JP2002161041A

JP2002161041A - 感染症治療剤

Info

Publication number: JP2002161041A
Application number: JP2001281310A
Authority: JP
Inventors: Shiro Mita; 四郎三田; Toshiro Watanabe; 敏郎渡辺
Original assignee: Sumika Life Tech Co Ltd
Current assignee: Sumika Life Tech Co Ltd
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2002-06-04

Abstract

(57)【要約】【課題】耐性菌が生じにくく、広いスペクトルを有す
る優れた抗菌活性、抗真菌活性、及び、抗ウイルス活性
を奏する感染症治療剤、生体用抗菌剤、並びに、医薬用
防腐剤を提供する。【解決手段】銀クロロ錯塩を含有する感染症治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、耐性菌が生じにく
く、広範囲のスペクトルを有する優れた抗菌活性、抗真
菌活性、及び、抗ウイルス活性を奏する感染症治療剤、
生体用抗菌剤、並びに、医薬用防腐剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】化学療法剤の歴史はキニーネ、サルバル
サンの合成やペニシリンの発見に始まるが、各種の化学
療法剤が感染症の治療に極めて重要な役割を果たしてき
た。しかしながら、近年、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄
色ブドウ球菌）感染症に代表されるように、化学療法剤
に耐性を有する耐性菌の出現が報告され、病院等の医療
施設では、ＭＲＳＡの院内感染が重大な問題となってお
り、抵抗力の低下した患者がＭＲＳＡに感染し死亡する
という例も報告されている。

【０００３】また、次々に新しい化学療法剤に対する耐
性を獲得した多剤耐性菌の出現も報告されている。近
年、既に過去の病と考えられていた結核等の「再興感染
症」に罹患する人が急増し、集団感染に至る事例も報告
されているが、これにも不適切な化学療法剤の使用によ
り生み出された、多剤耐性菌が関与している。

【０００４】感染症を治療するために化学療法剤を用い
ることが、新たな薬剤耐性菌を生む原因となっており、
最強の抗生物質と考えられていたバンコマイシンに対し
て耐性を有するやＶＲＥ（バンコマイシン抵抗性腸球
菌）の出現も報告されている。このままでいくと、感染
症に対して化学療法を用いることができなくなるのでは
ないかと危惧する声も挙がっており、従来の化学療法剤
に依存する感染症治療は抜本的な見直しを迫られてい
る。

【０００５】以前より、銀には、抗菌活性があることが
知られていた。例えば、初生児の淋菌感染による失明に
対する有効な予防剤として、以前は硝酸銀点眼剤が用い
られていた。しかし、硝酸銀は水に対する溶解度は高い
ものの、皮膚に付着すると酸化銀が皮膚の内部に沈澱
し、これが還元されて黒化するという重大な問題点があ
り、また、紫外線によっても銀を遊離して分解黒化する
ため保管も難しいので、現在では殆ど使用されていな
い。一方、金属銀は、皮膚と接する装飾品、歯科材料、
食器等に用いられていることより明らかなように、安定
で、生体に対して高い安全性を有することが知られてい
るが、水に対する溶解度は極めて低く、わずか０．１ｐ
ｐｍ以下であり、充分な抗菌活性を発揮するのに必要な
濃度とすることができなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、耐性菌が生じにくく、広いスペクトルを有する優
れた抗菌活性、抗真菌活性、及び、抗ウイルス活性を奏
する感染症治療剤、生体用抗菌剤、並びに、医薬用防腐
剤を提供することを目的とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、銀クロロ錯塩
を含有する感染症治療剤である。なお、本明細書におい
て、感染症治療剤とは、感染症予防剤も含むものであ
る。以下に本発明を詳述する。

【０００８】本発明の感染症治療剤は、銀クロロ錯塩を
有効成分とするものである。上記銀クロロ錯塩は、銀ク
ロロ錯体の塩である。上記銀クロロ錯体としては、［Ａ
ｇＣｌ_２］⁻、［ＡｇＣｌ_３］^２−、［ＡｇＣｌ_４］
^３−を挙げることができる。

【０００９】上記銀クロロ錯体は、Ｃｌ⁻存在下で安定
な状態で存在することができ、充分量のＣｌ⁻存在下で
は［ＡｇＣｌ_４］^３−の形態をとる。また、光、熱、酸
化等に対しても安定な状態を維持することができる。な
お、Ｃｌ⁻濃度（ＮａＣｌ換算で、ｇ／Ｌ）と、銀溶解
度（ｇ／Ｌ）との関係は、下記式（１）で表すことがで
きる。Ａ＝３×１０^−８・Ｃ^３−３×１０^−６・Ｃ^２＋３×１０^−４・Ｃ−０．００３３（１）Ａ；銀溶解度（ｇ／Ｌ）Ｃ；Ｃｌ⁻濃度（ＮａＣｌ換算で、ｇ／Ｌ）

