TW202039427A - 有機硫化合物 - Google Patents

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Abstract

有機硫化合物和包含有機硫化合物的醫藥組合物。有機硫化合物及醫藥組合物的用途、以及有機硫化合物和醫藥組合物的製備方法。

Description

有機硫化合物
本發明一般係有關於式(I)的有機硫化合物和包含一或多個式(I)的有機硫化合物的醫藥組合物。本發明亦有關於式(I)的有機硫化合物的製備方法。本發明更有關於式(I)的有機硫化合物的各種用途，例如作為抗微生物劑、抗發炎劑、抗血栓劑、用以治療傷口和/或用於治療囊腫纖維化和/或治療大孢性表皮鬆懈。
已知許多有機硫化合物具有生理功效。例如，一種在大蒜萃取物中發現的有機硫化合物，阿霍烯(ajoene)，已知具有抗微生物、抗發炎和抗血栓的功效。因此，期望獲得可具有一或多種有益的生理功效的新的替代或改善的有機硫化合物。
根據本發明的第一面向，提供一種式(I)的化合物
Figure 02_image003
式(I) 其中 R1 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基、雜環基或經取代的雜環基；以及 R2 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基或烯基。
式(I)的化合物可具有E或Z構型(configuration)。因此，在某些實施例中，化合物可根據式(IA)或式(IB)
Figure 02_image005
式(IA)
Figure 02_image007
式(IB) 其中 R1 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基、雜環基或經取代的雜環基；以及 R2 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基或烯基。
本文亦提供了一種包含式(I)化合物的E立體異構物和Z立體異構物的混合物的組合物。
根據本發明的第二面向，提供一種包含本發明的第一面向的化合物及醫藥上可接受的賦形劑和/或載劑和/或稀釋劑的醫藥組合物。
根據本發明的第三面向，提供一種本發明任何面向之包含所有實施例的化合物或醫藥組合物於治療微生物感染和/或治療發炎和/或減少血栓的形成和/或治療傷口和/或治療囊腫纖維化(cystic fibrosis)和/或治療大孢性表皮鬆懈(epidermolysis bullosa)的治療方法中的用途。
根據本發明的第四面向，提供一種本發明任何面向之包含所有實施例的化合物或醫藥組合物於用於治療微生物感染和/或治療發炎和/或減少血栓的形成和/或治療傷口和/或治療囊腫纖維化和/或治療大孢性表皮鬆懈的藥物的製造中的用途。
根據本發明的第五面向，提供一種用於治療微生物感染和/或治療發炎和/或減少血栓的形成和/或治療傷口和/或治療囊腫纖維化和/或治療大孢性表皮鬆懈的治療方法，其中此方法包含對一對象投予本發明任何面向之包含所有實施例的化合物或醫藥組合物。
根據本發明的第六面向，提供一種本發明任何面向之包含所有實施例的化合物或醫藥組合物之作為抗微生物劑和/或作為抗發炎劑和/或作為抗血栓劑的非治療用途。例如，本文提供一種本發明任何面向之包含所有實施例的化合物或醫藥組合物之作為抗微生物劑和/或作為抗發炎劑和/或作為抗血栓劑的體外(in vitro )用途。
根據本發明的第七面向，提供一種本發明的第一面向的化合物的製備方法。此方法可例如透過以下反應流程圖進行：
Figure 02_image009
將在本文中進一步描述所提供之關於本發明任何特定的一或多個所述面向的細節、範例和偏好，且其同樣適用於本發明的所有面向。除非本文另外指出或與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋本文所述的實施例、範例和偏好的所有可能的變化中的任何組合。
化合物及醫藥組合物
本發明至少部分基於令人驚訝的發現，即式(I)之化合物具有優越的抗微生物和/或傷口癒合活性。例如，本發明的實施例基於令人驚訝的發現，即與其他有機硫化合物相比，式(I)之化合物提供了改善的抗微生物和/或傷口癒合活性。
在下文中，將根據本發明的較佳實施例並參閱所附描述來描述本發明。然而，應當理解的是，將描述限定至本發明的較佳實施例僅是為了使本發明的討論更為容易，且可預見的是，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不脫離所附申請專利範圍的範圍的情況下設計各種修改。
除非另有說明，否則本文前後所用的術語較佳地具有以下含義，因此在本發明的較佳實施例中可彼此獨立地使用更具體的含義而不是一般定義，這些更具體的意義描述本發明之特別較佳實施例。
在本文前後出現術語「至少一個」或「一或多個」的情況下，其表示例如一至十個、較佳為一至三個，且特別是一或進一步為兩個列舉的特徵，例如組成。在範圍被指出的情況下，例如重量百分比範圍，這些包含所指出的極限值；因此，例如，「在X和Y之間」表示「從且包含X至且包含Y」。
本發明的化合物係根據式(I)：
Figure 02_image011
式(I) 其中 R1 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基、雜環基或經取代的雜環基；以及 R2 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基或烯基。
本發明的化合物可根據式(IA) 和/或根據式(IB)。
Figure 02_image005
式(IA)
Figure 02_image007
式(IB) 其中 R1 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基、雜環基或經取代的雜環基；以及 R2 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基或烯基。
如本文所使用之術語「苯基」是指藉由除去氫原子而衍生自苯的具有式C6 H5 的自由基(radical)。
如本文所使用之術語「經取代的苯基」是指藉由除去氫原子而衍生自苯的自由基，其中苯環上的一或多個剩餘氫原子被官能基取代。經取代的苯基可例如包含1、2、3、4或5個官能基。經取代的苯基可例如包含一或兩個官能基。經取代的苯基可例如僅包含一個官能基。取代可例如發生於苯環上的間位(meta-)、鄰位(ortho-)或對位(para-)。
每個官能基可例如獨立地選自烷基基團、鹵代烷基基團(haloalkyl group)、酯基(ester group)、烷氧基基團(alkoxy group)、鹵素基團(halogen group)、烷基碸基團(alkylsulphone group)、鹵代烷氧基基團(haloalkoxy group)或胺基基團(amine group)。因此，經取代的苯基可例如是烷基苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯(alkylbenzoate)、烷氧基苯基、鹵代苯基、烷基苯基碸、鹵代烷氧基苯基或胺基苯基。
本文所使用的術語「烷基」是指藉由除去氫原子而衍生自飽和的直鏈或支鏈烴的自由基。烷基可例如包含1至8個碳原子或1至4個碳原子或1至2個碳原子。
本文所使用的術語「鹵代烷基」是指藉由除去氫原子而衍生自飽和直鏈或支鏈烴的自由基，其中烷基的一個或多個剩餘氫原子被鹵素取代。鹵代烷基可例如包含1至8個碳原子或1至4個碳原子或1至2個碳原子。鹵代烷基可例如包含1至8個鹵素原子或1至5個鹵素原子或1至4個鹵素原子或1至3個鹵素原子。鹵素原子可各自獨立地選自碘、氯、溴和氟。鹵代烷基可例如是鹵代甲基。例如，鹵代烷基可為三鹵代甲基。例如，鹵代烷基可為三氟甲基。因此，鹵代烷基苯基可例如是鹵代甲基苯基。鹵代烷基苯基可例如是三鹵代甲基苯基。鹵代烷基苯基可例如是三氟甲基苯基。三氟甲基基團可例如存在於苯環的對位。
本文所使用的術語「酯(ester)」是指具有式-C(=O)OR的基團，其中R是烷基基團。烷基是飽和的直鏈或支鏈烴。烷基可例如包含1至8個碳原子或1至4個碳原子或1至2個碳原子。烷基可例如含有1個碳原子(甲基基團)，使得烷基苯甲酸酯是甲基苯甲酸酯。酯基可例如存在於苯環的對位。
本文中所使用的術語「烷氧基」是指具有式-OR的基團，其中R是烷基基團。烷基是飽和的直鏈或支鏈烴。烷基可例如包含1至8個碳原子或1至4個碳原子或1至2個碳原子。烷基可例如含有1個碳原子(甲基基團)，使得烷氧基苯基為甲氧基苯基。烷氧基可例如存在於苯環的間位、鄰位或對位。
在本文所使用的術語「鹵代烷氧基」是指具有式-OR的基團，其中R是烷基基團，其中烷基的一或多個氫原子被鹵素取代。鹵代烷氧基可例如包含1至8個碳原子或1至4個碳原子或1至2個碳原子。鹵代烷氧基可例如包含1至8個鹵素原子或1至5個鹵素原子或1至4個鹵素原子或1至3個鹵素原子。鹵素原子可各自獨立地選自碘、氯、溴和氟。鹵代烷氧基基團可例如存在於苯環的對位。鹵代烷氧基可例如是氟代烷氧基。鹵代烷氧基可例如是鹵代甲氧基。例如，鹵代烷氧基可為三鹵代甲氧基。例如，鹵代烷氧基可以是三氟甲氧基。因此，鹵代烷氧基苯基可例如是鹵代甲氧基苯基。鹵代烷氧基苯基可例如是三鹵代甲氧基苯基。鹵代烷氧基苯基可例如是三氟甲氧基苯基。三氟甲氧基基團可例如存在於苯環的對位。
本文所使用的術語「鹵素」是指氟、氯、溴、碘和砈(astatine)中的任何一種。在某些實施例中，鹵素選自氟、氯、溴和碘。在某些實施例中，鹵素選自氟、氯和溴。在某些實施例中，鹵素是氟或氯。在某些實施例中，鹵素是氟。因此，經取代的苯基可為氟苯基。鹵素可例如存在於苯環的對位。
在本文所使用的術語「烷基碸(alkylsulphone)」是指具有式-S(O)(O)R的基團，其中R是烷基基團。烷基基團可例如包含1至8個碳原子或1至4個碳原子或1至2個碳原子。烷基可例如含有1個碳原子(甲基基團)，使得烷基碸為甲基碸(因此經取代的苯基為甲基苯基碸)。烷基碸可例如存在於苯環的對位。
本文所使用的術語「胺」是指具有式-NRR’的基團，其中R和R’各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羰基(-C(O)R’’，其中R’’是烷基基團)、酯或烷基碸。因此，本文所使用的術語「胺基苯基」是指藉由除去氫原子而衍生自苯的自由基，其中苯環上的一或多個剩餘氫原子被本文所定義的胺基取代。在某些實施例中，胺基的R和R’各自獨立地選自氫和烷基。在某些實施例中，R和R’均為烷基，例如R和R’均可為包含1至4個碳原子的烷基。在某些實施例中，R和R’均為甲基。因此，經取代的苯基可為二甲基胺基苯基。在某些實施例中，R和R’均可為氫。
當R1 是經取代的苯基時，經取代的苯基可較佳地為鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基碸。鹵代苯基可例如是碘苯基、氯苯基、溴苯基或氟苯基，較佳為氟苯基。鹵代烷基苯基可例如是鹵代甲基苯基，例如三鹵代甲基苯基，例如三氟甲基苯基。烷氧基苯基可例如是甲氧基苯基、乙氧基苯基或丙氧基苯基，較佳為甲氧基苯基。烷基苯基碸可例如是甲基苯基碸、乙基苯基碸或丙基苯基碸，較佳為甲基苯基碸。
當R1 是經取代的苯基時，經取代的苯基可較佳為鹵代烷基苯基。鹵素可例如是碘、氯、溴或氟中的一或多者。鹵素可例如是氟。當存在一個以上鹵素原子時，所有鹵素原子可以相同。鹵代烷基苯基可例如是鹵代甲基苯基。鹵代甲基苯基可例如是三鹵代甲基苯基。三鹵代甲基苯基可例如是三氟甲基苯基。
當R2 是經取代的苯基時，經取代的苯基可為鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯或烷氧基苯基。在鹵代烷基苯基中，鹵素可例如是碘、氯、溴或氟中的一或多者。當存在一個以上鹵素原子時，所有鹵素原子可以相同。鹵代烷基苯基可例如是鹵代甲基苯基。鹵代甲基苯基可例如是三鹵代甲基苯基。三鹵代甲基苯基可例如是三氟甲基苯基。烷基苯甲酸酯可例如是甲基苯甲酸酯、苯甲酸乙酯或苯甲酸丙酯。烷基苯甲酸酯可例如是甲基苯甲酸酯。烷氧基苯基可例如是甲氧基苯基、乙氧基苯基或丙氧基苯基。烷氧基苯基可例如是甲氧基苯基。
如本文所使用的術語「環烷基」是指藉由去除氫原子而衍生自單環飽和烴的自由基。環烷基可例如包含3至10個碳原子或3至8個碳原子或3至6個碳原子或3至5個碳原子或3至4個碳原子。環烷基可例如是環丙基或環丁基或環戊基。環烷基可例如是環丙基。
如本文所使用的術語「經取代的環烷基」是指藉由去除氫原子而衍生自單環飽和烴的自由基，其中單環飽和烴上的一或多個剩餘氫原子被官能基取代。經取代的環烷基可例如包含一、二、三、四或五個官能基。經取代的環烷基可例如包含一或兩個官能基。經取代的環烷基可例如僅包含一個官能團。取代可例如發生在苯環上的間位、鄰位或對位。每個官能基可例如獨立地選自如上定義的烷基基團、鹵代烷基基團、酯基、烷氧基基團、鹵素基團、烷基碸基團、鹵代烷氧基基團或胺基基團。
本文所使用的術語「雜環基」是指藉由去除氫原子而衍生自飽和或不飽和環狀結構的自由基，其具有至少兩個不同元素的原子作為環的成員。雜環基可例如是雜芳基(heteroaryl)。雜環基可例如具有一或多個碳原子和一或多個選自氮、氧和硫的原子作為環的成員。雜環基可例如是異噁唑(isoxazole)、呋喃(furan)、嘧啶(pyrimidine)或噻吩(thiophene)。例如，雜環基可為呋喃或噻吩。
本文所使用的術語「經取代的雜環基」是指衍生自具有至少兩種不同元素的原子作為環的成員的飽和或不飽和環狀結構的自由基，其中雜環基上的一或多個剩餘氫原子被官能基取代。經取代的雜環基可例如是經取代的雜芳基。經取代的雜環基可例如包含一、二、三、四或五個官能基。經取代的雜環基可例如包含一或兩個官能基。經取代的雜環基可例如僅包含一個官能基。每個官能基可例如是烷基基團(例如甲基)或烷氧基基團(例如甲氧基)。取代可例如發生於碳原子上。雜環基可例如包含噁唑環(oxazole ring)、異噁唑環(isoxazole ring)、呋喃環(furan ring)、嘧啶環(pyrimidine ring)或噻吩環(thiophene ring)。經取代的雜環基可例如是經取代的呋喃環或經取代的噻吩環。每個官能基可例如獨立地選自烷基基團、鹵代烷基基團、酯基、烷氧基基團、鹵素基團、碸基基團(例如烷基碸基(alkylsulphonyl)基團)、鹵代烷氧基基團或胺基基團。
如本文所使用的術語「烯基」是指衍生自不飽和直鏈或支鏈烴的自由基。烯基基團可例如含有1、2或3個碳-碳雙鍵。例如，烯基基團可含有1個碳-碳雙鍵。烯基可例如包含2至8個碳原子或2至4個碳原子或2至3個碳原子。烯基可例如是乙烯基。
R1 可例如選自苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基和經取代的環烷基。例如，R1 可選自苯基、鹵代苯基、鹵代甲基苯基、烷氧基苯基，烷基苯基碸、環烷基和經取代的環烷基。例如，R1 可選自苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基碸、環烷基和經取代的環烷基。鹵代烷基苯基的烷基基團可例如含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基或經取代的環烷基的環烷基部分可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基或經取代的環烷基可例如是環丙基或經取代的環丙基。
R1 可例如選自苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基、經取代的環烷基、雜環基和經取代的雜環基。例如，R1 可選自苯基、鹵代苯基、鹵代甲基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基、經取代的環烷基、雜環基和經取代的雜環基。例如，R1 可選自苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基碸、環烷基、經取代的環烷基、雜環基和經取代的雜環基。鹵代烷基苯基的烷基基團可例如含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基或經取代的環烷基的環烷基部分可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基或經取代的環烷基可例如是環丙基或經取代的環丙基。雜環基或經取代的雜環基的雜環基部分可例如含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如氧或硫)。例如，雜環基或經取代的雜環基的雜環基部分可例如含有4或5個碳原子和1個雜原子(例如氧或硫)。雜環基或經取代的雜環基可例如是呋喃、噻吩、經取代的呋喃或經取代的噻吩。
R1 可例如選自苯基、經取代的苯基和環烷基。R1 可例如選自苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸和環烷基。例如，R1 可選自苯基、鹵代苯基、鹵代甲基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸和環烷基。例如，R1 可選自苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基碸和環烷基。鹵代烷基苯基的烷基基團可例如含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基可例如是環丙基。
R1 可例如選自苯基、經取代的苯基和環烷基。R1 可例如選自苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基和雜環基。例如，R1 可選自苯基、鹵代苯基、鹵代甲基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基和雜環基。例如，R1 可選自苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基碸和環烷基。鹵代烷基苯基的烷基基團可例如含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基可例如是環丙基。雜環基可例如含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如氧或硫)。雜環基可例如含有4或5個碳原子和1個雜原子(例如氧或硫)。雜環基可例如是呋喃或噻吩。
