CN103037876B - 用于治疗免疫病症的包含益生菌的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗与免疫系统的改变有关的病症的含益生菌的组合物。特别是，本发明涉及选定的益生菌在制备用于治疗如特应性皮炎等过敏症的组合物中的应用。
Description
本发明涉及用于治疗与免疫系统的改变有关的病症的含益生菌的组合物。特别是，本发明涉及使用选定的益生菌在制备用于治疗特应性皮炎等过敏症的组合物中的应用。
众所周知，特应性皮炎(为简便起见以下称为AD)是一种慢性的复发性皮肤病症，该病始于新生儿时期或儿童期，并且可能持续到成年。因此，将AD的阶段划分为新生儿期、婴幼儿期和成人期。AD是一种炎性皮肤病，与哮喘和过敏性鼻炎类似，其与产生白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-5(IL-5)的T淋巴细胞的局部浸润有关。
众所周知，IL-4调节辅助性T细胞2(Th2)的表型的发展，随后导致免疫球蛋白(Ig)超量产生和嗜酸性粒细胞增多。在80%～90%的患有特应性皮炎的患者中显示出血浆IgE水平升高，并且对食物和吸入性过敏原的皮肤测试呈阳性。
AD是基于遗传因素和免疫因素的，尽管有大量的外部因素可以改变其表达。在60%的AD的情况中，可能表现出特应性过敏家族史；换言之，如果父母一方具有特应性过敏的体质，那么存在60%的可能性子女将具有特应性过敏症。
特应性过敏症(atopy)是在接触、摄入、接种或吸入过敏原后发展局部过敏反应的遗传易感性。
AD的病因学中要考虑的免疫因素是：对食物过敏、接触过敏原和刺激物而诱发的过敏、气源性致敏原诱发的过敏以及免疫调节异常。
在大量针对治疗和/或预防过敏症或皮肤炎症、特别是针对治疗特应性皮炎的治疗中，许多以药物为基础的治疗非常突出。
以药物为基础的治疗存在一些限制其应用的禁忌症。此外，这些药物对于某些类别的患者来说看起来似乎没有良好的耐受性。
然而，目前尚不存在具有绝对且明确的疗效的治疗。仅仅可能是针对过敏的发作采取一些预防措施，或是在必要时采取一些补救措施来减轻恼人的症状，例如皮肤瘙痒及发红。
因而，仍然需要一种治疗，其不会表现出对以药物为基础的治疗的限制，而且能够应用于所有类别的患者。
特别是，仍然需要一种治疗，其能够用于对抗过敏的发作和皮肤炎症的发展，和/或减轻恼人症状，例如皮肤组织的发红、瘙痒以及湿疹。
申请人在经过深入的研究工作之后已经成功地选定了特定的益生菌菌株，从而针对上述需求提供了答案。
本发明的主题是包含至少一种益生菌培养物的组合物，正如在所附的独立权利要求中所要求。
本发明的主题还涉及至少一种益生菌培养物的应用，正如在所附的独立权利要求中所要求。
本发明的其他优选实施方式将从随后的详细描述中通过实例的方式被阐明，因而不会限制本发明的范围。
申请人将其目标设定为选定特定的细菌菌株以便于评估其对于患有中度或重度AD的患者的临床过程及生活质量的效果，并确定其对临床及免疫学参数的影响。
另外，申请人将其目标设定为选定能被患者耐受并能肠道定殖的特定细菌菌株。
使用特应性皮炎(以下表示为AD)的标准化严重性指数(SCORAD指数=SCORingAtopic Dermatitis)来评估对中度/重度AD的诊断。所述指数是本领域中的技术人员已知的。
已发现，本发明的细菌菌株具有很高的免疫调节效果，因而可用于治疗与免疫系统的改变有关的病症。
在进行深入的研究工作之后，申请人从许多被测试的菌株中选定了以下的益生菌菌株：
1)唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775，由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2009年7月23日；
2)短双歧杆菌(BR03)DSM 16604，由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2004年7月20日；
3)戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980，由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2008年11月14日；
4)嗜热链球菌(FP4)DSM 18616，由意大利诺瓦拉的Mofin Srl股份公司保藏于2006年9月13日；
5)干酪乳杆菌鼠李糖亚种(LR04)DSM 16605，由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2004年7月20日；和
6)嗜酸乳杆菌(LA02)DSM 21717，由意大利诺瓦拉的益生菌股份公司保藏于2008年8月6日。
以上所列的培养物均根据布达佩斯条约保藏在德国的德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)。
在本发明的上下文中，以上所列的益生菌的培养物可以是活细菌、死细菌或细胞成分、细胞提取物或其裂解物的形式。
在优选的实施方式中，所述组合物包含至少一种细菌培养物以用作能够调节免疫系统的免疫调节组合物。
表述“免疫调节组合物”是指在能够刺激/诱导免疫系统的若干响应的意义上能够调节免疫系统的组合物，例如，通过产生特定的细胞因子来干预使其更具反应性。
有利的是，所述免疫调节组合物诱导免疫系统产生1型细胞因子。
有利的是，细菌菌株和相应的细菌培养物已证明能够改善临床及免疫学参数。特别是，已经观察到其能够完成以下各项：
