BR102013013564A2

BR102013013564A2 - Composição para tratamento ou redução de sintomas relacionados à tensão pré-menstrual (tpm), transtorno disfórico pré-menstrual (tdpm), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas, forma farmacêutica contendo dita composição, processo para produzir dita forma farmacêutica e uso de dita composição

Info

Publication number: BR102013013564A2
Application number: BRBR102013013564-0A
Authority: BR
Inventors: Wladia Möller Vilar; Thalita Piassa Barufaldi; Silvana Masiero; Rebeca Magalhães Nadaluti; Letícia Khater Covesi
Original assignee: Ems Sa
Priority date: 2013-05-31
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2015-07-07
Also published as: EP2808026A1; MX2014006559A; US20140356424A1

Abstract

Composição para tratamento ou redução de sintomas relacionados à tensão pré-menstrual (tpm), transtorno disfórico pré- menstrual (tdpm), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas, forma farmaceutica contendo dita composição, processo para produzir dita forma farmacêutica e uso de dita composição. A presente invenção refere-se à área de alimentos e medicamentos indicados para tratamento ou alivio da tensão pré-menstrual (tpm), transtorno disfórico pré-menstrual (tdpm), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas. Uma primeira concretização refere-se a uma composição contendo vitaminas, sais minerais e óleos.adicionalmente, a invenção contempla uma forma farmacêutica, mais especificamente na forma de cápsula mole (também conhecido como gelatinosa), contendo a composição da invenção. Em particular, as composições da invenção contêm vitaminas e minerais presentes em fontes compatíveis para uma associação com óleos vegetais, preferivelmente óleo de borragem, óleo de prímula, ou a mistura dos dois óleos, em que a cápsula mole contém um núcleo líquido e oleoso

Description

COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO OU REDUÇÃO DE SINTOMAS RELACIONADOS À TENSÃO PRÉ-MENSTRUAL (TPM) , TRANSTORNO DISFÓRICO PRÉ- MENSTRUAL (TDPM) , PRÉ-MENOPAUSA, MENOPAUSA OU DESORDENS

HORMONAIS FEMININAS, FORMA FARMACÊUTICA CONTENDO DITA

COMPOSIÇÃO, PROCESSO PARA PRODUZIR DITA FORMA FARMACÊUTICA E

USO DE DITA COMPOSIÇÃO

Campo da Invenção A presente invenção refere-se à área de alimentos e medicamentos indicados para tratamento ou alivio da tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas. Uma primeira concretização refere-se a uma composição contendo ' vitaminas, sais minerais e óleos.

Adicionalmente, a invenção contempla uma forma farmacêutica, mais especificamente na forma de cápsula mole (também conhecido como gelatinosa), contendo a composição da invenção.

Em particular, as composições da invenção contêm vitaminas e minerais presentes em fontes compatíveis para uma associação com óleos vegetais, preferivelmente óleo de borragem, óleo de prímula, ou a mistura dos dois óleos, em que a cápsula mole contém um núcleo líquido e oleoso.

Antecedentes da Invenção A síndrome pré-menstrual (SPM) ou tensão pré-menstrual (TPM) é representada por um conjunto de sintomas físicos, emocionais e coraportamentais, que apresentam caráter cíclico e recorrente, iniciando-se uma a duas semanas antes do início da menstruação, ou seja, durante a fase lútea e que aliviam com o início do fluxo menstruai.

Esses sintomas são tipicamente graves o suficientepara interferir em alguns aspectos da vida. Sintomas leves no periodo pré-menstrual, apresentados pela maioria das mulheres, e que não interferem na rotina diária, não são considerados para o diagnóstico da SPM. A fisiopatologia da TPM ainda não está clara e continua sendo objeto de estudo. Os tratamentos atuais para a TPM e outras desordens hormonais incluem contraceptivos orais, agonistas do hormônio liberador da gonadotropina e antidepressivos, os quais têm efeitos colaterais significativos (Panay N, Studd JW. The psychotherapeutic effects of estrogens. Gynecol Endocrinol 1998; 12:353-65). A sindrome pré-menstrual e o transtorno disfórico pré- menstrual (TDPM) são dois transtornos relacionados aos sintomas da fase pré-menstrual. Considera-se o transtorno disfórico pré-menstrual como sendo um subtipo e também como a forma mais grave da sindrome pré-menstrual (Marván ML, Cortés- Iniestra S. Women's beliefs about the prevalence of premenstrual syndrome and biases in recall of premenstrual changes. Health Psychol 2001; 20: 276-80). A prevalência dos sintomas da sindrome pré-menstrual é de 75% a 80% nas mulheres em idade reprodutiva e com grande variação no número, duração e gravidade dos sintomas. Já a prevalência do transtorno disfórico pré-menstrual é de 3% a 8% e os sintomas estão relacionados ao humor, como déficit de funcionamento social, profissional e familiar (Sadler C, Smith H, Hammond J, Bayly R, Borland S, Panay N, et al. Lifestyle factors, hormonal contraception, and premenstrual symptoms: the United Kingdom Southampton Women's Survey. J Womens Health (Larchmt) 2013;19:391-6; Freeman EW. .. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder:' definitions and diagnosis.