R1 可例如是苯基、經取代的苯基、環烷基或雜環基。 R1 可例如是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基。R1 可例如是苯基或經取代的苯基，例如苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基碸。例如，R1 可為苯基或環烷基。例如，R1 可為經取代的苯基或環烷基，例如鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基。例如，R1 可為苯基。例如，R1 可為經取代的苯基。例如，R1 可為環烷基。例如，R1 可為經取代的環烷基。例如，R1 可為雜環基。例如，R1 可為經取代的雜環基。鹵代烷基苯基的烷基基團可例如含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基或經取代的環烷基的環烷基部分可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基或經取代的環烷基可例如是環丙基或經取代的環烷基。雜環基或經取代的雜環基的雜環基部分可例如含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如氧或硫)。例如，雜環基或經取代的雜環基的雜環基部分可例如含有4或5個碳原子和1個雜原子(例如氧或硫)。雜環基或經取代的雜環基可例如是呋喃、噻吩、經取代的呋喃或經取代的噻吩。
R2 可例如選自苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基、經取代的環烷基和烯基。例如，R2 可選自苯基、鹵代甲基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基、經取代的環烷基和烯基。例如，R2 可選自苯基、三氟甲基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基、經取代的環烷基和烯基。鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯和烷氧基苯基的烷基基團可例如各自含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基可例如是環丙基。烯基可例如含有2至4個碳原子和一個雙鍵，例如2至3個碳原子和一個雙鍵。烯基可例如是乙烯基。
R2 可例如選自苯基、經取代的苯基、環烷基和烯基。 R2 可例如選自苯基、經取代的苯基、環丙基和烯基。例如，R2 可選自苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環丙基和烯基。例如，R2 可選自苯基、鹵代甲基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環丙基和烯基。例如，R2 可選自苯基、三氟甲基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環丙基和烯基。鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯和烷氧基苯基的烷基基團可例如各自含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基可例如是環丙基。烯基可例如含有2至4個碳原子和一個雙鍵，例如2至3個碳原子和一個雙鍵。烯基可例如是乙烯基。
R2 例如可選自苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基和乙烯基。R2 可例如選自苯基、經取代的苯基、環烷基和乙烯基。例如，R2 可選自苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基和乙烯基。例如，R2 可選自苯基、鹵代甲基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基和乙烯基。例如，R2 可選自苯基、三氟甲基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基和乙烯基。鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯和烷氧基苯基的烷基基團可例如各自含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基可例如是環丙基。
R2 可例如選自苯基、經取代的苯基、環丙基和乙烯基。R2 可例如選自苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基和乙烯基。R2 可例如選自苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環丙基和乙烯基。鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯和烷氧基苯基的烷基基團可例如各自含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。環烷基可例如含有3至6個碳原子或3至4個碳原子。環烷基可例如是環丙基。
在某些實施例中，R1 是苯基、經取代的苯基或環烷基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代烷基苯基或環烷基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代烷基苯基或環烷基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基，其中當R1 是鹵代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，烷基基團包含1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，烷基基團包含1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。
在某些實施例中，R1 是苯基、經取代的苯基、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代烷基苯基、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代烷基苯基、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基，其中當R1 是鹵代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，烷基基團包含1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，烷基基團包含1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。
在某些實施例中，R1 是苯基、經取代的苯基或環烷基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，例如3個碳原子。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，且當R1 和/或R2 是鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，烷基基團包含1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，且當R2 是烯基時，烯基含有一個雙鍵和2至6個碳原子，例如2或3個碳原子。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸或環烷基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，且當R2 是烯基時，烯基含有一個雙鍵和2至6個碳原子，例如2或3個碳原子，且當R1 和/或R2 是鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，鹵代烷基或烷基基團包含1至4個碳原子，例如1或2個碳原子。
在某些實施例中，R1 是苯基、經取代的苯基、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、經取代的苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，例如3個碳原子，且/或其中R1 是雜環基，雜環基含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如氧或硫)，例如4或5個碳原子和1個雜原子(例如氧或硫)，例如其中雜環基是呋喃或噻吩。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯，烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，且/或其中當R1 為雜環基時，雜環基含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如氧或硫)，例如4或5個碳原子和1個雜原子(例如氧或硫)，例如其中雜環基是呋喃或噻吩。
在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，且當R1 和/或R2 是鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，烷基基團含有1至4個碳原子，例如1或2個碳原子，且和/或其中當R1 為雜環基時，雜環基含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如氧或硫)，例如4或5個碳原子和1個雜原子(例如氧或硫)，例如其中雜環基是呋喃或噻吩。
在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，且/或當R2 為烯基時，烯基含有一個雙鍵和2至6個碳原子，例如2或3個碳原子，且/或其中R1 為雜環基，雜環基含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如，氧或硫)，例如4或5個碳原子和1個雜原子(例如，氧或硫)，例如其中雜環基是呋喃或噻吩。在某些實施例中，R1 是苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基碸、環烷基或雜環基，且R2 是苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、環烷基或烯基，其中當R1 和/或R2 是環烷基時，環烷基含有3至6個碳原子，例如3或4個碳原子，且當R2 是烯基時，烯基含有一個雙鍵和2至6個碳原子，例如2或3個碳原子，且當R1 和/或R2 是鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基或烷基苯基碸時，鹵代烷基或烷基基團包含1至4個碳原子，例如1或2個碳原子，且/或當R1 為雜環基時，雜環基含有3至6個碳原子和1或2個雜原子(例如氧或硫)，例如4或5個碳原子的和1個雜原子(例如氧或硫)，例如其中雜環基是呋喃或噻吩。
在某些實施例中，R1 是苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基碸或環丙基，且R2 是苯基、三氟甲基苯基、甲基苯甲酸酯、甲氧基苯基、環丙基或乙烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基碸，且R2 是苯基、三氟甲基苯基、甲基苯甲酸酯、甲氧基苯基或乙烯基。在某些實施例中，R1 是苯基或三氟甲基苯基，且R2 是苯基、三氟甲基苯基、甲基苯甲酸酯、甲氧基苯基或乙烯基。
在某些實施例中，R1 是苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基碸、環丙基、呋喃或噻吩，且R2 是苯基、三氟甲基苯基、甲基苯甲酸酯、甲氧基苯基、環丙基或乙烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基碸、呋喃或噻吩，且R2 是苯基、三氟甲基苯基、甲基苯甲酸酯、甲氧基苯基或乙烯基。在某些實施例中，R1 是苯基、三氟甲基苯基、呋喃或噻吩，且R2 是苯基、三氟甲基苯基、甲基苯甲酸酯、甲氧基苯基或乙烯基。
式(I)的化合物的碸和二硫基團之間的碳-碳雙鍵可具有E或Z立體化學。因此，式(I)涵蓋E和Z立體異構物兩者。
在某些實施例中，式(I)的化合物的製備製程是立體特異性的，使得一種立體異構物相較於另一種立體異構物具有形成優勢，例如使得僅形成一種立體異構物。在某些實施例中，可自E和Z異構物的混合物分離出E和/或Z立體異構物。因此，在某些實施例中，式(I)的化合物具有E構型。在替代實施例中，式(I)的化合物具有Z構型。
在某些實施例中，式(I)的化合物的製備製程產生立體異構物的混合物，例如含有約等量的E和Z立體異構物的混合物(例如約10:90至約90:10或約30:70至約70:30或約40:60至約60:40或約45:55至約55:45或約50:50的E：Z)。因此，本文所述的醫藥組合物可例如包含式(I)的E和Z立體異構物的混合物。
在某些實施例中，式(I)的化合物是以下化合物之一。這些化合物可具有E構型或Z構型。包含以下化合物之一的組合物和醫藥組合物可例如包含該化合物的E立體異構物和Z立體異構物的混合物。
Figure 02_image012
1-甲氧基-4-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}苯(1-methoxy-4-{[3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 )  7.32-7.27 (2H, m), 6.93-6.88 (2H, m), Z-異構物: 6.56 (0.77H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E-異構物: 6.33 (0.23H, br t, J = 14.8 Hz), 5.93-5.74 (1.23H, m), Z-異構物: 5.69 (0.77H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), 5.21-5.12 (2H, m), 4.13 (2H, s), E-異構物: 3.80 (s) 重疊Z-異構物: 3.80 (s) (總3H), Z-異構物: 3.72 (1.54H, br d, J = 8.2), E-異構物: 3.59 (0.46H, d, J = 7.6 Hz)。
Figure 02_image014
1-甲碸基-4-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}苯(1-methanesulfonyl-4-{[3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.99-7.94 (2H, m), 7.63-7.58 (2H, m), Z-異構物: 6.62 (0.66H, 未解析之三重峰(triplet)的二重峰(doublet), J = 9.5 Hz), E-異構物: 6.41 (0.34H, br d, J = 14.8 Hz), E-異構物: 5.90 (0.34H, dt, J = 14.8Hz) 5.87-5.75 (1H, m) 重疊Z-異構物: 5.73 (0.66H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), 5.21-5.13 (2H, m), 4.26 (2H, s), Z-異構物: 3.84 (1.32H, br d, J = 8.4 Hz), E-異構物: 3.72 (0.68H, br d, J = 7.9Hz), Z-異構物:3.38 (1.32H, br d, J = 7.4Hz) 重疊E-異構物: 3.35 (0.68H, br d, J = 7.4 Hz), E-異構物: 3.06 (s) 重疊的Z-異構物: 3.05 (s) (總3H)。
Figure 02_image016
1-氟-4-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}苯(1-fluoro-4-{[3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.40-7.33 (2H, m), 7.13-7.04 (2H, m), Z-異構物: 6.58 (0.71H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E-異構物: 6.35 (0.29H, 未解析之三重峰的二重峰, J = 14.8 Hz), E-異構物: 5.89 (dt, J = 14.8, 7.6 Hz) 重疊5.86-7.74 (m) 總 (1.29H), Z-異構物: 5.70 (0.71H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), 5.21-5.12 (2H, m), 4.15 (2H, s), Z-異構物: 3.76 (1.42H, br d, J = 7.7 Hz), E-異構物:  3.62 (0.58H, br d, J = 7.6 Hz), 3.38-3.33 (2H, m)。
Figure 02_image018