1)明显改善SCORAD指数和DLQI；
2)减少微生物移位(血浆LPS水平)并激活CD8+T淋巴细胞；
3)增大总调节性T淋巴细胞(Treg)的百分比及表达标记物TLR2-和TLR4的该淋巴细胞的百分比；
4)改善Th1/Th2和Th17/Treg的比率。
因此，本发明的组合物(免疫调节组合物)能够预防、减轻和/或治疗与免疫系统的改变有关的病症，如过敏症、特应性过敏症、过敏性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎、湿疹、哮喘或免疫缺陷。
根据一个实施方式，本发明涉及包含至少一种益生菌培养物的组合物，或者作为另一种选择，由至少一种益生菌培养物构成的组合物，所述培养物选自包括唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)DSM 16604和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM21980的培养物的组、或作为另一种选择由它们构成的组。
在优选的实施方式中，所述组合物包含唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604的培养物，或作为另一种选择，所述组合物由它们构成。
在优选的实施方式中，所述组合物包含以下培养物或作为选择由以下培养物构成：所述唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775的培养物和所述短双歧杆菌(BR03)DSM16604的培养物并结合至少一种其他的培养物，该培养物选自包括以下菌株的组或作为选择由以下菌株构成的组：戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980、嗜热链球菌(FP4)DSM18616、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(LR04)DSM 16605和嗜酸乳杆菌(LA02)DSM 21717。
在优选的实施方式中，所述组合物包含以下菌株的培养物或作为选择由以下菌株的培养物构成：唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)DSM 16604和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980。
根据另一个优选的实施方式，本发明涉及使用至少一种益生菌的培养物来制备能够预防、减轻和/或治疗与免疫系统的改变有关的病症(例如过敏症、特应性过敏症、过敏性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎、湿疹、哮喘或免疫缺陷)的组合物，所述培养物选自包括唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)DSM 16604和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980的培养物的组，或作为选择由其构成的组。
根据另一个优选的实施方式，本发明涉及包含唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775和短双歧杆菌(BR03)的所述培养物的组合物的应用、或作为另一种选择由所述培养物构成的组合物的应用。
优选的是，本发明涉及所述唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775培养物和所述短双歧杆菌(BR03)DSM 16604培养物并结合至少一种其他培养物在制备用于预防和/或治疗特应性皮炎的组合物中的应用，所述至少一种其他培养物选自包括戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980、嗜热链球菌(FP4)DSM 18616、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(LR014)DSM16605和嗜酸乳杆菌(LA02)DSM 21717的组。
根据另一个优选的实施方式，本发明涉及包含唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980的所述培养物的组合物(或作为另一种选择由所述培养物构成的组合物)的应用。
有利的是，所述组合物包含重量比为1:3～3:1、优选1:1的唾液乳杆菌(LS01)DSM22775和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604的组合物(或作为另一种选择，由其构成的组合物)。
有利的是，所述组合物包含重量比优选为1:1:1的唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)DSM 16604和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980的组合物(或作为另一种选择，由其构成的组合物)。
本发明的细菌培养物可以被视为“活性组分”，其可以以预定的比例与生理学和/或药学上可接受的赋形剂共混。
为了增强其活性，该活性组分可以以根据本领域中的技术人员已知的技术制备的固体状态的组合物的形式系统施用，有利的是将其口服施用。
在优选的实施方式中，所述组合物是冻干剂、粉剂、粒剂、片剂、软凝胶胶囊剂或悬浮剂的形式。
