KR20080086502A - 디페닐 유레아 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구체적으로, 신규한 트리플루오로메틸 및 할로겐 치환 1, 3-디페닐 유레아, 및 약제학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물의 제제, 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 항-감염제로서의 용도와 같은 관련된 측면에 관한 것이다.
디페닐 유레아, 항-감염

Description

디페닐 유레아 유도체{Diphenyl Urea Derivatives}
본 발명은 구체적으로, 페닐 고리에 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 및 할로겐이 치환된 신규한 1, 3-디페닐 유레아, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방 용도에 관한 것이다.
종래 기술에서, 소정의 1, 3-디페닐 유레아는 살충 특성(insecticidal property)(미국 특허 공보 제2, 745, 874호) 또는 곤충, 곰팡이 및 번성하는 잡초를 제거하기 위한 일반적인 살균 활성에 대하여 청구(claim)(영국 특허 공보 제1, 326, 481호)되어 왔다. 하나의 실시예에서, S. aureus에 대한 살균 활성 및 살진균 활성(fungicidal activity)에 의해, 1, 3-디페닐 유레아의 살충 특성의 측면이 보여질 수 있다는 가능성이 개시되었다(미국 특허 공보 제2, 745. 874호). 또한, 소정의 1, 3-디페닐 유레아는 박테리아 RNA-폴리머라아제(RNA-polymerase)의 억제제로 개시되어 있으며, 이러한 특성이 종종 예를 들어, S. aureus 및 E. Coli(ToIC)와 같은 호기성 그람 양성 및 그람 음성 병원균에 대한 항박테리아 활성으로 번역되어, 클레임(WO 01/51456)되어 왔다.
전혀 다른 할로겐/트리플루오로메틸 치환 형태로 이루어진 작은 군의 신규한 1, 3-디페닐 유레아는 구체적으로 박테리아에 대하여 활성이 있고, 곰팡이에 대하여는 실질적으로 어떠한 활성도 나타내지 않음이 밝혀졌으며, 이러한 신규한 1, 3- 디페닐 유레아는 다른 것들 중에서도 예를 들어, S. aureus 및 S. epidermidis와 같은 멀티-약제 저항성(multi-drug resistant)의 스타필로콕시(multi-drug resistant staphylococci), 예를 들어, E. faecalis와 같은 엔테로콕시(enterococci), 예를 들어, S. pneumoniae, S. pyogenes 및 S. viridans와 같은 스트렙토콕시(streptococci)를 포함하는, 넓은 범위의 호기 및 혐기성 그람 양성 병원균에 매우 강력함이 밝혀졌다. 이러한 특성들은 이러한 화합물로 하여금 인간 및 동물에서 그람 양성균 박테리아 감염의 치료, 및/또는 이러한 병원균으로 만연된 부분에서의 박멸, 및/또는 박테리아가 퍼져서, 잠재적으로 박테리아 감염을 유발하는 부분에서의 증식 방지에 매우 유용하도록 한다. 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 적용은 인간에서와 동물에서 감염의 국부/국소 치료와 관련된 것이며, 박테리아로부터 살균(sterile) 되도록 할 필요가 있는 부분, 또는 박테리아 로드(load)가 감소하여, 박테리아가 다른 사이트로 퍼져, 감염을 유발하는 것을 방지해야 하는 특정한 부분에서의 박멸 및/또는 증식의 방지에 관한 것이다. 이러한 적용의 예시로는 피부, 점막(mucosal), 눈(ocular), 치아(dental), 위장관(gastro-intestinal) 및 상부 호흡기(upper respiratory tract) 감염의 치료, 일반적으로 예를 들어, 외과적 시술 전에 박테리아가 생존할 수 있어, 궁극적으로 복제, 할 수 있고, 또는 일반적으로 박멸, 및/또는 박테리아가 감염하거나 증식할 수 있어서, 다른 부분으로 박테리아의 퍼짐을 방지하는 것이 필요한 어떠한 경우라도, 다른 것들 중에서 피부, 눈, 비공(nares), 구강, 점막, 위장관, 상부 호흡기, 보형 장치 및 표면에서의 박멸 및/또는 박테리아 증식의 방지를 들 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 신규한 일반식 I의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112008050095168-PCT00001
식 (1)
상기 식에서,
R은 염소 또는 브롬을 나타내고;
X는 산소 또는 황을 나타낸다.
바람직한 것은, 상기 R이 염소를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
또한, 바람직한 것은 상기 X가 산소를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은:
1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-유레아 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 표현 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(earth alkali) 염기 예를 들어, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드 등 또는 콜린(choline) 등과 같은, 강염기를 가진 염을 포함한다.
