KR101590025B1 - 지방 물질대사 조절용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지방 물질대사 조절용 조성물, 및 식품산업 뿐만 아니라 기능식품 및 치료 분야에서 사용될 수 있는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 식품 첨가제 또는 보충제, 이를 포함하는 조성물, 및 그의 용도, 특히 대상체, 특히 인간의 물질대사를 재활성화시키는 용도를 포함한다.

Description

지방 물질대사 조절용 조성물{COMPOSITION FOR REGULATING LIPID METABOLISM}
본 발명은 지방 물질대사 조절용 조성물, 및 식품산업 뿐만 아니라 기능식품 및 치료 분야에서 사용될 수 있는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 식품 첨가제 또는 보충제, 이를 포함하는 조성물, 및 그의 용도, 특히 대상체, 특히 인간의 물질대사를 재활성화시키는 용도를 포함한다.
영양소는 대상체의 건강 또는 전반적인 웰빙을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 특히, 영양소는 피로를 감소시키고 기억력을 개선시킴으로써, 신체의 활력에 필요한 특정 기능을 부양함으로써, 특히 일반 물질대사 및 연료(지방, 당류, 단백질)의 물질대사 모두를 자극함으로써, 대상체의 건강의 전반 상태를 강화할 수 있도록 한다.
페노피브레이트?(EP0295637 WARNER LAMBERT)는 식이요법과 함께 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 혈중 수준을 감소시키기 위해 사용된다. 이는 알파 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR-알파)를 활성화시킴으로써 작용한다. 상기 활성에는 혈중으로부터 트리글리세리드(LDL 및 VLDL)가 풍부한 동맥경화 입자의 제거 및 지방분해의 증가가 포함된다. 상기 모두는 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 혈중 수준에 대해 감소를 야기한다. 페노피브레이트?에 의해 야기되는 하기의 부작용이 관찰되었다: 소화장애, 근육통증, 혈액 트랜스아미나아제의 증가, 두통, 설사 및 피부 알레르기. 페노피브레이트?는 심각한 간 또는 신장 기능부전 또는 알레르기가 존재할 때 사용이 금지된다.
피토스테롤은 식물, 유성 식물 및 그의 추출 오일 뿐만 아니라 소나무 오일에 존재하는 천연 화합물이다. 콜레스테롤 수준을 감소시키기 위해 사용되는 피토스테롤은 일반적으로 식물 오일(콩, 옥수수, 해바라기 및 유채씨)로부터 추출되며, 용해도가 낮은 왁스 물질로서 나타난다. 이는 식품 (마가린, 샐러드 드레싱 등)으로 더 적절한 통합 및 더 양호한 흡수를 달성하기 위하여 지방산과 아연된다. 이의 밀집된 화학구조 때문에, 피토스테롤은 장 내에서 그의 흡수 부위를 점유함으로써 콜레스테롤의 흡수를 방해한다. 피토스테롤의 화학적 설명이 1922년으로 회귀하더라도, 1970년대 이후에서야 콜레스테롤 수준에 대한 그의 유익한 작용이 진지하게 고려되었다. 1970년대 중반에는 피토스테롤이 LDL 콜레스테롤(저밀도 지방단백질 콜레스테롤, 또한 "나쁜 콜레스테롤"이라고도 함) 수준을 8% 내지 12%까지 감소시킨다는 것이 입증되었기 때문에, 임상시험이 실시되었다. 피토스테롤이 풍부한 소비식품 또는 피토스테롤 보충제는 카로테노이드(β-카로테노이드, 리코펜)의 혈중 수준을 감소시킬 수 있다. 이러한 효과는 상기 물질의 장내 흡수의 감소에 기인한다. 피토스테롤은 시토스테롤혈증 및 특정 황색종증의 경우에 사용이 금지된다. 피토스테롤은 트리글리세리드에 대해 효과적이지 못하며, LDL/콜레스테롤에 대한 그의 유효성은 다소 제한된다는 것이 입증되었다.
미량 원소, 식물, 필수원소(아미노산) 또는 비타민과 같은 영양소는 특정 신체 기능을 활성화시키거나 억제할 수 있으며, 또는 순수하게 에너지-중립 효과를 가질 수 있다는 것이 공지되어 있다. 하나 이상의 영양소를 감소된 양으로 신체에 공급하는 것으로 이루어지는 미량 영양소는 체중 감량 요법 동안 통상의 영양소와 관련된 문제점의 부분적인 해결을 가능하게 한다. 상기 감소된 양은 최종 수용체인 세포 내에서 영양소가 직접 소화되도록 한다. 체중 감량 요법 동안 영양소는 이를 할 수 없다. 그러나, 더 중요하게는, 미량 영양소는 흡수 부위가 포화되는 문제점의 해결에 조력한다. 따라서, 미량 영양소는 장내 흡수 부위를 포화시키지 않는다.
DE 19930221 Al(MARCINOWSKI PETER, 2001.01.11)에는 효모, 비타민, 식물 오일, 특히 아마인 오일, 해조류, 및 미네랄의 혼합물을 포함하는, 영양가가 개선된 식품 유형이 개시되어 있다. 상기 효모에는 미량 금속 및 미네랄 뿐만 아니라, B-복합체 비타민이 포함된다.
문헌 DATABASE WPI Week 200316 Derwent Publications Ltd., London; YEAR 2003-160118 XP002477227 & JP 2002 291419 A (FANKERU KK, 2002.10.08)에는 오일, 비타민 B2, 티아민, 비타민 B6, 비타민 B12, 엽산, 비오틴, 판토텐산, 비타민 P, D, E, F 및 K, 카로테노이드, 금속-함유 효모, 아스코르브산, 및 니코틴아미드을 포함하는, 캡슐의 형태로 조성물을 제조하는 것이 용이하다고 개시되어 있다. 사용되는 오일은 들깨 오일, 땅콩 오일, 밀 배아 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일, 홍화 오일, DHA, EPA 및 달맞이꽃 오일로부터 선택될 수 있다.
RU-C1-2　159 564(ORLOVA RAISSA PETROVNA ET AL., 2000. 11.27)에는 방사선 내성을 증가시키고 자극 특징을 갖는, 갯배추, 견과 및/또는 꿀인, 약간의 활성성분, 및 효모, 식물 오일을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 상기 효모에는 미량 금속 및 미네랄 뿐만 아니라, B-복합체 비타민이 포함된다.
문헌 DATABASE FSTA [Online] INTERNATIONAL FOOD INFORMATION SERVICE (IFIS), FRANKFURT-MAIN, DE; KINSELLA J.E: "grapeseed oil: a rich source of linoleic acid" XP002477226 Database accession no. 74-4-07-n0351에는, 콜레스테롤의 혈중 수준을 감소시키기 위하여 식품에서 기능성 성분으로서 포도씨 오일이 사용될 수 있다고 기재되어 있다.
WO 00/09141 A(WAKUNAGA OF AMERICA CO LTD ET AL., 2000.02.24)에는 마늘 추출물, B6 및 B12 비타민, 및 엽산을 포함하는 호모시스테인 혈중 수준을 감소용 조성물이 개시되어 있다. 따라서, 심근경색과 같은 심혈관 질환의 위험이 감소된다. 특히, 마늘을 포함하는 제제가 콜레스테롤의 혈중 수준을 감소시킨다는 것이 개시되어 있다.
US 2002/172729 Al(KENTON KALEVI JOHN ET AL., 2002.11.21)에는 활성성분으로서 아스코르브산, 비타민 E, 마그네슘, 아미노산, 플라보노이드 및 리코펜을 포함하는, 죽종성 플라크 및 일부 심근경색과 같은 심혈관 질환의 예방용 약학적 조성물이 개시되어 있다. 마늘 분말이 존재할 수 있다.
WO 2005/095427 A(TAKARA BIO INC ET AL, 200510.13)에는 분자량이 감소된 푸쿠스 유형의 조류로부터 유래된 폴리사카라이드 설페이트를 포함하는, 혈전증의 치료 또는 예방용 조성물이 개시되어 있다.
DATABASE WPI Week 199610 Derwent Publications Ltd., London; YEAR 1996-091609 XP002256701 - & JP 08 000219 A (NIPPON SYNTHETIC CHEM IND CO, 1996.01.09)에는, 활성성분으로서 정어리 또는 참치 오일과 같은 어류 오일 및 카라기닌과 같은 천연 폴리사카라이드를 포함하는, 콜레스테롤 형성 및 뇌혈전증 예방용 조성물이 개시되어 있다.
JP 2002 275088 A(NAGAOKA HITOSHI, 2002.09.25)에는 표고버섯 균사체(코르티넬루스 표고버섯 균류)의 추출물을 포함하는, 죽상동맥경화증 억제용 조성물이 개시되어 있다.
WO 99/48386 A(STUECKLER FRANZ, 1999.09.30)에는 심혈관 질환에 대해 예방 효과를 갖는, 천연물질에 기초한 식품 조성물이 개시되어 있다. 여기에는, 레시틴, 적포도나무 및 토코페릴 아세테이트 추출물 뿐만 아니라, 연어 오일, 표고버섯 추출물, 비타민 B-복합체 (엽산, 비타민 B1, B2, B6, B12, 니코틴아미드, 판토테놀, 비오틴), 마늘 추출물 및 아스코르브산이 포함된다. 상기 조성물의 매트릭스는 약용 효모 또는 올리브 오일일 수 있다. (1) 올리브 오일은 그의 높은 올레산 함량 때문에 콜레스테롤의 혈중 수준을 감소시킨다는 점; (2) 마늘 추출물이 죽상동맥경화증 및 죽종성 플라크의 형성에 대해 보호 효과를 가진다는 점; (3) B-복합체 비타민은 호모시스테인의 혈중 수준 및 이에 따라 동맥경화증을 감소시킨다는 점; (4) 표고버섯 추출물은 콜레스테롤의 혈중 수준 및 혈전증의 위험을 감소시키면서, 죽종성 플라크의 형성을 감소시킨다는 점; (5) 어류 오일이 트리글리세리드의 혈중 수준 및 혈소판의 응집을 감소시킨다는 점이 나타난다.
선행기술에서 제안된 상기 용액에도 불구하고, 신체에 대해 바람직하지 않은 효과 또는 부작용을 갖지 않으면서, 동시에 하기의 작용을 하는 효과적인 조성물은 존재하지 않는다:
- 지방 순환의 감소,
- 죽종성 플라크의 예방,
- 간지방증의 예방,
- 체중의 조절; 지방세포의 크기를 제한하면서 체지방 중량을 안정시킴으로써 비만의 예방,
- 산화적 지방 이화작용 및 산소 흡수의 증가, 및
- 물리적 작용 및 내성의 개선.
본 발명은 인간 및 동물에게서 지방 물질대사를 조절하도록 설계된 획기적인 조성물을 제조하기 위한 요구에 대한 대응안을 제안한다. 무엇보다도, 본 발명에 따른 조성물은 총 콜레스테롤 (-18% 까지), LDL-C (-20% 까지) 및 트리글리세리드 (-35% 까지)를 저하시키기 위한 동시에 특히 유리한 결과를 제공하면서, 지방 물질대사에 대한 유의적인 작용을 가능하게 한다.
더욱 특히, 본 발명은 인간 및 동물에게서 지방 물질대사를 조절하도록 설계된 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 하기의 혼합물 뿐만 아니라, 약학적으로 및/또는 영양학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다:
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일 중에서 선택된 둘 이상의 식물 오일,
● (100g/100ml에 대해) 10μg 내지 1000μg의, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘 중에서 선택된 양전하성 미네랄,
● (100g/100ml에 대해) 10μg 내지 1000μg의, 아연 및 철 중에서 선택된 금속,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 사카로마이세스 세레비시아 속에서 유래된 효모 또는 효모 추출물, 상기 효모 또는 효모 추출물은 셀레늄이 강화된 것을 특징으로 함,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 버섯 또는 표고버섯 추출물 (균사체),
● (100g/100ml에 대해) 6μg 내지 600μg의, 샘파이어, 마늘 및 포도나무 중에서 선택된 식물의 둘 이상의 식물추출물,
● (100g/100ml에 대해) 8μg 내지 800μg의, 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP 중에서 선택된 하나 이상의 비타민,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 동물 오일 및 코프라 오일(코코스 누시페라),
● (100g/100ml에 대해) 6μg 내지 600μg의, 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙) 중에서 선택된 하나 이상의 조류.
100ml의 본 발명에 따른 조성물을 수득하기 위하여, 유리하게는 상기 부형제가 부피를 보충할 것이다.
하기의 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 예측되지 못한 상승효과를 나타내며, 이는 기재된 바와 같이 상기 조성물에 관련된 놀라운 결과를 나타내지 못하는, 개별적으로 취해지는 성분의 효과보다 훨씬 더 크다는 것이 입증되었다.
또한, 본 발명은 식품 첨가제의 제조를 위해 정의된 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 명세서에서 정의된 조성물의 투여, 적용 또는 섭취를 포함하는, 대상체 내 지방 물질대사를 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명에서 정의된 조성물의 투여를 포함하는, 대상체 내 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명에 따라 조성물의 투여를 포함하는, 대상체 내 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 인간 및 동물에게서 지방의 물질대사를 조절하도록 설계된 약물 또는 영양성 생성물을 제조하기 위한 상기 조성물의 사용이 본 발명의 목적 중 하나이다.
특히, 지방의 물질대사를 조절하는 것은 하기를 포함하는 상기 물질대사의 일반적 기능을 재균형 및 재자극함으로써 인간 또는 동물의 신체를 유지 및/또는 재생시키는 것으로 이루어진다:
신체에 의한 지방 소비의 자극, 및/또는
혈중 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준의 감소.
본 발명에 따른 약제 또는 영양성 생성물은 대사 증후군, 죽종성 플라크의 형성, 간지방증 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 다른 예측할 수 없는 이점이 본 발명의 상세한 설명 및 구현예를 이해함에 따라 명백해질 것이다.
