KR101872946B1 - 면역질환의 치료에 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 조성물 - Google Patents
면역질환의 치료에 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101872946B1 KR101872946B1 KR1020127026327A KR20127026327A KR101872946B1 KR 101872946 B1 KR101872946 B1 KR 101872946B1 KR 1020127026327 A KR1020127026327 A KR 1020127026327A KR 20127026327 A KR20127026327 A KR 20127026327A KR 101872946 B1 KR101872946 B1 KR 101872946B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- dsm
- treatment
- lactobacillus
- months
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 title claims abstract description 51
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims abstract description 23
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 14
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 claims description 54
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 28
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 claims description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 9
- 235000020299 breve Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 241000186684 Lactobacillus pentosus Species 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 4
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 claims 2
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 claims 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 32
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 31
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 31
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 30
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 17
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 17
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 11
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 11
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 10
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 10
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 7
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 6
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 5
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 5
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 4
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007433 bsm medium Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 2
- 239000006154 MacConkey agar Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 239000006156 Mannitol salt agar Substances 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 2
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003906 pulsed field gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 102000001691 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010029279 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007373 microbial translocation Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037852 mild atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract
- A23V2200/3204—Probiotics, living bacteria to be ingested for action in the digestive tract
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/181—Salivarius
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
본 발명은 면역계의 변형과 연관된 질병을치료하기 위한 프로바이오틱 박테리아를 함유한느 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아토피 피부염과 같은 알레르기의 치료용 조성물을 제조하기 위하여, 선택된 프로바이오틱 박테리아를 사용하는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 면역계의 변경과 연관된 질병을 치료하기 위한 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아토피 피부염과 같은 알레르기를 치료하기 위한 조성물을 제조하기 위한, 선택된 프로바이오틱 박테리아의 용도에 관한 것이다.
아토피 피부염 (Atopic Dermatitis: 이하 편의상 AD라 칭한다)은 잘 알려진 바와 같이 신생아기 또는 아동에게서 발병하며 성인이 될 때까지 지속될 수도 있는 만성 재발성 피부 질환이다. 따라서, AD의 페이즈는 신상아기, 유아기 및 성인기로 나눌 수 있다. AD는 천식이나 알레르기성 비염과 같이 인터류킨-4 (IL-4) 및 인터류킨-5 (IL-5)를 생산하는 T 임파구의 국소 침윤과 연관된 염증성 피부 질환이다. IL-4는 잘 알려진 바와 같이, T 헬퍼 2 (Th2) 표현형의 발달을 제어하며 그 결과 면역글로불린(Ig)의 과생산 및 호산구증가증을 야기한다. 혈청 IgE 수준이 증가하고, 식품 및 흡입성 알레르겐에 대한 피부 테스트가 양성인 대상자의 80-90%는 아토피 피부염에 걸린 것으로 입증되었다.
AD는 유전적 인자와 면역학적 인자 두가지 모두에 기인하지만, 대다수의 외부적 인자들이 그 발현을 변형시킬 수 있다. AD의 60%에서 아토피 가족력이 발견되며; 이는 달리 설명하면, 만일 부모 중 한쪽이 아토피 체질인 경우 그 자식이 아토피를 앓을 확률이 60%가 된다는 것을 의미한다.
아토피는 알레르겐의 접촉, 섭식, 접종 또는 흡입 후에 이어지는 국소화된 아나필락시스 반응을 일으키는 유전적 소인이다.
AD의 병인에서 고려되는 면역학적 인자로는: 식품에 대한 알레르기, 접촉성 알레르겐 및 자극성 물질에 의해 유도되는 알레르기, 공기 알레르겐에 의해 야기되는 알레르기 및 면역조질 이상을 들 수 있다.
알레르기 또는 피부 염증, 특히 아토피 피부염을 치유 및/또는 예방하기 위한 다양한 치료법 중에서도, 다양한 약물-기반 요법이 두드러진다.
약물-기반 치료법은 여러 가지 금기사항을 안고 있기 때문에 그 사용에 제한이 있다. 뿐만 아니라, 이들 약물들은 몇몇 부류의 환자들에게는 잘 관용되지 않는 것으로 나타났다.
그러나, 현재로서는 절대적이고도 확실한 효능을 갖는 치료법이 존재하지 않는다. 알레르기가 일어나지 않도록 특정한 주의를 기울일 수 있을 뿐이며, 필요하다면, 피부 가려움이나 피부 발적과 같은 자극적인 증상들을 완화시키기 위한 치료법을 시행할 수 있을 뿐이다.
따라서, 약물 기반 치료법에서와 같은 제약 사항이 없으면서도 모든 부류의 환자들에게 투여할 수 있는 새로운 치료법이 필요하다.
특히, 알레르기의 발병과 피부 염증 진행을 막고 및/또는 피부 조직의 발적, 가려움 및 습진과 같은 자극적인 증상들을 경감시킬 수 있는 치료법이 시급하다.
본 출원인은 집중적인 연구 활동 결과로 특이적인 프로바이오틱 박테리아 균주들을 선별하는데 성공하여, 전술한 요구에 부응할 수 있게 되었다.
본 발명은 첨부된 독립항에 기술된 바와 같이, 프로바이오틱 박테리아의 적어도 하나의 배양체를 포함하여 이루어지는 조성물이다.
본 발명은 또한 첨부된 독립항에 기술된 바와 같이, 프로바이오틱 박테리아의 적어도 하나의 배양체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기타 바람직한 구체예들을 예시 목적을 위하여 이하에 제공하였으나, 본 발명이 이들 예시로 국한되는 것은 아니다.
본 출원인은 가볍거나 위중한 AD를 앓고 있는 환자들의 삶의 품질과 임상 경과에 미치는 특정 박테리아 균주의 영향을 평가하고, 임상 및 면역학적 파라미터에 대한 이들의 영향을 측정하는 것을 목표로 삼았다.
뿐만 아니라, 본 출원인은 환자에 의해 관용될 수 있으며 장관에서 콜로니화할 수 있는 프로바이오틱 활성을 갖는 박테리아 세균들을 선별하는 것을 목표로 하였다.
경증/중증의 AD의 진단은 아토피 피부염 (AD)의 표준화된 위중도 지수 (SCORAD 지수 = SCORing Atopic Dermatitis: 아토피 피부염의 점수매기기)를 이용하여 평가하였다. 상기 지수는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 박테리아 균주는 높은 면역조절 효과를 가지며 따라서 면역계의 변경과 연관된 질병을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
집중적인 연구 활동 결과, 본 출원인은 시험된 많은 균주들 가운데서, 다음의 프로바이오틱 박테리아 균주들을 선별하였다:
1) 이태리 노바라에 소재하는 프로바이오티칼 에스피에이사에 의하여 2009년 7월 23일 기탁된 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius)(LS01) DSM 22775;
2) 이태리 노바라에 소재하는 프로바이오티칼 에스피에이사에 의하여 2004년 7월 20일 기탁된 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium breve)(BR03) DSM 16604;
3) 이태리 노바라에 소재하는 프로바이오티칼 에스피에이사에 의하여 2008년 11월 14일 기탁된 락토바실러스 펜토서스 (Lactobacillus pentosus)(LPS01) DSM 21980;
4) 이태리 노바라에 소재하는 모핀 에스알엘사에 의하여 2006년 9월 13일 기탁된 스트렙토코커스 써모필러스 (Streptococcus thermophilus)(FP4) DSM 18616;
5) 이태리 노바라에 소재하는 프로바이오티칼 에스피에이사에 의하여 2004년 7월 20일 기탁된 락토바실러스 카제이 ssp 람노서스 (Lactobacillus casei ssp. rhamnosus) (LR04) DSM 16605; 및
6) 이태리 노바라에 소재하는 프로바이오티칼 에스피에이사에 의하여 2008년 8월 6일 기탁된 락토바실러스 아시도필러스 (Lactobacillus acidophilus)(LA02) DSM 21717.
전술한 배양체들은 모두 부다페트스 조약에 의거하여 독일에 소재하는 도이체 잠룽 폰 미크로오가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSMZ)에 기탁되었다.
본 발명의 문맥 상, 전술한 프로바이오틱 박테리아 배양체들은 살아있는 박테리아, 죽은 박테리아 또는 그의 세포 성분, 세포 추출물 또는 용해물(lisates)일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 면역계를 조절할 수 있는 면역조절 조성물로서 사용되기 위한 적어도 1종의 박테리아 배양체를 포함한다.
"면역조절 조성물: immunomodulating composition"이라는 표현은 당해 조성물이 예컨대 특정 시토카인의 생산을 통한 개재(intervening)에 의하여, 면역계를 보다 반응성으로 만드는 몇가지 자극성/유도성 응답을 할 수 있다는 의미에서 면역계를 조절할 수 있음을 의미한다.