Psychoneuroendocrinology 2003;28 Suppl 3:25-37; Rapkin AJ, Mikacich JA. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder in adolescents. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20:455- 63; Halbreich U, Borenstein J, Pearlstein T, Kahn LS. The prevalence, impairment, impact, and burden of premenstrual dysphoric disorder (PMS/PMDD). Psychoneuroendocrinology 2003; 28 Suppl 3: 1-23). No Brasil, estudos realizados em ambulatórios de ginecologia demonstram prevalência da síndrome pré-menstrual entre 8% e 86%, dependendo da intensidade dos sintomas. Dentre os sintomas relatados, 86% referiam-se a irritabilidade, 17% cansaço, 62% depressão e cefaléia (cada) e 95% das mulheres apresentavam mais de um sintoma e 7 6% associação de sintomas fisicos e psíquicos (Diegoli MSC, Fonseca AM, Diegoli CA, Halbe HW, Bagnoli VR, Pinotti JA. Síndrome pré-menstrual: estudo da incidência e das variações sintomatológicas. Rev Ginecol Obstet 1994; 5:238-42) . Um estudo brasileiro de base populacional encontrou prevalência de síndrome pré-menstrual de 95,4%, considerando um sintoma como diagnóstico, e 25,2% considerando cinco sintomas com interferência na vida familiar ou social (Silva CML, Gigante DP, Carret MLV, Fassa AG. Estudo populacional de síndrome pré- menstrual. Rev Saúde Pública 2006; 40:47-56).

Os sinais e sintomas são físicos e psicológicos ou comportamentais, apresentando relação temporal com o período pré-menstrual e com características de repetição a cada novo ciclo. São sinais e sintomas normalmente observados: aumento do tamanho e da sensibilidade das mamas; inchaço nas pernas e, às vezes, no corpo todo; ganho de peso; cefaléia; fadiga; dor nas pernas; aumento do volume abdominal; acne; ansiecade; irritabilidade; depressão; mudanças de humor e alteração do apetite. A intensidade e a qualidade dos sinais e sintomas encontrados são muito variáveis de mulher a mulher, e têm sido relatadas desde a menarca até a menopausa. A maioria das mulheres busca ajuda para a TPM por volta dos 30 anos, após 10 anos ou mais com os sintomas (Halbreich U, Borenstein J, Pearlstein T,Kahn LS. The prevalence, impairment, impact, and burden of premenstrual dysphoric disorder (PMS/PMDD).

Psychoneuroendocrinology 2003;28 Suppl 3:1-23).

Para se determinar o tratamento da sindrome ou tensão pré-menstrual, alguns princípios básicos devem ser observados.

Como os sintomas da SPM e do TDPM são crônicos e recorrentes, primeiramente, o tratamento deve levar em conta os custos de seus efeitos adversos. Em segundo lugar, o tratamento deve ser adaptado à gravidade dos sintomas, sendo a seleção dos medicamentos e de outros regimes alinhada às necessidades da paciente. As intervenções terapêuticas para a SPM variam desde uma abordagem conservadora (tratamento não medicamentoso) até a realização de tratamento medicamentoso ou mesmo cirúrgico (Rapkin AJ, Mikacich JA. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder in adolescents. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20:455-6; Bethea CL. Regulation of progestin receptors in raphe neurons of steroidtreated monkeys. Neuroendocrinology 1994;60:50-61). Dentre as intervenções não medicamentosas, são propostas mudanças no estilo de vida, incluindo-se a prática de exercícios aeróbicos e modificações na dieta e uso de preparados herbários. Muitas condutas nutricionais são discutidas e estudadas com o objetivo de minimizar os sintomas da SPM.