【００１０】上記銀クロロ錯塩としては、医薬として許
容される塩であれば特に限定されず、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、ジベンジルアミン塩等の有機塩；塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機塩；ギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機塩；アルギニン、リジン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩を挙げること
ができる。

【００１１】これらの銀クロロ錯体と塩との組み合わせ
は特に限定されず、用途・目的に合わせて適宜選択する
ことができる。また、これらの銀クロロ錯塩は、単独で
用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。

【００１２】本発明で用いられる銀クロロ錯塩は、例え
ば、塩化アンモニウム、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の塩化物を所定濃度となるように水に溶解した水溶
液を調製し、この水溶液に銀の硝酸塩、硫酸塩、塩化物
等の銀塩又は銀メタルを加えて、銀をジクロロ銀酸錯イ
オンとして溶解させることにより製造することができ
る。

【００１３】上記銀クロロ錯塩は、細菌、真菌、ウイル
スに対して、広い抗生スペクトルを有し、グラム陽性
菌、グラム陰性菌、カビ、酵母、ウイルスの何れに対し
ても優れた抗生活性を示す。上記銀クロロ錯塩は、ＭＲ
ＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）や、ＶＲＥ（バ
ンコマイシン抵抗性腸球菌）に対しても優れた抗菌作用
を発現する。

【００１４】上記銀クロロ錯塩は、細菌等のプロテアー
ゼのシステインのＳＨ基にキレートすることにより、細
菌等のタンパク質合成を阻害し、抗生活性を発現する。
このため、本発明の感染症治療剤は、特異性が低く、広
い抗生スペクトルを有する。また、本発明の感染症治療
剤によれば、有機化合物からなる従来の化学療法剤を有
効成分とする抗菌剤とは異なり、耐性菌が発生すること
は極めてまれである。

【００１５】なお、特開平１０−１８２３２６号公報に
は、銀クロロ錯塩を含む抗菌防黴溶液が開示されている
が、感染症に関する記載は全くなく、示唆もされていな
い。また、銀クロロ錯塩が生体に対して適応可能か否か
もこの文献からは不明である。

【００１６】本発明の感染症治療剤の適応症としては、
細菌、真菌又はウイルスが関与しているものであれば特
に限定されないが、例えば、毛包炎、尋常性膿皮炎、せ
つ、よう、ひょう疽、皮下膿瘍、熱傷、湿疹、切創、術
創の二次感染症等の皮膚科領域感染症；肛門周囲膿瘍等
の外科領域感染症；バルトリン腺炎等の婦人科領域感染
症；眼瞼膿瘍、涙嚢炎、麦粒腫、瞼板腺炎、角膜炎等の
眼科領域感染症；外耳炎、中耳炎等の耳鼻科領域感染
症；歯周組織炎等の口腔外科領域感染症等を挙げること
ができる。

【００１７】本発明の感染症治療剤は、銀クロロ錯塩に
加え、更に他の化学療法剤を含有していてもよい。有機
化合物からなる従来の化学療法剤を有効成分とする抗菌
剤は、優れた抗菌活性を有していても、耐性菌の発生が
重大な問題となっていたが、銀クロロ錯塩と併用するこ
とにより、感染症治療剤中の化学療法剤の濃度を減らす
ことができ、抗菌活性を維持しながら、耐性菌が発生す
る危険性を大幅に低減することができる。

【００１８】上記他の化学療法剤としては特に限定され
ず、例えば、βラクタム系、マクロライド系、テトラサ
イクリン系、キノロン系等の抗菌性化合物；ケトコナゾ
ール、フルコナゾール、アンホテリシンＢ等の抗真菌性
化合物；アシクロビル、ガンシクロビル等の抗ウイルス
性化合物等を挙げることができる。

【００１９】また、感染症の治療にあたって、有機化合
物からなる従来の化学療法剤を有効成分とする抗菌剤
と、本発明の銀クロロ錯塩を有する感染症治療剤とを、
セットとして組み合わせた治療キットとして用いて、交
互に投与することにより、有機化合物からなる従来の化
学療法剤を有効成分とする抗菌剤の使用量を減らすこと
ができ、同様に耐性菌が発生する危険性を大幅に低減す
ることができる。