유리하게도 상기 면역조절 조성물은 타입 1 시토카인을 생산하도록 면역계를 유도한다.
유리하게도, 상기 박테리아 균주와 대응하는 박테리아 배양체들은 임상 및 면역학적 파라미터를 개선할 수 있는 것으로 입증되었다. 특히, 이들은:
1) SCORAD 지수와 DLQI를 유의적으로 개선시킬 수 있고;
2) 미생물의 전위 (혈장 LPS 수준)을 감소시키고 CD8+ T 임파구를 활성화시킬 수 있으며;
3) 총 조절 T 임파구(Treg)와 동일 발현 마커 TLR-2 및 TLR-4 모두의 백분율을 증가시킬 수 있고;
4) Th1/Th2 및 Th17/Treg 비율을 개선시킬 수 있는 것으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 조성물(면역조절 조성물)은 알레르기, 아토피, 알레르기성 비염, 식품 과민반응, 아토피성 피부염, 습진, 천식 및 면역결핍증과 같은 면역계의 변형과 관련된 질병을 예방, 경감 및/또는 치료할 수 있다.
한가지 구체예에 따라, 본 발명은 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius)(LS01) DSM 22775, 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium 브레베)(BR03) DSM 16604 및 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus)(LPS01) DSM 21980의 배양체들을 포함하거나 또는 이들 배양체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 프로바이오틱 박테리아 배양체를 포함하거나 이들 배양체로 이루어진 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius)(LS01) DSM 22775의 배양체 및 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium 브레베)(BR03)의 배양체를 포함하거나 이들 배양체로 이루어지는 것이다.
바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 락토바실러스 살리바리우스 ((Lactobacillus salivarius)(LS01) DSM 22775와 상기 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium 브레베)(BR03) DSM 16604의 배양체 및, 다음의 균주들, 즉: 락토바실러스 펜토서스 (Lactobacillus)(LPS01) DSM 21980, 스트렙토코커스 써모필러스 (Streptococcus thermophilus)(FP4) DSM 18616, 락토바실러스 카제이 ssp . 람노서스 (Lactobacillus casei ssp. rhamnosus )(LR04) DSM 16605 및 락토바실러스 아시도필러스 (Lactobacillus acidophilus)(LA02) DSM 21717로 이루어지거나 이들을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 다른 배양체를 포함하거나 이들 배양체들로 구성된 것이다:
바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비피도박테리움 브레베 (BR03) 및 락토바실러스 펜토서스 (LPS01) DSM 21980을 포함하거나 이들로 구성된다.
또 다른 바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604 및 락토바실러스 펜토 서스 (LPS01) DSM 21980으로 이루어지거나 이들을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 프로바이오틱 박테리아의 배양체의, 알레르기, 아토피, 알레르기성 비염, 식품 과민증, 아토피 피부염, 습진, 천식 및 면역결핍증과 같은 면역계의 변형과 연관된 질병을 예방, 경감 및/또는 치료할 수 있는 조성물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 락토바실러스 살리바 리우스 (LS01) DSM 22775 및 비피도박테리움 브레베 (BR03)을 포함하거나 이들로 이루어진 조성물의 용도에 관한 것이다.
좋기로는, 본 발명은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775의 상기 배양체 및 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604의 상기 배양체와 다음, 즉: 락토바실러스 펜토서스 (LPS01) DSM 21980, Streptococcus 써모필러스 (FP4) DSM 18616, 락토바실러스 카제이 ssp . 람 노서스 (LR04) DSM 16605 및 락토바실러스 아 시도필러스 (LA02) DSM 21717을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 다른 배양체와의 아토피 피부염의 예방 및/또는 치유성 치료를 위한 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비피도박테리움 브레베 (BR03) 및 락토바실러스 펜토서스 (LPS01) DSM 21980의 상기 배양체들을 포함하거나 또는 상기 배양체들로 이루어진 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 조성물은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775와 비피도박테리 움 브레베 (BR03) DSM 16604를 1:3 내지 3:1, 좋기로는 1:1의 중량비로 함유하거나, 이러한 중량비로 구성되는 것이 좋다.
별법으로, 상기 조성물은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비 피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604 및 락토바실러스 펜토서스 (LPS01) DSM 21980을 좋기로는 1:1:1의 중량비로 함유하거나, 이러한 중량비로 구성되는 것이 좋다.
본 발명의 박테리아 배양체는 생리적 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 적절한 비율로 혼합될 수 있는 "활성 성분"인 것으로 간주될 수 있다.
이들의 활성을 증강시키기 위해, 이들 활성 성분을 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조된 고체 상태로 전신투여, 좋기로는 경구 투여할 수 있다.
바람직한 한가지 구체예에서, 상기 조성물은 동결건조물(lyophilizates), 분말, 과립, 정제, 연질 겔 켑슐 또는 현탁제의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 의약 조성물, 식이 조성물, 영양 조성물 또는 기능성식품(nutraceutical) 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 프럭토올리고당 (FOS:fructooligosaccharides), 이눌린 및 부분적으로 가수분해된 구아검 (PHGG: partially hydrolized guar gum)과 같은, 프리바이오틱 활성을 갖는 식이섬유를 더 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물, 식이 조성물, 영양 조성물 또는 기능성식품 조성물은 상기한 바와 같은 프로바이오틱 박테리아의 배양체를 적어도 1종 포함한다. 조성물 중의 최종 농도는 1x107 내지 lx1011 CFU/g 조성물, 좋기로는 1x108 내지 1x1010 CFU/g 조성물이다.
선택된 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 본 발명의 조성물들은 면역계를 조절할 수 있는 면역조절 조성물로서 유용하다.
상기 조성물들은 다음의 시토카인, 즉: Th1 (IFN-γ 및 IL-12) 및 Th2 (IL-4, IL-5 및 IL-10)의 기능의 변형과 연관된 질병을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
뿐만 아니라, 상기 조성물은 면역계로 하여금 타입 1 시토카인의 생산을 유도하도록 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 면역계의 변형과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료적 처치, 특히 알레르기, 아토피, 알레르기성 비염, 식품 과민성, 아토피 피부염, 습진, 천식 또는 면역결핍증의 예방 및/또는 치료적 처치에 적절히 이용될 수 있다.
유익하게도 본 발명의 조성물은 아토피 피부염의 예방 및/또는 치료적 처치에 적절히 이용될 수 있다.
유익하게도, 아토피 피부염 AD에 걸린 환자들이 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775의 배양체 및 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604의 배양체를 1x107 내지 1x1011 CFU, 좋기로는 1x109 CFU/g의 농도로 함유하는 프로바이오틱 조성물을 섭취할 경우, Scorad 지수가 감소되는 것으로 나타났다 (Scorad 값이 낮을수록 삶의 질이 더 우수한 것이다).
뿐만 아니라, 상기 프로바이오틱 조성물을 12 내지 24주일, 좋기로는 16주일 동안 투여할 경우 시토카인 IL-4의 분비를 감소/차단시킬 수 있다.
도 1은 T0과 T16에서의 Scorad 지수를 나타내는 히스토그램을 도시한 도면이다.
도 2는 프로바이오틱스 처리 환자와 위약 처리 환자에 있어서 SCORAD 지수와 DLQ 지수를 표이다.
도 3은 본 연구에 등록한 대상자들의 대변 샘플 중 프로바이오틱 균주들과 관련된 발견사항을 정리한 표이다.
도 2는 프로바이오틱스 처리 환자와 위약 처리 환자에 있어서 SCORAD 지수와 DLQ 지수를 표이다.
도 3은 본 연구에 등록한 대상자들의 대변 샘플 중 프로바이오틱 균주들과 관련된 발견사항을 정리한 표이다.
실험
파트
(I)
본 출원인은 전술한 6종의 균주 모두를 테스트하였다.
최초의 임상 연구는 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775의 배양체와 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604의 배양체를 포함하는 조성물을 테스트하기 위하여 수행되었다.
경증/중증의 AD에 걸린 40명의 환자(18세 내지 55세의 남성과 여성)을 2개의 그룹으로 무작위적으로 1:1의 비율로 나누었다.
표준화된 AD 위중도 지수 (SCORAD 지수 = SCORing Atopic Dermatitis)를 이용하여 경증/중증 AD의 진단을 평가하였다. 상기 지수는 당업자에게 잘 알려져 있다.
T0은 제로 시간, 즉 치료 출발시점을 나타내는 반면, T16은 치료 16주일째를 가리킨다. T16에서 Scorad와 샘플 채취하여 시험을 수행하였다.