本发明的组合物可以是药物组合物、膳食组合物、营养组合物或保健组合物。
本发明的组合物还可以包含具有益菌素活性的食物纤维，例如低聚果糖(FOS)、菊粉和部分水解的瓜尔胶(PHGG)。
本发明的药物组合物、膳食组合物、营养组合物或保健组合物包含至少一种上述益生菌培养物。该成分的最终浓度为1×107CFU/g组合物～1×1011CFU/g组合物，优选为1×108CFU/g组合物～1×1010CFU/g组合物。
包含选定的益生菌的本发明的组合物可用作能够调节免疫系统的免疫调节组合物。
所述组合物能够治疗和/或预防与下列细胞因子的功能的改变有关的病症：Th1(IFN-γ和IL-12)和Th2(IL-4、IL-5和IL-10)。
此外，所述组合物能够诱导免疫系统，诱导免疫系统产生1型细胞因子。
因此，本发明的组合物可有效应用于预防和/或治疗与免疫系统的改变有关的病症，特别是用于预防和/或治疗过敏症、特应性过敏症、过敏性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎、湿疹、哮喘或免疫缺陷。
有利的是，本发明的组合物可有效应用于预防和/或治疗特应性皮炎。
有利的是，受到特应性皮炎AD影响的患者摄入包含唾液乳杆菌(LS01)DSM22775的培养物和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604的培养物(浓度为1×107CFU/g～1×1011CFU/g，优选1×109CFU/g)的益生菌组合物后，确定其SCORAD值减小(较低的SCORAD值表明生活质量更佳)。
此外，施用所述益生菌组合物12至24周、优选16周则能够减少/阻断细胞因子IL-4的分泌。
实验部分(I)
申请人测试了全部六种上文所述的菌株。
进行第一个临床研究来测试包含唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775的培养物和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604的培养物的组合物。
一组40个患有中度/重度AD的患者(男性和女性，年龄为18至55岁)被随机(1:1)分成两组。
使用标准化严重性指数(SCORAD指数=SCORing Atopic Dermatitis)来评估中度/重度AD的诊断。所述指数是本领域的技术人员已知的。
T0表示作为治疗起始点的时间0点，而T16表示16周的治疗周期。在T16时进行检验，进行SCORAD并取样。
A组用包含浓度为1×109CFU(相当于0.01g)的唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775的培养物和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604的培养物的组合物治疗。将两种培养物与1g玉米淀粉混合以得到在袋中的1.01g最终组合物。A组的20名患者每天接受2小袋，持续16周。
B组用(仅)1g玉米淀粉代表的安慰剂进行治疗。B组的20个患者每天接受2小袋安慰剂，持续16周。
测试以下细胞因子：Th1(IFN-γ和IL-12)和Th2(IL-4、IL-5和IL-10)。
仔细收集并分析40个患者的所有数据。
图1显示了T0和T16时的SCORAD指数的直方图。得到的结果表明组A的20个患者摄入包含浓度为1×109CFU/g的唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775的培养物和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604的培养物的益生菌组合物后确定在受到AD侵袭的患者中其SCORAD值减小(较低的SCORAD值表明生活质量更佳)。
此外，施用所述益生菌组合物16周能够阻断所考虑的细胞因子IL-4的分泌，其平均值与(患者)招募时获得的值相当。不过，相反的是，施用安慰剂不能阻断细胞因子IL-4的分泌，在16周的治疗后其明显增多(疾病进展)。
对其中包括唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775的培养物和短双歧杆菌(BR03)DSM16604的培养物等的细菌组进行一系列的临床前体外研究。
对比受测试细菌菌株的免疫调节能力的临床前体外研究证明，唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775的培养物和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604的培养物显示出优异的诱导1型细胞因子的产生的能力。
还测试了细菌戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980、嗜热链球菌(FP4)DSM 18616、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(LR04)DSM 16605和嗜酸乳杆菌(LA02)DSM 21717。
菌株唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775的培养物在体外展现出诱导了极强的前Th1细胞因子的分布。