{[((3-苯基甲碸基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯({[(3-phenylmethanesulfonylprop-1-en-1-yl)disulfanyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.42-7.21 (10H, m) 重疊剩餘的CHCl3 訊號,Z -異構物: 6.21 (0.68H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz),E -異構物: 6.12 (0.32H, 未解析之三重峰的二重峰, J = 14.8 Hz),E -異構物: 5.78 (0.32H, dt, J = 14.9, 7.6 Hz),Z -異構物: 5.55 (0.68H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz),Z -異構物: 4.14 (1.36H, s),E -異構物:  4.13 (0.64H, s),Z -異構物: 3.92 (1.36H, s),E -異構物: 3.91 (0.64H, s),Z -異構物: 3.67 (1.36H, d, J = 7.8 Hz),E -異構物: 3.49 (0.64H, d, J = 7.6Hz)。
Figure 02_image020
1-甲氧基-3-{[((3-苯基甲碸基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯(1-methoxy-3-{[(3-phenylmethanesulfonylprop-1-en-1-yl)disulfanyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.15 (2H, m), 6.89-6.83 (2H, m), Z-異構物: 6.26 (0.7H, 未解析之三重峰的二重峰, J = 9.5 Hz), E-異構物: 6.15 (0.3H, 未解析之三重峰的二重峰, J=14.8 Hz), E-異構物: 5.82 (0.3H, dt, J=14.8, 7.6 Hz), Z-異構物: 5.56 (0.7H, dt, J=9.54, 7.70 Hz), Z-異構物: 4.15 (1.4H, s), E-異構物: 4.12 (0.6H, s), Z-異構物: 3.97 (1.4H, s), E-異構物: 3.95 (0.6H, s), E-異構物: 3.86 (0.9H, s), Z-異構物: 3.83 (2.1H, s), Z-異構物: 3.69 (1.4H, d, J = 8.2 Hz), E-異構物: 3.49 (0.6H, d, J = 7.6 Hz)。
Figure 02_image022
1-甲氧基-3-({[-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲碸基}丙-1-烯-1-基]二硫烷基}甲基)苯(1-methoxy-3-({[-3-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl}prop-1-en-1-yl]disulfanyl}methyl)benzene)
NMR:1 H-nmr (600Hz, CDCl3 ): 3.77 (d,J .= 7.8 Hz, 2H, CH2 -CH=), 3.81 (s, 3H, OCH3 ), 3.95 (s, 2H, CH2 -S-S), 4.22(s, 2H, CH2 SO2 ), 5.60 - 5.65 (m, 1H, CH2 -CH =), 6.31 (d,J .= 9.6 Hz, 2H, =CH-S-S), 6.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H, CH-Ar), 6.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H, CH-Ar), 7.25 (t,J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.54 (d,J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar)。
Figure 02_image024
1-甲氧基-2-{[(3-苯基甲碸基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯(1-methoxy-2-{[(3-phenylmethanesulfonylprop-1-en-1-yl)disulfanyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.15 (2H, m), 6.89-6.83 (2H, m), Z-異構物: 6.26 (0.7H, 未解析之三重峰的二重峰, J = 9.5 Hz), E-異構物: 6.15 (0.3H, 未解析之三重峰的二重峰, J=14.8 Hz), E-異構物:  5.82 (0.3H, dt, J=14.8, 7.6 Hz), Z-異構物: 5.56 (0.7H, dt, J=9.54, 7.70 Hz), Z-異構物: 4.15 (1.4H, s), E-異構物: 4.12 (0.6H, s), Z-異構物:  3.97 (1.4H, s), E-異構物: 3.95 (0.6H, s), E-異構物: 3.86 (0.9H, s), Z-異構物: 3.83 (2.1H, s), Z-異構物: 3.69 (1.4H, d, J = 8.2 Hz), E-異構物: 3.49 (0.6H, d, J = 7.6 Hz)。
Figure 02_image026
1-甲氧基-4-{[(3-苯基甲碸基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯(1-methoxy-4-{[(3-phenylmethanesulfonylprop-1-en-1-yl)disulfanyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.41-7.33 (5H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 6.85-6.79 (2H, m), Z-異構物: 6.25 (0.6H, dt, J= 9.5, 1.1 Hz), E-異構物: (0.4H, 未解析之三重峰的二重峰, J = 14.9Hz), E-異構物: 5.79 (0.4H, dt, J = 14.8, 7.7 Hz), Z-異構物: 5.58 (0.6H, dt, J = 9.5, 7.7 Hz), Z-異構物: 4.15 (1.2H, s),E-異構物: 4.13 (0.8H, s), Z-異構物: 3.89 (1.2H, s), E-異構物: 3.87 (0.8H, s), Z-異構物: 3.77 (1.8H, s), E-異構物: 3.74 (1.2H, s), Z-異構物 3.69 (1.2H, d, J = 8.2 Hz), E-異構物: 3.51 (0.8H, d, J = 7.6 Hz)。
Figure 02_image028
{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}苯({[3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.40-7.38 (5H, m), Z-異構物: 6.57 (0.72H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E­異構物: 6.34 (0.28H 未解析之三重峰的二重峰, J = 14.9 Hz), E-異構物: 5.88 (0.28H, dt, J = 14.8, 7.7Hz) 重疊5.85-5.74 (1H, m), Z-異構物: 5.70 (0.72H, dt, J = 9.5, 7.7Hz), 5.22-5.12 (2H, m), 4.19 (2H, s), E-異構物: 3.74 (1.54H, dd, J = 7.7, 0.5Hz), Z-異構物: 3.60 (0.54H, d, 7.6 Hz), 3.38-3.33 (2H, m)。
Figure 02_image030
1-甲氧基-4-({[-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲碸基}丙-1-烯-1-基]二硫烷基}甲基)苯(1-methoxy-4-({[-3-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl}prop-1-en-1-yl]disulfanyl}methyl)benzene)
NMR:1 H-nmr (600Hz, CDCl3 ): 3.59 (d,J .= 7.8 Hz, 2H, CH2 -SO2 ), 3.78 (s, 3H, OCH3 ), 3.92 (s, 2H, CH2 -S-S), 4.20 (s, 2H, CH2 -C-Ar), 5.78-5.88 (m, 1H, CH=), 6.21 (d,J = 15 Hz, 1H, CH-S-S), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H, CH-Ar), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 2H, CH-Ar), 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.70 (d,J = 7.8Hz, 2H, CH-Ar)。
Figure 02_image032
甲基-4-({[[-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲碸基}丙-1-烯-1-基]二硫烷基}甲基)苯甲酸酯(Methyl-4-({[-3-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl}prop-1-en-1-yl]disulfanyl}methyl)benzoate)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.97 (2H,AA 'BB'), 7.68-7.61 (2H, m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 6.14 (0.16H, dt, J = 14.9, 1.1 Hz), 5.77 (0.16H, dt, J = 14.9, 7.7 Hz), 4.15 (0.32H, s), 3.93 (0.32H, s), 3.86 (0.48H, s),  3.53 (0.32H, d, J = 7.5 Hz)。
Figure 02_image034
1-{[-3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}-4-(三氟甲基)苯(1-{[-3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}-4-(trifluoromethyl)benzene)
NMR:1 H-nmr (600Hz, CDCl3 ): 3.39 (d,J .= 7.2 Hz, 2H, CH2 -S-S), 3.70 (d,J .= 7.8 Hz, 2H, CH2 -CH=), 4.28 (s, 2H, CH2 ), 5.22 (dd,J .= 9, 15 Hz, 2H, CH2 =), 5.86 – 5.96 (m, 2H, -CH=), 6.42 (d,J = 15 Hz, 1H, =CHS-S), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 2H, CH-Ar)。
Figure 02_image036
1-甲氧基-2-{[(3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲碸基}丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯(1-methoxy-2-{[(3-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl}prop-1-en-1-yl)disulfanyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.29-7.15 (2H, m) 重疊CHCl3 訊號, 6.89-6.83 (2H, m), Z-異構物: 6.27 (0.58H, dt, J = 8.4, 1.1 Hz), E-異構物: 6.17 (0.42H, dt, J = 14.8, 1.1 Hz), E-異構物: 5.82 (0.42H, dt, J =14.8, 7.6 Hz), Z-異構物: 5.57 (0.58H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), Z-異構物: 4.18 (1.16H, s), E-異構物: 4.14 (0.84H, s), Z-異構物: 3.98 (1.16H, s), E-異構物: 3.96 (0.84H, s), E-異構物: 3.86 (1.26H, s), Z-異構物: 3.83 (1.74H, s), Z-異構物: 3.74 (1.16H, dd, J = 7.8, 0.7 Hz), E-異構物: 3.53 (0.84H, d, J = 7.5 Hz)。
Figure 02_image038
1-(三氟甲基)-4-{[(3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲碸基}丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯(1-(trifluoromethyl)-4-{[(3-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl}prop-1-en-1-yl)disulfanyl]methyl}benzene)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) 7.68-7.62 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), Z-異構物: 6.25 (0.72H, d, J = 9.5 Hz), E-異構物:  6.13 (0.28H, d, J = 14.9 Hz), E-異構物: 5.75 (0.28H, dt, J = 14.9, 7.5 Hz), Z-異構物: 5.58 (0.72H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), 4.19 (2H, s), Z-異構物: 3.96 (1.44H, s), Z-異構物: 3.92 (0.56H, s), Z-異構物: 3.70 (1.44H, d, J = 7.9 Hz), E-異構物:  3.52 (0.56H, d, J = 7.7 Hz)。
Figure 02_image040
{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}環丙烷({[3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}cyclopropane)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) Z-異構物: 6.56 (0.58H, dt, J = 9.5, 1.2 Hz), E-異構物: 6.40 (0.42H, dt, J = 14.8, 1.0 Hz), E-異構物: 5.92 (0.42H, dt, J = 14.9, 7.6 Hz), 5.87-5.75 (1H, m) 重疊Z-異構物: 5.72 (0.58H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), 5.21-5.13 (2H, m), Z-異構物: 3.88 (1.16H, d, J = 7.8 Hz), E-異構物:  3.79 (0.84H, d, J = 7.6 Hz), Z-異構物: 3.37 (1.16H, d, J = 7.3), 重疊E-異構物: 3.34 (0.84H, d, J = 7.4 Hz), Z-異構物:2.87 (1.16H, d, J = 7.2 Hz) 重疊E-異構物: 2.87 (0.84H, d, J = 7.2 Hz), 1.23-1.10 (1H, m), 0.79-0.72 (2H, m), 0.43-0.35 (2H, m)。
Figure 02_image042
{[(3-環丙基甲碸基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}環丙烷({[(3-cyclopropylmethanesulfonylprop-1-en-1-yl)disulfanyl]methyl}cyclopropane)
NMR: δH (400 MHz,CDCl3 ) Z-異構物: 6.65 (0.62H, dt, J = 9.5, 1.1 Hz), E-異構物: 6.47 (0.38H, dt, J = 14.8, 1.1 Hz), E-異構物: 5.96 (0.38H, dt, J = 14.8, 7.7 Hz), Z-異構物: 5.72 (0.62H, dt, J = 9.5, 7.8 Hz), Z-異構物: 3.88 (1.24H, d, J = 7.7 Hz), E-異構物: 3.80 (0.76H, d, J = 7.6 Hz), 2.90-2.84 (2H, 重疊的二重峰), Z-異構物: 2.70 (1.24H, d, J = 7.2 Hz), E-異構物: 2.67 (0.76H, d, J = 7.2 Hz), 1.23-1.00 (2H, m), 0.78-0.72 (2H, m), 0.64-0.57 (2H, m), 0.43-0.35 (2H, m), 0.30-0.24 (2H, m)。