그룹 A는 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775의 배양체와 비피도박 테리움 브레베 (BR03) DSM 16604의 배양체를 1x109 CFU (0.01 g에 상당함)의 농도로 함유하는 조성물로 처리하였다. 이들 2종의 배양체들을 1g의 옥수수 전분과 혼합하여 사쉐(sachets) 내에 1.01 g의 최종 조성물을 얻었다. 그룹 A의 환자 20명에게 이 조성물을 16주일간 1일 2 사쉐씩 투여하였다.
그룹 B는 오직 옥수수 전분 1 g으로 이루어진 위약으로 처리하였다. 그룹 B의 환자 20명에게 상기 위약을 16주일간 1일 2 사쉐씩 투여하였다.
다음의 시토카인을 테스트에 사용하였다: Th1 (IFN-γ 및 IL-12) 및 Th2 (IL-4, IL-5 및 IL-10).
40명의 환자로부터 얻어진 모든 데이터를 주의깊게 수집 및 분석하였다.
도 1은 T0과 T16에서의 Scorad 지수를 나타내는 히스토그램을 도시한 도면이다.
도면의 결과로부터 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775의 배양체와 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604의 배양체를 lx109 CFU의 농도로 함유하는 프로바이오틱 조성물이 투여된 그룹 A의 환자 20명은 AD 환자에 있어서의 Scorad가 감소한 것을 알 수 있다 (Scorad 값이 낮을수록 삶의 질은 더 좋다는 것을 의미한다).
뿐만 아니라, 상기 프로바이오틱 조성물을 16주일간 투여하자, 예상된 시토카인 IL-4의 분비가 차단될 수 있었는데, 그 평균치는 등록당시 얻어진 값에 필적하는 것이었다. 반면, 위약 투여 그룹은 시토카인 IL-4의 분비가 차단되지 않았으며, 그 분비량은 16주일의 처리 기간 후에 유의적으로 증가하였다 (질병의 심화).
락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775의 배양체와 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604의 배양체를 포함하는 박테리아 그룹에 대하여 일련의 전임상 시험관내 연구를 실시하였다.
테스트된 박테리아 균주들의 면역조절 능력을 비교하는 전임상 시험관내 시험 결과, 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775의 배양체와 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604의 배양체가 타입 1 시토카인의 생산을 유도하는데 더 우수한 능력을 나타냄을 증명하였다.
박테리아락토바실러스 펜토서스 (LPS01) DSM 21980, Streptococcus 써모필러 스 (FP4) DSM 18616, 락토바실러스 카제이 ssp . 람노서스 (LR04) DSM 16605 및 락 토바실러스 아시도필러스 (LA02) DSM 21717의 배양체들도 테스트하였다.
L. 펜토서스 (LPS01) DSM 22775 균주 배양체는 시험관내에서 매우 강력한 pro-Th1 시토카인 프로파일을 유도하는 것으로 입증되었다.
뿐만 아니라, 락토바실러스 펜토서스 (LPS 01) DSM 21980, Streptococcus 써모필러스 (FP4) DSM 18616, 락토바실러스 카제이 ssp. 람노서스 (LR04) DSM 16605 및 락토바실러스 아시도필러스 (LA02) DSM 21717의 모든 배양체들에 대하여 생체내 연구에서 PBMC에 의한 IL-12의 합성을 유도하는 이들의 능력에 대하여 시험하였다. IL-12는 Th1-타입 시토카인이며 알레르기와 기타 아토피 질병을 치료하는데 있어서 핵심 요소이다.
일례로서, PBMC에 대한 L. 펜토서스 (LPS01) DSM 21980의 데이터를 보고한다: Th-1 (pg/ml) = 1.754; Th-2 (pg/ml) = 326; Th1/Th2 = 5.38.
실험
파트
(
II
)
출원인은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775 및 비피도박테리움 브레베 (BR03) 배양체를 함유하는 조성물을 이용한 1차 임상 연구와 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비피도박테리움 브레베 (BR03) 및 락토바실러스 펜토서스 (LPS01) DSM 21980 배양체를 함유하는 조성물을 이용한 2차 임상 연구를 수행하였다. 상기 2차 임상 연구는 1차 임상 연구와 동일한 방법을 이용하여 수행되었으므로, 단순성을 기하기 위하여, 상기 1차 연구 결과에 관하여만 보고하기로 한다.
출원인은 2종의 프로바이오틱 박테리아 균주, 즉 DSMZ에 기탁번호 DSM 22775로 기탁된 락토바실러스 살리바리우스 (LS01)와 DSMZ에 기탁번호 DSM 16604로 기탁된 비피도박테리움 브레베 (BR03) 투여시 임상적 효능을 평가하기 위하여, 상기 1차 임상 연구 (위중하거나 경증의 아토피 피부염을 앓는 환자들에 대한 무작위, 이중맹 시험)을 실시하였다. 양 임상 연구 (1차 및 2차)는 유사한 결과를 나타냈다.
재료 및 방법
연구를 위하여 아토피 피부염(이하 AD)에 걸린 48명의 환자들을 모집하였다. 이들의 특징을 다음 표 1에 나타내었다.
본 임상시험은 2010년 4월-9월 사이에 실시하였다.
32명의 환자 (치료 그룹)에게 2종의 프로바이오틱 박테리아 균주, 즉 L. 살 리바리우스 (LS01) DSM 22775 및 B. 브레베 (BR03) DSM 16604를 말토덱스트린 중 각 균주 당 1x109 CFU/g의 투여량으로 투여하였다.
반면, 16명의 환자(위약 그룹)에게는 말토덱스트린 제제만을 투여하였다. 두 그룹 모두 12주일 동안 하루 2회 투약하였다. 동결건조 형태의 조성물을 물에 녹여서 환자들에게 경구 투여하였다.
환자들 중 어느 누구도 식이요법을 변경하지 않았으며 임상시험 기간 중에는 살아있는 미생물을 함유하는 발효제품은 섭취하지 않도록 지시하였다. 임신 또는 수유 기간 중에 알레르기 (호흡기 또는 피부) 질환 또는 감염성 질환을 앓은 환자들은 이 연구에서 배제하였다. 이 연구 등록 6개월 이전의 기간 동안 프로바이오틱, 항생제 또는 면역조절제 치료를 받았거나 이 연구 등록 1개월 이전의 기간 동안 경구용 스테로이드를 복용한 적이 있는 환자들 역시 본 연구에서 제외하였다. 모든 환자들은 등록 당시 동의 의사를 밝혔다.
임상 평가는 SCORAD 지수(SCORing Atopic Dermatitis), DLQI (Dermatology Life Quality Index) 및 미생물 전위 및 면역학적 변수에 기초하였다. 각 환자 개개인에 대하여, 등록 당시(베이스라인), 3개월 치료 후(3ms) 및 치료 종료로부터 2개월 후 (3+2ms)에 모든 평가를 실시하였다.
증상 및 삶의 품질에 대한 설문
AD에 대한 진단 기준은 최근 출간된 임상 가이드에 의거하였다. 아토피 피부염에 관한 유럽 태스크 포스(European Task Force)에 의해 개발된 SCORAD 지수를 이용하여 임상적 위중도를 평가하였다. 연구 기간 도중, 질병과 연관된 증상의 변동을 측정하기 위하여 모든 등록 환자들에 대한 특정 DLQI (Dermatology Life Quality Index) 설문을 실시하였다. SCORAD 평가는 환자들이 어느 그룹에 등록되었는지 모르는 오퍼레이터에 의해 치료(프로바이오틱 또는 위약) 개시 무렵, 종료시 그리고 치료 유예 2개월 후에 실시되었다. 환자들로 하여금 치료 등록 당시 및 12주일과 20주일째 DLQI 설문에 응답하게 하였다.
혈장 및
말초혈액단핵세포(PBMCs)의
분리
혈장과 말초혈액단핵세포 (PBMCs)를 분리하기 위하여, 말초 정맥혈 샘플을 모든 연구 대상자로부터 등록 당시, 3개월 치료후 및 치료 유예 2개월 후에 채혈하였다. 혈장은 분석시까지 보관한 반면 PBMCs는 밀도구배 원심분리에 의해 분리하였다. Adam-MC 세포 카운터에 의하여 세포 생존여부를 판단하였다.
PBMCs
자극
PBMCs를 리포폴리사카라이드(LPS) 박테리아 자극 존재 또는 부재 하에 18 시간 동안 인큐베이션시켰다. 항원 자극에 의해 유발된 시토카인의 분석은 배양 최종 시간에 세포 전달 저해제로서 브레펠딘 A를 첨가하여 유세포분석 (flow cytometry)에 의하여 측정하였다.
