KR101614262B1 - 신규 유산균, 그리고 신규 유산균을 함유하는 의약, 음식품 및 사료 - Google Patents

신규 유산균, 그리고 신규 유산균을 함유하는 의약, 음식품 및 사료 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 높은 IL-12 생산 촉진 작용을 갖는 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)주를 IL-12 생산 촉진용, 면역 부활용, 항바이러스용 등에 사용되는 의약, 음식품, 또는 사료의 성분으로 한다.

Description

신규 유산균, 그리고 신규 유산균을 함유하는 의약, 음식품 및 사료{NOVEL LACTIC ACID BACTERIUM, DRUG, FOOD OR DRINK, AND FEED WHICH CONTAIN THE NOVEL LACTIC ACID BACTERIUM}
본 발명은 락토바실러스 파라카제이에 속하는 신규 유산균, 그리고 당해 유산균을 함유하는 음식물, 의약품 및 사료에 관한 것이다.
일부 유산균은 다양한 감염증에 대한 예방 작용 및 방어 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 유산균에 의한 이들 작용은 숙주의 세포성 면역을 부활화하는 것이나, 장관이나 호흡기 등의 점막으로부터의 IgA의 분비를 항진시키는 것 등에 의한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 예를 들어 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei)에 속하는 유산균은, 숙주의 면역 담당 세포로부터의 IL-12(인터류킨-12)나 IFN-γ(인터페론-γ) 등의 사이토카인 생산을 유도함으로써, 숙주의 세포성 면역을 부활화하여 인플루엔자 바이러스 등의 감염을 방어하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2 내지 4).
IL-12나 IFN-γ는 나이브 헬퍼 T세포를 타입 1 헬퍼 T세포(Th1)로 분화 유도하는 작용이나, 내추럴 킬러 세포(NK세포)를 활성화하는 작용, 및 매크로파지 등의 세포의 탐식 작용을 항진하는 작용을 갖는 사이토카인이며, 바이러스나 세균에 의한 감염 방어 작용이나 숙주의 항종양 효과에 관계되어 있다. 따라서 유산균에 의한, 감염증에 대한 높은 예방 작용 및 방어 작용을 얻기 위해서는, 강한 IL-12 생산 유도능을 갖는 유산균을 사용하는 것이 중요하다. 그러한 유산균으로서, 산성 조건 하에서의 생잔성이 높고, 또한 IL-12 생산 유도능이 우수한 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) FERM BP-11313주가 알려져 있다(특허문헌 1. 동 문헌 중, MCC1375주도 기재되어 있다).
한편, 유산균에 의한 IL-12 유도에는 유산균 세포벽의 관여가 시사되어 있으며(특허문헌 2), 유산균을 세포벽 분해 효소(N-아세틸무라미다아제)로 처리하면 IL-12 생산 유도능이 손상되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5). 또한 유산균에 의한 IL-12 유도에는, 유산균에 포함되는 RNA도 관여하는 것이 시사되어 있으며, 유산균의 가열 사균체를 RN아제(RNase)로 처리했을 경우, IL-12 생산 유도능이 현저히 손상되는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 6). 또한 지금까지 유산균의 RNA 그 자체를 이용한 면역 부활제가 제공되고 있다(특허문헌 3, 4).
인간의 체내에는, 세균에 대한 N-아세틸무라미다아제 활성을 갖는 리소자임과 같은 세포벽 분해 효소가 존재하기 때문에, 섭취한 유산균은 이 영향을 받는다고 생각된다. 또한 RN아제는 환경 중의 도처에 존재하며, 열에 대하여 매우 안정하므로, 제품 중에 용이하게 혼입되어 살균 처리 등으로 실활되지 않고 잔류할 수 있다. 또한 인간의 타액 중이나 소화액 중과 같은 체내에도 RN아제는 존재하기 때문에, 유산균을 경구 섭취한 후에도 RN아제의 영향을 받는 것이 생각된다.
본래 높은 IL-12 유도능을 구비한 유산균이더라도, 타액이나 소화액 중의 세포벽 분해 효소(N-아세틸무라미다아제)나 RN아제의 영향을 받음으로써, 생체 내에서 높은 IL-12 유도능을 충분히 유지·발휘할 수 없을 우려가 있다. 이들 세포벽 분해 효소나 RN아제의 분비량은 개체차가 있다고 생각되며, 그 점이 개체 간의 효과 차이에도 영향을 미치고 있을 가능성이 크다고 생각된다.