此外，在体内研究中测试了菌株戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980、嗜热链球菌(FP4)DSM 18616、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(LR04)DSM 16605和嗜酸乳杆菌(LA02)DSM21717的全部培养物对PBMC的IL-12合成的诱导的能力。IL-12是Th1型细胞因子，其代表在治疗过敏症和其他过敏性病症时的关键要素。
举例来说，在PBMC上测试的戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980的数据据报道如下：Th-1(pg/ml)=1.754；Th-2(pg/ml)=326；Th1/Th2=5.38。
实验部分(II)
申请人使用包含培养物唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775和短双歧杆菌(BR03)的组合物进行了第一次临床研究，并使用包含培养物唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980的组合物进行了第二次临床研究。因为所述第二次临床研究以相同的方法进行，为简便起见，仅报道所述第一次临床研究的细节。两次临床研究(第一次和第二次)给出了类似的结果。
申请人进行了所述第一次临床研究(随机、双盲，针对受到重度或中度特应性皮炎影响的患者)，从而评估施用两种益生菌菌株(即，保藏在DSMZ的保藏号为DSM22775的唾液乳杆菌(LS01)和保藏在DSMZ的保藏号为DSM 16604的短双歧杆菌(BR03))的临床功效。
材料和方法
招募48个受到特应性皮炎(以下称为AD)影响的患者进行研究。他们的特征显示在表1中。
表1
本次临床研究在20110年的4月至9月期间进行。
32个患者(治疗组)接受了包含两种益生菌菌株(即唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604)的制剂，每种菌株在麦芽糊精中的剂量为1×109CFU/g。
而16个患者(安慰剂组)则接受仅有麦芽糊精的制剂。两组均是每天治疗2次，持续12周。将冻干形式的组合物溶解在水中，并以口服的方式施用给患者。
在临床研究期间，没有一个患者改变其饮食，所有的患者均被告知不要食用含有活微生物的发酵产品。在怀孕期或哺乳期患有主动过敏性(呼吸道或皮肤)疾病、或传染病的患者被排除在本次研究之外。在招募之前的6个月的时间内已经接受了益生菌、抗生素或免疫调节剂治疗的患者，或者在招募之前的一个月已经接受了口服类固醇治疗的患者也被排除在本次研究之外。所有的患者在报名时均签署了知情同意书。
基于SCORAD指数(SCORing Atopic Dermatitis)、DLQI(皮肤病生活质量指数)和微生物移位及免疫学参数进行临床评估。对于每个患者个体而言，所有的评估均在招募时(基线)、治疗3个月后(3ms)和治疗结束后的2个月(3+2ms)进行。
关于症状和生活质量的调查问卷
遵循最近公布的临床指南设定AD的诊断标准。采用欧洲特遣部队针对特应性皮炎开发的SCORAD指数来评估临床严重程度。在研究的过程中，为了测定与病理学关联的症状变化，所有被招募的患者均填写了具体的DLQI(皮肤病生活质量指数)的调查问卷。在开始时、结束时和治疗(益生菌或安慰剂)中止后两个月由操作者进行SCORAD评估，所述操作者并不知晓患者被招募在哪个组中。患者在招募开始时和12周及20周时填写DLQI。
血浆和外周血单核细胞(PBMC)的分离
为分离血浆与外周血单核细胞(PBMC)，在招募时，治疗3个月后以及治疗中止2后个月由所有研究对象提取外周静脉血的样本。在进行分析前存储血浆，而PBMC则通过密度梯度离心进行分离。使用Adam-MC细胞计数器确定细胞活力。
刺激PBMC
在存在或不存在脂多糖(LPS)细菌刺激时将PBMC温育18个小时。通过流式细胞术分析由抗原刺激物诱导的细胞因子，在培养的最后几小时加入Brefeldin(布雷菲德菌素)A作为细胞转运的抑制剂。
免疫表型分析
通过使用单克隆抗体(mAb)并结合荧光染料(CD8、CD38、CD45RO)进行的细胞荧光分析直接计算外周静脉血样本的活化的CD8+T淋巴细胞的百分比。与mAb一起温育后，将红细胞裂解并用FC500流式细胞仪(Beckman Coulter)固定并分析细胞。
淋巴细胞亚群的分析
在所有的时间(基线、3ms和3+2ms)对未被刺激的PBMC培养物和采用LPS刺激了18小时的PMBC培养物对不同的T淋巴细胞亚群进行识别。通过同时使用能够识别细胞表面上的分子以及胞内成分上的分子的荧光抗体的组合来进行细胞标记。具体而言，1型辅助性T淋巴细胞(Th1)被识别为CD4+/IFN-γ+/Tbet+；2型辅助性T淋巴细胞(Th2)被识别为CD4+/IL-4+/GATA3+；17型辅助性T淋巴细胞(Th17)被识别为CD4+/IL-17+/RORγT+，最后，调节型辅助性T淋巴细胞(Treg)被识别为CD4+/CD25+/FoxP3+/IL-10+/TGF-β+。
Toll样受体(TLR)在调节型T淋巴细胞上的表达的评估
遵照mAb的制造商所提供的方案，对未经刺激的PBMC进行分析。具体而言，以下的mAb是必要的：CD4、CD25、FoxP3、TLR-4、TLR-2。
血浆LPS检测
为了测定血浆样本中存在的LPS的浓度，遵循制造商的说明书使用Hycult生物技术公司销售的“LAL Chromogenic Endopoint Assay”试剂盒。在96孔板中进行测试。于室温温育45分钟后，用分光光度计读取波长405nm处的吸光率，利用已知浓度的曲线通过插值法计算LPS浓度(表示为pg/ml)。