면역표현형 분석
플루오로크롬(CD8, CD38, CD45RO)에 컨쥬게이트된 모노클로날 항체(mAb)를 이용하여 유세포분석에 의해 말초정맥혈액 샘플에 대하여 활성화 CD8+ T 임파구의 백분율을 직접 계산하였다. mAb와 함께 인큐베이션 후, 적혈구를 용해(lysed)시키고 세포를 고정하여 FC500 세포유량계(Beckman Coulter)를 이용하여 분석하였다.
임파구
부분모집단(
subpopulations
) 분석
비자극 PBMC 배양체와 LPS로 18시간 동안 자극된 PMBC 배양체에 대하여 모든 시간대에 (베이스라인, 3ms 및 3+2ms)에, T 임파구의 여러 부분 모집단을 동정하였다. 세포 표면과 세포내 성분들의 두가지 분자들을 모두 인식할 수 있는 형광 항체들의 조합을 이용하여 세포 마킹을 동시에 실시하였다. 특히, 타입 1 T 헬퍼 임파구(Th1)는 CD4+/IFN-γ/Tbet+로서; 타입 2 T 헬퍼 임파구(Th2)는 CD4+/IL-4+/GATA3+로서; 타입 17 T 헬퍼 임파구(Th17)는 CD4+/IL-17+/RORγ+로서, 그리고 마지막으로 조절 T 헬퍼 임파구(Treg)는 CD4+/CD25+/FoxP3+/IL-10+/TGF-β로서 동정되었다.
조절 T
임파구에
대한 톨-유사 수용체(
toll
-
like
receptors
:
TLR
)의 발현 평가
이 분석은 mAb 제조업체가 제공한 프로토콜에 따라 비자극 PBMCs에 대하여 수행하였다. 특히, 다음의 mAb들이 필요하였다: CD4, CD25, FoxP3, TLR-4, TLR-2.
혈장
LPS
분석
혈장 샘플 중에 존재하는 LPS의 농도를 측정하기 위하여, 제조업체 지침에 따라, 하이컬트 바이오테크놀로지사 (Hycult biotechnology)가 시판하는 "LAL Chromogenic Endopoint Assay" 키트를 이용하였다. 이 시험은 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 실온에서 45분간 인큐베이션한 후, 405 nm 파장에서의 흡광도를 분광광도계를 이용하여 판독하고, pg/ml으로 표시되는 LPS 농도를 공지 농도 곡선을 이용하여 내삽하여 측정하였다.
대변 샘플의 수집 및 보관
연구 등록 당시, 3개월 치료 후, 및 치료 종류 2개월 후에 대변 샘플을 수집하였다. 샘플들을 즉시 4℃ 온도로 하고 분주하여 분석 전까지 -80℃에서 보관하였다.
대변 샘플 중에 존재하는 박테리아의 정량
모든 호기성 박테리아와 다음의 박테리아 그룹: 엔테로박테리아, 스타필로코치, 락토바실리(특히 L. 살리바리우스 LS01), 및 비피도박테리아 (특히 B. 브레베 BR03)를 정량하였다. 대변 샘플들을 생리용액에 희석하고 적절한 희석액을 다음 방법에 따라 인큐베이션하였다:
모든 호기성(AEROBIC) 박테리아: 5% 양의 혈액이 첨가된 트립틱 소이 아가;
엔테로박테리아: 맥콩키 아가 (MacConkey Agar:MC);
스타필로코치: 만니톨 솔트 아가 (Mannitol salt agar:MSA);
락토바실리: 만, 로고사 및 샤프 아가 (Man, Rogosa 및 Sharp agar:MRS);
비피도박테리아:비피도박테리움 선택 배지 (Bifidobacterium selective medium (BSM).
MC 및 BSM 배지를 37℃에서 각각 24시간 및 48 시간 동안 인큐베이션하였다. AS, MRS 및 BSM 배지는 10% 이산화탄소 존재 하에 37℃에서 각각 24, 48 및 72 시간 동안 인큐베이션하였다.
모든 콜로니들을 선택 배지, 그램 염색, 세포 형태학 및 카탈라제와 옥시다제 검사를 통해 동정하였다.
장내 미생물총의 조성물을 각각의 박테리아 그룹에 대하여 카운트하였다 (대변 1 그램 당 베이스 10 로가리듬(log10)의 평균 ± 표준편차). 검출한계는 모든 미생물의 경우 2 log10 CFU/g이었으며, 단, 예외적으로 B. 브레베의 경우에는 검출한계가 5 1og10 CFU/g이었다. 서로 다른 여러가지 미생물 그룹의 카운트 변화는 다음과 같이 계산하였다:
[(T12 또는 T16에서의 Log10 CFU/g) - (T0에서의 Log10 CFU/g)]
L.
살리바리우스
LS01
및
B.
브레베
BR03
의 분자 동정
상기 2종의 박테리아 균주들을 먼저 이들의 형태학적 특이성을 기준으로 동정하였다: 한천이 첨가된(agarized) BSM 배지에서 배양된 L. 살리바리우스 LS01는 크림-화이트 색상의 콜로니를 형성하였으며, 길쭉하고 둥근 형태였으며 직경은 2 내지 4 mm였다; 한천이 첨가된 BSM 배지에서 배양된 B. 브레베 BR03은 진분홍색의 콜로니를 형성하였으며, 둥글고 긴 형태였고 직경은 1 내지 2 mm 였다.
L. 살리바리우스와 B. 브레베가 존재한다고 추정가능한 배양체 중, 10개의 무작위적인 콜로니들을 국립보건원(National Institute of Health)이 출간한 가이드라인에 따라 폴리머라제 연쇄반응(PCR)에 의해 분석하였다. L. 살리바리우스 또는 B. 브레베로서 분류된 콜로니들을 펄스형 필드 겔 전기영동(pulsed field gel electrophoresis (PFGE))를 실시하여 적절한 레퍼런스와 그 프로파일을 비교함으로써 추가 특징화하였다.
통계학적 분석
적절한 통계시험을 이용하여 결과를 분석하였다. 치료 중에 환자들을 비교하기 위하여 T-테스트를 이용하였다. 피어슨 보정(Pearson's correlation) 테스트를 이용하여 가능한 관계들을 평가하였다. 박테리아 카운트 변동을 윌콕슨-만-휘트니 (Wilcoxon-Mann-Whitney) 테스트를 이용하여 분석하였다. SPSS 통계학적 패키지를 이용하여 통계 분석을 수행하였다.
결과
a) 임상효능
AD에 걸린 46명의 환자들에게 임상시험을 실시하였다; 2명의 환자 (그룹 당 1명의 환자)는 제외하였다. 팔로우-업 시험 기간 동안 SCORAD (SCORAD 지수) 및 DLQI를 평가하였다. 프로바이오틱으로 치료된 환자들은 치료 말기에 SCORAD가 유의적으로 감소한 것으로 나타났으며(p=0.001), 이는 치료를 유예한 후에도 지속되었다 (p=0.006) (도 2).
마찬가지로, 프로바이오틱 혼합물로 치료된 환자들에 있어서는 DLQI가 향상된 것으로 나타났다 (등록 당시 vs. 3m 치료: p=0.024; 등록 당시 vs. 2개월 유예 후: p=0.001). 위약이 투여된 환자 그룹에서는, SCORAD 또는 DLQI의 어느 것에 있어서도 유의적인 차이가 관찰되지 않았다 (도 2).
b) 혈장
LPS
농도
LPS 농도는 미생물 전위(microbial translocation) 지수이다; LPS 농도의 증가는 장 투과성(intestinal permeability)의 변동과 연관되어 있다. 하기 (표 3)에 나타난 바와 같이, 상기 2종의 프로바이오틱 균주로 처리하자 혈장 LPS 농도의 감소가 유도되었으며, 이것은 치료를 중단한 후에도 지속되었다 (베이스라인 vs. 3개월 치료 후: p=0.050; 베이스라인 vs. 치료 유예 2개월 후: p< 0.001; 3개월 치료 후 vs. 치료 유예 2개월 후: p< 0.001).