국제 공개 제2012/133827호 일본 특허 공개 제2009-155221호 국제 공개 제2009/005124호 국제 공개 제2011/027829호
Delcenserie, V. et al., Curr. Issues Mol. Biol. (2008) 10: 37-54. Hori, T. et al., Clin. Diagn. Lab. Immunol. (2002) 9: 105-108. Takeda, K. et al., Clin. Exp. Immunol. (2006) 146: 109-115. Ogawa, T., Clin. Exp. Immunol. (2006) 143: 103-109. Shida, K. et al., J. Dairy Sci. (2006) 89: 3306-3317. Inoue, R. et al., FEMS Immnol Med Microbiol. (2011) 61: 94-102.
본 발명의 과제는, 다양한 감염의 예방 및 방어에 유용한 유산균, 즉 높은 IL-12 생산 촉진 작용 또는 면역 부활 작용을 갖고, 바람직하게는 그들 작용이 인간의 체내 등에서 저하되기 어려운 유산균을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 목적으로 하는 유산균을 예의 탐색하여, 높은 IL-12 생산 촉진 작용을 갖는 락토바실러스 파라카제이의 신규 균주를 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)주를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 균주를 포함하는 의약을 제공한다.
상기 의약은, 면역 부활용인 것을 바람직한 형태로 하고 있다.
또한 상기 의약은, 항바이러스용인 것을 바람직한 형태로 하고 있다.
상기 항바이러스용인 의약은, 항인플루엔자 바이러스용인 것을 바람직한 형태로 하고 있다.
본 발명은 또한 상기 균주를 포함하는 음식품을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 균주를 포함하는 사료를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 균주를 포함하는 IL-12 생산 촉진제를 제공한다.
상기 IL-12 생산 촉진제는, 음식품의 형태인 것을 바람직한 형태로 하고 있다.
도 1은 유산균에 의한 마우스 비장 세포로부터의 IL-12 생산량을 나타내는 도면이다. 횡축은 유산균주, 종축은 IL-12 생산량의 평균값과 표준 편차(S.D.)를 나타낸다.
도 2는 MCC1849주에 의한 인플루엔자 바이러스 감염 예방 작용을 나타내는 도면이다. (a) 감염 후의 증상 스코어. * 표시는 관찰일에 있어서의 양 군 간의 통계학적 유의차를 나타낸다. (b) 폐내 바이러스 농도. * 표시는 양 군 간의 통계학적 유의차를 나타낸다. 통계 해석은 던넷(Dunnett)의 검정을 사용하였다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은, 락토바실러스 파라카제이에 속하는 유산균의 신규 균주인 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) MCC1849(NITE BP-01633)주이다. 이하, 상기 균주를 「본 발명의 유산균」, 「본 발명의 균주」, 또는 간단히 MCC1849주라고 기재하는 경우가 있다.
본 발명의 유산균은 인간 분변을 분리원으로 하여 분리되었다. 상기 균주의 균학적 성질은, 후술하는 실시예 1에 나타낸다. 상기 균주는 2013년 6월 6일에 독립행정법인 제품평가기술기반기구 특허 미생물 기탁 센터(우편번호 292-0818 일본 치바켄 기사라즈시 가즈사카마타리 2-5-8 122고시츠)에 NITE P-01633의 수탁 번호로 기탁되었고, 2014년 1월 31일에 부다페스트 조약에 기초한 국제 기탁으로 이관되어, NITE BP-01633의 수탁 번호가 부여되어 있다.
본 발명의 유산균은 상기 기탁 균주로 제한되지 않으며, 상기 기탁 균주와 실질적으로 동등한 균주일 수도 있다. 실질적으로 동등한 균주란, 락토바실러스 파라카제이에 속하는 균주이며, 기탁 균주와 동일한 정도의 높은 IL-12 생산 촉진 작용을 갖고, 또한 바람직하게는 세포벽 분해 효소 및 RN아제에 의한 처리에 의하더라도 IL-12 생산 촉진 작용의 저하가 기탁 균주와 동일한 정도로 적은 균주를 말한다. 또한 실질적으로 동등한 균주는, 또한 그의 16S rRNA 유전자의 염기 서열이 상기 기탁 균주의 16S rRNA 유전자의 염기 서열과 98％ 이상, 바람직하게는 99％ 이상, 보다 바람직하게는 100％의 상동성을 갖고, 또한 바람직하게는 상기 기탁 균주와 동일한 균학적 성질을 갖는다. 또한 본 발명의 유산균은, 본 발명의 효과가 손상되지 않는 한, 기탁 균주 또는 그와 실질적으로 동등한 균주로부터 변이 처리, 유전자 재조합, 자연 변이주의 선택 등에 의하여 육종된 균주일 수도 있다.