본 발명은 지방의 물질대사에 특히 유리한 특징을 나타내는, 첨가제 또는 식품 또는 영양 보충제로서, 및/또는 기능식품 및/또는 치료적 보충제로서 사용가능한 조성물의 구현에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 인간 또는 동물에서 영양적 측면에서 사용가능하며, 예방적 치료를 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물은 인간에게서 총 콜레스테롤 (-18% 까지) 및 트리글리세리드 (-35% 까지)의 동시 및 실질적인 감소, 및 LDL 수준 (-20% 까지)의 평균 감소를 야기하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 어떠한 동정된 부작용 없이 동시에 콜레스테롤 및 트리글리세리드에 대한 작용의 이점을 갖는다. 이러한 특징은 지방의 물질대사의 재활성 면에서, 예를 들어 대사 증후군 또는 지방 물질대사의 조절기능장애와 관련된 기타 장애에 의해 발생되거나 발생될 것 같은 대상체에서, 본 발명의 조성물에 특히 유리한 일부 적용을 부여한다.
또한, 본 발명의 조성물의 효과는 약제 또는 제제의 존재와 상이하고 유리한 작용 메카니즘으로부터 야기된다는 것이, 수행된 연구로부터 입증된다. 실제로, 지방 물질대사 조절에 대한 상기 작용은 콜레스테롤 합성 또는 흡착에 대한 억제 작용으로부터 보다는 콜레스테롤 소비에 대한 긍정적인 작용(자극 또는 재활성화)으로부터 비롯된다. 특히 골격근의 수준에 대해 콜레스테롤 소비에 대한 상기 작용이 가해진다.
또한, 본 발명의 조성물의 작용은 피브레이트와 같은 유효한 약제보다 더 작은 물질대사적 또는 유전적 경로를 동원한다는 것이, 수득된 데이터로부터 입증된다. 따라서, 지금까지 사용된 약제에 비해, 한정된 수의 유전자의 발현을 조절함으로써 이것이 수득된다.
본 발명의 제제는 특정 조성물, 및 특히 유리한 메카니즘에 의해 중개되는 중요한 생물학적 작용을 나타낸다.
본 발명의 첫번째 목적은 인간 및 동물에게서 지방의 물질대사를 조절하도록 설계된 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물은 하기의 혼합물 뿐만 아니라 약학적으로 및/또는 영양학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다:
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일 중에서 선택된 둘 이상의 식물 오일,
● (100g/100ml에 대해) 10μg 내지 1000μg의, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘 중에서 선택된 양전하성 미네랄,
● (100g/100ml에 대해) 10μg 내지 1000μg의, 아연 및 철 중에서 선택된 금속,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 사카로마이세스 세레비시아 속에서 유래된 효모 또는 효모 추출물, 상기 효모 또는 효모 추출물은 셀레늄이 강화된 것을 특징으로 함,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 버섯 또는 표고버섯 추출물 (균사체),
● (100g/100ml에 대해) 6μg 내지 600μg의, 샘파이어, 마늘 및 포도나무 중에서 선택된 식물의 둘 이상의 식물추출물,
● (100g/100ml에 대해) 8μg 내지 800μg의, 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP 중에서 선택된 하나 이상의 비타민,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 동물 오일 및 코프라 오일(코코스 누시페라),
● (100g/100ml에 대해) 6μg 내지 600μg의, 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙) 중에서 선택된 하나 이상의 조류.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 냉수성 어류 오일(올레움 피씨 마레 프레스카) 뿐만 아니라 동물 오일을 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물에는 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP로부터 선택된 둘 이상의 비타민이 포함된다.
더욱 특히, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하기를 포함한다:
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일,
● (100g/100ml에 대해) 10μg 내지 1000μg의, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘,
● (100g/100ml에 대해) 10μg 내지 1000μg의, 아연 및 철,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 셀레늄이 강화된 사카로마이세스 세레비시아 효모 또는 효모 추출물,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 균사체 또는 표고버섯 균사체 추출물,
● (100g/100ml에 대해) 6μg 내지 600μg의, 샘파이어, 마늘 및 포도나무,
● (100g/100ml에 대해) 8μg 내지 800μg의, 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP,
● (100g/100ml에 대해) 7μg 내지 700μg의, 냉수성 어류 오일 및 코프라 오일,
● (100g/100ml에 대해) 6μg 내지 600μg의, 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙).
바람직하게는, 본 발명의 조성물에는 부형제 또는 첨가제, 예를 들어: 물, 오일, 락토오스-사카로오스 또는 락토오스-전분 프룩토-올리고사카라이드, 소르비톨, 디칼슘 포스페이트가 포함될 것이다.
(식품 첨가제로서) 식품에 사용되는 부형제 중에는 하기가 포함된다: 염료, 보존제 (칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트), 향미제, 항산화제 (카로테노이드, 비타민 C 및 E, 플라보노이드), 유화제 (레시틴, 지방산의 모노 및 디-글리세리드), 안정화 및 겔화제 (레시틴, 칼륨 락테이트, 한천, 카라기닌, 나트륨 알기네이트), 향미 증진제 (글루탐산염, 나트륨 이노시네이트), 산미제 (시트르산, 나트륨 말레이트), 해산제 (마그네슘 스테아레이트, 실리콘 디옥시드), 감미료 (소르비톨, 나트륨 사카린).
본 발명의 조성물은 상이한 방법으로, 특히 고체, 액체, 겔 형태, 스트립, 페이스트, 분말, 검류 등으로 모든 종류의 식품 기재 및/또는 음료에 첨가되도록 설계된 식품 보충제 또는 첨가제로서 포장될 수 있다. 이는 병, 상자, 블리스터 팩(blister pack), 플라스크, 용기 등과 같은 임의의 적합한 유형의 지지체 내에 포장될 수 있다. 이는 통상적으로 경구 투여용으로 설계된다.
또한, 본 발명의 조성물은 다른 제품, 음료, 조미료 등과 조합되어 식품 보충제 또는 첨가제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 식품 베이스 및/또는 음료, 예컨대 마가린, 오일, 분유, 낙농 제품 (디저트 크림, 요구르트 등), 시리얼 바, 음료 (광천수, 과일쥬스 등), 염류, 조미료, 소스 등에 포함될 수 있다.
본 출원인은 대상체의 상태를 개선하기 위하여, 기능식품 및/또는 약제로서, 영양성 활성성분 또는 식품 보충제 또는 첨가제로서 사용가능한, 조성물을 개발하기 위해 노력하였다. 더욱 특히, 본 출원인은 순환 콜레스테롤의 동화 및 그의 제거에 대해 작용하거나, 지방의 전환의 증가에 대해 작용하거나, 세포 및 신체의 활성 및 연료의 연소를 조절하는 기초대사에 대한 자극제로서 작용하거나, 및/또는 다가불포화지방산의 이로운 변형의 작용을 하는, 해독 및 항산화제 작용을 갖는 조성물을 개발하려고 하였다.
상기 연구는 하기에 대해 작용하는 특징을 나타내는 조성물을 완성시키는 것을 특히 목적으로 한다:
● 해독 기능: 간 세포, 담낭 및 소장의 자극 및 조절. 상기 기능은 지방 물질대사에 대한 첫번째 예방 및 조절 작용이다. 이는, 세포 활성으로부터, 독소의 배출, 식품에서 비롯된 노폐물의 제거, 약물 사용, 지방 물질대사 및 환경 오염으로부터, 미생물의 파괴를 가능하게 한다.
● LDL의 산화를 감소시키고 산소의 활성 유도체를 상쇄시키는 자유 라디칼 작용에 대한 방어
● 세포막의 투과도 증가
● 세포 활성 및 연료 연소의 일부분을 조절하는 기초대사
● 지방 물질대사의 조절
상기 연구는 상이한 유형의 성분의 선택, 상기 성분의 가능한 상이한 조합의 개발 및 시험, 및 하기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 조성물의 유지를 야기한다:
- 식물 오일,
- 미네랄,
- 금속 (미량 원소),
- 효모 또는 효모 추출물,
- 버섯 또는 버섯 추출물,
- 해조류 또는 그의 추출물,
- 채소 추출물 (식물), 및
- 비타민.
미량 원소는 체내에서 발견된 멘델레예프 표의 원소, 금속 또는 준금속이다.
통상적으로 식물 또는 식물추출물은 단순하게 식물치료 작용을 갖는 식물이다. 이는 과학적으로 인지되거나 전통적으로 알려진 효과의 식물이다.
비타민은 신체에 대한 비타민 기능을 이행하는 임의의 물질일 수 있다.
식물 오일에는 바람직하게는 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일 중에서 선택된 둘 이상의 오일이 포함된다. 유리하게는, 상기 조성물에는 3개 이상의 식물 오일이 포함될 것이며, 더 바람직하게는 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일이 포함된다.
유채씨 오일(올레움 브라시카 나푸스 올레이페라)의 98%는 지방산 트리에스테르로 이루어져 있으며; 나머지 2%는 스테롤 및 토코페롤(비타민 E에 해당함)이 풍부하다. 이는 알파-리놀레산, 오메가-3 다가-불포화지방산, 오메가-6 단가-불포화지방산이 풍부하고 (관련 오메가 3:6의 비가 1:2.5임), 6 내지 8%의 포화지방산만 있는 오일이다.
올리브 오일(올레움 올레아 유로페아)은 올레산: 단가-불포화지방산 (>75%), 오메가 6 (8%)가 풍부한 오일이며; 올리브 오일에는 비타민 A, E 및 K가 포함된다. 비타민 E/PUFA(다가 불포화지방산)의 비는 모든 오일 중에서 가장 높다.
포도씨 오일(비티스 올레움 비니페라)은 균형잡힌 리놀레산(알파-리놀레산 및 베타-리놀레산), 올레산, 팔미트산 및 스테아르산을 갖는 오일이다. 70% 초과의 오메가-6. 매우 불포화됨: 다가-불포화/포화의 비 > 5.
달맞이꽃 오일(올레움 오에노테라 비엔니스)은 리놀레산, 감마-리놀레산, 및 올레산 및 스테아르산이 균형잡힌 오메가-6 오일이다.
특정 일구현예에서, 상기 조성물에는 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일이 포함된다.
바람직하게는, 상기 미네랄에는 하나 이상의 양전하성 미네랄이 포함되며, 바람직하게는 나트륨, 마그네슘 및 칼슘 중에서 선택된다.
나트륨은 신체의 산-염기 조절 및 세포 물질대사를 가능하게 한다.
이는 (특히 신경근 및 심장 자극에서) 자극 흥분도 및 전도의 원인이 되는 세포 탈분극에서, 산염기 평형, 삼투압의 유지에서, 그리고 체액 및 이온 교환 사이의 균형에서, 결정적인 역할을 한다.
마그네슘은 이온 채널의 균형에 필수적이다. 이는 효소 보조인자로서 작용하며, 모든 조직에서 NA+ 및 K+ 운반 시스템을 조절한다; 이는 세포 교환의 평형에서 칼슘의 생리학적 조절제이다. 마그네슘은 상이한 세포내 기관을 확립하는 역할을 한다: 이는 ATP 분자의 합성에 필수적이기 때문에, 미토콘드리아에 의한 에너지 생산을 유지하면서, 단백질을 생성하는 리보좀을 확립한다. 상기 에너지 생산은 신체의 전반적인 활력 및 모든 세포 주기 메카니즘의 기초이다. 마그네슘은 세포의 구조물(특정 아미노산, DNA 및 RNA)의 기초인 단백질의 합성에 필수적이다.
칼슘은 다수의 효소 반응에 관련된다. 이는 신경 자극의 전달, (액티노미오신의 형성에 의한) 근육 수축, 분비세포 (호르몬, 예컨대 인슐린) 의 자극, 및 신경전달물질의 방출을 유도하는 2차 전달자로서 세포 수준에서 정보의 전달을 가능하게 한다.
특정 일구현예에서, 상기 조성물에는 나트륨, 마그네슘 및 칼슘이 포함된다.
바람직하게는, 상기 금속에는 아연 또는 철에서 선택된 하나 이상의 금속이 포함될 것이다.
아연은 거의 200개의 효소의 활성에 (특히, 산화환원효소, 알코올 탈수소효소, 시토크롬 환원효소, 및 SOD 또는 슈퍼옥시디스뮤타제와 같은 효소계에) 개입한다. 아연과 연관된 효소는 물질대사 과정: 당분해, 5탄당 경로, 포도당신생, 지방 및 지방산 물질대사에서 유의적으로 중요하다.
아연은 에너지 물질대사에 필요한 다수의 조효소에 대한 금속 활성제이다.
아연은 산염기 평형(탄산 탈수효소)에서, 염증에 대해, 세포 분화에 대해, 그리고 자유 라디칼에 대한 내인성 방어에서 매우 중요한 역할을 한다.
아연은 호르몬 보조인자(성장 호르몬, 갑상선, 부신 피질)이고, DNA 사슬의 전사에 필수적이다 (RNA-중합효소).
아연은 세포막을 안정화시키며, 티올기와 짝지어질 때 이는 철과 그의 반응을 방지하며, 이에 따라 매우 불안정한 H2O2 자유 라디칼의 생성을 방지한다. 특히, 이는 비타민 A의 물질대사(간의 수준에서 이동, 레티놀의 형성)에 개입한다.
이는 단백질 구조를 안정화시키며, 유전자 발현에 역할을 한다.
상기 시토크롬의 성분으로서, 철은 갑상선 호르몬의 생성 및 해독에 필수적이다. 이는 체내에서 중용한 역할을 하는 단백질 활성 부위("철 단백질"이라고 알려짐): 헤모글로빈, 미오글로빈 및 시토크롬에 속한다.
특정 일구현예에서, 상기 조성물에는 아연 및 철이 포함된다.
상기 효모 또는 효모 추출물은 바람직하게는 사카로마이세스 속의 효모, 또는 상기 효모의 추출물(예를 들어, 막, 소낭, 단백질 제제 등)이다. 이는 특히 사카로마이세스 세레비시아 속의 효모 (또는 추출물) 이다. 특정 일구현예에서, 셀레늄이 강화된 효모 (의 추출물) 가 사용되며, 이는 항산화제 특징을 갖는다.