호기성 및 혐기성 그람-양성 박테리아를 억제하는 능력 때문에, 본 발명의 화합물은, 전형적으로 하나 또는 그 이상의 그러한 유형의 병원균과 관련된 인간 및 동물 질병의 치료 및/또는 박멸 및/또는 하나 또는 그 이상의 그러한 유형의 박테리아에 의한 증식을 방지하는 데 사용될 수 있다. 이는 본 발명의 화합물을 유용한 항박테리아 약제로 만든다.
상기 언급한 화합물은 다른 것들 중에서도, 경구, 정맥주사, 국소, 직장(rectal), 질(vaginal), 설하(sublingual)와 같은 당업계에 알려진 모든 수단에 의해 투여될 수 있고, 흡입에 의해, 또는 박테리아가 증식자 또는 감염 매개자로 위치된 부분에 따라, 국소 전달 수단에 의해 투여될 수 있다.
적용의 예시는 캡슐, 정제, 경구적으로 투여되는 서스펜션 또는 용액, 좌제, 주사, 점안, 연고, 에어로졸/흡입기 또는 국부/국소적으로 투여되는 형태이다. 국부 형태 및 국소 전달에 적합한 형태의 예시에는, 예를 들어 피부, 점막, 눈, 귀, 입, 콧구멍(nares), 위장관의 일부(part of the gastro-intestinal tract) 또는 상부 호흡기(upper-respiratory tract), 보형 장치와 같이, 치료하고자 하는 부분 및/또는 도달하고자 하는 부분 및/또는 증식으로부터 보호하고자 하는 부분에 따라 달라지며, 다른 것들 중에서도 겔, 크림, 연고, 페이스트, 로션, 용액, 스프레이, 정제(lozenge), 정제(tablet), 캡슐, 포(sachet), 서스펜션, 좌제, 질좌제(ovule), 래커(lacquer), 시멘트(cement) 등일 수 있다.
상기 언급된 화합물은 또한, 시멘트 및/또는 증식을 방지하기 위해 상기 화합물이 방출되는 보형 장치의 일부로 합체될 수 있다.
바람직한 적용은 경구, 국부 뿐 아니라, 점안(eye drop)이다.
사용되는 투여량은 구체적인 활성 성분의 유형, 동물 또는 인간에서의 용도, 투여의 종류 및, 인간에 적용되는 경우 환자의 나이 및 요구에 따라 달라진다. 일반적으로, 날마다 단일 용량으로 0.01-50mg/체중kg 의 투여, 또는 날마다 2 내지 4회 복용으로 나누어 투여하는 것이 고려될 수 있다. 예를 들어, 용액, 연고, 겔 또는 크림과 같은 액체 또는 반고체 제형에 대하여, 활성 성분 및 부형제 사이의 비율이 0.01% 내지 5 % 범위에 있는, 적절한 양의 제형이 고려된다. 이러한 투여량으로, 바람직하게 동일한 양으로 날마다 1 내지 4회 투여되어야 한다. 통상, 어린이들은 체중 및 나이를 적용하여, 더 적은 투여량을 받아야 한다.
화학식 1의 화합물의 제제는 활성이 없는 부형제 또는 항박테리아 활성이 있는 부형제를 포함할 수 있다. 정제 또는 과립제는 예를 들어, 수 많은 결합제, 충진 부형제, 담체 물질 또는 희석제를 포함할 수 있다.
앞서 설명한 조성물은 예를 들어 정제, 당의정(dragee), 젤라틴 캡슐(gelatine capsule), 에멀젼(emulsion), 용액, 크림, 연고 또는 서스펜션과 같은 장, 경구 형태로, 또는 국부 형태로, 스프레이와 같은 비강(intranasal) 형태로 또는 좌제 형태로 직장에 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 또한, 비경구로, 근육 내 또는 정맥 주사 형태, 예를 들어 주사 용액 형태로 투여될 수 있다.