Figure 02_image044
2-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}呋喃(2-{[3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}furan)
NMR: δH (400 MHz, CDCl3 ): 7.41-7.42 (1H, m), 6.55 (0.64 H, dt,J = 9.5, 1.1 Hz), 6.48 (0.64 H, dd,J = 3.3, 0.7 Hz), 6.47 (0.34 Hz, dd,J = 3.4, 0.6 Hz), 6.36-6.40 (1.34 H, m), 5.64 (0.66 H, dt,J = 9.5, 7.7 Hz), 5.08-5.16 (2 H, m), 4.23 (d, 2H,J = 7.5 Hz), 3.79 (1.28 H, d,J = 7.8 Hz), 3.64 (0.68 H, d,J = 7.8 Hz), 3.32. 3.30 (4H, 未解析之二重峰對)。
Figure 02_image046
2-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-碸基]甲基}噻吩(2-{[3-(prop-2-en-1-yldisulfanyl)prop-2-ene-1-sulfonyl]methyl}thiophene)
NMR: δH (400 MHz, CDCl3 ): 7.37 (1H, dd,J = 5.2, 1.2 Hz), 7.14-7.18 (1H m), 7.05 (1H, dt,J = 5.2, 3.6 Hz), 6.58 (0.56 H, dt,J = 9.5, 1.1 Hz), 6.39 (0.34 H, dt,J = 14.8, 0.5 Hz), 5.95-5.74 (1.34 H, m), 5.68 (0.56 H, dt,J = 9.5, 7.8 Hz), 5.19 (0.68 H, dq,J = 8.9, 1.3 Hz), 5.15 (1.32 H, dt,J = 8.7, 0.9 Hz), 4.40 (2H, d,J = 5.4 Hz), 3.80 (1H, d,J = 7.8 Hz), 3.36 (1.22 H, d,J = 7.3 Hz), 3.34 (0.68 H, d,J = 7.4 Hz)。
在某些實施例中，式(I)的化合物是以下具有E構型的化合物之一((根據式(IA)的化合物)。
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
在某些實施例中，式(I)的化合物是以下具有Z構型的化合物之一(根據式(IB)的化合物)。
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
在某些實施例中，式(I)的化合物是
Figure 02_image064
。此化合物可具有E構型或Z構型。包含此化合物的組合物或醫藥組合物可例如包含此化合物的E和Z立體異構物的混合物。
本文更提供一種醫藥組合物，其包含式(I)的化合物和醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑。在本發明的上下文中的術語「醫藥組合物」或「藥物(medicament)」是指包含(醫藥上有效量的)式(I)的化合物和額外地一或多種醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑的組合物。
取決於投予模式和劑型的性質，醫藥組合物可更含有選自例如佐劑(adjuvant)、媒介物(vehicle)、防腐劑(preserving agent)、填充劑(filler)、黏合劑(binder)、崩解劑(disintegrating agent)、濕潤劑(wetting agent)、乳化劑(emulsifying agent)、懸浮劑(suspending agent)、甜味劑(sweetening agent)、調味劑(flavouring agent)、加香劑(perfuming agent)、潤滑劑(lubricating agent)、包衣劑(coating agent)、包封劑(encapsulating agent)、霧化劑(aerosolising agent)和分散劑(dispersing agent)的成分。
醫藥組合物可採取例如固體製劑的形式，其包含片劑(tablet)、膠囊(capsule)、膠囊型錠劑(caplet)、糖衣錠(drageé)、錠劑(lozenge)、顆粒(granule)、粉末(powder)、丸劑(pellet)、小珠(bead)、敷料(dressing)、繃帶(bandage)、貼片(patch)、手術貼片(surgical patch)、導管(catheter)、糊劑(paste)和扁囊劑(cachet)；半固體製劑的形式，其包含凝膠劑(gel)、香脂(balm)、乳膏(cream)、軟膏(ointment)、樹膠(gum)，泡沫(foam)、擦劑(liniment)、膠水(glue)和洗劑(lotion)；以及液體製劑的形式，其包含酏劑(elixir)、糖漿(syrup)、懸浮液(suspension)、噴霧劑(spray)、乳劑(emulsion)、洗劑(lotion)、肥皂(soap)、奶昔(shake)、膠黏劑(collodion)、塗料(paint)、灌洗劑(lavage)、沖洗液(irrigate)和溶液(solution)；使用溶液、水基系統、懸浮液或分散液系統、泡沫系統和/或利用液化氣體推進劑、壓縮氣體、乾粉和霧化的氣霧製劑的形式。技術和配方通常可在Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, PA,最新版中找到。
醫藥組合物(藥物)可例如適合於口服(oral)、經鼻(nasal)、局部(topical)、栓劑(suppository)、靜脈內(intravenous)或皮內(intradermal)投予。或者，組合物可為營養保健組合物，例如食品、食物補充劑、飲食補充劑、健康補充劑、膳食替代產品、飲料、飲料補充劑、食品添加物、動物飼料或飼料添加物。
式(I)的化合物可例如與一或多個其他生物活性劑組合投予。因此，醫藥組合物可包含一或多個其他生物活性劑。一或多個生物活性劑可例如選自清創劑(debridement agent)、肥皂、抗生素藥物例如青黴素類(penicillins)(例如青黴素、阿莫西林(amoxicillin))、頭孢菌素類(cephalosporins)(例如頭孢力欣(cephalexin))、巨環內酯類(macrolides)(例如紅黴素(erythromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、亞茲索黴素(azithromycin))、氟喹諾酮類(fluoroquinolones)(例如賽普沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levoflacin)、氧氟沙星(ofloxacin))、磺醯胺類(sulphonamides)(例如複方新諾明(co-trimoxazole)、曲美普林(trimethoprim))、四環素類(tetracyclines)(例如四環素、去氧羥四環素(doxycycline))和胺基糖苷類(aminoglycosides)(例如正大霉素(gentamicin)、特黴素(tobramycin))；防腐劑(antiseptic agent)例如牛磺羅定(taurolidine)、過高錳酸鉀(potassium permanganate)、硼酸、表面活性劑(例如奧替尼啶二鹽酸鹽(octenidine dihydrochloride)、奧替尼啶二鹽酸鹽/苯氧乙醇)、醇類(例如乙醇、異丙醇、正丙醇)、醯胺苯類(anilides)(例如三氯卡班(triclocarban))、雙胍類(如洛赫西定(chlorhexidine)、聚己胺酸(polyhexadine)、聚六亞甲基(polyhexamethylene)、聚鹽酸己雙胍(polyhexanide))、雙酚類(bisphenols)(例如二苯醚-三氯沙(diphenyl ether-triclosan)、氯化酚-六氯酚(chlorinated phenol - hexachlorophene))、氯化合物(例如次氯酸鈉)、鹵代酚(例如氯二甲酚(chloroxylenol))、碘化合物(例如Lugol氏溶液、碘酒、包含聚乙烯吡咯烷酮碘(polyvinylpyrrolidone iodine)的碘仿(iodophore)、優碘(povidone-iodine)、卡地姆碘(cadexomer-iodine))、銀化合物(例如磺胺嘧啶銀(silver sulphadiazine)、硝酸銀)(與來源無關，即從溶液、乳膏、軟膏或納米晶銀中釋放的銀)、過氧化物(例如過氧化氫)和氧處理(氧類自由基的形式和氣態O2 (例如高壓艙，高氧/高氧(Nitrox/Natrox)))；抗發炎劑(anti-inflammatory agent) (例如非類固醇抗發炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，例如阿司匹靈(aspirin)、伊布洛芬(ibuprofen)和那普洛辛(naproxen))，抗血栓劑，例如抗凝劑(例如肝素或華法林(warfarin))、抗血小板藥物(例如阿司匹靈)和溶栓藥(例如鍊激酶(streptokinase))；在紫外光、可見光、紫色、藍色、綠色、黃色、紅色和紅外光區(單獨或前述之組合)內的抗菌光源、傷口癒合裝置和光動力療法源，例如深穿透光療法、利用來自例如雷射、寬範圍或短範圍之偏振和非偏振光以及不相干光源例如發光二極體(LED’s)的光的低強度光/雷射療法。
式(I)的化合物可例如與一或多個用於治療囊腫纖維化的生物活性劑組合投予。因此，醫藥組合物可包含一或多個用於治療囊腫纖維化的其它生物活性劑。用於治療囊腫纖維化的生物活性劑的範例包含例如，囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(transmembrane conductance regulator，CFTR)的調控劑(modulator)(例如依伐卡托(ivacaftor)、魯瑪卡托(lumacaftor)、特扎卡福特(tezacaftor))、抗生素、黏液溶解劑(例如阿爾法酶(dornase alfa)、高滲透壓氯化鈉、甘露醇)、免疫調節劑藥物(例如阿奇黴素(azithromycin))、支氣管擴張劑和類固醇藥。
在某些實施例中，基於組合物的總重量，一或多個其它生物活性劑在組合物或醫藥組合物中以約0.00001重量%至約99重量%，例如約0.0001重量%至約80重量%、或約0.001重量%至約50重量%、或約0.1重量%至約15重量%、或約0.5重量%至約10重量%、或約0.5重量%至約5重量%、或約0.1重量%至約3重量%。或約0.1重量%至約2重量%、或約0.1重量%至約1重量%、或約0.001重量%至約5重量%、或約0.001重量%至約2重量%、或約0.001重量%至約1重量%、或約0.001重量%至20約0.5重量%、或約0.001重量%至約0.1重量%、或約0.001重量%至約0.01重量%的量存在。
在用於口服投予的固體劑型中，式(I)的化合物可與一或多個醫藥上可接受的載劑例如磷酸二鈣(dicalcium phosphate)或巨環內酯類，和/或以下任一者混合：稀釋劑、填充劑或增量劑(extender)，例如澱粉、乳糖矽、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素和/或矽酸；黏合劑，例如羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)、羥丙甲纖維素(hypromellose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、明膠(gelatine)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、蔗糖和/或阿拉伯膠(acacia)；崩解劑，例如澱粉，例如馬鈴薯或木薯澱粉、澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospolyvinylpyrollidone)、碳酸鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、藻酸(alginic acid)和某些矽酸酯(silicate)；潤滑劑例如滑石(talc)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂富馬酸硫酸鈉(sodium sulfate stearyl fumarate)、固體聚乙二醇(solid polyethylene glycol)、助溶劑(solubiliser)例如月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、十二烷基硫酸銨(ammonium dodecyl sulfate)和十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate)；表面活性劑例如非離子表面活性劑，例如聚甘油烷基醚(polyglycerol alkyl ether)、葡糖基二烷基醚(glucosyl dialkyl ether)、冠醚(crownether)；酯連接的表面活性劑，例如聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、布里杰(Brij)、司邦(Span)(山梨糖醇酯類(sorbitan esters))和吐溫(Tween)(聚山梨糖醇酯類(Polysorbates))；陰離子表面活性劑例如磺酸酯(sulfonate)、磷酸酯(phosphate)、硫酸酯(sulfate)和羧酸酯(carboxylate)；烷基羧酸酯類(alkyl carboxylates)(肥皂)，例如硬脂酸鈉、磺基琥珀酸二辛基鈉(dioctyl sodium sulfosuccinate)、全氟辛烷磺酸酯(perfluorooctanesulfonate)、直鏈烷基苯磺酸酯類(linear alkylbenzene sulfonates，LABs)和全氟丁烷磺酸酯(perfluorobutanesulfonate)；烷基-芳基醚磷酸酯、月桂醯肌胺酸鈉(sodium lauroyl sarcosinate)和羧酸酯類的含氟表面活性劑(carboxylate-based fluorosurfactant)，例如全氟壬酸酯(perfluorononanoate)和全氟辛酸酯(perfluorooctanoate)；陽離子表面活性劑，例如氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)和氯化苯索寧(benzethonium chloride)；烷基三甲基銨鹽(alkyltrimethylammonium salt)例如十六烷基三甲基溴化銨(cetyl trimethylammonium bromide，CTAB)和十六烷基三甲基氯化銨(cetyl trimethylammonium chloride，CTAC)；兩性離子表面活性劑(zwitterionic surfactant)例如如在磺基甜菜鹼CHAPS(3-[((3-膽醯胺丙基)(二甲基銨基] -1-丙烷磺酸酯) (3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate)中的磺酸酯；甜菜鹼(betaine)，例如椰油醯胺基丙基甜菜鹼(cocamidopropyl betadine)；調味劑和著色劑及前述之混合物。
醫藥組合物的片劑和其他固體劑型可任選地用包衣和外殼製備，例如腸溶包衣(enteric coating)和醫藥製劑領域眾所皆知的其他包衣。亦可分別以不同比例使用例如天然和合成的聚合物，例如羥丙基甲基纖維素甲基丙烯酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose methacrylate)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(methyl acrylate-methacrylic acid copolymer)和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer))、蟲膠(shellac)、乙基纖維素(ethylcellulose)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、偏苯三醋酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、醋酸琥珀酸纖維素(cellulose acetate succinate)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(hydroxyl propyl methyl cellulose acetate succinate)、海藻酸鈉(sodium alginate)、蠟(wax)、脂肪酸、玉米蛋白質(zein)來配製它們以提供所需的釋放曲線(release profile)，使其中的活性成分緩慢或受控釋放，也可使用其他聚合物基質、脂質體和/或微球。這些組合物亦可任選地含有著色劑和/或失透劑(opacifying agent)，且可為使它們僅或較佳地在胃腸道的特定部分中任選地以延遲的方式釋放活性成分的組合物。