예를 들어, 사카로마이세스 속의 다른 효모들이 하기에서 사용되는 것으로서 또한 사용될 수 있다:
● 농업 및 식품 산업 사카로마이세스 보울라디
● 알코올 발효:
- 사카로마이세스 세레비시아 (와인, 맥주에 대해“고 발효”)
- 사카로마이세스 우바룸 (라거-유형 맥주에 대해“저 발효”)
- 시조사카로마이세스 폼베 (아프리카 맥주)
- 아스퍼질러스 (사케)
● 또는, 또한 토룰라스포라 델브루엑키 및 칸디다 스텔라타 (초기에 필수적으로 존재함): 에스테르의 감소 및 휘발성 산의 형성의 감소
식물추출물에는 바람직하게는 하나 이상의 식물추출물이 포함된다. 더 바람직하게는, 상기 조성물에는 식물 추출물로서 샘파이어, 마늘 및 포도나무 중에서 선택된 둘 이상의 식물추출물이 포함된다. 유리하게는, 상기 조성물에는 샘파이어, 마늘 및 포도나무가 포함된다.
용어 식물 "추출물"은 본 발명의 의미 내에서 문제되는 식물의 전체 또는 부분으로부터 수득된 임의의 제제를 의미한다. 이는 종자, 잎, 줄기, 나무껍질 등 또는 혼합물로부터 분쇄되거나 여과될 수 있다. 상기 추출물은 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 상기 추출물에는 온전하거나 손상될 수 있는 식물 세포가 포함된다.
샘파이어(크리스멈 마리티멈)는 미네랄: 아연, 철, 마그네슘, 구리 및 망간, 비타민 A, E, B1 및 B2가 매우 풍부하다. 이는 해독 작용을 갖는다.
마늘(알리움 사티붐)은 비타민 C, 아연, 망간이 풍부하고, 콜레스테롤-저하 작용을 갖는다. 마늘은 심혈관 수준에서 흥미로운, 혈액 유동성에 대해 (혈소판 응집의 감소) 그리고 혈중 콜레스테롤 수준에 대해 (트리글리세리드 합성의 감소) 이로운 효과와 함께, 본래 황 물질(알릴 트리설피드, 아조엔 E)의 존재를 특징으로 갖는다.
포도 또는 포도나무(비티스 비니페라)는 비타민 A 및 B, 및 미네랄: 망간, 칼륨, 칼슘이 매우 풍부하다. 포도는 담낭 및 간을 배수한다. 이는 자유 라디칼에 대항하는 물질들이 매우 풍부하다.
본 발명에 따른 조성물에는 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙) 중에서 선택된 하나 이상의 조류 또는 조류의 추출물이 포함된다.
덜스(팔마리아 팔마타)는 호르몬 조절에 유익한 프로비타민 A가 매우 풍부하며, 자유 라디칼에 대항하는 비타민 C가 풍부하며, 필수 아미노산이 풍부하다.
블래더 랙(푸쿠스 베시쿨로수스)은 베타-시토스테롤 식물 스테롤과 같은 지방을 저하시키는 성질을 나타내는 스테롤인 푸코스테롤이 풍부하다. 이는 또한 요오드 및 철이 매우 풍부하다.
카라긴(아이리쉬 모스 - 콘드러스 크리스푸스)은 지방산이 풍부하며, 오메가-3 내지 오메가-6 지방산 사이에서 균형이 잘 이루어져 있을 뿐만 아니라, 콜레스테롤의 동화를 허용하는 불포화지방산이 풍부하다. 이는 또한 아미노산 및 미량 원소 (특히 요오드, 아연 및 철)가 풍부하며; 모든 비타민을 포함한다.
특정 일구현예에서, 상기 조성물에는 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙)의 추출물이 포함된다.
본 발명에 따른 조성물에는 하나 이상의 버섯 또는 표고버섯(균사체) 추출물이 포함된다. 표고버섯 균사체(렌티누스 에도데스)는 아미노산, 미량 원소 및 비타민이 매우 풍부하다. 이는 콜레스테롤-저하 및 전구-면역 성질을 나타낸다.
바람직한 면에서, 비타민에는 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP 중에서 선택된 하나 이상의 비타민이 포함된다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물에는 상기 기재된 비타민 중에서 선택된, 2 이상의 다른 비타민, 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6 이상의 다른 비타민이 포함된다.
비타민 A(레티놀)는 장 세포 내에서 에스테르화되며, 킬로미크론에 혼입되며, 림프에서 분비되며, 림프관을 통해 일반순환에 진입한다. 비타민 A는 세포막, 생합성 및 스테로이드 호르몬의 조절을 안정화시킨다. 또한, 특정 단백질의 합성은 비타민 A에 의존한다.
비타민 B1(티아민)는 지방, 스테롤 및 지방산의 합성에서 매우 중요한 NADPH2 산에서 세포를 제공한다. 이는 신생지방형성에 대해 필수적인 수단의 하나이다.
비타민 B9(엽산)은 아세틸-조효소 A로 변형되는 세린의 물질대사에서 중요한 역할을 한다.
비타민 C(아스코르브산)는 다양한 수산화효소와 연관되어 지방 물질대사의 초기 단계에서 중요한 생화학적 역할을 한다. 아스코르브산의 존재 하에서, 마이크로좀 시토크롬 P450-의존성 수산화효소는 담즙산으로 콜레스테롤의 변환에서 촉매로 작용한다.
비타민 E(알파-토코페롤)는 일반순환에 도달할 때까지 림프관 내에서 킬로미크론에 동반된다. 혈장에서, 알파-토코페롤은 수개의 지질단백질 카테고리, 즉 40 내지 60%의 토코페롤을 포함하는 LDL 및 34%의 토코페롤을 포함하는 HDL과 연관된다. 이의 수준은 지방 및 콜레스테롤의 총 수준과 강하게 연관된다. 이는 자유 라디칼을 완충하는 항산화제 효과를 갖는다. 이는 막 인지질의 구조 및 형성에 참여하며, 세포막 상에서 안정화 효과를 갖는다.
비타민 F(리놀레산)는 지방의 보호 및 합성에 대해 필수적인 불포화지방산이다.
비타민 PP(니아신)는 (지방조직에서 환상 AMP에 의해 매개되는 지방분해를 억제하거나 또는 리파제 단백질을 자극함으로써) 콜레스테롤-저하 효과를 나타낸다. 이는 또한 신체의 모든 산화환원 현상에서 그의 개입을 통해 세포 에너지 물질대사에서 중요한 인자이다.
특정 일구현예에서, 상기 조성물에는 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B9, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 F 및 비타민 PP가 포함된다.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에는 또한 동물 오일, 특히 어류 오일, 특히 냉수성 어류 오일(올레움 피씨 마레 프레스카)이 포함된다. 상기 오일은 오메가 3 지방산이 풍부하다. 오메가 3 지방산은 트리글리세리드의 간 합성을 감소시킴으로써, 혈중 VLDL 및 그의 높은 트리글리세리드 함량을 감소킴으로써, 트리글리세리드의 혈중 수준을 감소시키며, 이는 더 신속한 물질대사를 가능하게 한다. 오메가-3은 막 유동성을 양호하게 한다.
또한, 특히 바람직한 일구현예에서, 본 발명의 조성물에는 (코코스 누시페라)가 포함된다. 코프라는 지방산이 풍부하며, 장내 조절제를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일, 달맞이꽃 오일, 냉수성 어류 오일, 코프라, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 아연, 철, 사카로마이세스 세레비시아 효모(들)(의 추출물), 바람직하게는 셀레늄이 강화된 것, 샘파이어, 마늘, 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴), 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙), 표고버섯(균사체) 및 포도나무의 식물추출물, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B9, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 F 및 비타민 PP를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
성분들의 과에 따라, 바람직한 양은 하기와 같이 결정된다:
- 식물 오일 (유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일, 달맞이꽃 오일): 28μg 내지 280μg/100g 또는 100ml
- 미량 원소: 미네랄 (나트륨, 마그네슘, 칼슘) 및 금속 (아연 및 철): 40μg 내지 400μg/100g 또는 100ml
- 사카로마이세스 세레비시아 효모 또는 효모 추출물, 바람직하게는 셀레늄이 강화된 것: 28μg 내지 280μg/100g 또는 100ml
- 버섯 또는 버섯 추출물 (표고버섯 균사체): 28μg 내지 280μg/100g 또는 100ml
- 해조류 또는 그의 추출물 (팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙)): 24μg 내지 240μg/100g 또는 100ml
- 냉수성 어류 오일 및 코프라: 28μg 내지 280μg/100g or 100ml
- 식물추출물 (샘파이어, 마늘 및 포도나무): 28μg 내지 280μg/100g 또는 100ml
- 비타민 (A, B1, B9, C, E, F 및 PP): 32μg 내지 320μg/100g 또는 100ml
예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 실시예 부분의 A 부분에 기재된 제조방법에 따르거나, 또는 당업자에 의해 개발되거나 공지된 임의의 기타 방법 또는 기법에 의해, 제조될 수 있다.
본 발명은 임의의 포유류, 특히 인간, 성인, 노령자 또는 유아에 실시될 수 있다. 본 발명의 조성물은 알려진 부작용이 없으며, 대상체에 따라 다양한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 이는 단일 치료로서, 또는 다른 영양 또는 의학 치료와 함께 실시될 수 있다.
바람직하게는, 개인에게 투여되거나, 섭취되거나 또는 적용되는 상기 조성물의 일일량은 이상적으로는 4 내지 40μg의 범위일 것이다. 물론 상기 양은 개인, 나이, 성별, 건강 조건 등에 따라 변화될 수 있다. 고려되는 개인의 매개변수에 따라 상기 양을 조절하는 것은 건강 전문가, 영양사 및 기타 전문가에 달려 있다.
또한, 본 발명은 식품 또는 영양 보충제, 또는 식품 첨가제의 제제를 위한 것으로 정의된 조성물의 용도에 관한 것이다.
"식품 또는 영양 보충제"에 대해, 2002년 6월 10일의 유럽 지시 2002/46/CE(2006년 12월 20일의 규정 CE 1925/2006에 의해 보충됨)에 따라 이해된다 "정상적인 식단을 보충하기 위한 목적을 갖는 식품은 영양소 또는 영양적 또는 생리적 효과를 갖는 다른 물질의 농축된 원료가, 단독으로 또는 혼합되어, 용량 형태로 시판되며, 이는 구체적으로 캡슐, 캔디, 정제, 알약 및 기타 유사한 형태 뿐만 아니라, 분말 봉지, 액체 앰플, 점적약이 나오는 병, 및 적합하게 정해진 소량을 섭취하도록 조제되는 용액과 분말의 기타 유사한 형태로 시판된다."
이에는 특히, 비타민 및 미네랄, 아미노산, 필수 지방산, 섬유질, 다양한 식물 및 식물 추출물이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
앞서 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 지방 물질대사를 조절하는 유리한 특징을 나타낸다.
특히, 본 발명의 하나의 목적은 본 발명에서 정의된 조성물의 투여, 적용 또는 섭취를 포함하여 대상체 내에서 지방 물질대사를 조절하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 인간 및 동물에게서 지방 물질대사를 조절하도록 설계된 약제 또는 영양제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
특히, 지방 물질대사의 조절은 하기를 포함하는 상기 물질대사의 일반적 기능을 재균형 및 재자극함으로써 인간 또는 동물의 신체를 유지 및/또는 재생시키는 것으로 이루어진다:
신체에 의한 지방 소비의 자극, 및/또는
혈중 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준의 감소.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 건강 표준으로의 회복에 기여한다.
또한, 본 발명에 따른 약제 또는 영양제는 대사 증후군, 죽종성 플라크의 형성, 간지방증 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해 설계된다. 본 발명의 조성물은 특히 지방 물질대사의 재활성에 효과적이며, 이에 따라 대사 증후군이 발생한 환자 또는 대사 증후군이 발생될 위험을 나타내는 환자에게 특히 유용하다. 상기 용어 "대사 증후군"은 환자에게 죽상동맥경화증 및 뇌졸중(CVA)를 포함한 심혈관 질환을 강하게 발생시키도록 하는 일련의 물질대사 방해를 나타낸다. 대사 증후군은 양호하지 못한 신체 물질대사와 관련된 일련의 문제를 나타내며, 복부비만, 트리글리세리드 및/또는 콜레스테롤 및/또는 동맥 고혈압의 증가를 특징으로 하는 특정 방해를 포함한다.
더욱 특히, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 대사 증후군에는 비만, 다이어트 또는 체중의 안정화와 같은 체중 조절과 관련된 질환이 포함된다.
또한, 본 발명의 하나의 목적은 산화 물질대사 및 산소 흡수의 증가에 기여함으로써 신체에 의한 지방 소비를 자극시키는 능력이다. 특히, 본 발명에서 정의된 조성물은 근육에 의한 지방의 적절한 사용에 기여한다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명에 따른 약제 또는 영양 제품의 투여 또는 섭취에 의해 대상체의 지구력의 개선이다. 본 발명에 따른 약제 또는 영양제가 근육의 영양성 및 수축성을 개선시킴으로써 근육 운동성을 주목할 정도로 증가시킨다는 것이 하기의 실시예에 입증되었다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 약제 또는 영양제는 혈중 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준을 유의적으로 저하시킨다 (실시예 참조).
따라서, 본 발명은 지방 물질대사의 일반적 기능을 재균형 및 재자극함으로써 신체를 유지 및 재생시키기 위한 것으로 정의된 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 약제 또는 영양제는 예측할 수 없을 정도로 식품 지방의 장내 흡수를 감소하게 한다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 동물 또는 인간 영양에 유용할 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 또한 화장품, 특히 피부 손질 및 재활력에 사용될 수 있다.
상기 조성물의 목적에 따라, 그의 최종 제형은 본 발명에서 발견된 개시내용에 따르면서 당업자에 의해 조절될 수 있다.