MCC1849주는 기지의 유산균과 비교하여 높은 IL-12(인터류킨-12) 생산 촉진 활성을 갖는다. 일반적으로 유산균이 갖는 IL-12 생산 촉진 활성은, N-아세틸무라미다아제와 같은 세포벽 분해 효소 및 RN아제 처리에 의하여 현저히 저하되지만, MCC1849주에서는, 세포벽 분해 효소 및 RN아제 처리에 의하더라도 IL-12 생산 촉진 활성의 저하가 적다. IL-12 생산 촉진 활성은, 실시예에 기재한 방법과 마찬가지로 하여 측정할 수 있다.
MCC1849주는, 예를 들어 상기 균주를 배양함으로써 용이하게 증식시킬 수 있다. 배양하는 방법은 MCC1849주가 증식 가능한 한 특별히 한정되지 않으며, 유산균의 배양에 통상 사용되는 방법을 필요에 따라 적절히 수정하여 사용할 수 있다. 예를 들어 배양 온도는 25 내지 50℃이면 되며, 35 내지 42℃인 것이 바람직하다. 또한 배양은 호기 조건 하 및 혐기 조건 하 중 어느 것에서도 행할 수 있지만, 혐기 조건 하에서 행하는 것이 바람직하며, 예를 들어 탄산 가스 등의 혐기 가스를 통기하면서 배양할 수 있다. 또한 액체 정치 배양 등의 미호기 조건 하에서 배양할 수도 있다.
MCC1849주를 배양하는 배지로서는 특별히 한정되지 않으며, 유산균의 배양에 통상 사용되는 배지를 필요에 따라 적절히 수정하여 사용할 수 있다. 즉, 탄소원으로서는, 예를 들어 갈락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 셀로비오스, 말토오스, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 전분, 전분 가수분해물, 폐당밀 등의 당류를 자화성에 따라 사용할 수 있다. 질소원으로서는, 예를 들어 암모니아, 황산암모늄, 염화암모늄, 질산암모늄 등의 암모늄염류나 질산염류를 사용할 수 있다. 또한 무기 염류로서는, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 인산칼륨, 황산마그네슘, 염화칼슘, 질산칼슘, 염화망간, 황산제1철 등을 사용할 수 있다. 또한 펩톤, 대두분, 탈지 대두박, 육류 추출물, 효모 추출물 등의 유기 성분을 사용할 수도 있다. 또한 제조 완료된 배지로서는, 예를 들어 MRS 배지를 적절히 사용할 수 있다.
MCC1849주로서는, 배양 후 얻어진 배양물을 그대로 사용할 수도 있고, 희석 또는 농축하여 사용할 수도 있으며, 배양물로부터 회수한 균체를 사용할 수도 있다. 또한 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 배양 후에 가열 및 동결 건조 등의 다양한 추가 조작을 행할 수 있다. 추가 조작은 생균의 생잔성이 높은 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 의약, 음식품 및 사료에 있어서는, MCC1849주의 균체는 생균인 것이 바람직하지만, 사균일 수도 있다.
MCC1849주는 IL-12 생산 촉진제로서 이용할 수 있다. MCC1849주, 또는 그것을 포함하는 IL-12 생산 촉진제, 또는 그들을 포함하는 조성물은 의약, 음식품 및 사료로서 널리 사용할 수 있다. 예를 들어 IL-12 생산 촉진용 의약, IL-12 생산 촉진용 음식품, IL-12 생산 촉진용 사료를 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 IL-12 생산 촉진제는 면역 부활제, 항바이러스제로서 사용할 수 있다. 항바이러스제의 대상이 되는 바이러스는, 당해 바이러스에서 기인하는 질환을 IL-12 생산 촉진 또는 면역 부활에 의하여 예방 또는 치료할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 인플루엔자 바이러스를 들 수 있다.
본 발명의 의약은 MCC1849주를 함유하는 한 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 의약으로서는, MCC1849주를 그대로 사용할 수도 있고, 생리적으로 허용되는 액체 또는 고체의 제제 담체를 배합하여 제제화하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 의약의 제형은 특별히 제한되지 않으며, 구체적으로는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 주사제, 연고제, 부착제, 점안제 및 점비제 등을 예시할 수 있다. 또한 제제화에 있어서는, 제제 담체로서 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 계면활성제 또는 주사제용 용제 등의 첨가제를 사용할 수 있다.
본 발명의 의약에 있어서의 MCC1849주의 함유량은 제형, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 종류, 질환의 정도 및 그 외의 조건 등에 따라 적절히 설정되지만, 통상 1×106 내지 1×1012cfu/g 또는 1×106 내지 1×1012cfu/㎖의 범위 내인 것이 바람직하고, 1×107 내지 1×1011cfu/g 또는 1×107 내지 1×1011cfu/㎖의 범위 내인 것이 보다 바람직하다. MCC1849주가 사균인 경우, cfu/g 또는 cfu/㎖는 개별 세포/g 또는 개별 세포/㎖로 치환할 수 있다.