粪便样本的收集和保存
在招募时、治疗2个月后以及研究结束后2个月收集粪便样本。使样本立即置于4℃，等分，并在分析前保存于-80℃。
粪便样本中存在的细菌的量化
将所有的好氧菌和以下细菌组量化：肠细菌、葡萄球菌、乳杆菌(特别是唾液乳杆菌LS01)和双歧杆菌(特别是短双歧杆菌BR03)。在生理溶液中稀释粪便样本，并根据以下方案温育适宜的稀释液：
所有的好氧菌：具有5%绵羊血的胰蛋白酶大豆琼脂(AS)；
肠细菌：麦康凯琼脂(MC)；
葡萄球菌：甘露醇盐琼脂(MSA)；
乳杆菌：Man、Rogosa和Sharp琼脂(MRS)；
双歧杆菌：双歧杆菌选择性培养基(BSM)。
MC和BSM培养基在37℃分别温育24小时和48小时。AS、MRS和BSM培养基在37℃、10%的二氧化碳的存在下分别温育24小时、48小时和72小时。
通过在选择性培养基中的生长、革兰氏染色、细胞形态和对过氧化氢酶及氧化酶的测试来鉴定所有的菌落。
肠道微生物群的组成表达为各细菌组的计数(平均值±标准偏差的以10为底的对数(log10)/克粪便)。除了短双歧杆菌的检出限是5log10CFU/g以外，所有微生物的检出限为2log10CFU/g。如下计算不同微生物组的计数的修正：
[(在T12或T16时的Log10CFU/g)-(在T0时的Log10CFU/g)]
唾液乳杆菌LS01和短双歧杆菌BR03的分子鉴定
两种细菌菌株首先基于其形态特征进行鉴定：在琼脂化的BSM培养基上培养的唾液乳杆菌LS01形成了奶白色的菌落，为具有细长形状的圆形，直径为2mm～4mm；琼脂化的BSM培养基上的短双歧杆菌BR03形成了紫红色的菌落，为具有细长形状的圆形，直径为1mm～2mm。
在假设存在菌株唾液乳杆菌和短双歧杆菌的培养基中，根据美国国立卫生研究院(National Institute of Health)公布的指导方针通过聚合酶链式反应(PCR)分析10个随机的菌落。通过运行脉冲场凝胶电泳(PFCG)，并与适宜的参比进行特性的比对，对所有被分类为唾液乳杆菌和短双歧杆菌的菌落进行进一步表征。
统计分析
使用适宜的统计测试分析结果。使用T测试来比较治疗期间的患者。使用皮尔逊相关性测试来评估可能的关系。利用Wilcoxon-Mann-Whitney测试分析细菌计数的变化。使用SPSS统计程序包进行统计分析。
结果
a)临床功效
46个受到AD侵袭的患者完成了临床研究；2个患者(每组1个患者)被排除在外。在后续检查期间进行SCORAD(SCORAD指数)和DLQI的评估。以益生菌治疗的患者在治疗结束时显示出明显减少的SCORAD(p=0.001)，其在治疗中止后仍然得以维持(p=0.006)(表2)。
类似地，DLQI显示出用益生菌混合物治疗的患者的改善(招募相对3月治疗：p=0.024；招募相对中止后2月：p=0.001)。在施用了安慰剂的患者组中，就SCORAD或DLQI而言均未观察到显著差异(表2)。
b)血浆LPS浓度
LPS浓度是微生物移位的指数；LPS浓度的增大与肠道通透性的改变有关。以两种益生菌菌株进行的治疗诱导了血浆LPS浓度的减小，其在治疗中断后得以维持(基线与3个月的治疗相比：p=0.050；基线与治疗中止后2个月相比：p<0.001；治疗3个月与治疗中止后2个月相比：p<0.001)，如下所示(表3)。
表3
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 71.71 | 56.64 |
| 治疗3个月 | 53.17 | 76.7 |
| 中止后2个月 | 36 | 119.61 |
在用安慰剂治疗的患者中，在研究期间观察到血浆LPS水平的明显升高(基线与治疗中止后2个月相比：p=0.004；治疗3个月与治疗中止后2个月相比：p=0.016)(表3)。在研究结束时，对照组(安慰剂)中的血浆LPS浓度明显高于治疗组的血浆LPS浓度(p<0.001)。
c)活化的T淋巴细胞
通过评估CD38和CD45分子在活化的CD8+T细胞上的表达对活化的CD8+T细胞进行分析。在研究期间的以两种益生菌治疗的患者中观察到所述细胞中的逐渐减少(基线与治疗中止后2个月相比：p<0.001；治疗3个月与治疗中止后2个月相比：p<0.001)(表4)。安慰组中没有观测到显著差异。
表4
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 2.51 | 1.8 |
| 治疗3个月 | 2.08 | 1.61 |
| 中止后2个月 | 1.19 | 1.3 |
d)调节型T细胞(Treg)
在不存在刺激时以及在用LPS刺激之后评估调节型T细胞。用益生菌混合物治疗后，未被刺激的Treg淋巴细胞的百分比明显增大(基线与治疗中止后2个月相比：p=0.002；治疗3个月与治疗中止后2个月相比：p=0.034)(表5A和表5B)。用LPS刺激后从分析中也得到了类似的结果。
表5A
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 18.57 | 33.22 |
| 治疗3个月 | 23.08 | 32.08 |
| 中止后2个月 | 39.12 | 27.22 |
表5B
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 19.85 | 16.77 |
| 治疗3个月 | 24.99 | 28.31 |
| 中止后2个月 | 31.8 | 22.38 |
e)Toll样受体在调节型T细胞上的表达