醫藥組合物可包含不超過約50% w/w的醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑，例如不超過約45% w/w的醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑、或不超過約40% w/w的醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑、或不超過約35% w/w的醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑。例如，醫藥組合物可包含至少約1% w/w、或至少約10% w/w、或至少約15% w/w、或至少約20% w/w、或至少約25% w/w、或至少約30% w/w的醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑。
液體形式製劑包含溶液、懸浮液和乳液，例如用於口服投予的水或水-丙二醇溶液。液體製劑也可以在聚乙二醇水溶液中製成溶液。在某些實施例中，式(I)的化合物可與一或多個醫藥上可接受的載劑混合，例如水和/或以下任一者：溶劑例如丙二醇、乙醇；保濕劑(humectant)例如甘油；甜味劑例如液體葡萄糖、玉米糖漿和蔗糖；人工甜味劑例如阿斯巴甜(aspartame)、甜菊(stevia)和蔗糖素(sucralose)；防腐劑例如苯甲酸酯類和對羥基苯甲酸酯類(parabens)；黏度調節劑/增稠劑例如樹膠和藻酸酯；緩衝劑；調味劑和著色劑。
還包含固體形式製劑，例如片劑、膠囊、顆粒和粉末，意圖在使用前不久將其轉變成用於口服投予的液體形式製劑。這種液體形式包含溶液、懸浮液和乳液。最方便地以單位劑型提供這些特定的固體形式製劑，因此用於提供單一液體劑量單位。或者，可提供足夠的固體，如此一來可藉由用湯匙或其他測量裝置來測量預定體積的固體形式製劑以在需要時重構多個單獨的液體劑量。除了活性物質之外，意圖轉變為液體形式的固體形式製劑還可包含調味劑、著色劑、穩定劑、緩衝劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。用於製備液體形式製劑的液體可為水、等滲透壓水、果汁、牛奶、乙醇等，以及前述之混合物。
上文和下文所指的組成特別選自藥典中列出的那些，例如US Pharmacopoeia National Formulary、Pharmacopoea Europea、Pharmacopoea Helvetica、British Pharmacopoeia、German Pharmacopoeia、Chinese Pharmacopoeia、Japanese Pharmacopoeia或例如通過法令的補充品。
式(I)的化合物和醫藥組合物的用途
本文所述的化合物和醫藥組合物可用於各種治療和非治療的應用中。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用來對患者提供一或多個有益功效。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於各種化妝品的應用中。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於體外(in vitro )方法或體內(in vivo )方法。這些方法可包含對一對象投予本文所述的化合物或醫藥組合物。
術語「治療性處理(therapeutic treatment)」或「治療方法(therapeutic method)」亦包含預防和減輕一對象的疾病和/或失調(disorder)的症狀，雖然不是化妝處理。
本文所使用的表達「治療或預防」及其類似術語是指意圖去除或避免疾病和/或失調或減輕其症狀的所有形式的健康保健，其包括根據現行的醫學實務可得的任何測試所判斷的預防性和治療性照護。目標為合理的期待達到特定結果但並非總是如此的介入措施被包含在表達「治療或預防」中。成功減緩或暫停疾病和/或失調的進展的介入措施被包含在表達「治療或預防」中。
在某些實施例中，對象是人類。在另一些實施例中，對象是除了人類以外的哺乳類，例如非人靈長類(例如猿(ape)、猴子和狐猴(lemur))、伴侶動物(例如貓或狗)、工作和運動動物(例如狗、馬和小馬)、農場動物例如豬、綿羊、山羊、鹿、公牛(oxen)和牛(cattle)、以及實驗動物，例如囓齒動物(例如兔子、大鼠、小鼠、倉鼠、沙鼠(gerbil)或天竺鼠(guinea pig))。
所投予的化合物或醫藥組合物的量可取決於對象的需求或用途而變化。對於治療性和非治療性應用兩者而言，所投予的化合物或醫藥組合物的量可取決於所需的結果、對象的需求和所治療的病症的嚴重性而變化。確定用於特定情況的適當量/劑量在本發明所屬技術領域的範圍內。例如，對於治療性應用，本發所屬技術領域中具有通常知識的醫師或獸醫可輕易地確定且開出有效量的所需化合物或醫藥組合物。如果需要的話，可將每日總量/劑量分割且在一天中分批投予。
通常，活性劑(即式(I)的化合物)的合適的每日劑量會是有效產生所需功效例如治療功效的最低劑量的量。考慮到由於組合物的無毒性質，可使用大範圍的劑量。本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解的是，合適的劑量(dose/dosage)通常會因對象而有所不同，且會取決於例如投予開始時對象的健康狀況的嚴重性之類的因素。例如，組合物中活性劑的劑量可高達每天15 g，例如高達每天約10 g、或高達每天約5 g。在某些實施例中，活性劑的劑量在每天100 mg至約3 g的範圍內，其可在一天中以適當的間隔來分開投予二或三或更多個子劑量，任選地以單位劑型投予。在某些實施例中，組合物中活性劑的劑量可為每天約200 mg至約3 g的化合物、例如每天約500 mg至約3 g的化合物、或每天約750 mg至約 2.5 g的化合物、或每天約1000 mg至約2000 mg的化合物。在某些實施例中，可一天兩次或三次投予活性劑。在某些實施例中，每劑的活性劑不超過約5 g，例如不超過約3 g、例如不超過約2.5 g。每劑的活性劑可與其他常規試劑組合以獲得所需功效。組合物用於局部投予時，化合物的濃度可為每平方公分的皮膚約0.01 g至約0.5 g、或每平方公分的皮膚約0.1 g至約0.4 g或約0.2 g至約0.3 g。
本文所述的化合物和醫藥組合物可例如用於治療微生物感染和/或用於治療發炎和/或用於減少血栓的形成和/或用於治療傷口和/或用於治療囊腫纖維化和/或用於治療大孢性表皮鬆懈。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於治療具有大孢性表皮鬆懈的對象中的傷口。這些用途可例如是治療性或非治療性。
本文所述的化合物和醫藥組合物可作為抗微生物劑。如本文所使用地，術語「抗微生物劑」是指本文所述的組合物和醫藥組合物可用於殺死微生物、抑制細菌活動例如成群(swarming)、游泳或抽搐(twitching)、和/或抑制微生物的生長和/或減少微生物的生長。
本文所述的化合物和醫藥組合物可用於抑制和/或消除(eradicate)細菌生物膜的形成。細菌生物膜形成的抑制和/或消除可例如是抑制細菌訊號例如群體感應(quorum sensing)、抑制細菌生物膜的形成或分散、抑制或刺激全局調節系統 (例如依賴於環狀二聚鳥嘌呤核苷單磷酸的胞內程度的那些)、和抑制功能性細菌細胞表面和分泌蛋白質的形成的結果。
在某些實施例中，微生物可選自細菌、真菌和原生動物。細菌菌株可例如選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和非典型細菌。革蘭氏陽性菌可例如選自以下的一或多種：產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens )、單核細胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes )、臘樣芽孢桿菌(Bacillus cereus )、糞腸球菌(Enterococcus faecalis )、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、抗二甲氧基苯青黴素金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus )、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、梭菌屬(Clostridium spp.)和消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)。革蘭氏陰性菌可例如選自以下的一或多種：沙門氏菌(Salmonella Typhimurium)腸炎弧菌(Vibrio parahaemolyticus )、腸桿菌(Enterobacteriae )例如大腸桿菌(Escherichia coli )、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae )、腸桿菌屬(Enterobacter spp. )、變形桿菌屬(Proteus spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp. )、摩根氏摩根氏菌(Morganella morgannii )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、空腸彎曲桿菌(Campylocateri jejuni )、類桿菌屬(Bacteriodes spp.)、普雷沃菌屬(Prevotella spp. )、 幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )和吡咯單胞菌屬(Porphyromonas spp.)。非典型細菌可例如選自以下的一或多種：黴漿菌肺炎 (Mycoplasma pneumonia )、 披衣菌肺炎(Chlamydia pneumonia )、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila )和分枝桿菌(mycobacteria)。真菌菌株可例如選自白色念珠菌(Candida albicans )、光滑念珠菌(Candida glabrata )、煙麴黴(Aspergillus fumigatus )中的一或多種。
細菌菌株可為形成生物膜的細菌和/或能夠形成生物膜的細菌。形成生物膜的細菌和/或能夠形成生物膜的細菌可例如選自芽胞桿菌屬(Bacillus spp.)、單核細胞增生性李斯特菌、金黃色葡萄球菌、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum )、乳酸球菌(Lactococcus lactis )、費希爾弧菌(Vibrio fischeri )、嗜水性產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila )、鮭產氣單胞菌(Aeromonas salmonicida )、農桿腫瘤菌(Agrobacterium tumefaciens )、   洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia )、紫色產色桿菌(Chromobacterium violaceum )、團聚腸桿菌(Enterobacter agglomerans )、胡蘿蔔歐文氏菌(Erwinia carotovora )、菊花歐文氏菌(Erwinia chrysanthemi )、玉米細菌性枯萎病菌(Erwinia Stewartii )、大腸桿菌、幽門螺旋桿菌、金黃色假單胞菌(Pseudomonas aureofaciens )、綠膿桿菌、青枯病菌(Ralstonia solanacearum )、根瘤菌(Rhizobium etli )、豆科根瘤菌(Rhizobium leguminosarum )、光合細菌(Rhodobacter sphaeroides )、沙門氏菌、液態沙雷氏菌(Serratia liquefaciens )、苜蓿中華根瘤菌(Sinorhizobium meliloti )、    鰻弧菌(Vibrio anguillarum )、哈維氏弧菌(Vibrio harveyi )、小腸大腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica )、假性結核病耶氏桿菌(Yersinia pseudotuberculosis )、
例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可投予至一對象，以治療和/或預防對象中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於促進皮膚上之受損傷口的癒合。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於預防受損皮膚的微生物感染。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於治療或預防消化系統中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於治療或預防一對象的鼻腔或耳腔中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於治療或預防一對象的呼吸道中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可用於治療或預防囊腫纖維化患者的呼吸道中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可作為例如用於尿道植入物、留置導尿管和腎透析患者的尿道沖洗液或膀胱沖洗液。
因此，本文提供了本文所述的化合物或醫藥組合物作為抗微生物劑的治療用途。本文亦提供了作為抗微生物劑的本文所述的化合物或醫藥組合物。本文更提供了本文所述的組合物或醫藥組合物在抗微生物藥物的製造中的用途。本文更提供了一種用於治療和/或預防一對象中的微生物感染的治療方法，此方法包含對一對象投予本文所述的化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本文揭露的化合物和醫藥組合物用於非治療性應用。
例如，本文所述的化合物可作為非活體(non-living)表面上的抗微生物劑(例如作為消毒劑)。例如，本文揭露的化合物和醫藥組合物可用於化妝品應用，例如作為活體表面(例如皮膚)上的抗微生物劑。例如，本文揭露的化合物和醫藥組合物可作為化妝品護膚組合物或化妝品組合物中的抗微生物劑。
例如，本文所述的化合物可作為工業非活體表面上的抗微生物劑，例如以去除或預防在水或石油工業中使用的管道中形成生物膜，作為用於水箱(例如在漁業中)的清潔劑、作為工業製程(例如水利產業、漁業)中的防家禽劑(anti-fowling agent)。
例如，本文所述的化合物可作為食品和/或水的添加劑，用於保存和/或預防疾病傳播。例如，本文所述的化合物可用於植物、新鮮水果和蔬菜的洗滌中。本文所述的化合物可減少表面細菌、延長保存期限和/或保護表面免受活作物或農產品中的害蟲侵害。
例如，本文所述的化合物可在醫療裝置或醫療組合物中例如在用於骨骼或牙齒植入物的水泥中、在植入物中、在傷口敷料中、在縫線中或在線中作為抗微生物劑。
例如，本文所述的化合物可作為活體表面上的抗微生物劑。例如，出於衛生原因(例如，防止疾病散播)，本文所述的化合物可施用於皮膚，以殺死微生物或抑制微生物的生長。例如，本文所述的化合物可作為洗手液施用於手上。例如，本文所述的化合物可作為口腔沖洗劑，例如以治療或預防口臭。例如，本文所述的化合物可作為牙齒護理產品，例如以治療或預防蛀牙和牙菌斑。
例如，本文所述的化合物可用於農業應用。例如，本文所述的化合物可用於治療或預防植物微傷口的感染或可用於減少植物上的表面病原體。例如，本文所述的化合物可作為例如用於動物農養場設施的生物安全消毒劑。例如，本文所述的化合物可用於動物飼料滅菌。
本文所述的化合物和醫藥組合物可作為抗發炎劑。如本文所使用地，術語「抗發炎」是指本文所述的組合物和醫藥組合物可用於減少發炎或腫脹。
例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可投予至一對象，以治療和/或預防對象中的發炎。因此，本文提供了本文所述的化合物或醫藥組合物作為抗發炎劑的治療用途。本文亦提供了作為抗發炎藥的本文所述的化合物或醫藥組合物。本文更提供了如本文所述的組合物或醫藥組合物於抗發炎藥物的製造中的用途。本文更提供了用於治療和/或預防一對象中的發炎的治療方法，此方法包含對此對象投予如本文所述的化合物或醫藥組合物。
本文所述的化合物和醫藥組合物可因此用於治療或預防發炎性疾病或失調。發炎性疾病或失調的範例包含例如過敏(allergy)、癌症、動脈粥狀硬化(atherosclerosis)、缺血性心臟病(ischemic heart disease)、尋常痤瘡(acne vulgaris)、哮喘(asthma)、自體免疫疾病(autoimmune disease)、自體發炎性疾病 (autoinflammatory disease)、乳糜瀉(celiac disease)、慢性前列腺炎(chronic prostatitis)、結腸炎(colitis)、憩室炎(diverticulitis)、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、過敏症(hypersensitivity)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、間質性膀胱炎(interstitial cystitis)、扁平苔癬(lichen planus)、肥大細胞活化症候群(mast cell activation syndrome)、肥大細胞增生症(mastocytosis)、耳炎(otitis)、骨盆腔發炎疾病(pelvic inflammatory disease)、再灌注損傷 (reperfusion injury)、風溼熱(rheumatic fever)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、鼻炎(rhinitis)、肉狀瘤病(sarcoidosis)、移植排斥(transplant rejection)和血管炎(vasculitis)。