Deficiência de vitamina B6 nas pacientes com SPM tem sido considerada uma das causas, uma vez que essa vitamina atua como coenzima na biossintese da dopamina e serotonina (neurotransmissores possivelmente envolvidos na etiologia da SPM) . É também observado que sua administração correlaciona-se com aumento no nivel sérico de progesterona no período médio- luteal, com influência sobre os níveis de serotonina (Doll H, Brown S, Thurston A, Vessey M. Pyridoxine (vitamin B6) and the premenstrual syndrome: a randomized crossover trial. J R Coll Gen Pract 1989; 39:364-8; Kleijnen J, Ter Riet G, Knipschild P. Vitamin B6 in the treatment of the premenstrual syndrome: a review. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:847-52) . Todavia, sua suplementação separadamente não tem demonstrado evidências concludentes de eficácia. Apesar dos estudos disponíveis demonstrarem melhoras nos sintomas da SPM mediante uso da vitamina B6 em comparação ao placebo, tais estudos apresentam baixa qualidade metodológica, comprometendo uma recomendação que justifique sua utilização (Wyatt KM, Dimmock PW, Jones PW, Shaughn 0'Brien PM. Efficacy of vitamin B-6 in the treatment of premenstrual syndrome: systematic review. BMJ 1999; 318: 1375-81). O estado da arte também apresenta o cálcio como um importante suplemento nutricional para alívio ou tratamento dos sintomas de TPM, SPM e TDPM. No final da década de 1990, estudos demonstraram a periodicidade menstruai dos hormônios reguladores do metabolismo do cálcio, caracterizada pelo aumento progressivo dos níveis do paratormônio (PTH) durante a fase folicular, atingindo um pico no meio-ciclo, e sintomas da SPM (Thys-Jacobs S, Starkey P, Bernstein D, Tian J. Calcium carbonate and the premenstrual syndrome: effects on premenstrual and menstruai symptcms. Premenstrual Syndrõme Study Group. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:444-52). Alterações nas concentrações do cálcio extracelular poderíam apresentar efeitos estimulatórios sobre a junção neuromuscular, sendo que estados de agitação, mania e irritabilidade são frequentemente reportados em associação à hipocalcemia. Ensaio clinico randomizado, analisando o uso do carbonato de cálcio (dose de 1,0 g/dia) por mulheres na faixa etária média dos 21 anos (DP = ± 3,5 anos) e diagnóstico de SPM, observou, depois de decorrido periodo de três meses, que os sintomas de fadiga e alterações no apetite, acessados por intermédio de questionário, apresentaram melhora significativa mediante uso do carbonato de cálcio (36% versus 52,3% e 52,7% versus 75% para uso do cálcio e placebo, respectivamente) (Ghanbari Z, Haghollahi F, Shariat M, Foroshani AR, Ashrafi M. Effects of calcium supplement therapy in women with premenstrual syndrõme. Taiwan J Obstet Gynecol 2009; 48: 124-9).

Entretanto, para as queixas de cefaléia, ansiedade, agitação e irritabilidade não foram observadas alterações significativas.