따라서, 해독 작용을 발전시키기 위하여, 방광 기능을 개선하는 마늘 및/또는 포도나무 뿐만 아니라, 간 세포를 해독하는 성질을 갖는 표고버섯 균사체와 같은 버섯, 및 크렙스 회로를 강화하는 비타민 B1과 같은 식물 기원의 특정 성분들이 상기 조성물에서 선호될 수 있다.
OPC(항산화 올리고머 프로시아니딘)가 풍부한 포도나무 및 비타민 A, E, C는 산화의 전 수준에서 작용하는 항 자유 라디칼 및 항산화 성질을 갖는다. 팔마리아 팔마타, 콘드러스 크리스푸스 및 푸쿠스 베시쿨로수스는 항 자유 라디칼 및 항산화제 색소가 풍부하다.
해독 및 항 자유 라디칼은 신체에서 산화된 LDL의 수준을 감소시키고 이를 제거하고, 산소의 활성 유도체를 중화시킨다.
세포막의 투과성의 증가를 발전시키기 위하여, 바람직하게는 하기의 존재가 주어진다:
- 미량 원소: 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 이는 이온 채널을 조절함으로써 콜레스테롤의 동화 증가 및 향상된 제거를 가능하게 함, 및/또는
- 유채씨, 포도씨, 및 냉수성 어류 오일, 이의 다가-불포화지방산(PUFA)은 세포-내 및 -외 콜레스테롤 교환을 가능하게 하면서 세포막 유동성의 증가에 기여함.
연료 연소의 일부를 조절하는 기초대사 및 세포 활성에 대한 작용을 발전시키기 위하여, 바람직하게는 하기 성분의 존재가 주어진다:
● 기초 세포 활성에 대한 원소: 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 철,
● 미량 원소, 즉 세포의 연료 연소를 조절하는데 기여하는 요오드가 풍부한 팔마리아 팔마타 및 푸쿠스 베시쿨로수스 조류, 및
● 비타민 A 및 PP.
다가-불포화지방산의 전환에 대한 작용을 발전시키기 위하여, 바람직하게는 하기 성분의 존재가 주어진다:
● 오메가-3/오메가-6 조성물에서 균형을 양호하게 유지하는 단가-불포화 및 다가-불포화 지방산을 포함하는, 오일 매개 성분: 올리브 오일, 달맞이꽃 오일, 포도씨 오일, 유채씨 오일;
● 아연, 철 및 셀레늄이 강화된 효모, 이는 연장효소 및 불포화효소를 자극함.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 근육에 의한 지방 소비를 활성화시키며, 개선된 근육 긴장 및 개선된 일반 에너지를 보장한다. 또한, 이는 기초대사의 증가 및 체중 조절을 지지한다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 더욱 상세하게 기재된다. 본 발명의 또다른 측면 및 이점은 본 실시예를 파악함에 따라 명백해질 것이며, 이는 예시적이고 비제한적인 것으로서 여겨져야 한다.
도 1: ob/ob 마우스에서 혈중 LDL 수준의 발달
도 2: ob/ob 마우스에서 혈중 LDL 수준의 발달
도 3: 수컷 APOE ko 마우스(생후 12개월)에서 대동맥 죽종성 플라크의 수
도 4: 간지방증 (파라핀-매몰 간 조직, HE, 10x 배율)
도 5: 지방이 풍부한 음식을 섭취한 OB/OB 수컷 마우스에서 체중 증가 (4주 대 0주)
도 6a: LDLr (ko) 수컷 마우스에서 체중 발달
도 6b: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 체중 발달
도 6c: LDLr (ko) 수컷 마우스에서 지방의 중량%
도 6d: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 지방 중량의 발달
도 6e: LDLr ko 수컷 마우스에서 부정소 백색지방조직 (파라핀-매몰 조직, HE, 5x 배율)
도 6f: LDLr ko 수컷 마우스에서 지방세포의 평균 크기
도 7a: OB/OB 수컷 마우스에서 산소 흡수 곡선 (0주)
도 7b: OB/OB 수컷 마우스에서 산소 흡수 곡선 (4주)
도 7c: OB/OB 수컷 마우스에서 산소 흡수의 곡선 하의 면적(AUC)의 차이
도 7d: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 3개월째에 산소 흡수
도 7e: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 6개월째에 산소 흡수
도 7f: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 9개월째에 산소 흡수
도 7g: APOE ko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 산소 흡수의 곡선 하 면적(AUC)의 차이
도 7h: LDLr ko 수컷 마우스에서 누적 산소 흡수
도 8a: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 3개월째에 열발생량
도 8b: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 6개월째에 열발생량
도 8c: APOEko 수컷 마우스(생후 10주에서 치료가 개시됨)에서 9개월째에 열발생량
도 8d: APOE ko 수컷 마우스(생후 10주에서 처리가 개시됨)에서 열발생량의 곡선 하의 면적(AUC)의 차이
도 8e: LDLr ko 수컷 마우스에서 누적 열발생량
도 9: 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물 처리의 4주 후에, OB/OB 마우스의 산화적 근육에서 미토콘드리아 피크(crest)의 밀도
도 10: (체중의 7.5% 부하 무게를 갖는) OB/OB 마우스에서 강요된 수영 시험
도 11a: LDLr ko 수컷 마우스에서 혈중 트리글리세리드 수준의 발달
도 11b: APOE ko 수컷 마우스(생후 10주에서 처리가 개시됨)에서 트리글리세리드 혈중 수준의 발달
도 12a: 공복 상태의 LDLr ko 수컷 마우스(처리 10개월째)에서 트리글리세리드 혈중 수준
도 12b: LDLr ko 수컷 마우스(처리 10개월째)에서 식후의 트리글리세리드 혈중 수준
도 13a: PPARa(ko)LDLr(ko) 수컷 마우스에서 체중의 발달
도 13b: 처리 10개월 후에 공복이 아닌 상태에서 LDLrkoPPARako 수컷 마우스의 트리글리세리드 혈중 수준
도 13c: LDLr(ko)PPAR알파(ko) 수컷 마우스에서 24시간 누적 산소 흡수
도 13d: LDLr(ko)PPAR알파(ko) 수컷 마우스에서 24시간 누적 열발생량
도 14: 5UAS-LUC + 레닐라 + Gal4 또는 Gal4-알파-LBD에 의해 형질감염된 NIH3T3 세포에서, 본 발명에 따른 조성물에 의한 PPAR-알파 전사활성 시험
도 15: 처리 1개월 후에 OB/OB 마우스의 근육에서 과발현되고, PPAR 알파에 의해 조절되는 유전자
도 16: 신경-근육 전달, 영양, 단백질 합성 및 근육 수축도에 관련된, 처리 1개월 후에 OB/OB 마우스에서 과발현된 근 유전자
도 17a: 간, 골격근 및 지방 조직에서 본 발명에 따른 조성물의 처리에 의해 영향을 받는 유전자의 수를 나타내는 벤 다이어그램. 대조군 동물과 본 발명에 따른 조성물로 처리된 동물 사이에 비교되었다 (n=7개의 군). 분화 방법으로 발현된 유전자는 오탐지율이 10% 미만인 확률을 갖는다.
도 17b: 본 발명에 따른 조성물의 골격근에 대한 영향에 대해 유전자 군에 의한 분석. 신호 전달 및 대사 경로를 나타내는 유전자 군은 전문가에 의해 편집되었으며, 데이타베이스 "Molecular Signatures Database"(MSigDB) 내에서 유효하다. 본 발명에 따른 조성물에 의해 유의적인 정도까지 강화된 경로는 표에 나타난다 (P < 0.01, 오탐지율 < 12%). MsigDB에서 명명되는 유전자 군의 명칭, 강화 스코어(양성=강화, 음성=저하) 및 확률값이 나타난다.
A) 제조 과정:
제조 과정은 본 발명에 따른 조성물의 공식 구조, 즉 지방 물질대사에 직간접적으로 기여하는 하위시스템에 유용하거나 또는 필요한 영양소를 가져오는 것을 목적으로 하는 영양상 전략의 표현인 구조를 모델로 삼는다.
4개의 주요 하위시스템은, 제조되는 제형 및 성분이 나열된 것에 근거하여 구성한다. 제형은, 예를 들어 구성된 이러한 하위시스템(또는 모듈) 각각에 상응하며, 이어서 상기 하위시스템을 나타내는 다른 모듈과 혼합된다.
1 - 영양상 전략의 분해 : 4개의 모듈
- 1차 모듈:
해독 기능: 간 세포, 담낭 및 소장의 자극 및 조절. 상기 기능은 지방의 물질대사적 조절 및 첫번째 예방 작용이다.
및, LDL 산화의 감소에 대해 작용함으로써 자유 라디칼에 대항함.
- 2차 모듈:
세포막의 투과성 증가
- 3차 모듈:
세포 활성 및 연료 연소의 일부를 조절하는 기초대사
- 4차 모듈:
지방 물질대사의 조절
2 - 각 성분들과 관련된 조성물 및 성분들의 존재의 타당성 :
- 1차 모듈: 해독 기능 및 자유 라디칼에 대항함:
식물, 조류, 및 버섯: 마늘, 포도나무; 표고버섯 균사체; 조류의 수준에서 기여함
비타민 계획에 기여함: 비타민 A, B1, C, E
마늘 및 표고버섯 균사체는 간 세포에 대해 해독 성질을 나타낸다; 뿐만 아니라, 포도나무는 방광 기능을 개선하고, 비타민 B1은 크렙스 회로를 강화한다.
OPC가 풍부한 포도나무 및 비타민 A, E, C는 산화의 전 수준에서 작용하는 자유 라디칼에 대항하는 성질 및 항산화 성질을 갖는다. 해조류(팔마리아 팔마타, 콘드러스 크리스푸스 및 푸쿠스 베시쿨로수스)는 자유 라디칼에 대항하는 색소 및 항산화 색소가 풍부하다.
해독 및 자유 라디칼에 대한 방어는 신체에서 산화된 LDL의 수준을 감소시키고 이를 제거한다.
- 2차 모듈: 세포막의 투과성:
비타민 계획에 기여함: 칼슘, 나트륨, 마그네슘
채소 또는 동물 오일 계획에 기여함: 유채씨, 포도씨, 코프라 및 냉수성 어류 오일
미량 원소(칼슘, 나트륨, 마그네슘)는 이온 채널을 조절함으로써 콜레스테롤의 동화 증가 및 향상된 제거를 가능하게 한다.
오일(유채씨, 포도씨 및 냉수성 어류 오일): PUFA는 세포-내 및 -외 콜레스테롤 교환을 가능하게 하면서 세포막 유동성의 증가에 기여한다.
- 3차 모듈: 기초대사:
비타민 계획에 기여함: 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 철
조류 계획에 기여함: 해조류(팔마리아 및 푸쿠스)
비타민 계획에 기여함: 비타민 A, PP
칼슘, 나트륨, 마그네슘, 철은 기초 세포 활성의 성분이다.
해조류(팔마리아 팔마타, 푸쿠스 베시쿨로수스)는 세포 연소를 조절하는데 기여하는 미량 원소 (특히 요오드), 뿐만 아니라 비타민 A 및 PP가 풍부하다.
- 4차 모듈: 지방 물질대사:
비타민 계획에 기여함: 아연, 철
채소 오일 및 효모 계획에 기여함: 올리브, 달맞이꽃, 포도씨, 및 유채씨 오일; 강화된 효모
오일 매개 성분(올리브, 달맞이꽃, 포도씨, 유채씨 오일)은 오메가-3/오메가-6의 조성물에서 균형을 양호하게 유지하는 단가-불포화 및 다가-불포화 지방산을 포함한다.
아연, 철 및 셀레늄이 강화된 효모는 연장효소 및 불포화효소의 자극에 기여한다.
성분들의 취급 방법 및 지지체:
성분들은 하기 카테고리에서 건조 형태(분말, 미네랄 염 등) 또는 액상 형태(수성알코올 또는 수용액)에서 사용된다: 미네랄, 식물추출물 및 유사체 (버섯, 조류), 비타민.
그의 지용성 또는 수용성 면에서, 선택된 생약 형태에 따라, 상기 물질은 수중유 또는 유중수 유제에서 처리된다.
건조 형태에 대해, 각각의 모듈에 상응하는 상이한 용액이 연속층 내 배지에 스며든다.
오일 형태에 대해, 4개의 오일(유채씨, 올리브, 포도씨, 달맞이꽃 오일)의 10% 혼합물이 생성물을 구성하는 영양소를 통합하는 기초로서 사용된다.
각각의 성분(미량 원소, 식물 또는 유사체, 비타민)은 개별적으로 제조된다.
성분 용액은 각각의 성분의 연속 첨가 과정에 따라 제조되며, 상기 용액은 각각의 단계에서 균질화된다는 것이 확인된다.
각각의 새로운 추가 사이에, 상기 용액은 역동화된다.
따라서, 영양 전략에서 정의된 각각의 모듈이 구성된다. 그 후, 최종 용액에 도달하기 위하여 동일한 방법에 따라 이들은 연이어 추가된다.
성분들의 개개의 특징:
올레움 브라시카 나푸스 올레이페라 - 유채씨 오일
98%는 지방산 트리에스테르로 이루어져 있다; 나머지 2%는 스테롤 및 토코페롤(비타민 E에 해당함)이 풍부하다.
이는 98%가 지방산 트리에스테르로 이루어져 있다. 이는 알파-리놀레산, 다가-불포화 오메가-3 지방산, 단가-불포화 오메가-6 지방산이 풍부함 (오메가-3:6의 관련 비가 1:2.5임); 포화지방산은 6 내지 8%만 있음.
올레움 올레아 유로페아 - 올리브 오일
올레산이 풍부함: 단가-불포화지방산 (>75%), 오메가 6 (8%); 올리브 오일에는 비타민 A, E 및 K가 포함된다. 비타민 E/PUFA(다가 불포화지방산)의 비는 모든 오일 중에서 가장 높다.