可例如藉由測量一或多種發炎標誌物的表現程度來確定發炎的治療，發炎標誌物例如為C反應性蛋白質(C-reactive protein，CRP)和紅血球沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)。 CRP和ESR的表現降低表示發炎減輕。
本文所述的化合物和醫藥組合物可作為抗血栓劑。如本文所使用地，術語「抗血栓」是指本文所述的組合物和醫藥組合物可用於例如藉由抑制血小板聚集來減少血栓的形成。因此，抗血栓劑可因此用於增加一對象中的血流。
例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可投予至一對象，以減少對象中血栓的形成。因此，本文提供了本文所述的化合物或醫藥組合物作為抗血栓劑的治療用途。本文亦提供了作為抗血栓劑之本文所述的化合物或醫藥組合物。本文更提供了如本文所述的組合物或醫藥組合物在抗血栓藥物的製造中的用途。本文更提供了用於減少一對象中的血栓形成的治療方法，此方法包含將如本文所述的化合物或醫藥組合物投予至此對象。
本文所述的化合物和醫藥組合物可因此用於治療或預防一對象中與血流相關的失調。本文揭露的化合物和醫藥組合物可用於改善(例如增加)一對象中的血流，例如血流程度被認為在正常或健康範圍之外的對象。例如，本文揭露的化合物和醫藥組合物可用於治療或預防一對象中與血流相關的任何疾病或失調(例如循環系統)。例如，此對象可能易罹患一或多種與血流相關的疾病或失調。
與血流和/或血小板聚集相關的疾病和失調包含例如心血管疾病、腦血管或腦疾病、免疫疾病、骨骼、關節和/或肌肉疾病和疲勞性疾病。
心血管疾病和失調包含例如冠狀動脈病(coronary artery disease)、冠狀動脈心臓病(coronary heart disease)、心絞痛(angina)、心肌梗塞(myocardial infarction)、   高血壓性心臟病(hypertensive heart disease)、心臟衰竭(heart failure)、肺源性心髒病(pulmonary heart disease)、心律異常(cardiac dysrhythmias)、發炎性心臟病(inflammatory heart disease)、風溼性心臟病(rheumatic heart disease)、心肌症(cardiomyopathy)、心房肌病(atrial myopathy)、先天性心臟病(congenital heart disease)、心內膜炎(endocarditis)、發炎性心臟肥大(inflammatory cardiomegaly)、心肌炎(myocarditis)、心臟瓣膜疾病(valvular heart disease)、主動脈瘤(aortic aneurysms)、靜脈栓塞(venous thrombosis)、類風溼性血管炎(rheumatoid vasculitis)、動脈粥狀硬化周邊動脈疾病(atherosclerosis peripheral artery diseases)和腎動脈狹窄(renal artery stenosis)。
腦血管疾病和腦疾病包含例如中風(例如小中風(mini-stroke)、出血性中風(hemorrhagic stroke)、缺血性中風(ischemic stroke))、暫時性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)、蛛網膜下腔出血(subarachnoid haemorrhage)和血管性癡呆(vascular dementia)。
免疫疾病和失調包含例如對象的免疫反應低於正常健康個體的任何疾病，例如免疫缺陷疾病(例如原發性(primary)、繼發性(secondary)、體液性(humoral)、T細胞、嗜中性球減少症(neutropenia)、無脾症(asplenia)和補體缺乏症(complement deficiency disease))、免疫系統受到損害的對象中的低免疫反應(例如接受化學療法和/或放射療法的對象、感染HIV的對象、缺少一或多個與免疫功能相關的器官例如脾臟、扁桃腺(tonsil)、淋巴結的對象)。例如，免疫疾病包含運動失調毛細管擴張症候群(ataxia-telangiectasia)、Chediak-Higashi氏症候群(Chediak-Higashi syndrome)、複合免疫不全病(combined immunodeficiency disease)、補體缺陷、DiGeorge氏症候群(DiGeorge syndrome)、低伽瑪球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)、Job氏症候群(Job syndrome)、白血球黏著缺陷(leukocyte adhesion defect)、全低伽瑪球蛋白血症(panhypogammaglobulinemia)、布魯頓氏病(Bruton’s disease)、先天性無伽瑪球蛋白血症(congenital agammaglobulinemia)、IgA選擇性缺乏症(selective deficiency of IgA)、Wiskott-Aldrich症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)和嚴重的複合免疫不全病(severe combined immunodeficiency disorder，SCID)。例如，與免疫健康相關的感染或症狀包含上和下呼吸道感染、花粉症、鼻竇和咽炎。
關節疾病和失調包含例如任何與關節、活動性、肌肉和骨骼健康相關的任何疾病，例如關節炎(例如骨關節炎(osteoarthritis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、敗血性關節炎(septic arthritis))、滑囊炎(bursitis)、骨壞死(osteonecrosis)、脫臼(dislocation)、Perthes氏病(Perthes disease)和骨骼柏哲德氏症 (Paget’s disease of the bone)。
疲勞性疾病和失調包含例如單純疲勞和/或任何疲勞為症狀的疾病。例如，疲勞性疾病和失調包含慢性疲勞症候群、貧血、憂鬱症、鐵缺乏症(無貧血)、睡眠失調、甲狀腺功能不足、甲狀腺功能亢進、Addison病(Addison disease)、神經性厭食症(anorexia nervosa)或其他飲食失調、自體免疫疾病例如狼瘡、糖尿病、肌纖維痛(fibromyalgia)、腎臟疾病、肝臟疾病和營養不良。
在某些實施方案中，本文所述的化合物或醫藥組合物可用於維持和/或改善循環系統的整體健康，例如以治療或減少或預防一或多種與循環系統相關的疾病或失調的發作、和/或經由維持或改善健康的血流對代謝系統提供有益功效。
本文所述的化合物和醫藥組合物可用於各種非治療性的應用中。
例如，化合物和醫藥組合物可用於維持一對象中的血流的方法中。例如，一對象為健康或具有正常血流程度，且例如可能不處於罹患與血流相關的任何疾病的任何特定風險中，此對象可攝取本文揭露的組合物以維持正常血流量程度。例如，一對象為健康且例如可能不處於罹患與血流和/或血小板聚集相關的任何疾病的任何特定風險中，此對象可攝取本文揭露的組合物作為健康生活方式的一部分。
化合物的抗血栓活性可例如藉由確定血小板聚集的程度來測量，例如使用光學聚集儀(optical aggregometer)。
本文所述的化合物和醫藥組合物可作為促進傷口癒合(例如引起或加速傷口癒合)的試劑。
例如，本文所述的化合物和醫藥組合物可作為傷口治療劑來投予至一對象。因此，本文提供了本文所述的化合物或醫藥組合物的治療用途以治療傷口。本文亦提供了作為傷口治療劑的本文所述的化合物或醫藥組合物。本文更提供了本文所述的組合物或醫藥組合物於傷口治療劑的製造中的用途。本文更提供了一種用於治療一對象中的傷口的治療方法，此方法包含將如本文所述的化合物或醫藥組合物投予至此對象。
本文所述的化合物和醫藥組合物可因此用於治療或預防一對象中與傷口相關的失調。本文揭露的化合物和醫藥組合物可用於改善(例如增加)一對象中的傷口癒合，例如在與健康個體相比具有增加的傷口數量和/或嚴重度或具有延遲、不完全或非典型癒合的對象中。例如，本文揭露的化合物和醫藥組合物可用於治療或預防一對象中與傷口癒合相關的任何疾病或失調。例如，本文揭露的化合物和醫藥組合物可用於治療或預防一對象中的傷口，此對象具有導致延遲、不完全或非典型的傷口癒合的疾病或失調。例如，此對象可能易於罹患與傷口癒合相關的一或多種疾病或失調。
與傷口癒合相關或於一對象中導致延遲、不完全或非典型的傷口癒合的疾病和失調包含例如大孢性表皮鬆懈、糖尿病(第1型或第2型)、貧血、循環系統失調、艾登二氏症候群(Ehlers-Danlos Syndrome，EDS)、濕疹(eczema)和皮膚潰瘍。
本文所述的化合物和醫藥組合物可作為抗癌劑。因此，本文所述的化合物和醫藥組合物可因此用於治療或預防癌症。
式(I)的化合物的製備方法
可藉由任何合適的方法製備式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的醫藥組合物。
在某些實施例中，藉由組合式(I)的化合物與醫藥上可接受的載劑和/或賦形劑和/或稀釋劑，來製備醫藥組合物。以合適的量來組合各組成，以獲得具有各組成所需的量和濃度的組合物。可以任何適合獲得所需產物的順序和組合，來組合各組成和一或多種其他組成。例如，可藉由混合來組合各組成。這樣的方法在本發明所屬技術領域中是眾所皆知的，例如在製藥產業中已知的方法。可將醫藥組合物製成乾燥固體形式，例如粉末形式，且取決於欲完成的產品的製劑類型而進行進一步的加工步驟。此方法可更包含形成步驟，其中將混合物模製、壓制、噴霧乾燥或以其他方式形成一形狀(例如棒狀、球狀、丸狀、團塊狀、片狀)，其較佳地具有適合人類或本文所述的其他類型的哺乳動物攝取的尺寸和/或紋理。
在某些實施例中，式(I)的化合物的製備方法可經由以下反應流程來進行。
Figure 02_image065
在某些實施例中，步驟1包含使
Figure 02_image067
與包含炔丙基(propargyl)的化合物反應。例如，步驟1包含使
Figure 02_image067
與炔丙基鹵反應。例如，步驟1包含使
Figure 02_image067
與炔丙基溴反應。
可在氫氧化物和醇的存在下進行步驟1的反應。氫氧化物可例如是氫氧化鉀。醇可例如是有機醇，例如甲醇。
步驟1可例如包含打入(bubble)氮氣通過反應混合物。步驟1的反應混合物可例如具有等於或小於約20⁰C的溫度、例如等於或小於約10⁰C、例如約5⁰C。
步驟1的反應可例如形成沉澱產物。在將產物純化之前，可例如將反應混合物溫熱至室溫。
步驟1的產物的純化可例如包含真空(in vacuo )去除溶劑。然後，可在水和有機化合物例如叔丁基甲基醚(tert -butyl methyl ether)之間分配萃取殘餘物。可例如使用更多的有機化合物例如叔丁基甲基醚，來萃取水層第二次。然後，可用水和鹽水(brine)(例如氯化鈉)洗滌有機層、乾燥(例如用硫酸鈉)、過濾、然後濃縮(例如在減壓下)。
在某些實施例中，步驟2包含使
Figure 02_image069
與硫乙酸(thioacetic acid)反應。硫乙酸可例如存在於有機溶劑如甲苯(toluene)中。
步驟1的產物可例如存在於有機溶劑如甲苯中。例如可用氮氣將其脫氣。2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(2,2’-Azobis(2-methylpropionitrile))或1,1’-偶氮雙(氰基環己烷)(1,1’-Azobis(cyanocyclohexane)，ACHN)可作為步驟2中的自由基引發劑。
步驟2的反應混合物可例如具有等於或大於約50⁰C或等於或大於約60⁰C的溫度。例如，步驟2的反應混合物可具有約50⁰C至約100⁰C的溫度，例如約60⁰C至約90⁰C、例如約70⁰C至約80⁰C。
製備完步驟2的產物後，在將產物純化之前可將反應混合物冷卻至室溫。
步驟2的產物的純化可例如包含真空去除溶劑。可例如經由矽膠快速管柱層析法，例如使用庚烷(heptane)：10%的乙酸乙酯(ethyl acetate)作為溶劑系統，來將粗殘餘物純化(例如純化兩次)。
在某些實施例中，步驟3包含使
Figure 02_image071
與R2 -甲苯磺酸酯(R2 -tosylate)或R2 -甲磺酸酯(R2 -mesylate)反應。R2 -甲苯磺酸酯可例如存在於有機溶劑如甲醇和/或四氫呋喃中。
步驟2的產物可例如存在於有機溶劑例如甲醇中。可在氫氧化物和醇的存在下進行步驟1的反應。氫氧化物可例如是氫氧化鉀。醇可例如是有機醇，例如甲醇。
步驟3的反應混合物的溫度可例如等於或小於約0⁰C、例如等於或小於約-10⁰C、或等於或小於約-20⁰C、或等於或小於約-30⁰C、或等於或小於約-40⁰C，例如為約-80⁰C至約-20⁰C、或約-60⁰C至約-30⁰C、或約-50⁰C至約-30⁰C。
製備完步驟3的產物後，在將產物純化之前可將反應混合物溫熱至室溫。
步驟2的產物的純化可例如包含將氯化銨水溶液添加至反應混合物。然後可使用有機溶劑例如乙酸乙酯，來萃取步驟3的產物。然後可用水和鹽水(例如氯化鈉)洗滌有機層、乾燥(例如用硫酸鈉)、過濾、然後濃縮(例如在減壓下)。然後可經由矽膠快速管柱層析法，例如使用庚烷：2-3%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將產物純化。
在某些實施例中，步驟4包含使
Figure 02_image073
與3-氯過苯甲酸或其他氧化劑反應。
步驟3的產物可例如存在於有機溶劑例如二氯甲烷(dichloromethane)中。
步驟4的反應混合物的溫度可例如等於或小於約-20⁰C、例如等於或小於約-30⁰C、例如等於或小於約-40⁰C、例如等於或小於約-50⁰C。例如，步驟4的反應混合物的溫度可為約-80⁰C至約-20⁰C、或約-70⁰C至約-40⁰C、或約-70⁰C至約-50⁰C。
在將產物純化之前，可例如將反應混合物溫熱至室溫。
步驟4的產物的純化可例如包含在弱鹼的半飽和水溶液例如碳酸氫鈉和二氯甲烷之間分配萃取反應混合物。可使用有機溶劑例如二氯甲烷進一步萃取水層。然後將有機層乾燥(例如用硫酸鎂)、過濾並濃縮(例如在真空中)。然後可經由矽膠快速管柱層析法，例如使用二氯甲烷：0-5%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將產物純化。
在某些實施例中，步驟5包括使
Figure 02_image075
與例如過錳酸鉀的過錳酸鹽(permanganate)或其他氧化劑反應。過錳酸鹽可例如在有機溶劑例如丙酮中。
反應混合物可例如包含有機溶劑例如丙酮。反應混合物可例如包含乾燥劑例如硫酸鎂。
步驟5的反應混合物的溫度可例如等於或小於約0⁰C、例如等於或小於約-10⁰C、或等於或小於約-20⁰C、或等於或小於約-30⁰C、或等於或小於約-40⁰C，例如約-80⁰C至約-20⁰C、或約-60⁰C至約-30⁰C、或約-50⁰C至約-30⁰C。
可例如將反應混合物過濾(例如通過矽藻土墊)且用有機溶劑(例如丙酮)洗滌。可在減壓下將濾液濃縮。可例如經由矽膠快速管柱層析法，例如使用己烷：10-30%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將產物純化。
實施例
實施例 1 ： 1- 烯丙基 -2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 碸基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-Allyl-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfonyl)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備方法
Figure 02_image077
步驟 1 ：丙 -2- 炔 -1- 基 (4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫烷 (Prop-2-yn-1-yl(4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfane) 的製備
在三口圓底燒瓶(3-neck round-bottom flask)中攪拌配在甲醇(240 mL)中的氫氧化鉀(7.02 g，125.00 mmol)溶液，同時打入氮氣20分鐘，在冰/鹽浴中將溶液冷卻至5°C。然後，使用均壓滴液漏斗(pressure-equalising dropping funnel)於15分鐘內逐滴添加(4-(三氟甲基)苯基)甲烷硫醇((4-(trifluoromethyl)phenyl)methane thiol)(20.02 g，104.30 mmol)，且將所得的反應混合物再攪拌20分鐘。之後，於20分鐘內經由注射器將炔丙基溴(17.4 mL，156.00 mmol)逐滴添加至混合物，觀察到沉澱物。將反應混合物溫熱至室溫，且再攪拌2小時。
在減壓下去除溶劑，且在水(300 mL)和叔丁基甲基醚(200 mL)之間分配萃取殘餘物。用更多的叔丁基甲基醚(2×200 mL)再次萃取水層。合併有機層、用水(2×200 mL)和鹽水(200 mL)洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供淺黃色油狀物的所需產物，丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)芐基)硫烷(23.09 g， 96%產率)。
步驟 2 ： S -(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 乙硫醇酸酯 (S -(3-((4-(Trifluoromethyl)benzyl)thio)prop-1-en-1-yl) ethanethioate) 的製備
用氮氣將配在甲苯(400 mL)中的丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)芐基)硫烷(23.09 g，100.40 mmol)溶液脫氣20分鐘。將2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(824 mg，5.02 mmol)添加至前述溶液且繼續脫氣，同時將反應混合物加熱至75°C(內部溫度)。然後在2小時內將配在甲苯(100 mL)中的硫代乙酸(7.6 mL，105.70 mmol)溶液逐滴添加至反應混合物。在這些條件下將混合物攪拌18小時。