또한 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, MCC1849주를 함유하는 의약과, 다른 의약, 예를 들어 MCC1849주 이외의 IL-12 생산 촉진제, 면역 부활제, 항바이러스제, 항염증제, 항궤양제 등을 병용할 수도 있다.
본 발명의 의약의 투여 시기는 특별히 한정되지 않으며, 대상이 되는 질환의 치료 방법에 따라 적절히 투여 시기를 선택하는 것이 가능하다. 또한 예방적으로 투여할 수도 있으며, 유지 요법에 사용할 수도 있다. 또한 투여 형태는 제제 형태, 환자의 연령, 성별, 그 외의 조건, 환자의 증상 정도 등에 따라 결정되는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 의약은 어느 경우에도 1일 1회 또는 복수회로 나누어 투여할 수 있으며, 또한 며칠 또는 몇 주간에 1회의 투여로 할 수도 있다.
본 발명의 IL-12 생산 촉진용제, 또는 그것을 포함하는 조성물은 MCC1849주의 균체를 유효 성분으로서 함유하는 것이며, 생체 내의 IL-12의 생산을 현저히 촉진할 수 있다. 증가한 IL-12는 세포성 면역을 활성화시킨다. 따라서 본 발명의 IL-12 생산 촉진제는 세포성 면역을 강화할 수 있어, 면역 부활제로서도 사용할 수 있다. 「면역 부활」이란 다양한 면역 반응을 부활하는 것을 의미하고 있으며, 「면역 활성화」와 동의이다. 또한 IL-12 생산 촉진제는 IL-12 생산 유도제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 또는 IL-12 생산 촉진제는 IL-12 생산 촉진 작용, 또는 상기 작용을 통한 면역 부활을 갖고 있으며, IL-12 생산이 촉진되는 것, 또는 면역이 부활되는 것에 의하여 예방 또는 치료될 수 있는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 「치료」에는 개선도 포함된다.
본 발명의 의약의 적용으로서 구체적으로는, 예를 들어 알레르기 증상, 예를 들어 음식물 알레르기, 기관지 천식, 두드러기, 비염, 화분증, 과민성 쇼크 등의 완화 외에, 감염증에 대한 저항력의 증진, 암의 예방, 진행의 방지 등을 들 수 있다. 또한 본 발명의 의약 또는 IL-12 생산 촉진제는 항종암제, 기회감염증의 예방제 또는 치료제, 알레르기 질환 예방제 또는 치료제로서 널리 이용할 수 있다.
본 발명의 의약은 단독으로 투여할 수도 있고, 다른 의약, 예를 들어 면역 제어제 등과 병용할 수도 있다.
본 발명의 다른 형태는, IL-12 생산 촉진제 또는 면역 부활제의 제조에 있어서의 MCC1849주의 용도이다. 또한 본 발명의 다른 형태는 MCC1849주, 또는 본 발명의 의약을 적용 대상에게 투여하는 공정을 포함하는, IL-12 생산 촉진에 의하여 예방 또는 치료될 수 있는 질환의 예방 또는 치료 방법이다.
또한 본 발명의 의약은 다른 형태로서, 항바이러스제로서 사용할 수 있으며, 특히 항인플루엔자 바이러스제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 항인플루엔자 바이러스제는 인플루엔자 바이러스에서 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 항인플루엔자 바이러스제는 인플루엔자 바이러스 감염 또는 생체 내에서의 증식을 저감시킬 수 있다. 또한 항바이러스제의 대상이 되는 바이러스는, 상기 바이러스에서 기인하는 질환을 IL-12 생산 촉진 또는 면역 부활에 의하여 예방 또는 치료할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 형태는 항바이러스제, 예를 들어 항인플루엔자 바이러스제의 제조에 있어서의 MCC1849주의 용도이다. 또한 본 발명의 다른 형태는, MCC1849주 또는 본 발명의 의약을 적용 대상에게 투여하는 공정을 포함하는, 바이러스에서 기인하는 질환, 예를 들어 인플루엔자의 예방 또는 치료 방법이다.