올레움 비티스 비니페라 - 포도씨 오일
균형잡힌 리놀레산(알파-리놀레산 및 베타-리놀레산), 올레산, 팔미트산 및 스테아르산. 70% 초과의 오메가-6. 매우 불포화됨: 다가-불포화/포화의 비 > 5.
올레움 오에노테라 비엔니스 - 달맞이꽃 오일
리놀레산, 감마-리놀레산; 올레산 및 스테아르산이 균형잡힌 오메가-6.
올레움 피씨 마레 프레스카 - 냉수성 어류 오일
오메가 3 지방산이 풍부함. 오메가 3 지방산은 트리글리세리드의 간 합성을 감소시킴으로써, 혈중 VLDL 및 그의 높은 트리글리세리드 함량을 감소킴으로써, 트리글리세리드의 혈중 수준을 감소시키며, 이는 더 신속한 물질대사를 가능하게 한다.
오메가-3은 막 유동성을 양호하게 한다.
나트륨
나트륨은 신체의 산-염기 조절 및 세포 물질대사를 가능하게 한다.
나트륨은 (특히 신경근 및 심장에서) 흥분도 및 자극 전도의 원인이 되는 세포 탈분극에서, 산염기 평형, 삼투압의 유지에서, 그리고 신체 내에서 액체 및 이온 교환의 균형에서, 결정적인 역할을 한다.
마그네슘
마그네슘은 이온 채널의 균형에 필수적이다. 이는 효소 보조인자로서 작용하며, 모든 조직에서 NA+ 및 K+ 운반 시스템을 조절한다; 이는 세포 교환의 평형에서 칼슘의 생리학적 조절제이다.
마그네슘은 상이한 세포내 기관을 확립하는 역할을 한다. 이는 ATP 분자의 합성에 필수적이기 때문에, 미토콘드리아에 의한 에너지 생산을 유지하면서, 단백질을 생성하는 리보좀을 확립한다. 상기 에너지 생산은 신체의 전반적인 활력 및 모든 세포 주기 메카니즘의 기초이다.
마그네슘은 세포의 구조물(특정 아미노산, DNA 및 RNA)의 기초인 단백질의 합성에 필수적이다.
칼슘
칼슘은 다수의 효소 반응에 관련된다.
칼슘은 신경 자극의 전달, (액티노미오신의 형성에 의한) 근육 수축, 분비세포 (호르몬, 예컨대 인슐린) 의 자극, 및 신경전달물질의 방출을 유도하는 2차 전달자로서 세포 수준에서 정보의 전달을 가능하게 한다.
세포 내- 및 외- 액체에서 칼슘 및 마그네슘의 평형은 양호한 이온 분포에 필수적이다.
아연
아연은 거의 200개의 효소의 활성에 (특히, 산화환원효소, 알코올 탈수소효소, 시토크롬 환원효소, 및 SOD와 같은 효소계에) 개입한다. 아연과 연관된 효소는 물질대사 과정: 당분해, 5탄당 경로, 포도당신생, 지방 및 지방산 물질대사에서 유의적으로 중요하다.
아연은 에너지 물질대사에 필요한 조효소의 다수에 대한 금속 활성제이다.
아연은 산염기 평형(탄산 탈수효소)에서, 세포 분화에서, 자유 라디칼에 대한 내인성 방어에서 매우 중요한 역할을 한다.
아연은 호르몬 보조인자 (성장 호르몬, 갑상선, 부신 피질) 이고, DNA 사슬의 전사에 필수적이다 (RNA-중합효소).
아연은 세포막을 안정화시키며, 티올기와 짝지어질 때 이는 철과 그의 반응을 방지하며, 이에 따라 매우 불안정한 H2O2 자유 라디칼의 생성을 방지한다. 특히, 이는 비타민 A의 물질대사(간의 수준에서 이동, 레티놀의 형성)에 개입한다.
철
시토크롬의 성분인 철은 해독에 필수적이며, 갑상선 호르몬의 생성에 필수적이다.
철은 골수, 간 및 비장에서 헤모시데린 및 페리틴의 형태로 체내에 저장되는, 필수 미량 원소이다.
철은 생명에 필수적인 성분의 구성에 중요한 역할을 한다. 철은 체내에서 중용한 역할을 하는 단백질 활성 부위("철 단백질"이라고 알려짐): 헤모글로빈, 미오글로빈 및 시토크롬에 속한다.
사카로마이세스 세레비시아 - 효모 (셀레늄이 강화된 것)
글루타티온 퍼옥시다제의 셀레늄 활성 부위는 항산화제 특징을 갖는다.
코코스 누시페라 - 코프라
지방산이 풍부함. 장내 조절제.
크리스멈 마리티멈 - 샘파이어
미네랄: 아연, 철, 마그네슘, 구리 및 망간, 비타민 A, E, B1 및 B2가 매우 풍부함. 해독 작용을 가짐.
알리움 사티붐 - 마늘
비타민 C, 아연 및 망간이 풍부함: 콜레스테롤-저하 작용.
마늘은 혈액 유동성에 대해 (혈소판 응집의 감소) 그리고 혈중 콜레스테롤 수준에 대해 (트리글리세리드 합성의 감소) 이로운 효과와 함께, 본래 황 물질(알릴 트리설피드, 아조엔 E)의 존재를 특징으로 갖는다: 심혈관 수준에서 흥미로움.
팔마리아 팔마타 - 덜스
호르몬 조절에 유익한 프로비타민 A가 매우 풍부하며, 자유 라디칼에 대항하는 비타민 C가 풍부함. 필수 아미노산이 풍부함.
푸쿠스 베시쿨로수스 - 블래더 랙
베타-시토스테롤 식물 스테롤과 같은 지방을 저하시키는 성질을 나타내는 스테롤인 푸코스테롤이 풍부함.
이는 하기를 포함한다:
- 미량 원소: 요오드 및 철; 셀레늄, 망간, 구리, 크롬, 및 아연이 매우 풍부함
- 비타민: C, B1, B2, B6, B12
- 활성성분: 알기네이트, 페놀성 화합물.
콘드러스 크리스푸스 - 카라긴(아이리쉬 모스)
지방산이 풍부하며, 오메가-3 및 오메가-6 지방산 사이에서 균형이 이루어져 있을 뿐만 아니라, 콜레스테롤의 동화를 허용하는 불포화지방산이 풍부함.
아미노산, 미량 원소(특히, 요오드, 아연 및 철)가 풍부함; 모든 비타민을 포함함.
렌티누스 에도데스 - 표고버섯(균사체)
균사체 표고버섯은 아미노산, 미량 원소 및 비타민이 매우 풍부하다. 이는 콜레스테롤-저하 및 전구-면역 성질을 나타낸다.
비티스 비니페라 - 포도씨(포도나무)
포도는 비타민 A, C 및 B 군 뿐만 아니라, 미네랄 염: 망간, 칼륨, 칼슘이 매우 풍부하다. 포도는 담낭 및 간을 배수한다. 이는 자유 라디칼에 대항하는 물질이 매우 풍부하다.
비타민 A(레티놀):
레티놀은 장 세포 내에서 에스테르화되며, 킬로미크론에 혼입되며, 림프에서 분비되며, 림프관을 통해 일반순환에 진입한다. 비타민 A는 세포막, 생합성 및 스테로이드 호르몬의 조절을 안정화시킨다. 특정 단백질의 합성은 비타민 A에 의존한다.
비타민 B1(티아민):
비타민 B1은 지방, 스테롤 및 지방산의 합성에서 매우 중요한 NADPH2 산에서 세포를 제공한다. 이는 신생지방형성에 대해 필수적인 수단의 하나이다.
비타민 B9(엽산):
비타민 B9는 아세틸-조효소 A로 변형되는 세린의 물질대사에서 중요한 역할을 한다.
비타민 C(아스코르브산):
비타민 C는 다양한 수산화효소와 연관되어 지방 물질대사의 초기 단계에서 중요한 생화학적 역할을 한다. 이러한 마이크로좀 시토크롬 P450-의존성 수산화효소는 담즙산으로 콜레스테롤의 변환에서 촉매로 작용한다.
비타민 E(α-토코페롤):
알파-토코페롤은 일반순환에 도달할 때까지 림프관 내에서 킬로미크론에 동반된다.
혈장에서, 알파-토코페롤은 수개의 지질단백질 카테고리, 즉 40 내지 60%의 토코페롤을 포함하는 LDL 및 34%의 토코페롤을 포함하는 HDL과 연관된다. 이의 수준은 지방 및 콜레스테롤의 총 수준과 밀접하게 연관된다.
이는 항산화제 효과: 자유 라디칼의 완충을 갖는다. 이는 막 인지질의 구조 및 형성에 기여하며, 세포막 상에서 안정화 효과를 갖는다.
비타민 F(리놀레산):
리놀레산은 지방의 보호 및 합성에 대해 필수적인 불포화지방산이다.
비타민 PP/B3(니아신):
니코틴성 산은 (지방조직에서 환상 AMP에 의해 매개되는 지방분해를 억제하거나 또는 단백질 리파제를 자극함으로써) 지방-저하 효과를 갖는다.
또한, 이는 체내의 모든 산화환원 현상에서 그의 개입을 통해 세포 에너지 물질대사에서 중요한 인자이다.
그러나, 하기에 나타낸 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 예측되지 못한 상승효과를 나타내며, 이는 본 발명에 의해 제기된 문제점에 대해 충분한 결과를 나타내지 못하는, 개별적으로 나타나는 성분의 효과보다 훨씬 더 크다는 것이 입증되었다.
B) 본 발명에 따른 조성물의 제조
실시예 1 : 액상 형태
하기 성분으로 이루어진 조성물은 액상 형태(음료, 분무 등)로 제조되었다:
본 발명에 따른 조성물 100g/100ml는 하기를 포함한다:
● 7μg 내지 700μg의 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일, 달맞이꽃 오일,
● 10μg 내지 1000μg의 나트륨, 마그네슘 및 칼슘,
● 10μg 내지 1000μg의 아연 및 철,
● 7μg 내지 700μg의 효모 또는 사카로마이세스 세레비시아 효모 추출물, 셀레늄이 강화된 것,
● 7μg 내지 700μg의 표고버섯(균사체) [SIC],
● 7μg 내지 7to 600μg의 덜스(팔마리아 팔마타), 블래더 랙(푸쿠스 베시쿨로수스), 및 카라긴(콘드러스 크리스푸스),
● 7μg 내지 700μg의 샘파이어, 6μg 내지 600μg의 마늘 및 포도나무,
● 8μg 내지 800μg의 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP, 및
● 7μg 내지 700μg의 냉수성 어류 오일 및 코프라 오일.
Figure 112010031186127-pct00001
실시예 2 : 오일 형태
실시예 1에서 언급된 성분으로 이루어진 조성물은 하기와 같은 지방 물질로서 또는 오일 형태로 제조되었다:
Figure 112010031186127-pct00002
실시예 3 : 캡슐 형태
실시예 1에서 언급된 성분으로 이루어진 조성물은 캡슐의 형태로 제조되거나 또는 건조 형태(정제, 캡슐 등)로 설계되었다:
Figure 112010031186127-pct00003

C) 동물에서의 연구
실시예 4 : 혈중 LDL 수준의 저하에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 1 은 4주 동안 표준식단을 수용한 (ob/ob 마우스처럼 하기에 나타낸) 렙틴 유전자를 발현하지 않는 마우스에서 LDL의 혈중 수준의 차이(mmolL-1)를 나타내는 그래프이며, 3개의 군으로 나눠진다: 위관영양법에 의해 투여된 페노피브레이트(F), 식단에 포함된 본 발명에 따른 조성물(M), 대조군(C). p 값은 도 2에서와 같이 유의성의 통계값을 나타낸다.
생후 8주이고 이 시기에 이미 복합 고지혈증을 나타내는 상기 유전적으로 비만인 마우스에서, 본 발명에 따른 조성물은 대조군에 비해 LDL-콜레스테롤에서 유의적인 감소(p=0.007)를 야기하는 반면, 페노피브레이트는 상기 수준까지 혈중 LDL을 감소시키는데 비효과적이다.
실시예 5: 혈중 트리글리세리드 수준의 저하에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 2 는 4주 동안 표준식단을 수용한, 상기와 동일한 ob/ob 마우스에서 혈중 트리글리세리드 수준의 차이(mmolL-1)를 나타내는 그래프이며, 상기 언급된 바와 같이 3개의 군으로 나눠진다.
본 발명에 따른 조성물(미량영양소)을 수용한 군에서 혈중 트리글리세리드 수준(TG)의 감소는 페노피브레이트(트리글리세리드를 목표로 하는 활성 약제)를 섭취한 마우스의 정도와 동일하였다. 본 발명에 따른 조성물로 처리된 군 및 대조군 사이의 차이는 통계상 유의적이다 (p=0.0078).
실시예 6 : 죽종성 플라크 형성의 예방에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 3 은 생후 10주에 처리가 개시된 것에 비해 생후 3주에 처리가 개시된, 생후 12개월의 APOE 넉-아웃(ko) 마우스에서 대동맥 죽종성 플라크의 수를 나타낸다.
아포-지질단백질 E 유전자가 결핍된 상기 APOE ko 마우스는 자연적으로 죽종성 플라크가 발생되며, 이에 따라 인간 죽상동맥경화증 연구용, 특히 혈관벽에 대한 지방의 축적을 예방하는 치료의 유효성의 시험용으로 유용한 동물 모델을 구성한다. 상기 혈관 죽상종은 동맥을 차단하므로, 심장의 관상동맥이 차단될 때 심근경색을 포함하는 심혈관 질환의 원인이 된다. 죽종성 플라크의 형성은 매우 어린 나이에 개시되어 일생 동안 진행되는 장기 과정이다 (죽상동맥경화증 선은 인간 나이 10세만큼 일찍 나타날 수 있다).