【００２０】本発明の感染症治療剤の投与箇所としては
特に限定されず、例えば、眼、鼻腔、外耳、内耳、口
腔、皮膚、膣内、上気道、下気道、尿路等を挙げること
ができる。本発明の感染症治療剤の形態としても特に限
定されず、広く、外用剤、局所投与剤として用いること
ができ、例えば、座剤、塗布剤、軟膏剤、口腔洗浄剤、
点眼剤、点鼻剤、点眼軟膏等としても好適に用いること
ができる。上気道に投与する場合はネブライザーを用い
て噴霧することによる投与が可能である。

【００２１】本発明の感染症治療剤は点眼剤として好適
に用いることができる。目は生体の器官のなかでも、と
りわけ刺激に対して敏感であるので、点眼剤には刺激性
が低いことが要求される。通常、点眼剤には保存性を確
保するために防腐剤が用いられるが、充分に刺激性が少
ない防腐剤は今まで知られておらず、防腐剤が点眼剤の
刺激の原因となっていた。本発明の点眼剤は、有効成分
である上記銀クロロ錯塩が広いスペクトルの抗生活性を
有していることより、別途防腐剤を加えなくとも長期に
わたって安定に保存でき、安全に使用することができ
る。

【００２２】従って、上記銀クロロ錯塩は、医薬用防腐
剤の有効成分として用いることもできる。上記銀クロロ
錯塩を有効成分として含有する医薬用防腐剤は刺激が少
なく、特に生体のなかでも敏感である眼や鼻に投与する
点眼剤や点鼻剤の防腐剤として好適に用いることができ
る。上記医薬用防腐剤もまた、本発明の１つである。

【００２３】本発明の感染症治療剤中の銀クロロ錯塩の
含有量は、患者の年齢、疾患の種類及び状態、使用する
化合物の種類等によって異なる。一般的には、上記銀ク
ロロ錯塩の濃度は０．１〜７００ｐｐｍであることが好
ましく、症状に応じて本発明の感染症治療剤の投与量を
調節することができる。例えば、投与箇所が眼である場
合は、涙液により希釈されるので、皮膚等に投与する場
合に比べて高濃度であることが好ましい。

【００２４】本発明の感染症治療剤は、生体用抗菌剤と
しても用いることができる。上記生体用抗菌剤もまた、
本発明の１つである。なお、本明細書において、生体と
は、ヒト、哺乳類を含む他の動物等に対して用いること
を意味するものである。本発明の生体用抗菌剤の形態と
しては特に限定されず、例えば、石けん、シャンプー、
洗浄剤、消毒液、歯磨き剤、口腔洗浄剤、うがい薬、入
浴剤、沐浴剤、清拭用シート、防臭剤、育毛剤、健毛剤
等を挙げることができる。本発明の感染症治療剤又は生
体用抗菌剤は、これを用いて、身体の洗浄、清拭等を行
うことにより、いわゆる「床ずれ」の治療・予防にも有
効である。

【００２５】本発明の感染症治療剤又は生体用抗菌剤
は、有効成分である銀クロロ錯塩以外にも、通常用いら
れる添加剤を含有してもよい。上記添加剤としては特に
限定されず、例えば、結合剤、崩壊剤、コーティング
剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、希釈剤、賦形剤；アルコー
ル、緩衝剤、オレイン酸メチル、水等の溶剤；緩衝剤、
分散剤、溶解補助剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又
はｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸等の安定
化剤；グリセリンのモノ又はジオクタン酸エステル等の
吸収促進剤；抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、懸濁剤、副作
用抑制剤；吸収排泄調節剤、酵素分解防止剤等の作用増
強物質等を挙げることができる。

【００２６】本発明の感染症治療剤又は生体用抗菌剤
は、上記銀クロロ錯塩に、適宜上記添加剤を配合するこ
とにより調製することができる。本発明の有効成分であ
る銀クロロ錯塩は、従来の銀化合物のもつ安定性、溶解
性に関する問題点を解決したものであり、銀を高濃度に
含むことができ、安定性及び保存性に優れるものであ
る。また、本発明の有効成分である銀クロロ錯塩は、硝
酸銀が日本薬局方に収載されていること、樋屋奇應丸
（商標）、仁丹（商標）等の著名な商品に銀が使用され
ていること、ゲーベンクリーム等の銀（銀サルファー剤
錯体）を応用した医薬品が販売されていること等からも
明らかなように、極めて安全性の高いものである。

【００２７】また、上記銀クロロ錯塩は、従来の有機化
合物とは異なる機構により抗生活性を発揮するので、本
発明の感染症治療剤及び生体用抗菌剤は、特異性が低い
うえに、耐性菌を生みにくいものである。