본 발명의 음식품은 MCC1849주를 함유하는 한 특별히 제한되지 않으며, 음식품으로서는 청량 음료, 탄산 음료, 영양 음료, 과즙 음료 및 유산균 음료 등의 음료(이들 음료의 농축 원액 및 제조용 분말을 포함함); 아이스크림, 셔벗, 빙수 등의 빙과; 엿, 추잉 껌, 캔디, 껌, 초콜릿, 정과, 스낵 과자, 비스킷, 젤리, 잼, 크림 및 구운 과자 등의 과자류; 가공유, 유음료, 발효유, 드링크 요구르트 및 버터 등의 유제품; 빵; 경장 영양식, 유동식, 육아용 밀크, 스포츠 음료; 그 외의 기능성 식품 등이 예시된다. 또한 음식품은 영양 보조 식품일 수도 있으며, 예를 들어 정제형의 영양 보조 식품일 수도 있다. 영양 보조 식품인 경우에는, 1일당 식사량 및 섭취 칼로리에 대하여 다른 식품에 영향 받지 않고 MCC1849주를 섭취할 수 있다.
본 발명의 음식품은 음식품의 원료에 MCC1849주를 첨가함으로써 제조할 수 있으며, MCC1849주를 첨가하는 것 이외에는 통상의 음식품과 마찬가지로 하여 제조할 수 있다. MCC1849주의 첨가는 음식품의 제조 공정 중 어느 단계에서 행할 수 있다. 또한 첨가한 MCC1849주에 의한 발효 공정을 거쳐 음식품이 제조될 수도 있다. 그러한 음식품으로서는 유산균 음료 및 발효유 등을 들 수 있다.
식품 또는 음료의 원료로서는, 통상의 음료나 식품에 사용되고 있는 원료를 사용할 수 있다. 제조된 음식품은 경구적으로 섭취하는 것이 가능하다.
본 발명의 음식품에는, 음식품 제조를 위한 원료 및 식품 첨가물 등, 음식품의 제조 공정 또는 제조 후에 음식품에 첨가되는 것도 포함된다. 예를 들어 본 발명의 유산균은 발효유 제조용 스타터로서 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 유산균을, 제조된 발효유에 나중에 첨가할 수도 있다.
본 발명의 음식품에 있어서의 MCC1849주의 함유량은 음식품의 형태에 따라 적절히 설정되지만, 통상, 음식품 중에 1×106 내지 1×1012cfu/g 또는 1×106 내지 1×1012cfu/㎖의 범위 내인 것이 바람직하고, 1×107 내지 1×1011cfu/g 또는 1×107 내지 1×1011cfu/㎖의 범위 내인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 음식품은 IL-12 생산 촉진, 면역 부활, 항바이러스 등의 효과를 이용하는 다양한 용도에 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 유산균을 함유하고, 또한 음식품의 형태인 IL-12 생산 촉진제, 면역 부활제 및 항바이러스제를 제공할 수 있다. 음식품의 형태인 IL-12 생산 촉진제, 면역 부활제 및 항바이러스제는 각각, 본 발명의 음식품을 포함하는 IL-12 생산 촉진제, 본 발명의 음식품을 포함하는 면역 부활제, 및 본 발명의 음식품을 포함하는 항바이러스제와 동의이다.
본 발명의 음식품은 IL-12 생산 촉진용, 면역 부활용, 항바이러스용이라는 용도가 표시된 음식품으로서 판매할 수 있다. 또한 본 발명의 음식품에는 「IL-12 생산 촉진용」, 「면역 부활용」, 「면역 활성화용」, 「항바이러스용」, 「항인플루엔자 바이러스용」, 「감염증 예방용」 등의 표시를 할 수 있다. 또한 이 이외에도, IL-12 생산 촉진에 의하여 2차적으로 발생하는 효과를 나타내는 문언이면 사용할 수 있음은 물론이다.
상기 「표시」란, 수요자에 대하여 상기 용도를 알리기 위한 모든 행위를 의미하며, 상기 용도를 상기 ·유추시킬 수 있는 표시이면, 표시의 목적, 표시의 내용, 표시하는 대상물 및 매체 등의 여하에 관계없이 모두 본 발명의 「표시」에 해당한다. 그러나 수요자가 상기 용도를 직접적으로 인식할 수 있는 표현에 의하여 표시하는 것이 바람직하다.
구체적으로는, 본 발명의 음식품에 따른 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재하는 행위, 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재한 것을 양도하고, 인도, 양도 또는 인도를 위하여 전시하고, 수입하는 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 또는 거래 서류에 상기 용도를 기재하여 전시하거나, 또는 반포하거나, 또는 이들을 내용으로 하는 정보에 상기 용도를 기재하여 전자기적(인터넷 등) 방법에 의하여 제공하는 행위 등을 예시할 수 있으며, 특히 포장, 용기, 카탈로그, 팸플릿, POP 등의, 판매 현장에 있어서의 선전재, 그 외의 서류 등에의 표시가 바람직하다.