도 1에 나타낸 실험결과는 본 발명에 따른 조성물이 어린 나이에 투여될 때 죽종성 플라크의 형성을 감소시킬 수 있는지 여부를 확인하는 목적을 갖는다. 동일한 나이의 APOE ko 수컷 마우스 2개의 군이 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을 수용하는 것은, 1번째 군의 경우 생후 3주에 (젖을 뗀 후에 즉시) 개시되었으며, 2번째 군에 대해 생후 10주에 (성체에) 개시되었다. 2개의 군의 마우스는 항상 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 식품을 동일한 양으로 수용하였으며, 생후 12개월에 희생되었다. 해부된 후에, 생후 3주에 처리가 개시된 마우스의 대동맥은 그 후에 처리된 (생후 10주에 처리가 개시된) 마우스의 대동맥에서 발견된 것보다 더 낮은 수의 플라크를 포함하였다. 상기 차이는 통계상 유의적이기 때문에, 죽상동맥경화증의 예방에 대해 본 발명에 따른 조성물의 유효성이 확인될 수 있다. (유의성의 통계적 임계값은 p < 0.05의 값으로 추정된다).
실시예 7 : 간지방증의 예방에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 4 는 대조군(플라시보/부형제)에 비해 본 발명에 따른 조성물로 치료한지 10개월 후에 LDLr ko 수컷 마우스의 간의 조직학적 측면을 나타낸다.
LDLr ko 마우스는 LDL 콜레스테롤 수용체 유전자가 결핍되며, 간 수준에서 지방을 축적하는 경향이 있다. 지방 간 또는 간지방증은 간 부전 (간의 생리학적 기능의 손실, 말기에 간 이식이 필요함) 을 생성하는 복합증을 추가로 발생시킬 수 있는 간경변, 및/또는 악성 간암으로 발전될 수 있다. 따라서, 간지방증을 예방할 수 있는 것은 공중 위생과 관련하여 큰 관심사이다.
도 4에 결과가 나타난 실험의 목적은 본 발명에 따른 조성물의 연속 투여가 간의 지방 축적 및 간지방증의 발전을 장기간 예방할 수 있는지 여부를 확인하는 것이다.
LDLr ko 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 9주에 수용하기 시작하였다. 2개의 군의 마우스는 항상 동일한 양의 식품을 수용하였으며, 처리 10개월 후에 희생되었다. 해부된 후에, 처리된 마우스의 간은 어떠한 지방 축적이 포함되지 않았으며 그의 조직학적 측면은 완전히 정상인 반면, 플라시보를 수용한 마우스의 간은 간 유조직에 침지된 액포의 형태로 지방이 축적되었다. 조직학적 측면에서 상기 명백한 차이로부터, 간지방증의 예방에 대해 본 발명에 따른 조성물의 유효성을 확인할 수 있다.
실시예 8 : 체중 증가를 제한함으로써 비만의 예방에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 5 는 플라시보에 비해 본 발명에 따른 조성물을 포함하고 35%의 지방을 포함하도록 강화된 식단(본 실시예의 전 및 후 실험에서 사용된 표준식단은 4.5% 지방을 포함함)을 수용하는 OB/OB 수컷 마우스의 4주에서의 체중 증가를 나타낸다.
OB/OB 마우스는 식욕을 조절하고 포만감을 유도하는 렙틴 유전자의 자연 돌연변이를 갖는다. 상기 마우스는 비기능적 변이 렙틴 유전자를 생성하며, 이에 따라 영구히 만족할 수 없으며 그자체로 영양이 많을 수 없다. 이러한 식습관 장애는 비만으로의 경향이 매우 증가되는 근원이며, 이는 체중 조절을 목적하는 치료의 유효성 연구에 대해 상기 마우스를 유용한 모델로 만들어준다.
세계에서 비만에 대한 진보 정도, 및 심혈관, 호흡기, 간-담관, 골-접합, 생식 및 심리사회적 수준 상에서 공중 위생에 대한 그의 주요 합병증을 고려해볼 때, 지방이 풍부한 식단이 수반되어도 체중 증가를 조절할 수 있는 치료는 의학적으로 상당한 관심사이다.
도 3에 결과가 나타난 실험의 목적은 지방이 풍부한 식단에 본 발명에 따른 조성물을 첨가하는 것이 상기 식단에 의해 유도되는 체중 증가를 제한할 수 있는지 여부를 입증하는 것이다.
OB/OB 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 9주에 수용하기 시작하였다. 2개의 군의 마우스는 항상 동일한 양의 식품을 수용하였으며, 처리 1개월 전후에 칭량되었다. 4주 및 0주 사이의 중량의 차이는 대조군에 비해 처리된 마우스에서 체중 증가가 더 낮았음을 나타내었다. 상기 차이는 통계상 유의적이기 때문에, 체중 증가를 제한함으로써 그리고 제충을 조절함으로써 비만을 예방하는 본 발명에 따른 조성물의 유효성을 확인할 수 있다.
실시예 9 : 체중을 안정화시킴으로써 비만의 예방에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 6 은 여러 개이며, LDLr ko 및 APOE ko 마우스에서 체중 증가의 제한 뿐만 아니라, 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 지방세포의 크기를 제한하여 체중의 안정화를 보여준다.
실시예 8에서 설명된 체중 증가의 제한은 상기 언급된 2개의 다른 마우스 종류 LDLr KB (도 6a) 및 APOE KB (도 6b)에 대해 장기적으로 확인되었으며, 비만의 예방에 대한 본 발명에 따른 조성물의 유효성을 확인할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 체중 증가의 제한이 지방 조직의 안정화를 통해 실제로 발생하는지를 입증하는 것은 중요하였다.
따라서, 도 6c, 6d, 6e 및 6f에 결과를 나타낸 실험의 목적은 체중에 대해 본 발명에 따른 조성물의 효과를 뒷받침하는 것이다.
LDLr ko 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. APOE ko 수컷 마우스에 대해 실험을 동일하게 하였다. 각각의 마우스 종류에 대한 2개의 실험군은 항상 식품을 동일한 양으로 수용하였으며, LDLr ko 마우스는 10개월의 처리 후에 EchoMRI로 스캔되었으며, APOE ko 마우스는 3, 6 및 9개월의 처리 후에 스캔되었다. 도 6c는 처리군에서 LDLr ko 마우스는 처리 마지막에 대조군에서보다 체중이 더 낮다는 것을 나타낸다. 또한, 도 6d는 장기적으로 지방 중량의 진전에 대한 본 발명에 따른 조성물의 의심의 여지가 없는 효과를 나타낸다. 실제로, 처리된 APOE ko 마우스에서 체중이 안정하게 유지되는 반면, 비처리된 마우스(대조군)에서는 체중이 증가된다는 것이 도 6d에서 용이하게 입증된다. 상기 차이는 통계상 유의적이기 때문에, 체중 안정화에 의한 비만의 예방에 대해 본 발명에 따른 조성물의 유효성을 확인할 수 있다. 또한, 도 6e 및 6f는 조직학적 수준에서 (지방 중량을 구성하는) 지방 세포가 더 작다는 것을 나타내고, 이에 따라 LDLr ko 처리된 마우스는 대조군에 비해 더 적은 지방이 포함됨으로써 (도 6e), 상기 효과를 뒷받침한다. 도 6f는 LDLr ko 처리된 마우스에서 지방 세포의 평균 크기가 비처리된 군(대조군)의 세포의 것보다 훨씬 더 작다는 것을 나타낸다. 여기서 상기 차이는 또한 통계상 유의적이며, 이는 본 발명에 따른 조성물이 지방 세포에서 지방의 축적을 제한함으로써 지방 중량을 안정화시킨다는 것을 확인시켜준다.
실시예 10 : 산소 흡수의 증가에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 7 은 여러 개이며, 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 OB/OB 마우스 (도 7a, b 및 c), APOE ko (도 7d, e, f 및 g) 및 LDLr ko (도 7h)에서 산소 흡수의 증가를 보여준다.
에너지 기질로서 신체에 의한 지방의 사용에는 그의 산화 및 이에 따른 산소 흡수가 수반된다. 본 발명에 따른 조성물에 의해 지방 저장의 제한을 나타낸 실시예 6의 관찰에 따르면, 도 7은 상기 조성물이 지방 산화에 이용되는 산소 흡수가 증가되고, 이에 따라 저장 대신 제거된다는 것을 나타낸다.
OB/OB 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. APOE ko 수컷 마우스에 대해 실험을 동일하게 하였다. 각각의 마우스 종류에 대한 2개의 실험군은 항상 식품을 동일한 양으로 수용하였으며, OB/OB 마우스는 1개월의 처리 전후에, LDLr ko 마우스는 5개월의 처리 전후에, APOE ko 마우스는 3, 6 및 9개월의 처리 전후에 열량측정 케이지에 남아 있었다. 도 7a는 특히 열량을 측정하기 위해 장비를 갖춘 개개의 열량측정 케이지에서 마우스가 24시간 있는 동안 기록된 산소 흡수 곡선을 나타낸다. 상기 도에 나타낸 곡선은 본 발명에 따른 조성물로 처리를 개시하기 전에 기록되었다. 도 5a에 나타낸 바와 같이, 처리 전에 2개의 실험군의 산소 흡수 곡선과 중첩된다. 1개월의 처리 후에, 본 발명에 따른 조성물로 처리된 군의 산소 흡수 곡선은 도 7b에 나타낸 바와 같이 대조군의 곡선과 비교하여 나타나며, 이에 따라 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 산소 흡수의 증가를 나타낸다. 상기 관찰은 0주(처리 전) 및 4주(1개월의 처리 후)에서 처리군의 산소 흡수 곡선 및 대조군의 산소 흡수 곡선하에서 면적 차이를 나타내는 도 7c에 매우 잘 보여진다. 이에 따라, 처리군 및 대조군 사이의 곡선하 면적 차이는 6배 증가되었으며, 대조군의 곡선에 비해 처리군의 곡선의 상단까지 상향 이동을 지지하였다.
본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 산소 흡수의 상기 증가는 2개의 다른 APOE ko 및 LDLr ko 마우스 종류에 대해 확인되었다.
도 7a 및 b와 동일한 방식으로, 도 7d, e 및 f는 처리 3개월 후(도 5d), 6개월 후(도 5e) 및 9개월 후(도 7f)에 본 발명에 따른 조성물로 처리된 군 및 대조군을 구성하는 APOE ko 마우스 군의 산소 흡수 곡선을 나타낸다. 상기 도에서, 점진적이고 지속적인 상향 이동은 상기 처리 기간에 걸쳐 대조군의 산소 흡수 곡선에 대비해 처리군의 곡선에서 보여질 수 있다. 도 7c처럼, 도 7g는 3개월째 및 6개월째 사이에 3배, 이어서 9월째까지 8배인 대조군 및 처리군의 산소 흡수 곡선하 면적 사이의 차이를 체계적으로 확대하는 변화를 효과적으로 나타낸다. 마지막으로, 도 7h는 LDLr ko 마우스에 대해 본 발명에 따른 조성물이 또한 그의 산소 흡수를 증가시킨다는 것을 나타낸다. 실제로, 상기 도는 처리 및 대조 마우스 군의 24시간 동안 산소의 누적 소비 곡선을 나타낸다. 처리군의 곡선은 이 군의 산소 흡수가 대조군의 산소 흡수보다 더 높다는 것을 나타낸다. 상기 차이는 통계상 유의적이기 때문에, 본 발명에 따른 조성물은 체내에서 산소 소비를 증가시킨다는 것을 확인할 수 있다.
실시예 11 : 산화적 물질대사의 증가에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 8 은 여러 개이며, 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 APOE ko (도 8a, b, c 및 d) 및 LDLr ko (도 8e) 마우스에 의한 열 생성의 증가를 보여준다.
산화적 물질대사의 증가는 산소 흡수 및 열 생성의 합동 증가에 의해 반영된다. 따라서, 상기 2개의 매개변수를 증가시킴으로써, 본 발명에 따른 조성물은 체내에서 산화적 물질대사를 증가시키는 것이 명백하다.
실제로, 소비된 산소 부피의 측정으로써 동일한 동물에서 동시에 수득된 킬로칼로리 값이 도출되었으며, 도 8 a, b, c 및 d의 해석은 9개월의 처리에 걸쳐 대조군의 열 생성 곡선에 대비해 처리군의 곡선의 점진적이고 지속적인 상향 이동을 나타내는 도 8 d, e, f 및 g의 해석에 대해 표본이 될 수 있다. 도 7g처럼, 도 8d는 3개월째 및 6개월째 사이에 4배 초과, 이어서 9월째까지 13배인 대조군 및 처리군의 열 발생 곡선하 면적 사이의 차이를 체계적으로 확대하는 변화를 효과적으로 나타낸다.
동일한 방식으로, 도 8e는 LDLr ko 마우스에 대해 본 발명에 따른 조성물이 또한 그의 열 생성을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 실제로, 상기 도는 처리군 및 대조군의 마우스의 24시간 동안 누적 열 생성 곡선을 나타낸다. 처리군의 곡선은 이 군의 열 생성이 대조군의 열 생성보다 더 높다는 것을 나타낸다. 상기 차이는 통계상 유의적이기 때문에, 본 발명에 따른 조성물은 신체의 산소 소비 및 열 생성을 합동으로 증가시킴으로써 산화적 물질대사를 증가시킨다는 것을 확인할 수 있다 (실시예 7).
실시예 12 : 산화적 물질대사의 부위인 미토콘드리아 피크의 생물발생의 증가에 대한, 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 9 는 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물로 1개월 처리 후에 유도된 OB/OB 마우스에서 미토콘드리아 피크의 밀도의 증가를 나타낸다.
OB/OB 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. 2개의 실험군은 항상 동일한 양의 식품을 수용하였으며, 마우스의 뒷다리의 수준에서 산화 근육인 가자미근을 얻고 전자현미경으로 그의 초미세 구조를 분석하기 위하여, 처리 1개월 후에 해부되었다.
미토콘드리아는 체내에서 다수의 세포에 존재하는 에너지 생성 단위이며, 지방의 산화는 미토콘드리아 피크의 수준에서 발생한다. 처리군(도 9a) 대 대조군(도 9b)에서 상기 피크의 밀도 증가는 본 발명에 따른 조성물이 지방의 산화 및 이에 따른 신체에 의한 지방의 소비를 증가시킨다는 것을 확인시켜준다.