위약으로 처리된 환자들에 있어서는 연구 기간 (베이스라인 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.004; 3 개월 치료 후 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.016) 동안 혈장 LPS 수준이 유의적으로 증가된 것으로 관찰되었다 (표 3). 연구 종결 시점에서, 혈장 LPS 농도는 치료 그룹에 비해 대조군 그룹(위약)에서 유의적으로 더 높았다 (p<0.001).
c) 활성화 T
임파구
활성화 CD8+ T 세포를 CD38 및 CD45 분자에 대한 그의 발현을 평가하여 분석하였다. 2종의 프로바이오틱으로 치료된 환자에 있어서는 연구 기간 동안 상기 세포들이 점진적으로 감소하는 것으로 관찰되었다 (베이스라인 vs. 치료 유예 2개월 후: p<0.001; 3개월 치료 후 vs. 치료 유예 2개월 후: p<0.001) (표 4). 위약 그룹에서는 아무런 유의차도 관찰되지 않았다.
d) 조절T 세포(
Treg
)
조절 T 세포를 LPS 자극 부재시 및 자극 후의 두가지 경우 모두에 대해 평가하였다. 프로바이오틱 혼합물로 치료한 후, 비자극 Treg 임파구의 백분율은 유의적으로 증가하였다 (베이스라인 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.002; 3 개월 치료 후 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.034) (표 5A 및 표 5B). LPS 자극 후 분석의 경우 유사한 결과가 관찰되었다.
e) 조절 T
임파구에
대한 톨-유사 수용체의 발현
말초 정맥 혈액에서 직접 톨-유사 수용체 2(TLR-2: Toll-like receptors 2) 및 4 (TLR-4)의 발현을 평가하였다. 표 5c 및 5d에 나타낸 바와 같이, Treg 임파구 상의 이들 두가지 분자의 발현은 프로바이오틱의 3개월 투여 후 유의적으로 증가하였다; 이 결과는 치료 유예 2개월 후에도 유지되었다 (TLR-2: 베이스라인 vs. 3개월 치료: p<0.001; 베이스라인 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.010; TLR-4: 베이스라인 vs. 3개월 치료: p<0.001; 베이스라인 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.011). 대조군 그룹 (위약)에서는, 연구 종료시 Treg 임파구에 의한 TLR-2 분자의 발현이 유의적으로 감소된 것으로 관찰되었다 (3개월 치료 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.009).
f)
임파구
부분모집단
Th1
,
Th2
및
Th17
임파구 부분모집단 Th1, Th2 및 Th17을 LPS 자극 부재 하 및 LPS 자극 후에 평가하였다; CD4 및 Tbet 분자의 발현 및 시토카인 IFN-γ의 분비에 기초하여 동정된 부분모집단 Th1의 백분율은 프로바이오틱 혼합물로 치료된 대상자들의 경우 LPS 자극 부재시와 자극 후의 두가지 모두에 있어서 유의적으로 증가하였다 (비자극: 베이스라인 vs. 3개월 치료 후: p=0.003; LPS: 베이스라인 vs. 3 개월 치료 후: p=0.025; 베이스라인 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.019) (표 6A 및 표 6B). 프로바이오틱으로 치료된 환자들에 있어서, 치료 말기로부터 2개월 후, Th1 세포가 추가적으로 감소된 것으로 관찰되었다 (p<0.001).
CD4 및 GATA3 분자의 발현 및 시토카인 IL-4의 분비에 기초하여 동정된 Th2 세포 부분 모집단의 백분율은 프로바이오틱의 투여 중에는 유의적으로 감소하였으나, 치료를 유예한 후에는 다시 증가하였다 (비자극: 베이스라인 vs. 3 개월 치료 후: p=0.016; 3 개월 치료 후 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.005; LPS: 베이스라인 vs. 3 개월 치료 후: p=ns; 3 개월 치료 후 vs. 치료 유예 2개월 후: p=0.0045) (표 6C 및 표 6D).
CD4 및 RORγT 분자의 발현 및 시토카인 IL-17의 분비에 기초하여 동정된 Th17 세포 부분모집단의 백분율은 프로바이오틱스로 3개월 치료된 환자들에 있어서 감소되었다 (비자극: 베이스라인 vs. 3 개월 치료: p=0.037; LPS: 베이스라인 vs. 3 개월 치료: p 0.046) (표 6E 및 표 6F). 치료 유예 2개월 후 Th2 및 Th17 임파구 부분모집단과 관련하여 분석이 수행된 2개의 그룹들 간에는 유의적인 차이가 관찰되었다 (각각 p=0.008 및 p=0.031). 대조군 그룹 (위약)의 대상자들의 경우, Th1, Th2 및 Th17 세포 모집단 사이에어 아무런 유의차가 관찰되지 않았다.
g)
Th1
/
Th2
및
Th17
/
Treg
비율
프로바이오틱스를 3개월 투여한 후, Th1/Th2 비율이 유의적으로 증가한 것으로 관찰되었다(p=0.028) (표 7a). 이러한 효과는 치료 중단 후 사라졌다 (p=0.002). 이와 대조적으로, 박테리아 혼합물로 치료된 그룹에 있어서는, Th17/Treg 비율이 점진적으로 감소하였으며 이 결과는 치료 중단 2개월 후에도 발견되었다 (p=0.029). 연구 기간 동안 대조군 그룹 (위약)에 등록된 대상자들은 Th1/Th2 및 Th17/Treg 비율에 있어서 어떠한 유의적인 변동도 나타내지 않았다. Th17/Treg 비율은 치료 3개월 후 프로바이오틱 그룹과 비교할 때 위약 그룹에서 유의적으로 더 높았다(P=0.037) (표 7b).
h) 상관관계(
Correlations
)
프로바이오틱이 투여된 환자들에 있어서, 치료 말기에 LPS 자극 후 Treg 임파구 백분율과 SCORAD 간에 (p=0.020), 그리고 LPS로 자극된 Th1 세포의 백분율과 활성화 CD8+ T 임파구의 백분율 간 (p=0.046)에 네거티브한 상관관계(negative correlation)가 관찰되었다.
혈장 LPS 농도와 비자극 Th2 세포 백분율 간에(p=0.016), 혈장 LPS 농도와 LPS로 자극된 Th17 세포 백분율 간에(p=0.04), 그리고 활성화 CD8+ T 임파구의 백분율과 LPS로 자극된 Th17 세포의 백분율 간에 (p=0.037) 유의적인 포지티브 상관관계가 관찰되었다.
i) 대변의 미소생물학(
faecal
microbiota
)의 변형 및
L.
살리바리우스
LS01
및
B.
브레베
BR03
균주들의 검출
등록 당시, 3개월 치료 후 및 투여 종료 2개월 후에 있어서의 세포 카운트를 표 8에 나타내었다.
대조군 그룹 (위약)에서는, 대변 미생물총에 있어서 어떠한 유의적인 변동도 발견되지 않았다. 프로바이오틱스로 처리된 그룹의 경우, 3개월 후에 스타필로코치에서 유의적인 감소가 관찰되었다. 이러한 발견은 3개월 치료 후 대조군 그룹과 비교하여서도 유의적이었다. 이러한 감소는 프로바이오틱스 치료를 유예한지 2개월 후에도 통계적으로 유의하게 유지되었다. 분석된 어떠한 다른 미생물 그룹에 있어서도 유의적인 변동은 발견되지 않았다.
연구에 등록한 대상자들의 대변 샘플 중 프로바이오틱 균주들과 관련된 발견을 도 3에 정리하였다. 상정된 균주들에 상응하는 형태학을 나타내면서, PCR 분석과 PFGE에 의해 동정된 모듬 콜로니들은 앞서 L. 살리바리우스 LS01 또는 B. 브레베 BR03으로서 동정된 균주들의 그것에 대응하였다.
L. 살리바리우스 LS01 균주는 3개월간의 치료 후 모든 대상자에서 102-105 CFU/g의 양으로 발견되었다. B. 브레베 BR03 균주는 3개월의 치료 후, 대상자들의 90%에서 106-108 CFU/g의 양으로 검출되었다.
몇몇 환자들에 있어서는, 비록 투여 종결 직후 얻어진 값보다 적은 양이기는 하나, 치료 유예 2개월 후에도 이들 두가지 균주들이 모두 분리되었다.
출원인은 또한, 중증 또는 경증의 아토피 피부염에 걸린 성인 대상자들에게 본 발명의 조성물, 특히 상기 제1 임상시험에 사용된 조성물 (락토바실러스 살리바 리우스 (LS01) DSM 22775, 및 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604) 및 상기 제2 임상시험에 사용된 조성물 (락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비 피도박테리움 브레베 (BR03) DSM16604 및 락토바실러스 펜토서스 (LPS01) DSM 21980)이 임상적 및 면역학적 변수들을 향상시킬 수 있음을 입증할 수 있었다. 특히, 프로바이오틱 치료 말기에, 다음 사항들이 관찰되었다:
1) SCORAD 지수와 DLQI의 유의적인 개선;
2) 미생물 전위의 감소 (혈장 LPS 수준) 및 CD8+ T 임파구의 활성화;
3) 총 조절 T 임파구(Treg)와 동일 발현 마커 TLR-2 및 TLR-4 양자 모두의 백분율의 증가;
4) Th1/Th2 및 Th17/Treg 비율의 개선.
유익하게도, 사용된 프로바이오틱 균주들은 환자들의 위장관을 콜리니화시킬 수 있었고 대변 중의 스타필로코커스 로딩양을 감소시킬 수 있었다.