將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中去除溶劑。經由矽膠快速管柱層析法，使用庚烷：10%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗殘餘物純化兩次以提供所需的產物，S -(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)乙硫醇酸酯(6.4 g)。
步驟 3 ： 1- 烯丙基 -2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-Allyl-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)thio)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備
在氮氣下於乙腈/乾冰(cardice)浴中，將配在甲醇(60 mL)中的S -(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)乙硫醇酸酯(3.16 g，10.33 mmol)溶液冷卻至-30°C。在15分鐘內將配在甲醇中的1M 氫氧化鉀溶液(12.4 mL，12.40 mmol)逐滴添加至前述溶液。將反應混合物攪拌30分鐘。然後將混合物進一步冷卻至-65°C，且將其攪拌15分鐘，接著在30分鐘內逐滴添加配在甲醇(40 mL)中的S-烯丙基甲苯磺酸酯(S-allyl tosylate)(2.83 g，12.4 mmol)溶液。將混合物再攪拌1.5小時。LCMS分析顯示反應已經完成。
將氯化銨的飽和水溶液(10 mL)逐滴添加至反應混合物中，且將其溫熱至室溫。將混合物倒至氯化銨的飽和水溶液(400 mL)中，且將其用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將有機層合併在一起，且用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠快速管柱層析法，使用庚烷：2-5%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗殘餘物純化以提供所需的產物，1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(3.1 g)。
步驟 4 ： 1- 烯丙基 -2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 亞 碸 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-Allyl-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfinyl)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備
於-78°C將3-氯過苯甲酸(77%)(2.17 g，9.67 mmol)分成四批添加至配在二氯甲烷(75 mL)中的1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(3.10 g，9.21 mmol)的攪拌溶液。在1.5小時內將反應混合物緩慢溫熱至-20°C，在此溫度下將其攪拌1小時，且在室溫下再攪拌1小時。 LCMS分析顯示反應已經完成。
用碳酸氫鈉的飽和水溶液(50 mL)將反應混合物淬滅(quench)，且將其用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將有機層合併在一起，用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠快速管柱層析法，使用庚烷：50%的二氯甲烷和庚烷：5%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗物質純化以提供所需的產物，1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)亞碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(2.67 g)。
步驟 5 ： 1- 烯丙基 -2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 碸基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 的製備
於室溫在裝有溫度計和氮氣入口的三口圓底燒瓶中，將1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)亞碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(2.65 g，7.52 mmol)溶於丙酮(75 mL)中。將硫酸鎂(9.96 g，8.27 mmol)添加至前述溶液，且將其冷卻至-40°C。使溫度維持低於-30°C，在50分鐘內逐滴添加配在丙酮(100 mL)中的過錳酸鉀(2.67 g，16.92 mmol)溶液。使用更多的丙酮(25 mL)，以將未溶解的過錳酸鉀洗入。在-25°C下將反應混合物攪拌隔夜。
LCMS分析顯示反應已經完成。將反應混合物溫熱至室溫，且通過矽藻土墊過濾，將其用丙酮洗滌多次。在減壓下濃縮濾液以提供1.9 g的粗物質。由於回收率略低，所以用更多份的丙酮和用二氯甲烷洗滌矽藻土墊，但這沒有產生任何顯著量的產物。經由矽膠快速管柱層析法，使用己烷：20%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將先前分離的粗物質純化以提供為白色固體的所需產物(1.50 g)，1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，比例為(66：34)(Z：E)。
實施例 2 ： 1-(4- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 碸基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-(4-Methoxybenzyl)-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfonyl)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備方法
Figure 02_image079
步驟 1 ： 丙 -2- 炔 -1- 基 (4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫烷的製備
在三口圓底燒瓶中，攪拌配在甲醇(240 mL)中的氫氧化鉀(7.02 g，125.00 mmol)溶液，同時打入氮氣20分鐘，在冰/鹽浴中將溶液冷卻至5°C。然後，使用均壓滴液漏斗於15分鐘內逐滴添加(4-(三氟甲基)苯基)甲烷硫醇(20.02 g，104.30 mmol)，且將所得的反應混合物再攪拌20分鐘。之後，於20分鐘內經由注射器將炔丙基溴(17.4 mL，156.00 mmol)逐滴添加至混合物，觀察到沉澱物。將反應混合物溫熱至室溫，且再攪拌2小時。
在減壓下去除溶劑，且在水(300 mL)和叔丁基甲基醚(200 mL)之間分配萃取殘餘物。用更多的叔丁基甲基醚(2×200 mL)再次萃取水層。合併有機層、用水(2×200 mL)和鹽水(200 mL)洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供為淺黃色油狀物的所需產物，丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)芐基)硫烷(23.09 g，96%產率)。
步驟 2 ： S -(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 乙硫醇酸酯 的製備
用氮氣將配在甲苯(400 mL)中的丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)芐基)硫烷(23.09 g，100.40 mmol)溶液脫氣20分鐘。將2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(824 mg，5.02 mmol)添加至前述溶液且繼續脫氣，同時將反應混合物加熱至75°C(內部溫度)。然後在2小時內將配在甲苯(100 mL)中的硫代乙酸(7.6 mL，105.70 mmol)溶液逐滴添加至反應混合物。在這些條件下將混合物攪拌18小時。
將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中去除溶劑。經由矽膠快速管柱層析法，使用庚烷：10%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗殘餘物純化兩次以提供所需的產物，S -(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)乙硫醇酸酯(6.4 g)。
步驟 3 ： 1-(4- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-(4-Methoxybenzyl)-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)thio)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備
在氮氣下於乙腈/乾冰浴中，將配在甲醇(100 mL)中的S -(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)乙硫醇酸酯(3.06 g， 10.00 mmol)溶液冷卻至-44°C。使內部溫度維持於-37°C，將配在甲醇(12 mL，12.00 mmol)中的1M 氫氧化鉀溶液逐滴添加至前述溶液中。將反應混合物攪拌30分鐘。然後在丙酮/乾冰浴中將混合物進一步冷卻至-70°C。使溫度維持低於-65°C，使用滴液漏斗逐滴添加配在四氫呋喃(100 mL)中的S-(4-甲氧基芐基)4-甲基硫代苯磺酸酯(S-(4-methoxybenzyl) 4-methylbenzenesulfonothioate)(4.63 g，15.00 mmol)的溶液。在該溫度下將混合物再攪拌2小時，然後在室溫下再攪拌2小時。
在叔丁基甲基醚(500 mL)和氯化銨的半飽和水溶液(500 mL)之間分配萃取反應混合物。用叔丁基甲基醚(2×200 mL)將水層進一步萃取。將有機層合併在一起，用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠快速管柱層析法，使用己烷：2%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗殘餘物純化以提供所需的產物，1-(4-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.02 g)。
步驟 4 ： 1-(4- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 亞碸基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-(4-Methoxybenzyl)-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfinyl)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備
於-70°C將3-氯過苯甲酸(77%)(2.67 g，11.50 mmol)分批添加至配在二氯甲烷(60 mL)中的1-(4-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.02 g，9.60 mmol)的攪拌溶液。溫度增加5°C。將反應混合物緩慢溫熱至室溫隔夜。
在二氯甲烷(50 mL)和碳酸氫鈉的半飽和水溶液(100 mL)之間分配萃取反應混合物。用二氯甲烷(2×50 mL)將水層進一步萃取。將有機層合併在一起，用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠快速管柱層析法，使用二氯甲烷：3-5%的乙酸乙酯作為溶劑系統，將粗產物純化以提供所需的產物，1-(4-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)亞碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.05 g)。
步驟 5 ： 1-(4- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 碸基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 的製備
於室溫在裝有溫度計和氮氣入口的三口圓底燒瓶中，將1-(4-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)亞碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.05 g，9.36 mmol)溶於丙酮(35 mL)中。將硫酸鎂(12.61 g，105.00 mmol)添加至前述溶液，且將其冷卻至-35°C。使內部溫度維持低於-25°C，在40分鐘內用滴液漏斗逐滴添加配在丙酮(350 mL)中的過錳酸鉀(3.35 g，21.20 mmol)溶液。在-24°C下將反應混合物攪拌隔夜。
將反應混合物溫熱至室溫，且通過矽藻土墊將其過濾，將其用丙酮(500 mL)洗滌多次。在減壓下濃縮濾液。經由矽膠快速管柱層析法(使用120 g的筒匣(cartridge))，使用甲苯(40 mL)和少量二氯甲烷將此物質裝載至管柱上且使用己烷：10-20%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗物質純化以提供為無色固體的所需產物(1.70 g)，1-(4-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，比例為(3：1)(Z：E)。
實施例 3 ： 1-(3- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 碸基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-(3-Methoxybenzyl)-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfonyl)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備方法
Figure 02_image081
步驟 1 ：丙 -2- 炔 -1- 基 (4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫烷的製備
在三口圓底燒瓶中，將配在甲醇(240 mL)中的氫氧化鉀(7.02 g，125.00 mmol)溶液攪拌同時打入氮氣20分鐘，在冰/鹽浴中將溶液冷卻至5°C。然後，使用均壓滴液漏斗於15分鐘內逐滴添加(4-(三氟甲基)苯基)甲烷硫醇(20.02 g，104.30 mmol)，且將所得的反應混合物再攪拌20分鐘。之後，於20分鐘內經由注射器將炔丙基溴(17.4 mL，156.00 mmol)逐滴添加至混合物，觀察到沉澱物。將反應混合物溫熱至室溫，且再攪拌2小時。
在真空中去除溶劑，且在水(300 mL)和叔丁基甲基醚(200 mL)之間分配萃取殘餘物。用更多的叔丁基甲基醚(2×200mL)再次萃取水層。合併有機層、用水(2×200 mL)和鹽水(200 mL)洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供為淺黃色油狀物的所需產物，丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)芐基)硫烷(23.09 g，96%產率)。
步驟 2 ： S -(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 乙硫醇酸酯 的製備
用氮氣將配在甲苯(400 mL)中的丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)芐基)硫烷(23.09 g, 100.40 mmol)溶液脫氣20分鐘。將2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(824 mg，5.02 mmol)添加至前述溶液且繼續脫氣，同時將反應混合物加熱至75°C(內部溫度)。然後在2小時內將配在甲苯(100 mL)中的硫代乙酸(7.6 mL，105.70 mmol)溶液逐滴添加至反應混合物。在這些條件下將混合物攪拌18小時。
將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中去除溶劑。經由矽膠快速管柱層析法，使用庚烷：10%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗殘餘物純化兩次以提供所需的產物，S -(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)乙硫醇酸酯(6.4 g，21%產率)。