【００２８】上記銀クロロ錯塩の発現する抗菌活性、抗
真菌活性、及び、抗ウイルス活性は、発現までに一定の
時間がかかり即効性に欠けることが問題となり、このこ
とが、いままで銀クロロ錯塩が感染症治療剤として使用
されなかった原因の１つであったが、銀クロロ錯塩を一
定時間以上患部と接触させることにより、優れた効果を
示し、更に、この効果は長期間継続し、持続性に優れた
ものであることもわかった。従って、例えば、即効性に
優れる上記他の化学療法剤と併用することにより、即効
性及び持続性に優れる感染症治療薬を得ることもでき
る。

【００２９】このような銀クロロ錯塩を有効成分として
含有する感染症治療剤及び生体用抗菌剤は、上述のとお
り抗菌活性等をはじめとする極めて優れた特性を有す
る。このため、上記感染症治療剤及び生体用抗菌剤を様
々な他の用途に応用することも可能である。上記感染症
治療剤及び生体用抗菌剤の他の用途としては、例えば、
手術時及び／又は術後に病巣、傷口等を洗浄するための
感染病巣洗浄剤；医療従事者が身体を洗浄するための身
体洗浄剤；内視鏡、注射針、カテーテル等の医療器具を
洗浄するための医療器具洗浄剤；コンタクトレンズを洗
浄するためのコンタクトレンズ洗浄剤、上記銀クロロ錯
塩でコンタクトレンズ表面をコートした抗菌コートコン
タクトレンズ等を挙げることができる。これらの他の用
途もまた、本発明の１つである。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００３１】（実施例１）＜菌液の調製＞まず、滅菌蒸留水を使用して１ｍＬ当り
１０^８個のＭＲＳＡ菌液を調製し、次いで、この１００
倍、１０００倍、１００００倍に滅菌蒸留水で希釈した
ＭＲＳＡ菌液を用意した。＜銀クロロ錯塩の調製＞本発明の銀クロロ錯塩（銀濃
度：５００ｐｐｍ、ナトリウム塩テトラクロロ錯体、以
下、本サンプルと略す）溶液を調製した。

【００３２】＜ＭＲＳＡの培養（基準サンプル）＞各濃
度のＭＲＳＡ菌液からそれぞれ１００μＬを取り、白金
耳で寒天培地に塗抹し、３７℃で２４時間培養した。培
養後の１００００倍希釈品をＭＲＳＡ＋１、１０００倍
希釈品をＭＲＳＡ＋２、１００倍希釈品をＭＲＳＡ＋３
とした。なお、ＭＲＳＡを接種していない寒天培地も同
様に３７℃下で２４時間静置し、これをＭＲＳＡ−とし
た。

【００３３】＜ＭＲＳＡの培養（本サンプルとの混合
液）＞各濃度のＭＲＳＡ菌液から１００μＬを取り、そ
れぞれに本サンプル１００μＬを添加、混合し、室温で
２日間放置した。その後、混合液を白金耳で寒天培地に
塗抹し、３７℃で２４時間培養した。この結果、いずれ
の培地からもコロニーは検出されず、培養状況はＭＲＳ
Ａ−と同じであった。

【００３４】（実施例２）肺炎を患いＭＲＳＡに感染し
た４５歳の男性に、実施例１で調製した本サンプル１ｍ
Ｌを使用直前に生理的食塩水５ｍＬと混合した混合液
を、ネブライザーで吸入させた。この混合液の投与は１
日３回、３日間継続して行われた。投与終了５日後喀痰
細菌培養検査を行なったところ、ＭＲＳＡは検出されな
かった。また、副作用も観察されなかった。

【００３５】

【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、耐
性菌が生じにくく、広い抗生スペクトルを有する優れた
抗菌活性、抗真菌活性、及び、抗ウイルス活性を奏し、
ＭＲＳＡ及びＶＲＥに対しても優れた抗菌活性を有し、
高い安全性及び長期にわたる安定性を有する感染症治療
剤、生体用抗菌剤、並びに、医薬用防腐剤を提供するこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】銀クロロ錯塩を含有することを特徴とす
る感染症治療剤。
【請求項２】更に、他の化学療法剤を含有することを
特徴とする請求項１記載の感染症治療剤。
【請求項３】剤型が点眼剤であることを特徴とする請
求項１又は２記載の感染症治療剤。
【請求項４】銀クロロ錯塩を含有することを特徴とす
る生体用抗菌剤。
【請求項５】銀クロロ錯塩を含有することを特徴とす
る医薬用防腐剤。