실시예 13 : 물리적 기능 및 지구력의 증가에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 10 은 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물로 1개월 처리 후에 OB/OB 마우스의 수영 시간의 증가를 나타낸다.
OB/OB 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. 2개의 실험군은 항상 동일한 양의 식품을 수용하였다. 마우스는 뒷다리에 부착된 무게(그의 체중의 7.5%) 때문에 수영이 강요되었으며, 수영 시간은 1개월의 처리 전후에 각각의 마우스에 대해 상기 조건 하에서 기록되었다.
수영 시간의 증가는 지구력 증가의 지표로서 인정된다. 따라서, 도 10에 나타낸 바와 같이, 노화되면서 감소되는 물리적 기능의 자연 발달에 따라 수영 시간이 감소되더라도, 마우스 처리군에서는 대조군과 달리 수영 시간 및 이에 따른 지구력의 증가가 기록되었다. 상기 증가가 유의적이기 때문에, 본 발명에 따른 조성물이 지구력 및 물리적 기능을 증가시킨다는 것을 확인시켜준다. 따라서, 운동 기능의 최적화 뿐만 아니라 체력의 향상 및 유지를 위한 본 발명의 영양상 관심은 매우 유의미하다.
실시예 14 : 트리글리세리드 혈중 수준의 안정화에 대한 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 11 은 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 LDLr ko 및 APOE ko 마우스의 트리글리세리드 혈중 수준의 안정화를 보여준다.
트리글리세리드 혈중 수준의 장기간 안정화는 대사 증후군 및 심혈관 질환에 대한 대항의 주요 평가이다.
따라서, 도 11a 및 11b에 결과가 나타난 실험의 목적은 본 발명에 따른 조성물의 지방-저하 효과가 장기간 유지되는지 여부를 입증하는 것이었다.
LDLrko 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. APOE ko 수컷 마우스에 대해 실험을 동일하게 하였다. 각각의 마우스 종류에 대한 2개의 실험군은 항상 식품을 동일한 양으로 수용하였으며, 처리를 개시하기 전에 마우스의 혈액이 레트로-오비탈 펑쳐(retro-orbital puncture)에 의해 수득되었으며, 그 후 LDLr ko 마우스에 대해 1개월, 2개월 및 10개월의 처리를 하고(도 11a), APOE ko 마우스에 대해 3개월 및 9개월의 처리를 한(도 11b) 후에, 혈액이 수득되었다. 2개의 도 11a 및 11b는 LDLr ko 뿐만 아니라 APOE ko 마우스에서 장기간에 걸쳐 안정한 트리글리세리드 혈중 수준의 유지에 대한, 본 발명에 따른 조성물의 동일한 유효성을 나타내는 반면, 대조 마우스에서는 상기 비율이 돌이킬 수 없을 정도로 증가됨을 나타낸다. 상기 차이는 통계상 유의적이기 때문에, 본 발명에 따른 조성물의 장기간 지방-저하 유효성, 및 이에 따른 대사 증후군 및 심혈관 질환의 예방에 대한 그의 역할을 확인시켜준다.
실시예 15 : 식후 안정된 트리글리세리드 혈중 수준의 유지에 대한, 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 12 는 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물에 기인한 LDLr ko 마우스의 트리글리세리드 혈중 수준의 식후 증가의 부재를 보여준다.
지방-저하 메카니즘의 하나는 식품 트리글리세리드의 장내 흡수의 감소이다. 또한, 식품 트리글리세리드에서 식후 혈중 과부하는 주요하고 잘 알려진 혈관 위험 요인이다.
따라서, 식후 트리글리세리드 혈중 수준의 증가를 예방함으로써, 본 발명에 따른 조성물은 신체가 지방 과부하되는 것을 예방할 뿐만 아니라, 혈관벽을 보호하며, 이에 따라 죽종성 플라크의 형성을 예방한다 (실시예 7 참조).
따라서, 도 12a 및 12b에 결과가 나타난 실험의 목적은 본 발명에 따른 조성물의 지방-저하 효과가 식품 지방의 장내 흡수를 제한하는지 여부를 입증하는 것이다.
LDLrko 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. 각각의 마우스 종류에 대한 2개의 실험군은 항상 식품을 동일한 양으로 수용하였으며, 10개월의 처리 후에, 16시간 후의 금식 후에 (도 12a), 이어서 영양 상태(nourished state)에서 (도 12b), 마우스의 혈액이 레트로-오비탈 펑쳐(retro-orbital puncture)에 의해 수득되었다. 도 12a는 2개의 실험군에서 금식 후에 동등한 트리글리세리드 혈중 수준을 나타낸다. 반면, 도 12b는 2개의 실험군에 대해 영양 상태에서 상이한 트리글리세리드 혈중 수준을 나타내며, 대조군에서는 유의적인 증가가 있었으나, 본 발명에 따른 조성물로 처리된 군에서는 방지되었다. 상기 차이는 통계상 매우 유의적이기 때문에, 식후 안정한 트리글리세리드미아의 유지에 대한 본 발명에 따른 조성물의 유효성, 및 이에 따른 대사 증후군 및 심혈관 질환의 예방에 대한 그의 역할을 확인시켜준다.
실시예 16 : 산화적 지방 이화작용에서 주요 작용제인, PPAR-알파 수용체의 활성화를 통해, 근육에 의한 지방 사용의 증가에 대한, 본 발명에 따른 조성물의 역할의 입증.
도 13 은 체중(도 13a) 뿐만 아니라 트리글리세리드 혈중 수준(도 13b), 산소 흡수(도 13c) 및 열 생성(도 13d)에 대해서, PPAR-알파가 결핍된 LDLr ko 마우스에서 본 발명에 따른 조성물의 효과의 소실을 보여준다.
특정 유전자가 결핍된 넉-아웃(ko) 마우스 모델의 사용은 유전자 기능 및 특정 조절 하에서 그의 중요성에 대한 연구를 위해 선택되는 방법이다. 도 13에 나타낸 정확한 케이스에서, PPAR-알파에 대한 ko 마우스 모델의 사용은 본 발명에 따른 조성물의 물질대사적 효과의 매개체로서 상기 수용체의 중요성을 확인시켜준다.
실제로, 본 발명에 따른 조성물로 10개월 동안 처리된 LDLrko 수컷 마우스에서 관찰된, 체중 증가의 한정, 트리글리세리드 혈중 수준의 안정화 뿐만 아니라, 산화적 물질대사의 증가 (열 생성의 증가와 짝지어진 산소 흡수의 증가) 는, PPAR-알파 유전자가 동일한 마우스 종류에서 불능이 되는 즉시 소실되며, 이는 LDLr 및 PPAR-알파 모두에 대해 두 배가 결함되게 한다.
따라서, 도 13a, b, c 및 d에 결과가 나타난 실험의 목적은 본 발명에 따른 조성물의 물질대사적 효과가 PPAR-알파 수용체의 활성화에 의존하는지 여부를 입증하는 것이다.
LDLr ko-PPAR알파 ko 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. 2개의 실험군은 항상 식품을 동일한 양으로 수용하였다. 마우스는 10개월의 치료 동안 정기적으로 칭량되었으며, 마우스의 혈액은 영양 상태에서 레트로-오비탈 펑쳐에 의해 수득되었으며, 마우스는 치료 말기에 개개의 열량측정 케이지에 남았다. 도 13은 체중 발달(도 13a), 트리글리세리드 혈중 수준의 안정화(도 13b), 산소 흡수(도 13c) 및 열 생성(도 13d)에 대해서 뿐만 아니라, PPAR-알파가 결핍된 마우스에 대한 실험의 2개의 처리군 및 대조군 사이에 어떠한 통계상 유의적인 차이를 나타내지 않는다. LDLrko 수컷 마우스에서 앞서 관찰되었으며, LDLr ko-PPAR-알파 ko 수컷 마우스에서 소실된 물질대사적 효과는, 본 발명에 따른 조성물의 유효성에서 PPAR-알파의 상당한 중요성을 확인시켜주며, 이에 따라 상기 수용체에 대한 천연 리간드임이 입증되었다. PPAR-알파는 지방의 산화적 이화작용의 주요 작용제이며, 이에 따라 체중, 트리글리세리드 수준 및 산화적 물질대사에 대한 본 발명에 따른 조성물의 효과는 실험 14에서 나타낸 바와 같이 (하기에 기재됨), 본 발명에 따른 조성물에 의한 PPAR-알파의 직접적 활성을 통해 설명될 수 있다.
도 14 는 상기 활성을 확인하는 용량 효과와 함께 본 발명에 따른 조성물에 의한 PPAR-알파의 세포 활성을 보여준다.
전사활성 시험은 전사인자를 직접 활성화시키는 특정 물질의 특정 확인을 할 수 있는 시험이다. PPAR-알파는 활성화될 때 특정 수의 유전자의 전사를 조절하는 핵수용체이다.
상기 전사활성 시험을 실시하기 위하여, (이러한 종류의 시험에 일반적으로 사용되는) NIH3T3 세포를 루시페라제 유전자를 포함하는 플라스미드에 의해 형질감염시켰으며, 여기에서 상기 동일한 세포에서 형질감염된 하나의 외인성 전사인자(GAL4) 단독으로 또는 PPAR-알파 리간드의 결합 도메인과 함께 (GAL4-알파LBD) 활성화될 수 있는 프로모터(5xUAS)를 조절하였다. 상기 동일한 세포에서, 형질감염 조절로서 레닐라가 또한 도입되었으며, 그의 발현 수준은 루시페라제의 발현 수준을 표준화하였다.
따라서, 루시페라제, 레닐라 및 GAL4로 형질감염된 모든 세포 배양물에 대해, 배양배지에서 본 발명에 따른 조성물의 첨가 후에 루시페라제의 전사 활성화는 거의 없었던 반면, 루시페라제, 레닐라 및 GAL4-알파LBD로 형질감염된 것들은 배양배지 내 본 발명에 따른 조성물의 양의 증가에 비례하여 루시페라제 발현의 증가가 기록되었다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 리간드-결합 도메인에 결합될 때 PPAR-알파를 직접 활성화시키며, 이에 따라 도 15에 나타난 바와 같이 (하기에 기재됨) 상기 핵수용체 및 전사인자의 표적 유전자의 발현을 유도한다.
도 15 는 전사가 유전자의 활성에 의존되는 표적 유전자 모두의 과발현을 야기하는, 본 발명에 따른 조성물에 의한 PPAR-알파의 활성화를 보여준다.
표적 PPAR-알파 유전자의 과발현은 대조군에 비해 4주 동안 본 발명에 따른 조성물에 의해 처리된 OB/OB 수컷 마우스에서 그의 활성을 입증한다.
OB/OB 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. 2개의 실험군은 항상 식품을 동일한 양으로 수용하였다. 1개월의 처리 후에, 마우스는 해부되었으며, 골격근의 일부 샘플을 수득하여 상기 조직에서 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 그의 유전적 발현 프로파일을 분석하였다.
근육에서 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 유전자 중에서, 그의 발현이 PPAR 알파의 활성화에 의존하는 모든 것은 과발현된다 (Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Muller M, Kersten S. Comprehensive Analysis of PPARalpha-Dependent Regulation of Hepatic Lipid Metabolism by Expression Profiling. PPAR Res. 2007;2007:26839). 상기 유전자 모두는 미토콘드리아 수준 뿐만 아니라 퍼옥시좀 수준에서 근육 내 지방산의 집적 및 그의 산화에 관련된다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 지방의 이화작용 및 근육 내 에너지 기질로서의 그의 사용을 유도한다. 근육에 의한 지방 이용의 증가는 실시예 8에 기재된 근지구력의 증가와 연관된다.
실제로, 지구력 운동시에 근육은 바람직하게는 에너지 기질로서 지방을 사용하며, 상호적으로 근육에 의한 지방의 사용을 증가시킴에 따라 이를 더욱 강하게 만든다. 근지구력의 상기 증가에 대한 다른 가능한 설명은 근 영양도 및 수축도의 증가이다.
도 16 은 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물에 의한 영양, 신경-근육 접합 및 근육 수축도를 조절하는 유전자 발현의 증가를 보여준다.
도 16에 결과가 나타난 실험을 위해, OB/OB 수컷 마우스의 2개의 군은, 1번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 본 발명에 따른 조성물을, 2번째 군에 대해서는 식품에 첨가된 플라시보를, 생후 2개월에 수용하기 시작하였다. 2개의 실험군은 항상 식품을 동일한 양으로 수용하였다. 1개월의 처리 후에, 마우스는 해부되었으며, 골격근의 일부 샘플을 수득하여 상기 조직에서 본 발명에 따른 조성물에 의해 유도된 그의 유전적 발현 프로파일을 분석하였다.
본 발명에 따른 조성물에 의한 지구력의 증가(실시예 13 참조)는 단단한 근섬유 다발의 형성을 지지하는 CCDC28B 및 CCDC98의 유전자 발현의 강화에 기인한 더 양질의 근섬유에 의해 설명될 수 있으며, 이에 따라 강화된 운동에 의해 유도되는 소병변(microlesion)이 발생하는데 시간이 더 오래 걸릴 것이다. 근 영양에 대해 가장 필수적인 유전자 중 하나는 HRAS이며, 그의 부재는 미세 힘줄 및 근육 암 위험 15%를 특징으로 하는 코스텔로(Costello) 형태이상 증후군의 원인이 된다. 본 발명에 따른 조성물로 처리된 동물에서, HRAS의 유전자 발현은 대조군에 비해 5배를 초과한 정도로 더 높다.