또한, 프로바이오틱스의 투여에 따른 유익한 임상 효과는, 병리학적 증상의 개선과 삶의 품질의 개선 측면에서, 치료 3개월 후에 나타났다. 상기 효과는 심지어 치료를 유예한지 2개월 후에조차 지속되었다.
유익하게도, 치료를 유예한 후에도, 위장관 중 3 종의 프로바이오틱 박테리아 균주들(락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM16604 및 락토바실러스 펜토서스 (LPSO1) DSM 219809)이 위장관 중에 유지된 것으로 관찰되었는데, 이는 이들 특이적인 박테리아 조합의 장내 콜로니화 능력을 시사하는 것이다.
장 투과성(intestinal permeability)의 변동은 아토피 피부염과 염증 요소를 특징으로 하는 기타 질환의 병리학에 있어서 핵심적인 역할을 한다. 전술한 임상시험으로부터 얻어진 결과들은, 혈장 LPS 수준과 아토피 간의 네가티브 상관관계의 존재에 의해 대표되는 중요한 측면을 입증해주는 것이다. 특히, 프로바이오틱 치료 도중 및 치료 후 양자 모두에서 미생물 전위의 유의적인 개선이 존재한다는 것은 직접 및 간접적으로 장내 장벽을 개선시킬 수 있는 이들 3종의 박테리아 균주들이 지니는 면역조절 효과를 입증하는 것이다.
HIV 감염에 대한 연구 결과 미생물 전위와 과도한 T 세포 턴오버에 의한 면역학적 활성화 간의 관련성이 입증된 바 있다. HIV 감염에 있어서 한가지 중요한 예후 인자로 간주되는, 활성화 CD8+ T 임파구의 백분율의 평가는 면역계의 LPS-매개형 활성화의 가장 널리 받아들여지고 있는 마커 중 하나이다. 예상했던 바와 마찬가지로, 본 연구에 등록된 아토피 피부염에 걸린 환자들에 있어서, 혈장 LPS 값의 감소가 활성화된 CD8+ T 세포의 감소와 연동하여 관찰되었다. 이들 데이터들은 시험된 박테리아 균주들이 장내 장벽을 증가시키는 이들의 능력으로 인해 강력한 면역조절 활성을 갖는다는 것을 입증하는 것이다. 위약 그룹의 경우 이러한 상관관계가 관찰되지 않았다.
4종의 서로 다른 CD4+ T 헬퍼 임파구의 부분모집단을 다음의 시토카인들을 분비하는 그들의 능력에 기초하여 동정하였다: IFN-γ 및 IL-2의 주요 생산자인 Th1은 세포-매개형 면역반응에 관여한다; IL-4를 분비하는 Th2는 체액성 반응을 촉발하는데 책임이 있다; IL-17 IL-21 및 IL-22를 분비하는 Th17은 자가면역질환 및 세포외 병원균에 대하여 지향된 면역반응에 관여한다; 면역조절 기능이 있는 조절 T 세포는 면역반응의 과활성화를 제어한다.
아토피 피부염과 천식이 있는 환자들에 있어서 Treg 세포의 감소가 보고된 바 있으며, 그 수는 IgE의 분비, 호산구증가증, 및 IFN-γ 수준과 반대로 관계되어 있다(inversely correlatable).
프로바이오틱 균주들을 섭취하면 총 Treg 임파구의 백분율의 유의적인 증가와 치료 후 수용체 TLR2 및 TLR4를 발현하는 Treg 임파구의 유의적인 증가가 유도되었다. 이들 세포 부분모집단들은 그들의 주요 기능으로서 면역억제 활성을 수행한다. S. 아우레우스의 콜로니화는 아토피 피부염의 진행에 있어서 매우 중요한 문제인데, 이는 이것이 S. 아우레우스에 의한 콜로니화와 질병의 위종도 간에 포지티브한 상관관계를 나타내기 때문이다. 프로바이오틱의 이로운 효과들은 Treg-세포가S. 아우레우스 및 그램-음성 박테리아에 대한 면역학적 관용성의 회복을 매개하였기 때문일 수 있다. 뿐만 아니라, SCORAD 지수와 Treg 세포들 간에 네거티브한 상관관계도 발견되었는데, 이는 아토피 피부염의 발병에 있어서의 후자의 포지티브한 역할을 시사하는 것이다.
Th2 서브타입은 알레르기 반응의 발병학에 있어서 중요한 역할을 하며 아토피 피부염의 급성 페이즈에 책임이 있는 반면, Th1 부분모집단은 이 질환의 만성 페이즈와 연관된 보호적 기능을 갖는다. 아토피 피부염에 걸린 환자들에 있어서, Th17 세포는 급성 피부 병변에서는 증가하지만, 만성 병변에서는 그렇지 않으며 이 질환의 위중도와 포지티브하게 관련되어 있다. 이 연구에서 얻어진 데이터는 이 새로운 프로바이오틱 조합이 Th1 세포의 Th2와 Th17 부분모집단의 유해성에 대한 기능을 증가시키고, 이에 따라, Th1/Th2 및 Th17/Treg 비율을 증가시키는 것으로 나타났다.
Th2 및 Th17 서브타입들은 혈장 LPS 수준과 포지티브한 상관관계를 갖는데, 이는 미생물 전위와 면역계 변형 간의 강력한 상호반응을 시사하는 것이다. 이러한 발견은 Th17 및 활성화된 CD8+ 간의 포지티브한 상관관계에 의해 더욱 확인된다. 알레르기 질환의 발병학 및 면역학적 관용의 발달에 있어서 장내 미생물총이 수행하는 역할들이 다양하게 입증되었다. 장내 미생물총의 변동은 아토피 피부염을 촉발 및 피부 상태를 악화시키는 역할을 한다. 감작화된 쌕쌕거리는(wheezy) 아동과 쌕쌕거리지 않는(non-wheezy) 아동의 대변 미생물총 조성을 분석하자, 양 그룹 모두에서 락토박테리아와 비피도박테리아가 유사하게 관찰되었다.
본 연구에서 스타필로코치와 관련하여, 분석된 2개의 그룹의 미생물 조성에서 유의적인 차이가 관찰되었다. 따라서, 상기 속(genus)은 아토피 피부염에 걸린 환자들의 장내 및 피부 양자 모두의 수준에서 중요한 역할을 하리라는 것과 본 발명의 프로바이오틱 조합을 투여할 경우 이를 재발란스화(rebalance)시킬 수 있을 것으로 추정할 수 있다.
본 임상시험은 본 발명의 박테리아 균주가 잘 관용되며 장관 콜로니화가 가능하고 아토피 피부염에 걸린 대상자들에 있어서, 이 염증성 피부 질환에 일반적인, 가장 중요한 면역병리학적 변형의 일부 조절을 통하여 유익한 임상적 효과를 이끌어낼 수 있음을 보여준다.
본 발명은 따라서 성인 대상자에 있어서 아토피 피부염의 치료를 지지해주는 부가적인 치료법에서의 전술한 시험된 박테리아 균주들의 용도에 관한 것이다.
Claims (15)
- (i) 도이체 잠룽 폰 미크로오가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSMZ)에 2009년 7월 23일 기탁된 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius)(LS01) DSM 22775 프로바이오틱 박테리아 배양체; 및
(ii) 도이체 잠룽 폰 미크로오가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSMZ)에 2004년 7월 20일 기탁된 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium breve)(BR03) DSM 16604 또는 도이체 잠룽 폰 미크로오가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSMZ)에 2008년 11월 14일 기탁된 락토바실러스 펜토서스 (Lactobacillus pentosus)(LPS01) DSM 21980 중에서 선택되는 하나 이상의 프로바이오틱 박테리아 배양체
를 포함하는, 알레르기, 아토피, 알레르기성 비염, 식품 과민반응, 아토피성 피부염, 습진, 천식 및 면역결핍증을 포함하는 군으로부터 선택된 면역계 변형과 연관된 질병의 예방적 또는 치유적 치료에 사용되기 위한 조성물. - 제1항에 있어서, 아토피 피부염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775, 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604 및 L. 펜토서스 (LPS01) DSM 21980으로 이루어진 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 락토바실러스 살리바리우스 (LS01) DSM 22775 및 비피도박테리움 브레베 (BR03) DSM 16604로 이루어진 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 박테리아 배양체는 상기 조성물 중에 살아있는 박테리아, 죽은 박테리아 또는 그의 세포 성분, 세포 추출물 또는 세포 용해물의 형태로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용 고체 형태인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 프로바이오틱 박테리아 배양체들은 1x107 내지 1x1011 CFU/g 조성물의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 프로바이오틱 박테리아 배양체들은 1x108 내지 1x1010 CFU/g 조성물의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 프럭토올리고사카라이드(FOS), 이눌린 및 부분 가수분해된 구아검(PHGG)로부터 선택된 프리바이오틱 활성을 갖는 식이섬유를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 의약 조성물인 것인 조성물.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 식이 조성물이고, 상기 치료는 질병의 개선인 것인 조성물.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 영양 조성물이고, 상기 치료는 질병의 개선인 것인 조성물.