또한 표시로서는, 행정 등에 의하여 허가된 표시(예를 들어 행정이 정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받고, 그러한 인가에 기초한 형태로 행하는 표시)인 것이 바람직하다. 예를 들어 건강 식품, 기능성 식품, 경장 영양 식품, 특별 용도 식품, 영양 기능 식품, 의약용 부외품 등으로서의 표시를 예시할 수 있으며, 그 외에 후생 노동성에 의하여 인가되는 표시, 예를 들어 특정 보건용 식품, 이와 유사한 제도에서 인가되는 표시를 예시할 수 있다. 후자의 예로서는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 신체의 구조나 기능에 영향을 준다는 취지의 표시, 질병 리스크 저감 표시 등을 예시할 수 있다. 더욱 상세하게는, 건강증진법 시행규칙(2003년 4월 30일 일본국 후생노동성령 제86호)에 정해진 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히 보건 용도의 표시) 및 이와 비슷한 표시 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 사료로서는 펫 푸드, 가축 사료 및 양어 사료 등이 예시된다. 본 발명의 사료는 일반적인 사료, 예를 들어 곡류, 지게미류, 겨류, 어분, 골분, 유지류, 탈지분유, 훼이, 광물질 사료 또는 효모류 등에 MCC1849주를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또한 예를 들어 사일리지와 같이, 첨가한 MCC1849주에 의한 발효 공정을 거쳐 사료가 제조될 수도 있다. 제조된 사료는 일반적인 포유동물, 가축류, 양어류 및 애완동물 등에게 경구적으로 투여하는 것이 가능하다.
본 발명의 사료에 있어서의 MCC1849주의 함유량은 사료의 형태나 투여 대상에 따라 적절히 설정되지만, 1×106 내지 1×1012cfu/g 또는 1×106 내지 1×1012cfu/㎖의 범위 내인 것이 바람직하고, 1×107 내지 1×1011cfu/g 또는 1×107 내지 1×1011cfu/㎖의 범위 내인 것이 보다 바람직하다.
<실시예>
이하에, 실시예를 사용하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
〔실시예 1〕 MCC1849주의 균학적 성질
MCC1849주는 인간 분변 샘플로부터 분리하였다. 상기 주의 균학적 성질로서, 세포의 형태, 운동성, 포자 형성, 그램 염색성, 카탈라아제, 글루코오스로부터의 가스의 생산, 및 당의 발효성을 표 1에 나타낸다. 당의 발효성은 세균 동정 키트 API 50CH(시스멕스 비오메리으사)를 사용하여 조사하였다. 키트에 부속된 매뉴얼에 기재된 방법에 따라 밤새 배양한 후의 균액을, 각 기질을 포함하는 배지에 접종하고, 이를 37℃의 인큐베이터에서 배양하여, 배양 1일째 및 2일째에 각 기질의 당 발효 성상을 평가하였다.
이들 균학적 성질을 표 1에 나타낸다. 이 결과로부터 MCC1849주는 락토바실러스 파라카제이라고 판정되었다.
Figure 112015068402088-pct00001
또한 MCC1849주의 16S rRNA 유전자 염기 서열의 해석으로부터는, MCC1849주는 락토바실러스 파라카제이 또는 락토바실러스 카제이라고 판단되었다. 락토바실러스 파라카제이와 락토바실러스 카제이는 근연종이며, 표준주 간의 16S rRNA 유전자 염기 서열의 상동성은 99％ 이상인 것이 나타나 있다(문헌[황 씨에이치 및 이 에프엘(Huang CH, and Lee FL).저, Antonie Van Leeuwenhoek, 2011, 99(2): 319-27]). MCC1849주의 게놈 서열을 결정하고, 리드를, 락토바실러스 파라카제이 표준주(ATCC25302) 또는 락토바실러스 카제이 표준주(ATCC393)를 레퍼런스 게놈으로 하여 매핑함으로써 상동성을 확인하였다.
그 결과, MCC1849주는 락토바실러스 파라카제이 표준주와의 상동성이 85％였던 데 비하여, 락토바실러스 카제이 표준주와의 상동성은 45％였다.
따라서 MCC1849주는 락토바실러스 파라카제이인 것이 확인되었다.
〔실시예 2〕 마우스 비장 세포를 사용한 IL-12 생산 유도능의 평가
실시예 1에 기재된 락토바실러스 파라카제이 MCC1849주, 및 높은 IL-12 생산 유도능을 갖는 것이 알려져 있는 락토바실러스 파라카제이 FERM BP-11313주(국제 공개 제2012/133827호), 그리고 다른 유산균의 균주인 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus) ATCC53103주, 락토바실러스 존소니(Lactobacillus johnsonii) JCM2012주, 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) JCM1149주, 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus) ATCC11842주를 대상으로 하여, RN아제 처리 또는 세포벽 분해 효소 처리의 유무가 유산균의 IL-12 생산 유도능에 미치는 영향을 마우스 비장 세포를 사용하여 평가하였다.