대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물을 수용한 동물에서 유전자 PDIA6의 발현은 거의 5배가 더 강화되며, 상기 유전자는 상기 언급된 소병변의 효과적이고 신속한 복구를 할 수 있게 하는 새로운 근단백질의 합성에 기여한다. 또한, 지구력의 증가는 양호한 수축 용량을 암시한다. 따라서, ACTC1 및 MYBPH와 같은 중요한 수축성 단백질의 발현은, 대조군에 비해 본 발명에 따른 조성물로 처리된 동물에서 5배를 초과하여 강화된다. 양호한 수축 용량은 신경-근육 접합의 적절한 작용에 의존한다. 근육으로 신경 자극의 전달에 관여하는, PKP2 및 ZNRF2와 같은 유전자의 발현은 처리된 동물에서 강화된다는 것이 타당하다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 재활 운동시에 양호한 근육 성능의 신속한 회복을 촉진함으로써, 근 영양실조, 특히 신경근 전달의 감소에 기인한 것, 또는 아주 단순하게는 (골절에서와 같이) 지속적인 부동상태의 보조 치료를 제공한다.
실시예 17 : 본 발명에 따른 조성물의 게놈 효과
A. 근육은 본 발명에 따른 조성물의 게놈 작용의 주 표적이다.
실험 과정:
본 발명에 따른 조성물을 포함하거나 포함하지 않는 표준 식단으로 비만 Ob/ob 마우스에 4주 동안 공급하였다. 유전자 발현과 관련된 정보를 포함하는 리보핵산(RNA)을 간, 비복근-가자미근 및 부정소 백색지방조직으로부터 추출하였다. 상기 RNA를 정제하고, 표지하고, 아피메트릭스(Affymetrix) 마우스 게놈 430.2.0 칩 상에 혼성화하였다. 데이타의 통계분석을 R 통계 컴퓨터 프로그램 언어(R Core, 2004, http://www.R-project.org)를 사용하여 실시하였다. 상기 데이타를 RMA(Irizarry, R.A., et al., 2003)를 사용하여 각각의 조직에 대해 개별적으로 표준화하였으며, 본 발명에 따른 조성물에 의해 조절된 유전자를 림마(limma) 프로그램(Smyth, G.K. 2004). 2004)으로 선형 모델에 의해 동정하였다.
결과:
도 17a는 본 발명에 따른 조성물이 근육에 대해 주로 작용한다는 것을 나타낸다. 10% 미만의 오탐지율을 얻기 위하여 조절된 유전자가 선택되었다. 386개의 유전자가 근육에서 구별되어 발현되었으나, 간 또는 지방조직에서는 발현되지 않았다. 그러나, 상기 실험은 아직 시험되지 않은 다른 표적 기관의 배제를 허용하지 않는다. 결국, 상기 연구는, 본 발명에 따른 조성물이 통계 시험에서 힘의 결핍 때문에 결핍될 수 있었던 소수의 유전자의 발현에 영향을 미칠 뿐만 아니라, RNA의 구조적 변형, 또는 간 또는 지방조직에서 단백질 합성 또는 구조의 변형을 유도한다는 것을 배제할 수 없다.
B. 본 발명에 따른 조성물은 근육 대사 활성에 관여하는 유전자에 대해 작용한다.
실험 과정:
본 발명에 따른 조성물로 처리 후에 특정 대사 또는 신호 전달 경로에 속하는 유전자가 체계적으로 과다 또는 과소 발현되었는지 여부를 측정하기 위하여, 시험을 실시하였다. 이를 위해, Mootha et al.(2003)에서 제안된 것과 유사한, 유전자 세트 강화 분석법(gene set enrichment analysis)으로 알려진 분석법을 실시하였다. 그러나, 림마(limma) 프로그램에 의해 계산된 통계부터 시작하여 강화 스코어를 계산할 수 있도록 변형을 하였다. 스코어의 유의도는 값의 영분포(null distribution)를 추정하는 샘플의 임의순열에 의해 추산되었다. 표준 세포 경로(canonical cellular pathway)를 나타내는 유전자 군은 데이타베이스 "Molecular Signatures Database"(MSigDB, www.broad.mit.edu/gsea/msigdb/)에서 비롯된다.
결과:
유전자 세트의 강화 분석법은 본 발명에 따른 조성물이 26개의 표준 경로의 유의적인 변화를 야기한다는 것을 보여준다. 이 중에서, 수개의 대사 경로, 즉 피루베이트 물질대사, 크렙스 회로, 산화적 인산화, 부타노에이트, 프로파노에이트 및 판토테네이트 지방산의 물질대사 경로 뿐만 아니라, 아세틸-CoA의 생합성이 영향을 받는다 (도 17B). 이는 본 발명에 따른 조성물로 처리 하에서 근세포의 대사 용량의 일반적 증가를 나타낸다. 미토콘드리아의 대사활성의 증가는 산화적 스트레스("활성 산소(ROS)")를 생성할 것이며, 이는 세포를 손상시킬 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 조성물로 처리된 마우스에서, ROS의 주요 조절인자이고 그의 분해에 촉매로서 작용하는 슈퍼옥시드 디스뮤타제 2 및 3을 코딩하는 RNA의 증가가 관찰된다. 상기 효소는 "수명 경로(longevity pathway)"에 속한다. 또한, 수개의 세포내 신호 전달 경로가 본 발명에 따른 조성물에 의해 긍정적인 영향을 받는다 (경로 바이오펩티드, Spry, Pyk2, Igf-1, Il-6, Egf, fMLP, p38 및 GPCR). 이는, 상기 신호 전달 경로에서 결함이 관찰되는 인슐린 내성 증후군에서 발생하는 것과는 반대이다.
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C) 인간의 예비 임상시험
상기 연구는 하기 기준을 충족하는 성인들의 군에서 실시되었다:
- 남성 및 여성 모두 나이가 18세 내지 80세의 범위에 포함되어야 함
- 3개월 기간 동안의 위생-식이요법 식단을 실패한 이후임
- 총 콜레스테롤 ≥ 2.30g/l (6.05mmol/l), LDL-C ≥ 1.50g/l (3.9mmol/l) 및/또는 트리글리세리드 ≥ 1.50g/l (1.69mmol/l)을 나타내는 사람
- 물리적 운동 및 식품 보충제의 섭취가 연구 기간 동안 안정되고 변경되지 않아야 함
- 콜레스테롤을 저하시키는 식품인 귀리겨, 콩 단백질을 10g/d보다 많은 양으로 섭취하는 것이 연구 개시 전 3개월 이상 동안 동일해야 하며, 연구 기간 동안 변경해서는 안 됨
하기의 사람들은 본 연구로부터 제외된다:
- 알려진 심각한 가족 과콜레스테롤혈증을 갖는 사람
- 지방 저하 약제인 수지, 피브레이트, 스타틴, 니코틴산을 사용하여 치료받고 있는 사람, 상기 약제의 마지막 사용 후에 3개월 기간 경과가 요구됨
- 스타놀, 선택적 장내 콜레스테롤 흡수 억제제, 오메가-3을 섭취하는 사람
- 임신 여성
- 암 질환 환자 또는 영양상 개입(nutritional intervention)을 지속하기에 적합하다고 고려되지 않는 사람
- 제1형 당뇨병 환자 (이를 조절하기에는 연구기간이 충분히 길지 못 함)
- 18세 미만
실시예 18 : 실시예 1에 따른 본 발명의 조성물의 사용에 의한 지방 물질대사.
영양상 개입(nutritional intervention)은, D0상에서 평균 콜레스테롤 수준 2.85 g/l (7.5 mmol/l) 및 LDL-C 2.02 g/l (5.25 mmol/l)를 나타내는, 평균 나이가 61.1세인 35명의 성인(13명의 남성 및 22명의 여성)의 군에서, 4주의 시험기간에 걸쳐 실시된 연구이다. 상기 성인 군은 2개의 군으로 나뉜다:
- 독립 과콜레스테롤혈증(75개의 케이스)
- 복합 고지혈증(29개의 케이스)
연구 기간 동안, 환자들은 그들의 이전 식습관을 변경할 수 없다.
연구의 1일째부터, 실시예 1에 따라 수득된 조성물이 (드레싱 및 튀긴 식품에서) 모든 음식 제제에서 그의 체계적인 사용을 위한 조언에 따라, 각 식사마다 매일 (최소 2 테이블스푼) 섭취된다.
혈액 조절이 DO 상에서 수행되었으며, 이어서 4, 8 및 12주(CT, LDL-C, HDL, TG) 뿐만 아니라, 임상시험(중량, 신장, BP) 및 순응도 조절(compliance control)에서 수행되었다.
수득된 결과를 하기와 같이 표 1에 통합하였다:
연구된 케이스의 81% 에 관련된 CT-LDL-C-TG의 평균 감소
전체 군(104명의 성인)　 CT의 평균 감소: 19%
LDL-C의 평균 감소: 24%
독립 과콜레스테롤혈증(75개의 케이스) CT의 평균 감소: 18.3%
LDL-C의 평균 감소: 24.8%
복합 고지혈증(29개의 케이스)　 CT의 평균 감소: 19.5%
LDL-C의 평균 감소: 23.7%
CT의 평균 감소: 35.5%
반응이 낮거나 반응을 보이지 않은 케이스의 19%는 갑상선 또는 당뇨병 질환을 갖는 것으로 입증되었다. 그럼에도 불구하고, 12주 이상 지속된 추가처리는 상기 케이스의 30%에서 CT 및 LDL-C 값의 점진적 향상을 나타내었다.
실시예 19 : 실시예 3에 따른 본 발명의 조성물 내 지방의 물질대사
포함 및 제외 기준은 앞서 수행된 연구와 동일하다. 영양상 개입은, D0상에서 평균 콜레스테롤 수준 2.85 g/l (7.5 mmol/l) 및 LDL-C 2.02 g/l (5.25 mmol/l)를 나타내는, 평균 나이가 61.1세인 35명의 성인(13명의 남성 및 22명의 여성)의 군에서, 4주의 시험기간에 걸쳐 실시된 연구이다. 연구의 1일째부터, 실시예 3에 따라 수득된 조성물이 식사와 별도로 매일 아침과 저녁에 섭취된다.
임상 및 생물학적 조절(DO 및 4주)는 동일하다.
수득된 결과를 하기와 같이 표 2에 통합하였다:
연구된 케이스의 80% 에 관련된 CT-LDL-C-TG의 평균 감소
전체 군(35명의 성인)　 CT의 평균 감소: 18.5%
LDL-C의 평균 감소: 24%
독립 과콜레스테롤혈증(15개의 케이스) CT의 평균 감소: 19.6%
LDL-C의 평균 감소: 24%
복합 고지혈증(13개의 케이스)　 CT의 평균 감소: 17.3%
CT의 평균 감소: 49%
반응이 낮거나 반응을 보이지 않은 케이스의 20%는 갑상선, 심혈관 또는 당뇨병 질환을 갖는 것으로 입증되었다. 그럼에도 불구하고, 4주 이상 지속된 추가처리는 상기 케이스의 34%에서 CT 및 LDL-C 값의 점진적 향상을 나타내었다.

Claims (20)

  1. 조성물 100g 또는 100ml에 대해 하기의 혼합물 및 약학적으로 및/또는 영양학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간 및 동물의 지방 물질대사를 조절하도록 설계된 조성물:
    ● 7μg 내지 700μg의, 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일 중에서 선택된 둘 이상의 식물 오일,
    ● 10μg 내지 1000μg의, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘 중에서 선택된 양전하성 미네랄,
    ● 10μg 내지 1000μg의, 아연 및 철 중에서 선택된 금속,
    ● 7μg 내지 700μg의, 사카로마이세스 세레비시아 속에서 유래된 효모 또는 효모 추출물, 상기 효모 또는 효모 추출물은 셀레늄이 강화된 것을 특징으로 함,
    ● 7μg 내지 700μg의, 표고버섯 추출물,
    ● 6μg 내지 600μg의, 샘파이어, 마늘 및 포도 중에서 선택된 식물의 둘 이상의 추출물,
    ● 8μg 내지 800μg의, 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP 중에서 선택된 하나 이상의 비타민,
    ● 7μg 내지 700μg의, 동물 오일 및 코프라 오일(코코스 누시페라),
    ● 6μg 내지 600μg의, 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙) 중에서 선택된 하나 이상의 조류.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 동물 오일이 냉수성 어류 오일(올레움 피씨 마레 프레스카)로 이루어진 것을 특징으로 하는, 인간 및 동물의 지방 물질대사를 조절하도록 설계된 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP 중에서 선택된 둘 이상의 비타민을 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간 및 동물의 지방 물질대사를 조절하도록 설계된 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    조성물 100g 또는 100ml에 대해 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    ● 7μg 내지 700μg의, 유채씨 오일, 올리브 오일, 포도씨 오일 및 달맞이꽃 오일,
    ● 10μg 내지 1000μg의, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘,
    ● 10μg 내지 1000μg의, 아연 및 철,
    ● 7μg 내지 700μg의, 셀레늄이 강화된 사카로마이세스 세레비시아 효모 추출물,
    ● 7μg 내지 700μg의, 표고버섯 추출물,
    ● 6μg 내지 600μg의, 샘파이어, 마늘 및 포도,
    ● 8μg 내지 800μg의, 비타민 A, B1, B9, C, E, F 및 PP,
    ● 7μg 내지 700μg의, 냉수성 어류 오일 및 코프라 오일,
    ● 6μg 내지 600μg의, 팔마리아 팔마타(덜스), 콘드러스 크리스푸스(카라긴) 및 푸쿠스 베시쿨로수스(블래더 랙).
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 감미료, 안정화제, 보존제, 염료, 유화제, 겔화제, 향미 증진제, 산미제 및 향미제 중에서 선택된 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 고체, 액체, 오일, 겔, 스트립, 페이스트, 분말 또는 검류의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 경구 투여용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    식품 또는 음료에 첨가되도록 설계된 보충제 또는 식품 첨가제로 사용되는 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    약제 또는 영양제로 사용되는 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 지방 물질대사의 조절이 하기를 포함하는 상기 물질대사의 일반적 기능을 재균형 및 재자극함으로써 인간 또는 동물의 신체를 유지 또는 재생시키는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물:
    신체에 의한 지방 소비의 자극 또는 혈중 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준의 감소.
  11. 제9항에 있어서,
    대사 증후군, 죽종성 플라크의 형성, 간지방증 또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 조성물.
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