- 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 기능성식품 조성물이고, 상기 치료는 질병의 개선인 것인 조성물.
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2010A000375 | 2010-03-08 | ||
ITMI2010A000375A IT1398553B1 (it) | 2010-03-08 | 2010-03-08 | Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario. |
PCT/IB2011/000490 WO2011110918A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-03-07 | Composition comprising probiotic bacteria for use in the treatment of immune disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130018758A KR20130018758A (ko) | 2013-02-25 |
KR101872946B1 true KR101872946B1 (ko) | 2018-06-29 |
Family
ID=42942117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127026327A KR101872946B1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-03-07 | 면역질환의 치료에 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 조성물 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8734783B2 (ko) |
EP (2) | EP2626076B1 (ko) |
JP (2) | JP5931754B2 (ko) |
KR (1) | KR101872946B1 (ko) |
CN (2) | CN104800247A (ko) |
AU (1) | AU2011225798B2 (ko) |
BR (1) | BR112012022755B1 (ko) |
CA (1) | CA2792343C (ko) |
DK (2) | DK2626076T3 (ko) |
ES (2) | ES2581803T3 (ko) |
HU (2) | HUE030888T2 (ko) |
IT (1) | IT1398553B1 (ko) |
PL (2) | PL2544698T3 (ko) |
PT (2) | PT2544698T (ko) |
RU (2) | RU2712751C9 (ko) |
UA (1) | UA111715C2 (ko) |
WO (1) | WO2011110918A1 (ko) |
ZA (2) | ZA201207377B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102152878B1 (ko) * | 2020-03-02 | 2020-09-07 | 주식회사 잇츠한불 | 락토바실러스 펜토서스 균주 및 이를 포함하는 미생물 균총 개선 및 피부 장벽 개선용 조성물 |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1398553B1 (it) | 2010-03-08 | 2013-03-01 | Probiotical Spa | Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario. |
WO2011149335A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | N.V. Nutricia | Immune imprinting nutritional composition |
IT1403661B1 (it) | 2011-01-28 | 2013-10-31 | Probiotical Spa | Composizione effervescente in forma solida per uso in applicazioni vaginali per il trattamento di infezioni vaginali. |
ITMI20110793A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri probiotici e composizione sinbiotica contenente gli stessi destinata alla alimentazione dei neonati. |
ITMI20110791A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri in grado di metabolizzare gli ossalati. |
ITMI20110792A1 (it) | 2011-05-09 | 2012-11-10 | Probiotical Spa | Ceppi di batteri appartenenti al genere bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia. |
GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
ITRM20110477A1 (it) | 2011-09-09 | 2013-03-10 | Giovanni Mogna | Composizione comprendente n-acetilcisteina e/o lisozima microincapsulato gastroprotetto in associazione con batteri probiotici in grado di ripristinare l'effetto barriera proprio dello stomaco che viene perso durante il trattamento farmacologico dell |
ITMI20111718A1 (it) | 2011-09-23 | 2013-03-24 | Probiotical Spa | Un materiale impermeabile alla umidita e allo ossigeno per confezionare prodotti dietetici, cosmetici e specialita medicinali. |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
US9173910B2 (en) | 2012-02-29 | 2015-11-03 | The General Hospital Corporation | Compositions of microbiota and methods related thereto |
US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
ITMI20122270A1 (it) * | 2012-12-31 | 2014-07-01 | Giovanni Mogna | Terapia di supporto ai trattamenti di chemioterapia per i tumori, per la sindrome da immunodeficienza acquisita e per le leucemie. |
EP2951283A4 (en) | 2013-02-04 | 2017-01-25 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods |
KR102222273B1 (ko) | 2013-02-04 | 2021-03-08 | 세레스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 조성물 및 방법 |
AU2014232370B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-01 | Seres Therapeutics, Inc. | Network-based microbial compositions and methods |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
FR3004349B1 (fr) * | 2013-04-15 | 2015-11-27 | Greentech | Applications cosmetiques et pharmaceutiques de lactobacillus pentosus |
ITMI20130793A1 (it) | 2013-05-14 | 2014-11-15 | Probiotical Spa | Composizione comprendente batteri lattici per uso nel trattamento preventivo e/o curativo delle cistiti ricorrenti. |
ITMI20130795A1 (it) * | 2013-05-14 | 2014-11-15 | Probiotical Spa | Composizione comprendente batteri lattici e/o bifidobatteri per uso nel trattamento preventivo e/o curativo delle infezioni batteriche e/o delle infiammazioni del tratto urinario e/o della prostata che sono la causa di prostatiti e ipertrofia prostat |
US10165788B2 (en) * | 2013-06-17 | 2019-01-01 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for improved digestion of milk oligosaccharides |
KR102379658B1 (ko) | 2013-11-25 | 2022-03-28 | 세레스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 상승적 박테리아 조성물 및 그것의 생산 방법 및 용도 |
US9956282B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-05-01 | Seres Therapeutics, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
CA2964480A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Whole Biome Inc. | Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders |
MA41020A (fr) | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
WO2016084029A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Probiotical S.P.A. | Strains of lactobacillus or bifidobacterium for maintaining homeostasis |
EP3065748B1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-22 | 4D Pharma Research Limited | A bacteroides thetaiotaomicron strain and its use in reducing inflammation |
HUE037476T2 (hu) | 2014-12-23 | 2018-08-28 | 4D Pharma Res Ltd | Pirin polipeptid és immunmodulálás |
KR20170104471A (ko) | 2014-12-29 | 2017-09-15 | 모핀 에스.알.엘. | 유산균 함유 도우를 이용한 고 소화성의 이스트 무첨가 피자의 제조 방법 |
RS63089B1 (sr) | 2015-06-15 | 2022-04-29 | 4D Pharma Res Ltd | Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
PL3240554T3 (pl) | 2015-06-15 | 2020-02-28 | 4D Pharma Research Limited | Blautia stercosis i wexlerae do stosowania w leczeniu chorób zapalnych i autoimmunologicznych |
EP3307288B1 (en) | 2015-06-15 | 2019-07-24 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
ITUB20155700A1 (it) * | 2015-11-18 | 2017-05-18 | Probiotical Spa | Composizioni con azione sinergica tra un complesso gelificante muco-aderente contro il passaggio degli antigeni, e batteri immunomodulanti anti-IL17 per uso nel trattamento delle malattie autoimmuni e neurodegenerative IL17 dipendenti. |
ITUB20155752A1 (it) | 2015-11-19 | 2017-05-19 | Probiotical Spa | Composizione di batteri per uso per attenuare le diminuzioni di prestazione dopo un esercizio fisico che danneggia i muscoli. |
MA41013B1 (fr) | 2015-11-20 | 2018-07-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
JP6347268B2 (ja) * | 2016-02-26 | 2018-06-27 | トヨタ自動車株式会社 | 複合活物質の製造方法 |
PT3313423T (pt) | 2016-03-04 | 2019-07-10 | 4D Pharma Plc | Composições que compreendem a estirpe blautia bacteriana para tratar a hipersensibilidade visceral |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
ITUA20164065A1 (it) * | 2016-06-01 | 2017-12-01 | Probiotical Spa | Composizioni in gel per applicazioni topiche a base di batteri, preparazione delle stesse e loro usi. |
TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
PT3630136T (pt) | 2017-05-22 | 2021-06-11 | 4D Pharma Res Ltd | Composições que compreendem estirpes bacterianas |
MA41708A (fr) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MD3638271T2 (ro) | 2017-06-14 | 2021-03-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compoziții cuprizând tulpini bacteriene |
KR102205829B1 (ko) * | 2017-06-14 | 2021-01-21 | 기초과학연구원 | 신규한 비피도박테리움 비피덤 균주 및 균주 유래 다당체 |