在外周静脉血中直接评估Toll样受体2(TLR-2)和Toll样受体4(TLR-4)的表达。如表5C和表5D所示，两种分子在Treg淋巴细胞上的表达在施用益生菌3个月后明显增加；该结果在治疗中止后还维持了2个月(TLR-2：基线与治疗3个月相比：p<0.001，基线与治疗中止后2个月相比：p=0.010；TLR-4：基线与治疗3个月相比：p<0.001；基线与治疗中止后2个月相比：p=0.011)。在对照组(安慰剂)中，在研究结束时观察到分子TLR-2通过Treg淋巴细胞的表达明显减少(治疗3个月与治疗中止后2个月相比：p=0.009)。
表5C
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 8.67 | 16.67 |
| 治疗3个月 | 30.89 | 23 |
| 中止后2个月 | 23.78 | 12.51 |
表5D
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 9.27 | 17.02 |
| 治疗3个月 | 31.17 | 22.97 |
| 中止后2个月 | 22.67 | 18.87 |
f)淋巴细胞亚群Th1、Th2和Th17
在不存在刺激以及用LPS刺激后评估淋巴细胞亚群Th1、Th2和Th17，两组都进行以下分析：在不存在刺激以及用LPS刺激后，用益生菌混合物治疗的患者的亚群Th1(基于CD4和Tbet分子的表达进行鉴定，并且其分泌细胞因子IFN-γ)的百分比明显增加(未经刺激的：基线与治疗3个月相比：p=0.003；LPS：基线与治疗3个月相比：p=0.025，基线与治疗中止后2个月相比：p=0.019)(表6A和表6B)。以益生菌治疗的患者中，治疗结束后的2个月观察到Th1细胞的进一步减少(p<0.001)。
表6A
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 0.11 | 0.18 |
| 治疗3个月 | 023 | 0.2 |
| 中止后2个月 | 0.16 | 0.14 |
表6B
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 0.09 | 0.13 |
| 治疗3个月 | 0.19 | 0.21 |
| 中止后2个月 | 0.18 | 0.1 |
Th2细胞亚群(基于CD4和GATA3细胞的表达进行鉴定，并且其分泌细胞因子IL-4)的百分比在施用益生菌期间明显减小，但在治疗中止后其再次增加(未经刺激的：基线与治疗3个月相比：p=0.016，治疗3个月与治疗中止后2个月相比：p=0.005；LPS：基线与治疗3个月相比：p=ns，治疗3个月与治疗中止后2个月相比：p=0.0045)(表6C和表6D)。
表6C
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 0.85 | 0.45 |
| T1 | 0.26 | 0.19 |
| T2 | 0.9 | 0.41 |
表6D
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 0.81 | 0.61 |
| T1 | 0.45 | 0.3 |
| T2 | 1.69 | 0.07 |
在以益生菌治疗的患者中在治疗3个月后Th17细胞亚群(基于CD4和RORγT细胞的表达进行鉴定，并分泌细胞因子IL-17)的百分比减小(未经刺激的：基线与治疗3个月相比：p=0.037；LPS：基线与治疗3个月相比：p0.046)(表6E和表6F)。在治疗中止后2个月，在进行关于Th2和Th17淋巴细胞亚群的分析的两组间观察到显著差异(分别为p=0.008和p=0.031)。在对照组(安慰剂)的受试对象中未发现Th1、Th2和Th17细胞群的显著差异。
表6E
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 0.18 | 0.14 |
| 治疗3个月 | 0.1 | 0.18 |
| 中止后2个月 | 0.12 | 0.04 |
表6F
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 0.17 | 0.15 |
| 治疗3个月 | 0.1 | 0.12 |
| 中止后2个月 | 0.11 | 0.1 |
g)Th1/Th2和Th17/Treg的比率
施用益生菌3个月后，观察到Th1/Th2的比率的明显增大(p=0.028)(表7A)。中断治疗后该效果消失(p=0.002)。相反，在用细菌混合物治疗的组中，Th17/Treg的比率逐渐减小，在中断治疗后2个月仍发现了该结果(p=0.029)。在研究期间，招募到对照组(安慰剂)的受试对象没有表现出Th1/Th2和Th17/Treg的比率的显著变化。治疗3个月后安慰剂组的Th17/Treg与益生菌组相比明显更高(p=0.037)(表7B)。
表7A
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 0.48 | 0.74 |
| 治疗3个月 | 1.27 | 0.95 |
| 中止后2个月 | 0.49 | 0.95 |
表7B
| 用益生菌治疗的患者 | 安慰剂 | |
| 基线 | 1.075 | 0.94 |
| 治疗3个月 | 0.57 | 1.19 |
| 中止后2个月 | 0.62 | 0.333 |
h)相关性
在施用了益生菌的患者中，治疗结束时，在SCORAD与采用LPS刺激后的Treg淋巴细胞的百分比之间观测到负相关(p=0.020)，并且在活化的CD8+T淋巴细胞的百分比与LPS刺激的Th1细胞的百分比之间观测到负相关(p=0.046)。
在血浆LPS浓度与未经刺激的Th2细胞的百分比之间(p=0.016)、血浆LPS浓度与用LPS刺激的Th17细胞的百分比之间(p=0.04)、以及活化的CD8+T淋巴细胞的百分比与LPS刺激的Th17细胞的百分比之间(p=0.037)观测到明显的正相关。
i)粪便微生物群的改性及唾液乳杆菌LS01和短双歧杆菌BR03的检测
招募时、治疗3个月后以及施用结束后2个月的细胞计数显示在表8中。
表8
| 基线 | 治疗3个月 | 中止后2个月 | |
| 以益生菌治疗的患者 | |||
| 总好氧菌 | 7.7±1.0 | 7.9±0.9 | 8.2±0.7 |
| 肠杆菌 | 6.8±1.3 | 7.3±1.2 | 6.7±2.6 |
| 葡萄球菌 | 4.0±1.6 | 2.8±1.5*◇ | 2.3±1.6*◇ |
| 乳杆菌 | 5.4±2.0 | 5.1±1.8 | 5.5±0.4 |
| 双歧杆菌 | 9.1±0.6 | 8.8±0.5 | 8.4±0.6 |
| 以安慰剂治疗的患者 | |||
| 总好氧菌 | 7.1±1.5 | 7.5±1.2 | 7.7±1.3 |
| 肠杆菌 | 5.8±1.7 | 6.7±1.6 | 6.2±1.5 |
| 葡萄球菌 | 4.1±0.9 | 3.9±1.1 | 4.0±1.1 |
| 乳杆菌 | 5.4±1.9 | 5.2±1.6 | 5.4±1.8 |
| 双歧杆菌 | 8.5±1.1 | 8.6±0.6 | 8.6±0.9 |
*与基线相比显著性降低(P<0.05)
◇在相同时间与安慰剂相比的显著性差异(P<0.05)
在对照组(安慰剂)中，粪便菌群中未发现明显变化。在以益生菌治疗的组中，3个月后，检测到葡萄球菌的显著减少。治疗3个月后这一发现与对照组相比也很明显。即使在中止益生菌后的2个月，该减少仍具有统计学显著性。所分析的任何其他的微生物组则没有发现明显的变化。
涉及研究中所招募的受试对象的粪便样本中的益生菌菌株的发现显示在表9中。所有具有与所考虑的菌株(通过PCR分析和PFGE鉴定)的形态相对应的形态的菌落对应于先前鉴定为唾液乳杆菌LS01或短双歧杆菌BR03的菌株的那些菌落。
治疗3个月后在全部受试对象中均发现菌株唾液乳杆菌LS01，其量等于102CFU/g～105CFU/g。治疗3个月后，在90%的受试对象中检测到菌株短双歧杆菌BR03，其量等于106CFU/g～108CFU/g。
在一些患者中，在治疗中止后2个月也分离出了两种菌株，不过其量与施用结束后立即获得的量相比较小。
申请人能够证实，在对受到重度或中度特应性皮炎影响的成年对象施用3个月本发明的组合物，特别是在所述第一临床研究中的那些(唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604)和所述第二次临床研究中的那些(唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)DSM 16604和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980)，显示出能够改善其临床和免疫学参数。特别是，在益生菌治疗结束后，观察到以下各项：
1)SCORAD指数和DLQI明显改善；
2)微生物移位(血浆LPS水平)和CD8+T淋巴细胞的活化减少；
3)总调节性T淋巴细胞(Treg)的百分比及表达标记物TLR2和TLR4的该淋巴细胞的百分比增加；
4)Th1/Th2和Th17/Treg的比率改善。
有利的是，已证明所用的益生菌菌株能够在患者的肠胃道定殖，并减少粪便中的葡萄球菌的载量。
有利的是，施用益生菌对于改善病症的症状和生活质量的临床效果在治疗3个月后显现出来。所述效果据显示即使在治疗中止后2个月仍然持续。
有利的是，治疗中止后也观察到3种益生菌菌株(唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775、短双歧杆菌(BR03)DSM 16604和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 219809)在胃肠道中的持久性，表明特定的细菌组合定殖肠道的能力。
肠道通透性的改变在特应性皮炎以及其他以炎性要素为特征的疾病的发病机制中发挥了关键作用。临床研究得到的结果展示了一个重要方面，其由血浆LPS水平和特应性过敏症之间存在的负相关性所代表。具体而言，在益生菌治疗期间及治疗之后存在的微生物移位的显著改善证明了3种益生菌菌株所拥有的免疫调节效果，其能通过直接和间接地发挥作用来改善肠道屏障。
对于HIV感染的研究已经表明在微生物移位与具有过量的T细胞周转的免疫活化之间存在联系。对被视为HIV感染的重要预后因素的活化的CD8+T淋巴细胞的百分比的评估是LPS所介导的免疫系统活化的最为广泛接受的标志之一。正如所预期，在本次研究中招募的受到特应性皮炎影响的患者中，观察到血浆LPS值的降低与活化的CD8+T细胞的减少有关。这些数据表明，被测试的细菌菌株由于具有增加肠道屏障的能力而具有很强的免疫调节活性。在安慰剂组中，则未观察到这一相关性。
基于其分泌以下细胞因子的能力对四种不同的CD4+辅助性T淋巴细胞亚群进行鉴定：Th1(IFN-γ和IL-2的主要制造者)与细胞介导的免疫响应有关；Th2(分泌IL-4)负责触发体液响应；Th17(分泌IL-17、IL-21和IL-22)与针对细胞外病原体的免疫响应和自身免疫疾病有关；具有免疫调节功能的调节型T细胞控制免疫响应的过度活化。