FERM BP-11313주는 독립행정법인 제품평가기술기반기구 특허 미생물 기탁 센터에 국제 기탁되어 있다. JCM2012주 및 JCM1149주는 독립행정법인 이화학연구소 미생물 계통 보존 시설(JCM)(우편번호 351-0198 일본 사이타마켄 와코시 히로사와 2-1)로부터 입수할 수 있다. 또한 ATCC53103주 및 ATCC11842주는 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(주소: 미국 20852 매릴랜드주 로크빌 파크론 드라이브 12301)으로부터 입수할 수 있다.
상기 유산균의 각 균주를 MRS(de Man Rogasa Sharpe) 배지(BD사 제조)에서 16시간 배양하고, 균체를 원심 분리 및 증류수로의 재현탁에 의하여 3회 세정한 후, 증류수로 10㎎(균체 건조 중량 환산)/㎖가 되도록 현탁하고, 100℃, 15분의 가열 처리를 행하여 유산균 사균체액(「효소 미처리」)으로 하였다.
각 유산균 사균체액을 원심 분리하여 상청을 제거하고, 침전물을, 4mM 염화마그네슘을 포함하는 50mM 트리스-말산 완충액(pH 7.0)으로 10㎎(균체 건조 중량 환산)/㎖가 되도록 현탁하고, N-아세틸무라미다아제(N-acetylmuramidase SG. 세이카가쿠 고교 가부시키가이샤)를 5㎍/㎖ 첨가하여 37℃에서 120분간 반응을 행한 후, 100℃, 5분의 가열 처리에 의하여 효소를 실활시켜 세포벽 분해 효소 처리물(「N-아세틸무라미다아제 처리」)로 하였다.
한편, 각 유산균 사균체액에 리보뉴클레아제 A(RN아제 A, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)사 제조)를 0.1㎎/㎖ 첨가하여 37℃, 30분간 처리하였다. 처리 후, 원심 분리 및 증류수로의 재현탁에 의하여 침전물을 3회 세정한 후, 10㎎(균체 건조 중량 환산)/㎖가 되도록 증류수로 다시 현탁하여 RN아제 처리물(「RN아제 처리」)로 하였다.
실험동물로는 7주령의 수컷 BALB/c 마우스(니혼 SLC)를 사용하여, 7 내지 9주령 시에 해부하여 비장을 채취하였다. 채취한 비장으로부터 비장 세포를 채취하여, 적혈구 용혈액(0.144M 염화암모늄, 17mM 트리스히드록시메틸아미노메탄, pH 7.65)으로 2분간 처리하고 원심 분리함으로써, 적혈구 분획을 제거한 비장 세포를 제조하였다. 이 비장 세포와, 먼저 제조한 유산균 사균체액(효소 미처리), 세포벽 분해 효소 처리물(N-아세틸무라미다아제 처리), 또는 RN아제 처리물(RN아제 처리)에, RPMI1640(시그마-알드리치(SIGMA-ALDRICH)사 제조)에 10％ FBS(Fetal Bovine Serum, 라이프 테크놀로지스사 제조), 100IU/㎖ 페니실린, 0.1㎎/㎖ 스트렙토마이신을 첨가한 배지를 첨가하여, 비장 세포 수가 2.5×106 개별 세포/㎖, 또한 유산균 사균체액, 세포벽 분해 효소 처리물, 또는 RN아제 처리물이 각각 최종 농도 5㎍(균체 건조 중량 환산)/㎖가 되도록 제조한 시험액 200㎕를 96 구멍의 마이크로플레이트(BD사 제조)에 어플라이하여 37℃, 5％ CO2 존재 하에서 배양하였다.
2일 후에 배양 상청을 회수하여, 배양 상청 중의 IL-12 p70(p40-p35 헤테로 이량체)의 농도를, 측정 키트(Mouse IL-12 p70 DuoSet. R&D 시스템(R&D Systems)사 제조)를 사용하여 측정하였다.
시험은 3회 행하며, 그 결과를 표 2 및 도 1에 나타낸다.
Figure 112015068402088-pct00002
락토바실러스 파라카제이 MCC1849주는, 높은 IL-12 생산 유도능을 갖는 것이 알려져 있는 FERM BP-11313주와 비교하여, 그 이상의 IL-12 생산 유도능을 나타냈다. 또한 다른 유산균주는, 이들 균주보다도 IL-12 생산 유도능은 낮았다.