HRP20220747T1 (hr) | 2017-06-14 | 2022-10-14 | 4D Pharma Research Limited | Pripravci koji sadrže bakterijske sojeve |
EP3668527A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cholestatic disease |
RU2699540C2 (ru) * | 2017-08-17 | 2019-09-06 | Павел Павлович Несмиянов | Композиция, содержащая пробиотические бактерии или их компоненты, и способ ее применения в лечении иммунных заболеваний кожи |
EP3675882A4 (en) | 2017-08-30 | 2021-07-28 | Pendulum Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIOMA ASSOCIATED DISORDERS |
CN110710627A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 序瑞生物科技(上海)有限公司 | 一种功能性益生菌固体饮料及其制备方法 |
KR102130646B1 (ko) * | 2018-10-15 | 2020-07-06 | 주식회사 제일바이오 | 신규한 락토바실러스 살리바리우스 및 이를 유효성분으로 포함하는 양식 어류 및 갑각류용 사료첨가제 |
CN113573721A (zh) * | 2019-03-07 | 2021-10-29 | 波比奥泰克股份公司 | 优选用于儿科受试者的治疗过敏性哮喘和复发性喘鸣的益生菌菌株的混合物 |
CN110616167B (zh) * | 2019-08-22 | 2022-02-01 | 江南大学 | 能够缓解特应性皮炎的双歧杆菌及其应用 |
CN110643541B (zh) * | 2019-10-25 | 2021-08-24 | 江南大学 | 一株可调节过敏性哮喘Th2/Th1平衡的干酪乳杆菌及其应用 |
WO2021138599A1 (en) * | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Forte Subsidiary, Inc. | Cosmetic compositions |
CN111528479A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-08-14 | 深圳爱米基因科技有限责任公司 | 一种缓解特应性皮炎功能的益生菌和益生元组合物及应用 |
CN111700917B (zh) * | 2020-06-18 | 2022-08-09 | 江南大学 | 一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的产品 |
CN111840335A (zh) * | 2020-07-07 | 2020-10-30 | 刘平祥 | 一种含有益生菌的组合物及其在气管炎哮喘上的应用 |
US20230270800A1 (en) * | 2020-07-31 | 2023-08-31 | Synbalance Srl | Probiotic compositions and their use to modulate immune systems |
IT202000018901A1 (it) * | 2020-07-31 | 2022-01-31 | Synbalance Srl | Composizioni probiotiche e loro uso nella prevenzione e/o nel trattamento di patologie e/o disturbi della pelle |
CN114317320B (zh) | 2020-08-24 | 2022-12-27 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种短双歧杆菌207-1及其应用 |
CN114304642A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-04-12 | 青岛康益生物科技有限公司 | 一种用于过敏的益生菌产品 |
CN115428954A (zh) * | 2022-09-15 | 2022-12-06 | 北京三元食品股份有限公司 | 复合益生菌及发酵乳在制备用于辅助治疗hiv患者产品中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008153377A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | N.V. Nutricia | Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040241149A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-12-02 | Claudio De Simone | Use of unmethylatd cpg |
GB0124580D0 (en) * | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Univ Reading | New composition |
FR2853908B1 (fr) * | 2003-04-16 | 2005-06-03 | Gervais Danone Sa | Produit immunomodulateur obtenu a partir d'une culture de bifidobacterium et compositions le contenant |
PT1675481E (pt) * | 2003-10-24 | 2009-01-02 | Nutricia Nv | Composição sinbiótica para bebés |
ES2290762T3 (es) * | 2004-08-05 | 2008-02-16 | Anidral S.R.L. | Cepas bacterianas de bifidobacterium que producen acido folico, sus formulaciones y utilizacion. |
ITMI20042189A1 (it) * | 2004-11-16 | 2005-02-16 | Anidral Srl | Composizione a base di batteri probiotici e suo uso nella prevenzione e-o nel trattamento di patologie e-o infezioni respiratorie e nel miglioramento della funzionalita' intestinale |
KR100479719B1 (ko) * | 2005-01-29 | 2005-03-31 | 주식회사 프로바이오닉 | 유해 병원성 미생물 생육 억제능 및 항알레르기성을 갖는 신규 내산성 락토바실러스 사케이 Probio-65 |
EP1776877A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-25 | N.V. Nutricia | Method for stimulating the intestinal flora |
EP2898889B1 (en) * | 2007-12-07 | 2017-03-22 | N.V. Nutricia | Bifidobacterium for dust mite allergy |
DK2213178T3 (da) | 2009-01-28 | 2013-03-04 | Metalquimia Sa | Behandlingsenhed med tvungen konvektion til et kødprodukt skåret i skiver og en fremgangsmåde til behandling af et kødprodukt under anvendelse af førnævnte enhed |
IT1400821B1 (it) * | 2009-03-09 | 2013-07-02 | Probiotical Spa | Sospensione oleosa contenente batteri probiotici per uso pediatrico |
US20110064777A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Sharad Mohan | Live lactobacillus soap and method for delivering lactobacillus to skin tissue |
IT1398553B1 (it) * | 2010-03-08 | 2013-03-01 | Probiotical Spa | Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario. |
-
2010
- 2010-03-08 IT ITMI2010A000375A patent/IT1398553B1/it active
-
2011
- 2011-03-07 HU HUE13166218A patent/HUE030888T2/en unknown
- 2011-03-07 US US13/583,477 patent/US8734783B2/en active Active
- 2011-03-07 ES ES11717732.9T patent/ES2581803T3/es active Active
- 2011-03-07 DK DK13166218.1T patent/DK2626076T3/en active
- 2011-03-07 AU AU2011225798A patent/AU2011225798B2/en not_active Ceased
- 2011-03-07 JP JP2012556603A patent/JP5931754B2/ja active Active
- 2011-03-07 PL PL11717732T patent/PL2544698T3/pl unknown
- 2011-03-07 RU RU2016129186A patent/RU2712751C9/ru active
- 2011-03-07 PL PL13166218T patent/PL2626076T3/pl unknown
- 2011-03-07 DK DK11717732.9T patent/DK2544698T3/en active
- 2011-03-07 CN CN201510082517.4A patent/CN104800247A/zh active Pending
- 2011-03-07 EP EP13166218.1A patent/EP2626076B1/en active Active
- 2011-03-07 BR BR112012022755-6A patent/BR112012022755B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-07 KR KR1020127026327A patent/KR101872946B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-07 EP EP11717732.9A patent/EP2544698B1/en active Active
- 2011-03-07 RU RU2012140052/15A patent/RU2605293C2/ru active
- 2011-03-07 HU HUE11717732A patent/HUE029245T2/en unknown
- 2011-03-07 CN CN201180019385.0A patent/CN103037876B/zh active Active
- 2011-03-07 PT PT117177329T patent/PT2544698T/pt unknown
- 2011-03-07 WO PCT/IB2011/000490 patent/WO2011110918A1/en active Application Filing
- 2011-03-07 PT PT131662181T patent/PT2626076T/pt unknown
- 2011-03-07 CA CA2792343A patent/CA2792343C/en active Active
- 2011-03-07 ES ES13166218.1T patent/ES2603629T3/es active Active
- 2011-07-03 UA UAA201211024A patent/UA111715C2/uk unknown
-
2012
- 2012-10-02 ZA ZA2012/07377A patent/ZA201207377B/en unknown
-
2014
- 2014-05-23 US US14/286,308 patent/US9498503B2/en active Active
- 2014-12-18 ZA ZA2014/09369A patent/ZA201409369B/en unknown
-
2016
- 2016-02-18 JP JP2016029244A patent/JP6182628B2/ja active Active
- 2016-10-14 US US15/294,464 patent/US9931363B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008153377A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | N.V. Nutricia | Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102152878B1 (ko) * | 2020-03-02 | 2020-09-07 | 주식회사 잇츠한불 | 락토바실러스 펜토서스 균주 및 이를 포함하는 미생물 균총 개선 및 피부 장벽 개선용 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101872946B1 (ko) | 면역질환의 치료에 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 조성물 | |
Gill et al. | Probiotics, immunomodulation, and health benefits | |
KR101300077B1 (ko) | 바이러스 감염 치료를 위한 락토바실러스의 용도 | |
Drago et al. | Changing of fecal flora and clinical effect of L. salivarius LS01 in adults with atopic dermatitis | |
JP5069556B2 (ja) | T細胞アポトーシス誘導剤 | |
WO2013144701A1 (en) | Composition based on strains of bifidobacterium longum bacteria capable of helping to prolong life | |
CN116492376A (zh) | 一种用于预防和治疗肠易激综合征的组合产品 | |
EP2220210B1 (en) | Strains of lactobacillus plantarum as probiotics with immunomodulatory specific effect | |
Fujiwara et al. | A double-blind trial of Lactobacillus paracasei strain KW3110 administration for immunomodulation in patients with pollen allergy | |
US20190336548A1 (en) | Lactobacillus supplement for promoting gastric and immune health | |
Polak et al. | Microbiome Modulation as a Therapeutic Approach in Chronic Skin Diseases. Biomedicines 2021, 9, 1436 | |
Wang | The human microbiome and role of probiotics in the prevention of atopic dermatitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |