KR101751918B1 - 자스모네이트를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자스몬 산 유도체(jasmonic acid derivative) 및 캐리어, 바람직하게는 시클로덱스트린(cyclodextrin) 또는 폴리아미도아민(polyamidoamine)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 암 치료제로 이용될 수 있다.

Description

자스모네이트를 함유하는 약학적 조성물{Phamaceutical composition comprising jasmonates}
본 발명은 나노 또는 마이크로 캡슐화 시스템을 형성할 수 있는 능력을 갖는 몇가지 화합물과 조합된 자스모네이트 패밀리 화합물(CA2630666)의 제형에 관한 것이다.
자스모네이트 패밀리 화합물은 시클로펜타논 형태의 구조를 갖는 화합물로 정의된다; 이것은 식물의 성장과 발생의 조절을 돕는 식물 호르몬 그룹의 일종이다.
자스모네이트는 자스몬 산(jasmonic acid) 및 그의 에스터, 뿐 아니라, 메틸 자스모네이트(methyl jsamonate, MeJa)와 같은 다양한 여러 가지 다른 유도체를 포함한다. 동물에서 발견되는 연관성이 있는 프로스타글란딘 호르몬과 같이, 자스모네이트는 사이클롤펜타논 유도체로서 지방산으로부터 생합성적으로 유래된 물질이다. 이것들은 리놀렌산(linolenic acid)으로부터 시클로펜타논 고리를 갖는 옥타데카노이드 경로(octadecanoid pathway)를 통하여 합성된다. /또한, 본 발명은 인위적으로 또는 그렇지 않게, 치환물에 의해 변형된 제형의 자스모네이트를 포함할 수 있으며, 아민 분자 및/또는 아마이드 분자 또는 자스모네이트의 효과를 증가시킬 수 있는 다른 물질을 포함하는 자스모네이트를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 포접(inclusions), 및/또는 치환(substitutions), 및/또는, 접합(conjuation), 및/또는, 부가(addition), 및/또는, 제거(reduction) 및/또는, 다른 화학 처리과정 및/또는 그렇지 않은 방법에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 임의의 형태의 구성요소를 이용하여, 단일 화합물 및/또는 복합물로서, 나노캐리어 또는 마이크로캐리어의 내부에 넣을 수 있다. 나노캐리어 또는 마이크로캐리어들은 화합물을 내부에 포함할 수 있는 성질을 갖는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 시클로덱스트론(cyclodextrins, 이하 CD들라 함)이 호스트(host) 그룹(host family)으로 될 수 있으며, 특히 천연의 CD들, α-, β- 및 γ-CD이 이용될 수 있다. 그 외에도, 적절한 대체제를 이용하여, 포접 화합물(inclusions compounds)을 제작할 수 있는 모든 시스템이 적용 가능하다.
본 발명에서 사용되는 용어 중, 나노캐리어로서 호스트(host) 분자의 시리즈, 및/또는 입자, 및/또는, 결합체는, 일반적으로 폴리머, 및/또는 대체 폴리머, 및/또는 코-폴리머(co-polymer), 및/또는 리포좀, 및/또는 덴드리머(dendrimers), 및/또는 금속 나노 구체(metallic nano spheres), 및/또는 혼합된 폴리머, 및/또는 바이오폴리머, 및/또는 탄소 구조 캐리어(carbon structures carriers), 및/또는 실리카 구조 캐리어(silica structure carriers), 및/또는 실리콘 구조 캐리어, 및/또는 주입 가능한 마이크로, 및/또는 나노캐리어 등이 될 수 있다. 또한 이러한 나노캐리어는 증가된 투과력 및 보유 효과(retention effects)를 통하여 암-선택적으로 축적이 될 수 있으며, 나노캐리어에 부착된 항체, 펩티드, 리간드 또는 핵산 등과 같은 물질들은 나노캐리어의 타겟 조직에 대한 인식 및 내재화(internalization)를 증가시킬 수 있으며, 및/또한,
세포외 환경, 및/또는 세포내 환경, 및/또는 나노 현탁액(nanosuspentions), 및/또는 나노 튜브(nano tubes), 및/또는 나노 와이어(nano wires), 및/또는 양이온 SLN 캐리어(cationic SLN carriers), 및/또는 젤라틴 NPs 캐리어(gelatin NPs carriers), 및/또는 PLGA NPs(PLGA NPs), 및/또는 PLGA 나노구체(PLGA nanospheres), 및/또는 히드로겔 NPs 구조 캐리어(hydrogel NPs structure carriers), 및/또는 CPP NPs 구조 캐리어(CPP NPs structure carriers), 및/또는 면역마이셀(immunomicelles)로 알려진 폴리머 마이셀(Polymeric micelle), 및/또는 관능화된 NPs, 및/또는 나노 결정 구조 캐리어 내에서, 나노캐리어는 자극에 활성화 될 수 있다.
일반적으로 현상이라고 기재된 것은, 하기의 개요와 같이, 예시화된 반응에 의해 특징지어 질 수 있다:
Figure 112011010032091-pct00001
동일한 일반적 반응은 페이지 7의 반응식 3과 같다.
이러한 제형으로 만들어진 화합물은, 특정 타겟 세포 목표에 거시적으로 작용하기 위하여, 자스모네이트 패밀리 멤버 및 그의 유도체가 전달될 수 있는 효과적인 시스템을 갖는다. 이러한 타겟 세포는, 암세포 또는 다른 부위가 될 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 이러한 포접 화합물(inclusion compound)은 자스모네이트 패밀리의 멤버 및 그의 유도체의 독성을 현저히 감소시키는 효과적인 기능을 할 수 있으며, 예를 들어, 가수분해, 및/또는 산화나 다른 반응(EP 1814894)으로부터, 자스모네이트 패밀리의 멤버 및 유도체의 분자 구조의 화학적인 안정성을 갖게 할 수 있다.
본 발명의 제형은 포접 현상, 호스트(host) 및 게스트(guest) 상호 작용 원리와 관련되며, 그 결과 최종 산물은 치료 분야에서 현저히 증가하고 있는 최종 산물, 및 다양한 유용한 특성을 갖는 최종 산물이 되었다.
자스모네이트 화합물은, 시클로펜타논 고리에 의해 특징지어지며, 식물이 스트레스 환경하에서 생산하고, 전달하는 식물성 호르몬으로서 이미 잘 알려져 있다.
Flescher et al(US 2002/0173470)에서 개시한 바와 같이, 시클로펜타논이 되어야, 자스모네이트는 인 비트로(in vitro)에서 강력한 항체가 될 수 있고, 인 비보(in vivo)에서 암 세포를 감소시키기에 효율적이다.
자스모네이트 패밀리는 하기와 같이 정의 된다 : 메틸 자스모네이트(methyl jasmonate), 자스몬 산(jasmonic acid), 7-이소-자스모네이트산(7-iso-jasmonate acid), 9,10-디히드로자스몬 산(9,10-dihydrojasmonic acid), 2,3-디데히드로자스몬 산 산(2,3-didehydrojasmonic acid), 3,4-디데히드로자스몬 산(3,4-didehydrojasmonic acid), 3,7-디데히드로자스몬 산(3,7- didehydrojasmonic acid), 4,5-디데히드로자스몬 산(4,5-didehydrojasmonic acid), 4,5-디데히드로-7-이소자스몬 산(4,5-didehydro-7-isojasmonic acid), 큐컬빅 산(cucurbic acid), 6-에피-큐컬빅 산 락톤(6-epi-cucurbic acid lactone), 12-히드록시-자스몬 산(12-hydroxy-jasmonic acid), 12-히드록시-자스몬 산 락톤(12-hydroxy-jasmonic acid-lactone), 11-히드록시-자스몬 산(11-hydroxy-jasmonic acid), 8-히드록시-자스몬 산(8-hydroxy-jasmonic acid), 호모-자스몬 산(homo-jasmonic acid), 디호모-자스몬 산(dihomo-jasmonic acid), 11-히드록시-디호모-자스몬 산(11-hydroxy-dihomo-jasmonic acid), 8-히드록시-디호모-자스몬 산(8-hydroxy-dihomo-jasmonic acid), 투베로닉 산(tuberonic acid), 투베로닉-O-글루코피라노시딕 산(tuberonic-O- glucopyranosidic acid), 5,6-디데히드로-자스몬 산(5,6-didehydro-jasmonic acid), , 6,7-디데히드로-자스몬 산(6,7-didehydro-jasmonic acid), 7,8-디데히드로-자스몬 산 (7,8-didehydro-jasmonic acid), 시스-자스모닉(cis-jasmonic), 디히드로자스모닉(dihydrojasmonic), 메틸히드로자스모닉(methylhydrojasmonic), 아미노산과, 가능한 모든 치환기 및 모든 입체이성질체와 연결된 낮은 범위의 알킬 사슬을 가진 에스터와 접합된 자스몬 산.
선택적으로, 자스모네이트 패밀리의 화합물은 프로드러그(pro drug)로서, 아마이드 및/또는 에스터 사슬을 통하여, 및/또는 다른 것들과도 결합할 수 있다.
프로 드러그의 정의는, 동물의 신체의 화학적 환경 내에서 대사되어, 가수분해, 산화/환원, 모든 대사나 이화 유기 반응, 가끔 특이적인 사슬의 분해와 의약 및 다른 물질로서 대사 또는 이화 작용으로 하나 이상의 물질을 생산하는 것과 같은 반응후의 특정 구조와 관련이 있다. 특히, 본 발명에서 이러한 조합의 종류는, 조합 이용시 최종 산물의 보다 좋은 효능을 획득하기 위해 유용할 수 있다.
본원 발명의 경우에, 이러한 약물들은 캡슐화되었기 때문에, 지용성이고 낮은 용해도를 갖는 것으로 보여지는 자스모네이트 및 그의 유도체는 수용성 분자로 될 수 있다. 이렇게 변화된 결과, 상기 약물들은, 경구용(oral), 피하용(intra dermal), 피부용(dermal), 수술용(surgery), 표피 및 점막 사용과 같은 국부 용도(topic such as epidermic and mucosas uses), 피부부속구조용(skin appendages), 내시경 수술용(endoscopic procedures) 뿐 아니라 내부 오리피스(orifices)용, 기계적 또는 유도 복강내시경 수술용(laparoscopic procedures), 비경구 영양용(parenteral nutrition), 내뇌 수술용(intra brain procedures), 요추 천자용(lombar punctures), 화장품 용(cosmetically procedures), 피하조직용(sub dermal procedure), 모든 조직용(any tissues procedures), 경피성용(transdermal), 척추 천자(spine punctures) 또는 척추 수술, 근육내용(intramuscular), 흡입용(inhalation), 안구용(ocular), 치과용(dental),뿐 아니라 내부 투여용, 설하용(sublingual), 피하용(subcutaneous), 직장용(rectal use), 또는 점막을 통한 다른 용도와 같은 제품을 생산하기 위한, 보다 좋은 약물 동력학을 얻을 수 있다.
또한, 자스모네이트 패밀리의 나노 전달 및/또는 마이크로 전달 구성요소는, 여러가지 목적에 따라서, 활성을 향상시키기 위해 구조가 변형될 수 있다. 효과를 증가시키기 위하여, 시클로펜타논 고리에다가, 치환을 하거나, 치환체를 증가시켜서 시클로펜테논으로 만들거나, 구조에 다양한 요소를 붙이는 변화를 줄 수 있다.
또한, 자스모네이트 패밀리의 성분은, 나노, 및/또는 마이크로캐리어의 내부에 자스모네이트 패밀리의 성분를 포함되도록 새로운 화합물로 제조되어 이용될 수도 있다.
물질을 조절하여 전달하는데 적용되는 마이크로, 또는 나노 입자의 선정(nomination)은 확대될 수 있으며, 본원 발명에서 언급된 물질을 전달할 수 있는, 나노 구체, 나노 캡슐, 마이크로 구체 및 마이크로 캡슐을 형성할 수 있는 능력이 있는 모든 종류의 다양한 구조체가 될 수 있다.
나노구체(nanospheres)라는 것은, 유효한 성분이 폴리머 매트릭스(polymeric matrix) 내부에 균일하게 분포되어 있거나 용해되어 있는 시스템을 의미한다.
이러한 관점에서, 상기의 시스템은 독특하고 호스트 분자와 객체 분자간의 구분이 불가능하다. 반면에, 나노캡슐은 두가지 상(phase)의 분자를 구분하는 것이 가능한 시스템을 말한다. 이러한 화합물에서, 유효한 성분(active principle)은 호스트와 객체, 두 시스템의 차이를 구분할 수 있다.
간혹, 두 시스템은 고체상태와 액체상태라는 서로 다른 상으로 제조된다. 이러한 경우, 상기 물질은 폴리머 매트릭스(polymeric matrix), 일반적으로 하나의 막에 결합되어, 핵에 분리되어 있다.
시클로덱스트린(CD들)는 a-1,4-C-O-C 사슬에 의해 연결된 D-L(+)-글루코오즈 단위체에 의해 형성된 고리형 올리고사카라이드이다.
시클로덱스트린(CD들)은 CGTase 글루코트랜스퍼라제(glucotransferase)에 의해 전분의 효소 분해에 의해 얻어진다. 천연의 CD들는 글루코오즈의 단위체 숫자에 의해 정의되며, 6, 7, 및 8의 글루코오즈 단위체을 갖는 것을 α-, β- 및 γ-CD들이라고 한다. 도면 1은 천연 CD들의 분자 구조를 보여주고 있다.
구조적인 관점에서, CD들는 콘 모양의 분자이다. CD들의 분자 구조에서, CD들는 소수성과 친수성이라는 두 가지 특성을 갖는다. CD들 공간의 안쪽은 소수성 성질이 강하다.
이러한 구조적 특징은 객체 물질을, 자발적으로 공간 안으로 끌어들이는데 중요하다. 이러한 원리를 포접 화합물 형성 현상(inclusion compounds formation phenomena)이라고 한다.
열역학적인 관점에서, 이러한 자발적인 형성은, 시스템에서 보다 낮은 에너지가 가장 잘 일어날 수 있도록 한다. 이러한 형성은 전형적인 마이셀 형성 실험과 유사하다.
상기의 포접 화합물의 형성은, 소수성 효과(hydrophobic effect)로 인해, 분자간의 낮은 에너지 상태 때문에 일어나게 된다. 반면에, 친수성 부분인 CD들 공간의 외부는 형성된 포접 화합물의 안전성에 기여한다. 이러한 현상은, 낮은 용해도 또는 높은 독성을 갖는 분자를, 약학적 물품의 유효 성분으로 이용할 수 있는 가능성을 열어 주었다. 최근 이러한 기술들은, 이미 정립되었고, 약학 산업이나 다른 기술 응용분야에서 유용하게 되었다.
이러한 CD들는 많은 수의 객체 분자를 갖는 포접 화합물을 형성할 수 있으며, 약학, 식품 및 화장품 제품 등의 다양하게 이용되고 있다. 이러한 분자의 캡슐화(encapsulation)는 오래된 제품의 새로운 제형에 실질적인 이점을 개시하고 있다.
과거에 산업계에서 소홀히 다루어졌던 이미 알려진 많은 물질들이, 이러한 마이크로캐리어 및/또는 나노캐리어를 가지고 새로운 제형으로 연구가 될 수 있었고, 아마도 새로운 제품은 많은 응용성이 있을 것이다. 우리는 CD들만을 언급하고 있지만, 내부에 약물이나 다른 많은 기질을 넣어 전달할 수 있는 능력이 있는 나노캐리어를 형성할 수 있다면, 천연적이거나, 합성, 반합성, 및/또는 혼합물인 다른 성분 및 분자도 가능할 수 있다. 각각은 특별한 목적이나, 효과를 보이는 특성을 가지고 있다.
본원 발명에서, 우리는, 다른 약물이나 약물들 또는 효과를 증가시키기 위한 기질과 결합된, 혼합물 및/또는 순수한 제형으로, 자스모네이트 패밀리 구성 성분과 마이크로 또는 나노 캡슐 또는 캐리어의 새로운 제형을 만들 수 있는, 천연 또는 그렇지 않은, 반합성물질 또는 그렇지 않은, 합성 물질 또는 그렇지 않은, 성분이나 화합물을 이용하여, 화학반응에 의해 만들어지는 마이크로캐리어, 및/또는 나노캐리어와 같은 모든 마이크로 및/또는 나노캐리어를 예상하고 있으며,
구조의 일부분을 변형시킨 구조, 순수한 구조 또는 다른 기질과 연결된 구조를 가지며,미생물로부터 유래한 요소나 기질을 포함하며, 식물이나 동물로부터도 유래된, 자스모네이트 패밀리의 멤버, 및/또는 약물, 및/또는 약물의 독성을 감소키기고, 보조 인자(co-factor)또는 보조 조력인자(co-helper)로서, 자스모네이트를 포함하는 유효 분자의 독성을 감소시키는 유효 성분, 또는 다른 약물 또는 유기 분자, 유기 기질, 순수하거나, 혼합물이거나 접합된 유기 요소 및/또는 무기 요소, 및/또는 자스모네이트 패밀리의 멤버의 활성을 증가시키거나, 보조-조력인자(co-helper)로서 활성을 향상시키는 합성 및/또는 반합성 물질을 갖는 유효 성분을 포함할 수 있다.
유용성을 위해, 의약 분야의 모든 영역에서, 제형화된 분자가 목표로 하는 타겟에 도달하기 위하여, 마이크로 및/또는 나노 캡슐, 또는 캐리어, 및/또는 바이오마커를 구성할 수 있는 모든 가능한 구성성분들을 사용하면, 단일 성분으로서 다른 성분 및 분자, 단백질, 당단백질(glycoprotein), 지질, 유기 성분, 무기 성분이나, 복합체로서, 화학, 물리, 기계, 구조, 농업, 수의, 화장품, 산업 분야의 모든 제품에서 구성 성분 등, 모든 분야에서 사용될 수 있는 모든 분자와 접합을 하여, 자스모네이트 성분 및 패밀리, 및/또는 그의 유도체의 활성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에서는, 모든 자스모네이트 패밀리 멤버, 또는 그의 유도체, 및 순수한 형태나, 변형된 형태나, 접합되거나, 혼합되거나, 복합체 형태안에서 자스모네이트 패밀리나 그의 유도체와 함께 만들어질 수 있는 모든 분자, 또는 자스모네이트 패밀리의 성분 및 그의 유도체의 효과를 증가시키는 특징을 갖는, 마이크로 및/또는 나노캐리어 화합물을 형성할 수 있는 요소 및 분자에 포함되거나, 관여하는 분자는 다음과 같은 특징을 갖을 것으로 예측된다:
상기 분자는 자성성질(magnet properties), 전기적성질, 화학적성질, 광감수성성질(photo sensibility properties), 형태학적 특징(morphologic properties), 바이오 수용성 성질(bio acceptable properties), 비거부성질(non rejection properties), 생리적인특징(physiologic properties), 신체반응성질(body response properties), 보호능 성질(protection properties), 치과성질(dental properties), 유기 및/또는 비유기 실조증효과(ataxia effect), 실조증성질(ataxia effect)의 모든 타입, 방사선 타입(radiation type), 마이크로 및/또는 나노 호스트(host)로 원격 조정 유도 성질, 형광성질, 온도성질, 보다 좋은 캐리어 화합물을 위한 물리학적으로 예상된 새로운 구조를 갖는다.
또한, 상기 분자는 변형된 형태의 표면 폴리머를 포함하는데, 상기 폴리머는, 천연, 합성형, 또는 변형된 유기 성분과 유기성분과의 혼합물이 첨가되거나 접합 될 수 있으며, 천연, 합성형, 또는 변형된 지질 성분과 지질 성분과의 혼합물이 첨가되거나 접합 될 수 있으며, 천연형, 합성형, 또는 변형된 무기 성분과 무기 성분과의 혼합물이 첨가되거나 접합 될 수 있으며, 천연, 합성형, 또는 변형된 금속 성분과 금속 성분과의 혼합물이 첨가되거나 접합 될 수 있으며, 천연, 합성형, 또는 변형된 탄소 성분과 탄소 성분과의 혼합물이 첨가되거나 접합 될 수 있으며, 천연, 합성형, 또는 변형된 컴퓨터에 의해 계산된 성분과 그것과 상기 모든 성분과의 혼합물이 첨가되거나 접합 될 수 있으며,
마이크로 및/또는 나노 캐리어를 만들기 위해서, 박테리아 안에/함께/에 부가되거나, 일부를 이용하거나, 내부에, 로서 만들어진, 천연, 합성형, 변형된 형태, 또는 세포성 혼합물이 첨가되거나 접합 될 수 있으며,
천연, 합성형, 또는 변형된, 혼합 분자 성분 및/또는 바이러스 또는 혼합 성분이 첨가되거나 접합 될 수 있으며,
천연, 합성형, 또는 변형된, 혼합 분자 성분 및/또는 곰팡이 또는 혼합 성분이 첨가되거나 접합 될 수 있으며,
천연, 합성형, 또는 변형된, 혼합 분자 성분 및/또는 신체 고체 성분(body solids elements) 또는 혼합 성분이 첨가되거나 접합 될 수 있으며,
천연, 합성형, 또는 변형된, 혼합 분자 성분 및/또는 신체 액체 성분(body fluids elements), 림프(lymph) 및 혈액 성분(blood elements) 또는 혼합 성분이 첨가되거나 접합 될 수 있으며,
천연, 합성형, 또는 변형된, 혼합 분자 성분이 첨가되거나 접합 될 수 있다.
본 발명에서 예상되는, 마이크로 및/또는 나노 캐리어로서 포접(inclusion)과 같은 구조를 형성하는 것과 상호 작용할 수 있는 분자의 다른 종류에는, 프루로닉(pluronic), 상대적으로 친수성인 폴리머, 및 옥탄 에스타노소(octane estanoso)의 카탈리제터(catalisator) 및 PEO-PPO-PEO의 존재하에, ε-카프로락톤(caprolactone) 고리의 분해에 의해 얻어진 폴리-ε-카프로락톤과 같은, 블록 코-폴리머가 있다(Drumond W. S.; Wang, S. H., 2004).
본 발명의 목적을 위한 분자의 효율을 보다 높이기 위해, 캐리어 구조로서 이용할 수 있는 것으로서는, 본 발명에서 예측한 다른 바이오폴리머도 가능하며, 예측하지 못한 바이오폴리머도 가능할 수 있다.
본 발명은, 나노 캐리어 또는 마이크로 캐리어로서 안정적인 포접 화합물을 형성할 수 있는 다양한 구성요소와 관련되어 있고, 자스모네이트 패밀리의 멤버의 구조 및 다른 분자들 및 가능한 화합물과 연결된 다양한 제형에 대한 것으로, 상기에서 언급된 가능성을 제공하기 위하여 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 용도는, 자스모네이트 패밀리의 멤버 및 그의 유도체 분자 및, 천연, 및/또는 변형형, 및/또는 혼합물, 및/또는 접합된(conjugated) 것에서 얻을 수 있는 모든 가능한 화합물의, 전달을 향상시키는 것에 있으며, 마이크로 및 나노 캐리어 내부로, 및/또는, 마이크로 및 나노 캐리어에, 및/또는 마이크로 및 나노 캐리어와 함께, 상기의 성분은 다양한 제형으로 있을 수 있다.
본 발명은 또한, 천연형, 및/또는 변형형, 및/또는 혼합물, 및/또는 접합된, 자스모네이트 유래 화합물 내에, 및/또는, 함께 및/또는 에 있는, 마이크로 또는 나노 입자에 대한 것이며, 정상 또는 암 조직에서 저산소 조건을 위한 억제 약물의 하나와 작용하도록 이용되도록, 마이크로 및 나노 캐리어 안에, 및/또는, 마이크로 및 나노 캐리어에, 및/또는 마이크로 및 나노 캐리어와 함께, 상기의 성분은 다양한 제형으로 있을 수 있다.
본원 발명에서는, 자스모네이트 패밀리 및 그의 유도체 요소 및, 가능한 분자들은, 순수한 또는 혼합 제형의 형태로, 캐리어로서 작용하는 마이크로 입자, 및/또는 나노 입자 안에서 포접 입자를 형성하거나, 형성할 수 있는 화합물과의 결합이 요구되며,
또한 DNA 합성, 전사, 번역(translation), 유전자 조절 및 에너지 생산과 같은, 기초적인 생화학적 경로에 관여하거나, 혐기성 해당(glycolsis)과 같은 산소 결핍 조건에서 처음 연구된, 산소 결핍 조건이나, 산소 결핍 암세포에서 상향 조절된 경로에서 가장 잘 작동하는 분자에 결합이 요구된다.
본 발명의 분자의 효과는, 트랜스 활성화에 필수적이고, 트랜스-활성화 도메인(TAD) 그룹의 생산에 이용되는 TAD에 가장 많은 아미노산인, 트랜스-활성화 도메인(TAD) 아미노산에 조성에 작용한다.
전사 인자인 Gal4에 의한 트랜스 활성화는, 산성 아미노산에 의해 제공되는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, Gal4는 산성 활성화 도메인을 가진 전사 인자이다. 그 다음에, Gcn4는 소수성 활성 도메인을 가진 전사인자이다.
9-아미노산 트랜스 활성 도메인(9aaTAD)은, 효소에 있는 Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, Pho4, Glu3, Gcn4나, 포유류에 있는 p53, NFAT, NF-kB, 핵에 있거나 그렇지 않은 다른 유전자 번역 인자, 및 VP16과 같은 진핵 세포의 전사 인자의 큰 슈퍼 패밀리에 일반적인, 새로운 도메인으로 정의된다.
본원 발명의 분자는, DNA, 세포의 RNA, mRNAs, 클론, 종양형성(oncogenesis), 원발 종양형성, 전 세포사멸 세포성 그룹(pro apoptosis cellular's groups), 항 세포사멸 세포성 그룹(anti apoptosis cellular's groups), 항 또는 전 세포 패디그(anti or pro cellular fadigue), 및/또는 노화, 및/또는 바이러스, 및/또는 곰팡이, 및/또는 박테리아에 작용할 수 있다.
본원 발명의 분자의 영향력은 면역학적 세포, 및 그와 관련된 멤버 및/또는 그의 치환체를 포함하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 상기에서 언급된 분자의 본 발명의 분자는, 하기와 같은 활성과 같은 세포내 상호작용 및/또는 세포내 통합에 관여하는 활성을 같는다:
인산화 과정(phosphorylation process), 해당작용(glycolysis), 미토콘드리아 과정을 포함하는 무산소 또는/ 및 산소의 에너지 대사 과정, 및/또는
전자 전달계(electron transport chain), 및/또는
카스파아제(caspases)라고 불리는 시스테인 프로테아제 그룹의 활성의 억제 또는 활성화, 및/또는
세포사멸 유도 인자(apoptosis inducing factor), 및/또는
파스 수용체(Fas receptor, FasR), 및/또는
사멸 유도 신호전달 복합체(death inducing signalling complex, DISC)에 관여하는 임의의 그룹, 및/또는
FADD 어댑터 분자를 갖는 모든 기능(any function with_adaptor molecule FADD), 및/또는
통상적으로 카스파아제-8로 알려진, FADD 유사 ICE(FLICE)의 DED에 결합하는 것을 촉진하는 아미노산 말단 근처의 사멸 효과 도메인(death effector domain, DED),
단백질 가수 분해 절단(proteolytic cleavage), 및/또는
카스파아제-8 대해, 또는 로서, 또는 에게 활으로, 천연이거나 또는 그렇지 않은, 접합되었거나 또는 그렇지 않은, 전-세포사멸 BH3 단백질인 Bid를, 절단된 형태인 tBid로 절단하는, 본 발명 분자의 촉매 효과.
또한, 모든 예측할 수 있는 경우의, 상기에서 언급된 마이크로 및/또는 나노 분자는,
(Bcl-2, Bcl-xL)과 같은 패밀리의 항-세포사멸 멤버와 독점적으로 결합하는, Bcl-2 패밀리 중에서 단지 BH-3 멤버와의 상황이나 모드에 관여하며, 또한,
본 발명의 분자를 미토콘드리아 외막으로 전위시키기 위하여, Bak 및 Bax를 증가시키거나 허용할 수 있도록 하여주는 작용에 관여하며, 아울러,
시토크롬 C(cytochrome C) 및 스맥/디아블로(Smac/DIABLO), 세포사멸 분자 억제제의 안타고니스트(IAPs)와 같은 전-세포사멸 단백질의 분자를 촉진시키거나, 그것을 투과시키는 것과 같은 모든 과정에 관여할 수 있다.
천연이거나 또는 그렇지 않은, 접합되었거나 그렇지 않은, 본원 발명 분자의 효과는, Fas-연계 세포 사멸을 억제하기 위한, Bcl-2 및 Bcl-xL로 명명되는 Bcl-2 패밀리의 항-세포사멸 멤버의 불능으로 특징지어지는, 타입 1 세포라고 불리는 세포와의 상황(circumstances) 또는 형태(mode)에 관여할 수 있다.
본원 발명에서 예상하여 만들 수 있는 모든 분자는, H9, CH1, SKW6.4 및 SW480, 후자를 제외한 림프구 계통(lymphocyte lineages)의 모든 것, 대장 선암종 계통(colon adenocarcinoma lineage)에 관련된 모든 것을 포함하는 타입 1으로 특징지어지는 상황 또는 형태에 관여할 수 있다.
천연이거나 또는 그렇지 않은, 접합된 또는 그렇지 않은, 본원 발명의 분자는 다음과 같은 활성들을 갖는다. 상기 분자는 작용을 증가시키거나, 작용을 감소시키거나, 코-헬퍼 기능을 하거나, 억제 인자, 활성 인자로 작용하여 상향 조절하거나, 하향 조절할 수 있다. 또한, 상기 분자는 대사 작용이나 이화 작용 등의 세포내 작용에 단독 혹은 접합된 상태로 관여할 수 있다. 또한, 상기 분자는 다음과 같은 세포내 위치에서 또는 함께, 세포내 보조 인자(co-factor)로서 작용하여 관여할 수 있다: STATs , CR, MAPK, SV 40 promoter-1 (SP1), E26 (Ets), NF- AT, GATA-3, JNKs, ReI A, ReI B, IkBs 및 NF-κB의 모든 형태, NF-κB 복합체에 속하는 모든 단백질, AP-1. 또한, 상기 분자는 COX-1, COX-2와 함께 사이토카인, ICAM-1, VCAM-2로 관여할 수 있다. 아울러, 상기 분자는 모든 천연이나 그렇지 않은 프로스타글란딘(prostaglandins), 천연이나 그렇지 않은 루코트린(leucotrines), 트롬복세인(tromboxans), 모든 화학 요법 사이토카인(chemo cytokines)을 갖는 암세포를 수반하는 모노클로날 세포, 수지상세포(Dendritic cells), T 세포, B 세포 ,CD1, CD4, CD8 및 그의 하위 집단, 자연살해세포(natural killers), 및 모든 혈액세포(blood cells), 혈액단백질(blood proteins), 순수한 형태이거나 그렇지 않은, 접합되었거나 그렇지 않거나, 천연이거나 인공적인 클로날 세포의 작용물질 또는 길항제로 관여할 수 있다.
천연이거나 또는 그렇지 않은, 접합된 또는 그렇지 않은, 본원 발명의 분자는 다음과 같은 활성들을 갖는다. 상기 분자는 작용을 증가시키거나, 작용을 감소시키거나, 코-헬퍼 기능을 하거나, VEGFs, 및 모든 성장인자(growth factor), 및 모든 그의 세포 수용체의 억제 인자, 활성 인자로 작용하여 상향 조절하거나, 하향 조절할 수 있다. 또한 상기 분자는 모든 메탈로프로테아제, aFGF, bFGF에 대한 다른 사이토카인 세포내 수용체에 대하여 활성을 갖는다. 또한, TK 세포 막 수용체에 대한 활성, G 단백질 매게 세포 막 수용체, 그 외의 세포내 수용체, 세포 기질 유도제, 생체분자 유도제, 면역학적 유도제로서 활성을 갖는다. 또한, 직간접적으로 PDGF, HIF, 폴리펩티드 성장 인자, TGFα 및 TGFβ,(TGFβ 는 인간에서 TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3의 세가지 형태의 서브타입으로 존재한다.), 인터페론, IIs, 종양괴사인자(TNF, 카켁신(cachexin) 또는 카켁틴(cachetin) 및 전형적으로 종양괴사인자알파로 알려져 있음), 림포토신(Lyphotoxin, 또한, 종양괴사인자 베타로 알려져 있음), 및 모든 생물학적 분자 생성물로의 활성을 갖을 수 있다.
모든 것들은 하기의 타겟에 있는 사이토카인과 결합할 수 있다:
척추동물의 몇몇 세포나 조직을 통하여 널리 분포하고 있으며, IL-1 수용체 타입과 같은 사이토카인 및 세포 부착 분자, 면역글로불린(항체)와 구조적인 상동성을 공유하는 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리.
상기에서 언급된 활성을 갖는 본원 발명의 분자는, 세포외부의 아미노산 도메인에서 특정 보존된 모티프를 갖는 것을 특징으로 하는, 혈액형성 성장 인자(Haemopoietic growth factor) (type 1)와 결합하거나, 관련 경로에 관여하는 효과가 있을 수 있다.
L-2 수용체는, 이러한 사슬에 속하게 되는데, 이 사슬의 γ-사슬(몇가지 다른 사이토카인에서도 일반적임) 결핍은, 중증합병 면역결핍의 X-관련 형태(x-linked form of Severe Combined Immunodeficiency, X-SCID)와, IFN β 및 γ에 대한 리셉터인 인터페론 (타입 2) 패밀리에 직접적인 원인이 된다.
종양 괴사 인자(TNF)(타입 3) 패밀리는, 시스테인이 풍부한 공통적인 세포외 결합 도메인을 공유하고 있으며, TNF라 불리는 패밀리 리간드 외에, CD40, CD27 및 CD30과 같은 몇 가지 비-사이토카인 리간드를 포함한다.
상기의 활성을 갖는 본원 발명의 분자는, 동물계에서 일반적인 수용체인, 7개 트랜스 헬릭스 패밀리, 및/또는 그와 관련된 것과 결합하거나, 그와 관련된 경로에 관여한다.
모든 G-프로테인 결합 수용체(G-protein coupled receptor) (호르몬 및/또는 신경전달물질에 대한)는 이 패밀리에 속한다.
HIV에 대한 결합 단백질로 작용하는 CXCR4 및 CCR5와 같은, 케모카인 수용체(chemokine receptors)도 또한, 상기 패밀리 안에 속한다. 모든 구성요소는 제형(formation)에 속하거나 관여할 수 있으며, 또는, 면역 반응에서 직간접적으로 생산될 수 있으며, 성숙 및 미성숙 수지상 세포의 복합 기질 또는 분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 나노 캐리어 또는 마이크로 캐리어를 이용할 경우, 자스모네이트 및 그의 유도체의 독성 및 용해성을 증가시켜, 약학적 활용성을 높일 수 있다.
도 1은 a)α-, b)β-,c)γ-CD들를 위와 측면에서 본 구조를 도식화하고 있다.
도 2는 a)α-, b)β-,c)γ-CD들와 자스모네이트간의 분자적 구조를, 위와 측면에서 본 구조를 도식화하고 있다.
도 3은 a)α-, b)β-,c)γ-CD들와 메틸 자스모네이트간의 분자적 구조를, 위와 측면에서 본 구조를 도식화하고 있다.
도 4는 PAMAM 타입 덴드리머의 분자적 구조를 도식화하고 있다.
도 5는 메틸 자스모네이트와 결합한 덴드리머의 실험 결과를 보여주고 있다.
도 6은 메틸 자스모네이트와 결합한 β-CD의 실험 결과를 보여주고 있다.
<본 발명의 물리 화학적 특징>
실시예와 같이, 천연의 CD들 및 메틸 자스모네이트 및 자스모네이트 산에 대한 연구가 수행되었으며, 이러한 연구는 모든 나노 캡술 및 마이크로 캡슐의 포접, 또는 그것에 의해 전달되는 자스모네이트 패밀리 멤버 및 그의 유도체를 이용하는 과정에 대한 것을 포함할 수 있다.
가장 일반적인 방법의 하나로, 포접 화합물 형성의 특징은, 반-실험적인 접근법(semi-empirical approach)을 이용한 하이퍼켐(HYPERCHEM) 소프트웨어를 응용한, 이론적인 활성 상관관계(Qualitative Structure Analyses Relationship. QSAR)법으로 측정되었다. 이러한 점에서, QSAR은, 모든 천연 CD들 내부에서, 자스모네이트 산과 메틸 자스모네이트간에 형성된 포접 화합물의 안정성을 측정하기 위하여 이용되었다.
여기에서 계산은, 0,1kcal(옹스트롱.몰)-1의 실효값(rms)의 경사도를 결합한 Rolak-Rabiere를 이용한 AM1 반-실험 방법(semi-empiric method)을 가지고 수행하였다.
ΔG
Figure 112011010032091-pct00002
ΔH로 가정하여, 우리는 엔트로피 용어의 기능으로서, 포접 화합물의 형성 반응에 평형 상수를 적을 수 있었다.
ΔG = -RTInK [1]
여기서,
ΔH
Figure 112011010032091-pct00003
-RTInK [2]
정성적으로, ΔH(=Ebinding)의 측정은, 포접 화합물 형성이 일어날 때, 시스템에서 전체 에너지가 가장 낮은 점을 반영한다.
그러므로, Ebinding으로 표현되는 반응의 안정성은, 다음과 같은 방법으로, 포접 화합물의 형성 반응의, 각각 개별 구성 요소의 전체 에너지로부터 측정될 수 있다:
S + CD → S:CD [3]
이러한 방법으로, 우리는 다음과 같이 표현할 수 있다:
ΔH = ΔHfs:CD - (ΔHfs + ΔHfCD) [4]
테이블 1은 메틸 자스모네이트 및 자스몬 산(jasmonic acid) 및 천연 CD들간에 포접 화합물 형성을 위한 계산 결과를 보여주고 있다.
안정성에 대한 ΔH의 결과
Ebinding (Kcal.mol-1)
자스몬 산- α -CD
자스몬 산- β -CD
자스몬 산- γ -CD
메틸 자스모네이트- α -CD
메틸 자스모네이트- β -CD
메틸 자스모네이트- γ -CD		 -9,63
-19,64
-2,02
8,44
-31,35
-18.23
표 1에서 보여지는 바에서, 우리는 중요한 결과를 발견할 수 있었다. 첫 번째로, α-CD와 메틸 자스모네이트간의 복합체만을 제외하고, 모든 자스몬 산 및 메틸 자스모네이트와 천연 CD들간의 포접 화합물은 안정적이다.
두 번째로, 두 경우 모두 β-CD와의 복합체가 가장 안정하였다. 다른 결과들은 아주 명확하지 않다. 자스몬 산의 경우에, α-CD가, γ-CD에 비하여 가장 안정적이며, 메틸 자스모네이트의 경우에는 그와 반대이다. 도면 2는 자스몬 산의 가장 낮은 분자 구조를 보여주고 있으며, 도면 3은 메틸 자스모네이트의 결과를 보여주고 있다.
α-CD의 경우, 두 경우 모두 객체 분자가 다른 CD들에 비하여, 공간의 약간 바깥쪽에 위치함이 주목될 수 있다. 다른 나노 캐리어와의 보편적인 상관관계를 입증하기 위하여, 우리는 분석 수단(analytic comportment)와 비교하기 위하여, 덴드리머(dendrimers) 및 CD들에 대해서, GC/MS를 이용하여 실험 분석을 수행하였다.
관찰 결과, 사용된 덴드리머(dendrimers)의 클래스는 PAMAM이다. 도면 4는 PAMAM 덴드리머의 일반적인 구조를 보여주고 있다. 도면 5는 덴드리머에 대한 결과를 보여주고 있으며, 도면 6은 β-CD와 메틸 자스모네이트 모두와의 결과를 보여주고 있다.
상기 실험 데이터는 GC에서 컬럼에 의해 수행되어 얻을 수 있었다. 그 실험조건은 50℃의 온도의 컬럼, 250℃의 투여 온도, 선형의 흐름 조절 모드(Flow control mode linear), 전체 흐름은 50.0 mL/min., 컬럼 흐름은 1.70 mL/min 이었으며, β-CD안의 메틸 자스모네이트의 결합의 상대적인 비율은, 덴드리머 PAMAM에 대해 98-99%로서, 95%보다 많았다. 피크 1 및 2를 비교하여 볼 때, 피크 2는 메틸 자스모네이트 단독에 대한 것이며, 피크 1은 포접 화합물을 형성한 것이며, 양쪽 경우 모두, 피크 1은 명확하게 상이하며, 분자 결합을 입증하고 있다.
< 실험예 >
자스모네이트 및 나노 캐리어 또는 마이크로 캐리어간의 포접 화합물은, 호스트(host) 분자의 균등물(equivalent proportion)을 가지고, 0 에서 1mol까지 다른 농도로 혼합하여 제조될 수 있다. 제조 과정은 수용액에 또는 다른 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 용액에서 자스모네이트 패밀리 화합물을 혼합할 수 있다.
최종 용액(resulting solution)은, 용액의 성분이 완전히 용해될 때까지 교반된다. 일반적으로, 혼합 시간은 열역학적 평형을 얻기 위해, 혼합물에서 몇시간 가량 지속될 수 있다(Rajewski & Stella, 1996).
특허문헌
CA 2,630,666
EP 1814894
US 2002/017347
비특허문헌
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Claims (14)

  1. 메틸 자스모네이트, 자스몬산, 및 9,10-디히드로자스몬 산(9,10-dihydrojasmonic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 성분, 및 나노캐리어 또는 마이크로캐리어를 포함하는, 암, 바이러스성 질병, 세균성 질병, 또는 진균병의 치료에 사용하기 위한 약학적 제형으로서,
    상기 유효 성분은 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어 내에 포함되거나, 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어에 연결되거나(associated), 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어에 결합되거나(conjugated), 또는 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어에 있는 것이고, 및
    상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어는 시클로덱스트린(cyclodextrin: CD), 또는
    페길화된(PEGylated) 리포좀, 세라마이드 리포좀, 폴리(에틸렌 글리콜)-600-히드록시스테아레이트(poly(ethylene glycol)-600-hydroxystearate: PEG-HS), 및 나노에멀젼 유사 저밀도 리포단백질(nanoemulsion resembling low density lipoprotein: LDE)로부터 선택된 리포좀을 포함하는 것인 약학적 제형.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어는 α-CD, β-CD, 및 γ-CD로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린을 포함하는 것인 약학적 제형.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 유효 성분 및 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어는 포접 복합체(inclusion complex)를 형성하는 것인 약학적 제형.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 유효 성분은 메틸 자스모네이트 또는 자스몬 산인 것인 약학적 제형.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어는 생분해성인 것인 약학적 제형.
  6. 청구항 1 또는 4에 있어서, 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어는 페길화된 리포좀, 세라마이드 리포좀, 폴리(에틸렌 글리콜)-600-히드록시스테아레이트(PEG-HS), 및 나노에멀젼 유사 저밀도 리포단백질(LDE)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 리포좀을 포함하는 것인 약학적 제형.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 것인 약학적 제형.
  11. 메틸 자스모네이트, 자스몬산, 및 9,10-디히드로자스몬 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 성분, 및 나노캐리어 또는 마이크로캐리어를 포함하는 화장품 제형으로서,
    상기 유효 성분은 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어 내에 포함되거나, 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어에 연결되거나, 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어에 결합되거나, 또는 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어에 있는 것이고, 및
    상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어는 시클로덱스트린(cyclodextrin: CD), 또는
    페길화된 리포좀, 세라마이드 리포좀, 폴리(에틸렌 글리콜)-600-히드록시스테아레이트(PEG-HS), 및 나노에멀젼 유사 저밀도 리포단백질(LDE)로부터 선택된 리포좀을 포함하는 것인 화장품 제형.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 유효 성분은 메틸 자스모네이트 또는 자스몬 산인 것인 화장품 제형.
  13. 청구항 11 또는 12에 있어서, 상기 나노캐리어 또는 마이크로캐리어는 α-CD, β-CD, 및 γ-CD로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린을 포함하는 것인 화장품 제형.
  14. 삭제
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