이러한 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물 뿐 아니라, 락토오스, 옥수수(maize) 또는 그것의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이러한 물질의 염과 같이 제약업계에서 사용되는 무기 및/또는 유기 부형제와 조합하여, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
젤라틴 캡슐에 대하여, 식물성 오일(vegetable oil), 왁스, 지방, 액상 또는 반액상 폴리올(half-liquid polyol)등이 사용될 수 있다. 용액 및 시럽의 제조를 위하여, 물, 폴리올(polyol), 사카로오스(saccharose), 글루코오스 등이 사용된다. 주사는 물, 폴리올, 알코올, 글리세린(glycerin), 식물성 오일, 레시틴(lecithin), 리포솜(liposome) 등을 사용하여 제조된다. 좌제는 천연 또는 수소화된 오일, 왁스, 지방산(지방), 액상 또는 반액상 폴리올 등을 사용하여 제조된다. 국부 및/또는 국소 적용을 위한 크림, 겔, 연고 등의 제조를 위하여, 당업계에 알려진 예를 들어, 폴리올, 오일, 계면활성제, 침투 강화제, 필러 등이 사용된다.
상기 조성물은 추가적으로 보존제, 안정성 향상 물질, 점도 향상 또는 조절 물질, 용해도 향상 물질, 감미료(sweetener), 염료, 맛 개선 화합물, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 버퍼, 항산화제 등을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 또한, 하나 또는 그 이상의 치료제 예를 들어, 페니실린 및 세팔로스포린(cephalosporin); 글리코펩타이드(glycopeptide); 퀴놀론(quinolone); 테트라사이클린(tetracycline); 아미노글리코시드(aminoglycoside); 마크로라이드(macrolide), 설폰아미드(sulfonamide) 등과 같은 항감염성(anti-infective) 작용 스펙트럼을 증가/보충하기 위한 다른 부류의 항감염제, 또는 항진균제, 항원충체(antiprotozal)등과 공동 치료(co-therapy)에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 박테리아가 생존하여 궁극적으로 복제하여 감염에 대한 잠재적인 위험을 유발하는 부분에서 박테리아의 박멸 및/또는 증식을 방지하기 위한 세척 및/또는 세정 용액 및/또는 드레싱 및/또는 코팅 및/또는 래커 및/또는 시멘트 및/또는 보형 장치의 부품에 도입될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1에 묘사된 바와 같이 4-할로-5-(트리플루오로메틸)-페닐-이소시아네이트 또는 화학식 IIa에 상응하는 페닐-티오이소시아네이트를, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸??아닐린 IIIa(또한, 실험 부분 참조)와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 IIb의 4-할로-5-(트리플루오로메틸)-아닐린은 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐-이소시아네이트 또는 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐-티오이소시아네이트 IIIb와 커플링되어, 일반식 I의 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112008050095168-PCT00002
약자
DMF: N.N-디메틸 포름아마이드(N.N-Dimethyl formamide)
DMSO: 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide)
EtOAc: 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)
MS: 질량 분석(Mass spectrometry)
NMR: 핵자기 공명(Nuclear magnetic resonance)
TBME: tert-부틸 메틸 에테르(tert-Butyl methyl ether)
THF: 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
cHexane: 사이클로헥산(Cyclohexane)
sat.: 포화(saturated)
rt: 실온(room temperature)
r.m.: 반응 혼합물(reaction mixture)
실시예 1
Figure 112008050095168-PCT00003
1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-유레아
실온에서, 건조 THF(20 ml) 중의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-아닐린(940 mg, 5.25 mmol, 1.05 eq.) 용액에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐이소시아네 이트(1.11 g, 5.0 mmol)를 첨가하였으며, 하루 동안 혼합물을 저어주었다. 이후, 사이클로헥산(cHexane: 100 ml)으로 희석하였으며, 2 N HCI로 2회 세척하고, 포화 NaHCO3 및 식염수(각 100 ml)로 1회 세척하여, 진공에서 셀라이트(Celite)에 흡착시켰다. 실리카 상에서 사이클로헥산/TBME(5:1 내지 3:1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 산물 687 mg을 34 % 흰색 분말로 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ 9.41 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.1, 1H). MS (ES ): 398.9.
실시예 2
Figure 112008050095168-PCT00004
1-(3-플루오로-5-트리플루오로-페닐)-3-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페닐)-유레아
건조 THF(50 ml) 중의 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-아닐린(132 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq.) 용액에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐이소시아네이트(72 μl, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하루 동안 저어준 후에, 혼합물을 사이클로헥산(20 ml)으로 희석하였으며, 2 N HCI로 2회 세척하고, 포화 NaHCO3 및 식염수 (각 20 ml)로 1회 세척하여, 진공에서 셀라이트(Celite)에 흡착시켰다. 실리카 상에서 사이클로헥산/TBME(4:1 내지 2:1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 산물111 mg을 50 % 흰색 분말로 얻었다.
MS (ES"): 442.9, 444.9.
