイオレットを使用して染色し、Ａ_５７０で測光的に定量化した。バイオフィルム質量に対応する吸光度を化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ_５０値を計算した。文献: O’Toole GA. Microtiter Dish Biofilm Formation Assay. J. Vis. Exp. (2011)。

結果を図１及び２に示す。式（Ｉ）の化合物（試験化合物１）は黄色ブドウ球菌及び緑膿菌に対するＩＣ５０がアホエンよりも低いことが驚くべきことに分かった。

実施例５－ アホエン対照を参考にする最小バイオフィルム阻害濃度(ＭＢＩＣ)アッセイ
化合物のＭＢＩＣアッセイを、参照及び標準化のためにアホエンと一緒に行う。黄色ブドウ球菌及び緑膿菌に対するアホエンのＩＣ５０は明確で再現性があり、実験の有効な対照としてアホエンを使用できる。そのため、試験された化合物について計算されるＩＣ５０は、すべての実験でアホエンのＩＣ５０と比較されるため、％アホエンとして表される。

所与の実験において、化合物のＩＣ５０が１００％アホエンであるならば、この化合物はアホエンと同等の効果がある。化合物のＩＣ５０が１００％未満のアホエンであるならば、この化合物はアホエンよりも有効である。化合物のＩＣ５０が１００％超のアホエンであるならば、この化合物はアホエンよりも有効でない。

以下の表１は、式（Ｉ）の構造を持つ代表的な化合物のＭＢＩＣ結果を示す。

実施例６－ １－｛[－３－(プロプ－２－エン－１－イルジスルファニル)プロプ－２－エン－１－スルホニル]メチル｝－４－(トリフルオロメチル)ベンゼンの阻害活性の、他のバイオフィルム阻害剤との比較
黄色ブドウ球菌及び緑膿菌に対する以下の化合物の阻害活性を、他のバイオフィルム阻害剤、すなわち、アホエン、システアミン、硝酸ガリウム、ＨＤＭＦ及びＣ－３０と比較した。

試験化合物２

ＨＤＭＦ、システアミン、硝酸ガリウム及びＣ－３０の構造を以下に示す。

化合物及び他のバイオフィルム阻害剤を、実施例４に記載のＭＢＩＣ法を使用して阻害活性についてアッセイした。バイオフィルム質量に対応する吸光度を、化合物及び他のバイオフィルム阻害剤の濃度に対してプロットした。

結果を図３及び４に示す。驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物（試験化合物２）は、アホエン、システアミン、硝酸ガリウム、ＨＤＭＦ及びＣ－３０と比較して改善された阻害活性を有することが見出された。

実施例７― スクラッチクロージャー試験
ＨａＣａＴ細胞（異数性不死ケラチノサイト細胞株）を９６ウェルプレートにウェルあたり５ｘ１０^４細胞の細胞密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で一晩インキュベートした。試験化合物及び対照化合物は１％ＤＭＳＯで調製し、予熱したＨａＣａＴ細胞培地で５μＭの濃度に希釈した。細胞を予熱したＰＢＳで洗浄し、各ウェルに垂直の無細胞領域を導入することにより単層を機械的に損傷させ、再度洗浄した。試験化合物及び対照化合物を添加し、すべてのウェルを時点０について顕微鏡で画像化した。細胞を上記のようにインキュベートし、２０時間後に画像化した。すべての条件を、４回の繰り返しのＮで試験した。ImageJソフトウェアを使用してスクラッチクロージャーを分析し、標準偏差を計算した。GraphPrism 8ソフトウェアを使用して、スクラッチクロージャー領域の縮小をプロットした。

試験された式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有していた：

試験化合物3

比較化合物は、Ｅ－アホエン、スルフォラファン（ＳＦＮ）、１％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）、上皮成長因子（ＥＧＦ）（陽性対照（pos））及びＢＡＹ ６１－３６０６塩酸塩水和物（陰性対照（neg））であった。
結果を図５及び図６に示す。
５μＭの試験化合物３、Ｅ－アホエン及びスルフォラファンはすべて、ビヒクル対照と比較して向上したスクラッチクロージャーを示し（Ｐ＜０．０００１）、上皮成長因子（ＥＧＦ）陽性対照と一致して２０時間で完全なスクラッチクロージャーが観察された。

上記は、限定することなく、本発明の特定の実施形態を広く記載している。当業者に容易に明らかであるような変形及び変更は、添付の特許請求の範囲に規定されるとおりの本発明の範囲内にあることが意図されている。

Claims (25)

1. 式（Ｉ）
   

   

   式（Ｉ）
   （上式中、
   Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり、そして、
   Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル又はアルケニルである）の化合物。
2. Ｒ_１は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
3. 前記置換フェニルは、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、アルキルフェニルスルホン、ハロアルコキシフェニル又はアミノフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
4. 前記ハロアルキルフェニルは、ハロメチルフェニルであり、例えば、前記ハロメチルフェニルはトリフルオロメチルフェニルである、請求項３記載の化合物。
5. 前記安息香酸アルキルは、安息香酸メチルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
6. 前記アルコキシフェニルは、メトキシフェニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
7. 前記ハロフェニルは、フルオロフェニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
8. 前記アルキルフェニルスルホンは、メチルフェニルスルホンである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
9. 前記ハロアルコキシフェニルは、フルオロメトキシフェニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
10. 前記アミノフェニルは、ジメチルアミノフェニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
11. Ｒ_１が置換フェニルであるときに、前記置換フェニルは、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルコキシフェニル又はアルキルフェニルスルホンである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
12. Ｒ_１が置換フェニルであるときに、前記置換フェニルは、ハロアルキルフェニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
13. Ｒ_２が置換フェニルであるときに、前記置換フェニルは、ハロアルキルフェニル、安息香酸アルキル又はアルコキシフェニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
14. 前記シクロアルキルは、シクロプロピルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
15. 前記アルケニルはエテニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
16. 前記ヘテロシクリルは、ヘテロアリールであり、及び／又は、前記置換ヘテロシクリルは置換ヘテロアリールである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
17. 前記ヘテロシクリルは、フラン又はチオフェンであり、及び／又は、前記置換ヘテロシクリルは、置換フラン又は置換チオフェンである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
18. Ｒ_１は、フェニル又は置換フェニルであり、例えば、Ｒ_１は、置換フェニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
19. Ｒ_２は、フェニル、置換フェニル又はアルケニルであり、例えば、Ｒ_２は、アルケニルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
20. 前記化合物は、
    

    

    である、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物。
21. 請求項１～２０のいずれか１項記載の化合物と、医薬上許容される賦形剤及び／又はキャリア及び／又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
22. 微生物感染症を治療するための、及び／又は炎症を治療するための、及び／又は、血餅の形成を低減するための治療方法で使用するための、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物又は医薬組成物。
23. 微生物感染症を治療するための、及び／又は炎症を治療するための、及び／又は、血餅の形成を低減するための薬剤の製造における、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物又は医薬組成物の使用。
24. 微生物感染症を治療するための、及び／又は炎症を治療するための、及び／又は、血餅の形成を低減するための治療方法であって、前記方法は、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
25. 抗菌剤及び／又は抗炎症剤及び／又は抗血栓剤としての、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物又は医薬組成物の非治療的使用。

Images