据报道，患有特应性皮炎和哮喘的患者中Treg细胞减少，并且其数量与IgE的分泌、嗜酸性细胞增多及IFN-γ水平成反比。
摄入益生菌菌株导致在治疗后总Treg淋巴细胞的百分比显著增多，以及表达受体TIR2和TLR4的Treg淋巴细胞的显著增多。这些细胞亚群执行免疫抑制活性作为其主要功能。金黄色葡萄球菌的定殖是特应性皮炎进展的关键问题，疾病的严重程度与金黄色葡萄球菌定殖之间的正相关也是。益生菌的有益效果可能是由于Treg细胞介导的对于金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌的免疫耐受性的恢复所导致的。此外，在SCORAD指数与Treg细胞之间发现了负相关，表明后者在特应性皮炎的发展中起到了积极作用。
Th2亚型在过敏性反应的发病机制中起着至关重要的作用，并且是造成特应性皮炎急性期的原因，而Th1亚群具有保护功能，其与该疾病的慢性期有关。在受到特应性皮炎侵袭的患者中，Th17细胞在急性皮肤损伤中增多，但未在慢性皮肤损伤中增多，而且与疾病的严重程度正相关。该研究中得到的数据表明，这一新的益生菌组合增大了Th1细胞对于Th2和Th17亚群的损害的功能性，因而增大了Th1/Th2和Th17/Treg的比率。
Th2和Th17亚型与血浆LPS水平正相关，表明在微生物移位与免疫系统的改变之间存在较强的相互作用。这一发现通过Th17和活化的CD8+之间的正相关得到进一步证实。微生物肠道菌群在免疫耐受性的发展和过敏性疾病的发病机制中所起到的作用业已得到了充分的证实。肠道微生物群落的改变在特应性皮炎的发病以及皮肤症状的恶化中起作用。同一作者在分析敏感性喘息的儿童和非喘息儿童的粪便的组成时发现，乳杆菌和双歧杆菌在两组中是类似的。
在本研究中，在被分析的两组的微生物组成中观察到葡萄球菌的显著差异。因此，可以假定所述种类在受到特应性皮炎影响的患者的皮肤水平及肠道内具有至关重要的作用，并且可以假定施用本发明的益生菌组合能够使其重新平衡。
本次临床研究已经显示出，本发明的细菌菌株通过调节特应性皮炎典型的某些最重要的免疫病理改变，而在受到该炎性皮肤病影响的受试对象中具有良好的耐受性，并且能够在其肠道定殖并能够诱发有益的临床效果。
本发明的主题是以上被测试的细菌菌株在辅助治疗成人受试对象的特应性皮炎的附加治疗中的应用。
Claims (12)
1.一种含有益生菌培养物的组合物，所述益生菌培养物是于2009年7月23日保藏在德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)的唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775和保藏于2004年7月20日的益生菌培养物短双歧杆菌(BR03)DSM 16604，所述组合物用于预防性和/或救治性治疗特应性皮炎和/或湿疹。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包含保藏于2008年11月14日的益生菌培养物戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物由唾液乳杆菌(LS01)DSM22775、短双歧杆菌(BR03)DSM 16604和戊糖乳杆菌(LPS01)DSM 21980构成。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物由唾液乳杆菌(LS01)DSM22775和短双歧杆菌(BR03)DSM 16604构成。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述细菌培养物以活细菌、死细菌或细胞成分、细胞提取物或其裂解物的形式存在于所述组合物中。
6.如权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是用于口服施用的固体形式。
7.如权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中，所述益生菌的培养物以包含1×107CFU/g组合物～1×1011CFU/g组合物的浓度存在。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述益生菌的培养物以包含1×108CFU/g组合物～1×1010CFU/g组合物的浓度存在。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物还包含具有益菌素活性的食物纤维，其选自低聚果糖(FOS)、菊粉和部分水解的瓜尔胶(PHGG)。
10.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是药物组合物、膳食组合物、营养组合物或保健组合物。
11.益生菌培养物在制备用于预防性和/或救治性治疗特应性皮炎和/或湿疹的药物中的应用，所述益生菌培养物是于2009年7月23日保藏在德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)的唾液乳杆菌(LS01)DSM 22775和保藏于2004年7月20日的益生菌培养物短双歧杆菌(BR03)DSM 16604。
12.如权利要求11所述的应用，其中，所述组合物如权利要求3～10中任一项所述。
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