실시예 3
Figure 112008050095168-PCT00005
1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-티오유레아
표제 화합물은 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-아닐린 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)- 페닐이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여, 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 합성되었다. 수율: 98 mg (47 %).
MS (ES): 414.9.
실시예 4: 생물학적 결과
클리니컬 앤드 래버러토리 스탠다드 인스티튜트(Clinical and Laboratory Standards Institute: CLSI)에 따라 항미생물 민감성 시험(Antimicrobial susceptibility testing)을 수행하였다.
클리니컬 앤드 래버러토리 스탠다드 인스티튜트(CLSI; 공식적으로 NCCLS): 호기적으로 자라는 박테리아에 대한 희석 항미생물 민감성 시험 방법; 승인된 기준-7판(2006). 클리니컬 앤드 래버러토리 스탠다드 인스티튜트(Clinical and Laboratory Standards Institute) 문헌 M7-A7.
스트렙토콕시(Streptococci: S. pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans)는 혈액이 없는 검체 수송 배지(Todd Hewitt Broth)가 사용되었다는 것을 제외하고는, 하기 CLSI 방법으로 테스트되었다. 혐기성 박테리아(P. acnes, B. distasonis)는 윌킨스 찰그렌 배지(Wilkins Chalgren Broth)에서 마이크로배지(microbroth) 희석을 사용하였다는 것을 제외하고는, 하기 CLSI (공식적으로 NCCLS) 가이드라인으로 테스트되었다. 내셔널 커미티 포 클리니컬 래버러토리 스탠다드(National Committee for Clinical Laboratory Standards: NCCLS). 혐기성 박테리아의 항미생물 민감성 시험 방법; 승인된 기준-6판(2004), NCCLS 문헌 M11-A6.
A) 비강에 증식하는 대표적인 병원균에 대한 화합물의 생체외(In vitro) 항미생물 활성
(마이크로그램/ml 단위의 최소 억제 농도 (Minimum Inhibitory Concentration: MIC))
Figure 112008050095168-PCT00006
B) 눈을 감염시키는 대표적인 병원균에 대한 화합물의 생체외(In vitro) 항미생물 활성
(마이크로그램/ml 단위의 최소 억제 농도 (Minimum Inhibitory Concentration: MIC))
Figure 112008050095168-PCT00007
C) 피부를 감염시키는 대표적인 병원균에 대한 화합물의 생체외(In vitro) 항미생물 활성
(마이크로그램/ml 단위의 최소 억제 농도 (Minimum Inhibitory Concentration: MIC))
Figure 112008050095168-PCT00008
D) 위장관* 또는 치아를 감염시키는 대표적인 병원균에 대한 화합물의 생체외(In vitro) 항미생물 활성
(마이크로그램/ml 단위의 최소 억제 농도 (Minimum Inhibitory Concentration: MIC))
Figure 112008050095168-PCT00009

Claims (14)

  1. 하기 일반식 I의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112008050095168-PCT00010
    식 (1)
    상기 식에서,
    R은 염소 또는 브롬을 나타내고;
    X는 산소 또는 황을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R은 염소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 X는 산소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3-플루오 로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-유레아인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 통상의 담체 물질 및 보조제(adjuvant)를 포함하는 감염 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 통상의 담체 물질 및 보조제(adjuvant)를 포함하는 호기성과 혐기성의 그람 양성, 및 혐기성의 그람 음성 병원균에 의해 유발되는 감염 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 감염 치료를 위한 약제로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 호기성과 혐기성의 그람 양성, 및 혐기성의 그람 음성 병원균에 의해 유발되는 감염 치료를 위한 약제로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 감염 치 료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로서의 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 호기성과 혐기성의 그람 양성, 및 혐기성의 그람 음성 병원균에 의해 유발되는 감염 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로서의 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 비강(nasal), 눈(ocular), 치아(dental), 위장관(gastro-intestinal) 또는 피부의 감염을 유발하는 박테리아 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로서의 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 피부, 위장관, 또는 비강, 눈 또는 치아 영역 또는 어떠한 유형의 보형 장치(prosthetic device)의 소독(sterilisation), 위생(sanitation), 방부(antisepsis), 살균(disinfection), 박멸(decolonisation), 또는 증식(colonisation) 방지용 약제학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로서의 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 감염 치료용 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)와 원래 알려진 방 식으로 혼합하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 호기성과 혐기성의 그람 양성, 및 혐기성의 그람 음성 병원균에 의해 유발되는 감염 치료용 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 원래 알려진 방식으로 혼합하는 것을 포함하는 방법.
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