N-아세틸무라미다아제 처리, 또는 RN아제 처리에 의하여, MCC1849주 이외의 유산균주에서는 IL-12 생산 유도능은 현저히 저하되었지만, MCC1849주에서는 그들 처리를 받더라도 높은 IL-12 생산 유도능을 유지하였다. MCC1849와 동일한 균종인 FERM BP-11313주라 하더라도, N-아세틸무라미다아제 처리 또는 RN아제 처리에 의하여 IL-12 생산 유도 활성이 손상되어 있으므로, MCC1849주가 갖는 IL-12 생산 유도능의 안정성은 균종 의존적인 성질이 아니라 균주에 의존하는 성질인 것이 나타났다.
〔실시예 3〕 MCC1849주에 의한 인플루엔자 바이러스 감염 예방 작용
MCC1849주 투여에 의한 인플루엔자 바이러스 감염 예방 작용을, 마우스를 사용하여 조사하였다.
MCC1849주를 MRS 배지에서 16시간 배양하고, 균체를 증류수로 2회 세정한 후 증류수에 현탁하고, 자당 및 글루타민산소다를 첨가하고 동결 건조를 행하였다. 동결 건조한 균체를 생리 식염수로 1×1010cfu/㎖로 현탁한 것을 MCC1849주 생균액으로 하였다.
MCC1849주를 MRS 배지에서 16시간 배양한 것을 PBS로 2회 세정하고, 추가로 증류수로 1회 세정한 후 증류수로 현탁하고, 100℃, 30분간의 가열 처리를 행하였다. 가열 처리 후, 균체를 증류수로 2회 세정한 후에 증류수로 현탁하고, 동결 건조를 행하였다. 동결 건조한 균체를 생리 식염수로 5㎎/㎖로 현탁한 것을 MCC1849주 사균액으로 하였다.
BALB/c마우스에게 0.2㎖의 MCC1849주의 생균액(Live군), 사균액(HK군) 또는 생리 식염수(대조(Control)군)를 14일간 경구 투여한 후, 인플루엔자 바이러스(A/PR8/34(H1N1)주)를 비강으로부터 감염시켰다. 감염 6일후, 마우스의 눈(개검과 안검의 정도), 피모(털결과 입모), 호흡(호흡 불규칙), 행동(자발 운동의 정도)에 관한 일반 상태를 관찰하여, 각 항목을 하기 기준에 의하여 스코어화함으로써 발증 상황을 평가하였다.
정상 : 0
경도 감염: 1
중도 감염: 2
고도 감염: 3
사망 : 4
각 항목의 스코어 평균값을 마우스의 개체마다의 증상 스코어(Symptom score)로 하였다.
또한 감염 6일후에 폐를 적출하여, 폐내 바이러스 농도를, MDCK 세포(개 유래 신장 세포)를 사용한 용균반 검사법으로부터 측정하였다.
시험 결과를 표 3 및 도 2에 나타낸다. MCC1849주 비투여(Control군)에 비하여, MCC1849주 생균액(생균(Live)군), MCC1849주 사균액(HK군) 중 어느 투여에 의하더라도 증상 스코어가 유의미하게 저감되며, 폐내 바이러스 농도(Virus titer)도 유의미하게 감소하였다. 이들 결과로부터, MCC1849주는 생균, 사균 중 어느 상태에 의한 투여라도 인플루엔자 바이러스 감염의 예방에 유효한 것이 나타났다.
Figure 112015068402088-pct00003
본 발명의 균주인 락토바실러스 파라카제이 MCC1849주는 높은 IL-12 생산 촉진 활성을 갖는다. 상기 균주가 갖는 IL-12 생산 촉진 활성은 세포벽 분해 효소 및 RN아제에 의한 처리에 의하더라도 저하가 적다. 따라서 상기 균주가 갖는 IL-12 생산 촉진 활성은 적용 대상의 개체차가 적다고 생각되며, 면역 부활제로서 유용하다. 또한 상기 균주는 인플루엔자 바이러스 등의 감염 또는 증식을 저감시킬 수 있어, 감염증의 예방, 치료 등에 이용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) MCC1849(NITE BP-01633).
  2. 제1항에 기재된 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)를 포함하는, 면역 증강용인 의약.
  3. 제1항에 기재된 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)를 포함하는, 항바이러스용인 의약.
  4. 제3항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 의약.
  5. 제1항에 기재된 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)를 포함하는 음식품.
  6. 제1항에 기재된 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)를 포함하는 사료.
  7. 삭제
  8. 제1항에 기재된 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)를 포함하는 IL-12 생산 촉진용 음식품 조성물.
  9. 제1항에 기재된 락토바실러스 파라카제이 MCC1849(NITE BP-01633)를 포함하는 IL-12 생산 촉진용 사료 조성물.
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