步驟 3 ： 1-(3- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 硫基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-(3-Methoxybenzyl)-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)thio)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備
用乙腈/乾冰浴將配在甲醇(40 mL)中的S -(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)乙硫醇酸酯(1.32 g，4.31 mmol)溶液冷卻至-40°C (內部溫度)。使溫度維持於-40°C，在10分鐘內逐滴添加配在甲醇(5.2 mL，5.17 mmol)中的1M 氫氧化鉀溶液。在此溫度下將所得的混合物再攪拌30分鐘，然後使用丙酮/乾冰浴冷卻至-70°C。使溫度維持於-65°C，將配在甲醇(20 mL)和四氫呋喃(4 mL)中的間甲氧基芐基巰基甲苯磺酸酯(m -methoxybenzylmercapto tosylate)(1.59 g，5.17 mmol)溶液添加至前述混合物中。在此溫度下將混合物攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌1小時。
小心地將氯化銨的飽和水溶液(20 mL)添加至反應混合物中直到持續渾濁。然後將混合物倒到氯化銨的飽和水溶液(230 mL)中，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併有機萃取物，用水(100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮以提供淺黃色的油狀物。經由矽膠快速管柱層析法，使用庚烷：2-3%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗油狀物純化以提供為無色油狀物的所需產物，1-(3-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(1.57 g, 87%產率)。
步驟 4 ： 1-(3- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 亞 碸 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 (1-(3-Methoxybenzyl)-2-(3-((4-(trifluoromethyl)benzyl)sulfinyl)prop-1-en-1-yl)disulfane) 的製備
將配在二氯甲烷(50 mL)中的1-(3-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)硫基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(1.57 g，3.77 mmol)溶液冷卻至-65°C。添加3-氯過苯甲酸(1.01 g，4.52 mmol)，且在-65°C將所得反應混合物攪拌15分鐘，並在室溫下攪拌3小時。
在碳酸氫鈉的半飽和水溶液(50 mL)和二氯甲烷之間分配萃取反應混合物。用更多的二氯甲烷(2×25 mL)來進一步萃取水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。經由用80 g的矽筒閘的矽膠快速管柱層析法，使用二氯甲烷：0-5%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗產物純化以提供為灰白色固體的所需產物，1-(3-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)亞碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，Z：E為71：29 (1.43 g，88%產率)。
步驟 5 ： 1-(3- 甲氧基芐基 )-2-(3-((4-( 三氟甲基 ) 芐基 ) 碸基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷 的製備
使溫度維持低於-25°C，在15分鐘內經由滴液漏斗將配在丙酮(100 mL)中的過錳酸鉀(1.17 g，7.40 mmol)溶液逐滴添加至配在丙酮(100 mL)中的1-(3-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)亞碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(1.41 g，3.26 mmol)和硫酸鎂(4.40 g，36.60 mmol)混合物，混合物預先冷卻至-45°C。使用更多的丙酮(50 mL)來溶解殘留的過錳酸鉀。在-28°C將所得的混合物攪拌隔夜。
通過矽藻土墊過濾反應混合物，且將其用丙酮(3×70 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，且經由用80 g的矽筒閘的矽膠快速管柱層析法，使用己烷：10-30%的乙酸乙酯作為溶劑系統，來將粗物質純化以提供為無色固體的所需產物，1-(3-甲氧基芐基)-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)碸基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，Z：E為86：14(753 mg，51%產率)。
實施例 4 ： 1-( 三氟甲基 )-4-{[(3-{[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲碸基 } 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 二硫烷基 ] 甲基 } 苯的最 低 生物膜抑制濃度 (Minimum Biofilm Inhibition Concentration ， MBIC)
將以下式(I)的化合物對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的抑制活性與阿霍烯和二甲基亞碸(dimethyl sulphoxide，DMSO)比較。
Figure 02_image083
測試化合物1
如以下所述地分析化合物抑制金黃色葡萄球菌或綠膿桿菌生物膜形成的能力。將所有化合物製備成配在DMSO中的30 mM儲備液，且在TSB中稀釋至48 µM(金黃色葡萄球菌)或144 µM(綠膿桿菌)。進一步以兩倍序列稀釋將化合物從48 µM稀釋至0.75 µM(金黃色葡萄球菌)或從144 µM稀釋至2.3 µM(綠膿桿菌)，且以每孔100 µl添加至96孔盤。在新鮮TSB中將細菌的隔夜培養物稀釋至OD600 = 0.07，且將100 µl之經稀釋的細菌培養物添加至含有化合物的孔中。在化合物的存在下，於37˚C將細菌培養隔夜。培養後，藉由使用H2 O洗滌3次，來去除浮游細菌，且用結晶紫將剩餘的生物膜染色，且在A570 進行光度定量。繪製對應至生物膜質量的吸光度對化合物濃度的圖，且計算IC50 值。參考：O’Toole GA. Microtiter Dish Biofilm Formation Assay. J. Vis. Exp. (2011)。
結果如第1和2圖所示。驚訝地發現，式(I)的化合物(測試化合物1)對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌均具有低於阿霍烯的IC50 。
實施例 5 ： 以阿霍烯 對照 為 基準的 最低生物膜抑制濃度 (MBIC) 的 測定
化合物的MBIC分析與阿霍烯一起進行，以用於基準和標準化。阿霍烯對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的IC50 係明確定義且可再現的，使阿霍烯可作為實驗的有效對照。因此，在每個實驗中，將針對測試的化合物計算出的IC50 與阿霍烯的IC50 進行比較，因此以阿霍烯的%表示。
如果在一給定的實驗中，化合物的IC50 為阿霍烯的100%，則此化合物與阿霍烯同樣有效。如果化合物的IC50 >阿霍烯的100%，則此化合物比阿霍烯更有效。如果化合物的IC50 >阿霍烯的100%，則此化合物不如阿霍烯有效。
以下表1顯示具有式(I)的結構的代表性化合物的MBIC結果。表 1
結構 綠膿桿菌 的 MBIC: 阿霍烯正對照的 IC50 的 % 金黃色葡萄球菌 的 MBIC: 阿霍烯正對照的 IC50 的 %
 
Figure 02_image085
 87 4
Figure 02_image087
 82 23
Figure 02_image089
 49.2 7
Figure 02_image091
 56 75
Figure 02_image093
 27.8 8.2
Figure 02_image095
 34.7 20.5
 
Figure 02_image097
 78.7 55.5
 
Figure 02_image099
 13.9 51
 
Figure 02_image101
 65.3 20
Figure 02_image103
 79 24
 
Figure 02_image105
 45.3 28.6
Figure 02_image107
 42.75 38.6
 
Figure 02_image109
 57.5 69.18
Figure 02_image044
 11.7 21.9
Figure 02_image046
 29.7 52
實施例 6 ：比較 1-{[-3-( 丙 -2- 烯 -1- 基二硫烷基 ) 丙 -2- 烯 -1- 碸基 ] 甲基 }-4-( 三氟甲基 ) 苯 與其它生物膜抑制劑的抑制活性
將以下化合物對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的抑制活性與其他生物膜抑制劑亦即阿霍烯、半胱胺、硝酸鎵、HDMF和C-30進行比較。
Figure 02_image111
測試化合物2
HDMF、半胱胺、硝酸鎵和C-30的結構如下所示。
Figure 02_image113
HDMF
Figure 02_image115
半胱胺
Figure 02_image117
硝酸鎵
Figure 02_image119
C-30
使用實施例4中所述的MBIC方法來分析化合物和其他生物膜抑制劑的抑制活性。繪製對應至生物膜質量的吸光度對化合物和其他生物膜抑制劑的濃度的圖。
結果顯示於第3和4圖中。驚訝地發現，與阿霍烯、半胱胺、硝酸鎵、HDMF和C-30相比，式(I)的化合物(測試化合物2)具有改善的抑制活性。
實施例 7 ：刮 痕閉合測試
以每孔5 x 104 個細胞的細胞密度，將HaCaT細胞(非整倍數永生角質細胞系)接種於96孔盤中，且在37˚C、5% CO2 和95%濕度下培養隔夜。於1% DMSO中製備測試和對照化合物，且在預溫熱的HaCaT培養基中將其稀釋至5 µM的濃度。用預溫熱的PBS洗滌細胞，並藉由在每個個別的孔中引入垂直的無細胞區來機械性地損傷單層，且再次洗滌。添加測試和對照化合物，且在時間點0對所有孔進行顯微鏡成像。如上所述地培養細胞，且在20小時後成像。以N為4重複來測試所有條件。使用ImageJ軟體分析刮痕閉合且計算標準偏差。使用GraphPrism 8軟體來繪製刮痕閉合面積的減少。
所測試的式(I)的化合物具有以下結構：
Figure 02_image121
測試化合物3
比較的化合物是E-阿霍烯、蘿蔔硫素(sulforaphane，SFN)、1% DMSO(媒介物對照)、表皮生長因子(epithelial growth factor，EGF)(陽性對照(pos))和BAY 61-3606鹽酸鹽水合物(陰性對照(neg))。
結果如第5和6圖所示。
與媒介物對照相比，測試化合物3、E-阿霍烯和蘿蔔硫素均在5 µM時顯示出增強的刮痕閉合性(P >0.0001)，其中在20小時觀察到完全的刮痕閉合性與表皮生長因子(EGF)陽性對照一致。
前述內容沒有限制地廣泛地描述了本發明的某些實施例。對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言顯而易見的變化和修改意圖在由所附申請專利範圍中所定義和被所附申請專利範圍所定義的本發明的範圍內。
可參考以下非限定之圖式來描述本發明，其中： 第1圖顯示出於實施例4中所測試的式(I)之化合物與阿霍烯和DMSO相比的濃度對%金黃色葡萄球菌(S. aureus )生物膜質量的圖。 第2圖顯示出於實施例4中所測試的式(I)之化合物與阿霍烯和DMSO相比的濃度對%綠膿桿菌(P. aeruginosa )生物膜質量的圖。 第3圖顯示出於實施例6中所測試的式(I)之化合物與阿霍烯、HDMF、半胱胺(cysteamine)、硝酸鎵和C-30相比的濃度對%綠膿桿菌生物膜質量的圖。 第4圖顯示出於實施例6中所測試的式(I)之化合物與阿霍烯、HDMF、半胱胺(cysteamine)、硝酸鎵和C-30相比的濃度對%金黃色葡萄球菌生物膜質量的圖。 第5圖顯示出於實施例7中所述的刮痕測試的樣品的顯微影像。 第6圖顯示出於實施例7中測試的式(I)之化合物與媒介物對照、蘿蔔硫素(sulforaphane)、EGF陽性對照和BAY 61-3606鹽酸鹽水合物(hydrochloride hydrate)陰性對照相比的時間(h)對刮痕面積的圖。
Figure 108139934-A0101-11-0001-1

Claims (25)

  1. 一種式(I)的化合物
    Figure 03_image001
    式(I) 其中 R1 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基、雜環基或經取代的雜環基；且 R2 為苯基、經取代的苯基、環烷基、經取代的環烷基或烯基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R1 為苯基、經取代的苯基、環烷基或經取代的環烷基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中該經取代的苯基為烷基苯基、鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯、烷氧基苯基、鹵代苯基、烷基苯基碸、鹵代烷氧基苯基或胺基苯基。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中該鹵代烷基苯基為鹵代甲基苯基，例如其中該鹵代甲基苯基為三氟甲基苯基。
  5. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該烷基苯甲酸酯為甲基苯甲酸酯。
  6. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該烷氧基苯基為甲氧基苯基。
  7. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該鹵代苯基為氟苯基。
  8. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該烷基苯基碸為甲基苯基碸。
  9. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該鹵代烷氧基苯基為氟代甲氧基苯基。
  10. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該胺基苯基為二甲基胺基苯基。
  11. 如前述任一請求項所述之化合物，其中當R1 為經取代的苯基時，該經取代的苯基為鹵代苯基、鹵代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基碸。
  12. 如前述任一請求項所述之化合物，其中當R1 為經取代的苯基時，該經取代的苯基為鹵代烷基苯基。
  13. 如前述任一請求項所述之化合物，其中當R2 為經取代的苯基時，該經取代的苯基為鹵代烷基苯基、烷基苯甲酸酯或烷氧基苯基。
  14. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該環烷基為環丙烷基。
  15. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該烯基為乙烯基。
  16. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該雜環基為雜芳基，且/或其中該經取代的雜環基為經取代的雜芳基。
  17. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該雜環基為呋喃或噻吩，且/或其中該經取代的雜環基為經取代的呋喃或經取代的噻吩。
  18. 如前述任一請求項所述之化合物，其中R1 為苯基或經取代的苯基，例如其中R1 為經取代的苯基。
  19. 如前述任一請求項所述之化合物，其中R2 為苯基、取代的苯基或烯基，例如其中R2 為烯基。
  20. 如前述任一請求項所述之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image123
    。
  21. 一種醫藥組合物，包括請求項1至20中任一項所述之化合物以及一醫藥上可接受的賦形劑和/或載劑和/或稀釋劑。
  22. 一種前述任一請求項所述之化合物或醫藥組合物於治療微生物感染和/或用於治療發炎和/或用於減少血栓的形成的治療方法中的用途。
  23. 一種前述任一請求項所述之化合物或醫藥組合物於治療微生物感染和/或治療發炎和/或減少血栓的形成的藥物的製造中的用途。
  24. 一種治療微生物感染和/或治療發炎和/或減少血栓的形成的治療方法，其中該方法包括投予前述任一請求項所述之化合物或醫藥組合物於一對象。
  25. 一種前述任一請求項所述之化合物或醫藥組合物作為抗微生物劑和/或作為抗發炎劑和/或作為抗血栓劑的非治療性用途。
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