Alguns estudos correlacionando o uso do magnésio e sintomas pré-menstruais têm sugerido que sua suplementação no 15° dia ao inicio do fluxo menstruai representa tratamento eficaz no alivio dos sintomas da SPM (Facchinetti F, Borella P, Sanees G, Fioroni L, Nappi RE, Genazzani AR. Oral magnesium successfully relieves premenstrual mood changes. Obstet Gynecol 1991; 78: 177-81; Walker AF, De Souza MC, Vickers MF, Abeyasekera S, Collins ML, Trinca LA. Magnesium supplementation alleviates premenstrual symptoms of fluid retention. J Womens Health 1998;7:1157-65; De Souza MC, Walker AF, Robinson PA, Bolland K. A synergistic effect of a daily supplement for 1 month of 200" mg ríiagnesium plus 50 mg vitamin B6 for the relief of anxietyrelated premenstrual symptoms: a randomized, double-blind, crossover study. J Womens Health Gend Based Med 2000;9:131-9). O estado da técnica apresenta diversos documentos de patentes e artigos científicos que fornecem composições multivitamínicas para o tratamento dos sintomas da tensão pré- menstrual. O pedido de patente norte-americano depositado sob o número US2013005679 fornece composições contendo as vitaminas Bl, B2, B5, B6 e B12, ácido fólico, glicinato de magnésio e selênio. Apesar de conter formulações com vitaminas e minerais, as referidas composições não contêm óleos como veículo das vitaminas que são substâncias lipossolúveis, o que contribui para a redução da biodisponibilidade dessas substâncias hidrofóbicas, as quais são benéficas no tratamento de sintomas da TPM. Adicionalmente, as composições do dito documento são administradas para normalização do ciclo menstruai e para tratamento de desordens do sono. O pedido de patente norte-americano US2008160083 fornece uma composição para o tratamento de sintomas pré-menstruais. A referida composição contém extrato de Chasteberry, Piridoxina, e magnésio. A dita composição não apresenta outras vitaminas, extratos e cálcio, e principalmente não proporciona o meio carreador de substâncias lipossolúveis, tais como as vitaminas. 0 documento W02004004638 apresenta medicamentos e métodos para o tratamento ou melhora de certos sintomas inflamatórios relacionados à síndrome pré-menstrual, perimenopausa, menopausa, endometriose, depressão pós-parto, ou administração de contraceptivos hormonais. Medicamentos pleiteados neste documento contêm tocoferol, ácido graxo poli- insaturado Ômèga-3 (ácido docosahexanóicc (DHA) ou ácido graxo poli-insaturado ômega-9), um flavonóide e um mineral. O documento francês FR2806262 apresenta um suplemento nutricional para tratamento de sintomas pré-menstruais, problemas na menopausa, osteoporose e câncer, contendo óleo de primula e de borragem, rico em ácidos graxos. O documento US5569459 fornece composições nutracêuticas para o controle da tensão pré-menstrual e alivio dos sintomas da menopausa. As composições deste documento incluem um fitoestrogênio (isoflavona) , extrato de raiz de alcaçuz, um sedativo tal como extrato de raiz de Valeriana, maracujá ou ginseng, betacaroteno, piridoxina, vitamina E, cálcio, magnésio, zinco, ácido pantotênico e veiculos biologicamente aceitáveis.

Entretanto, uma desvantagem da composição pleiteada neste pedido é que a isoflavona pode ser prejudicial em mulheres com histórico de câncer. Já há alguns medicamentos descritos no estado da técnica, tais como Serafem (fluoxetina), primeiro medicamento aprovado pelo Food and Drug Administrat ion (FDA) para tratar PMDD, antiinflamatórios não-esteróides tais como ibuprofeno e aspirina que auxiliam no inchaço e na dor, e beta-bloqueadores para enxaqueca e contra ansiedade. Há também tratamentos alternativos, como mudanças de estilo de vida, dieta saudável, exercício físico, terapias de alívio do estresse e até mesmo terapia aromática. Certas vitaminas e suplementos também são úteis, tais como B6, cálcio, magnésio e vitamina E. As ervas que são úteis incluem Vitex sp., Cohosh preto, Valeriana, Kava kava e Hypericum perforatum, popularmente conhecida como erva de São João (Dennehy C, Tsourounis C. Maturitas. "A review of select vitamins and minerais used by postmenopausal women".

Agosto de 2010, 66(4):370-80 doi: 10.1016/ j.maturitas.2010.06.003. Epub 26 de junho de 2010. Review;

Nielsen FH, Milne DB, Gaílagher S, Johnson L, Hoverson B. "Moderate magnesium deprivation resulte in calcium retention and altered potassium and phosphorus excretion by postmenopausal women". Magnes Res. Março de 2007, 20(1):19-31;

Nielsen FH, Milne DB, Klevay LM, Gaílagher S, Johnson L. "Dietary magnesium deficiency induces heart rhythm changes, impairs glucose tolerance, and decreases serum cholesterol in post menopausal women". J Am Coll Nutr. Abril de 2007, 26(2):121-32,- Wiacek M, Zubrzycki IZ, Boj ke O, Kim HJ. "Menopause and age-driven changes in blood levei of fat- and water-soluble vitamins". Climacteric. 10 de dezembro de 2012;

Aidelsburger P, Schauer S, Grabein K, Wasem J. "Alternative methods for the treatment of post-menopausal troubles". GMS

Health Technol Assess. 2012, 8:Doc03. doi: 10.3205/hta000101.

Epub maio de 2012; Hamidi MS, Corey PN, Cheung AM. "Effects of vitamin E on bone turnover markers among US postmenopausal women". J Bone Miner Res. Junho de 2012, 27(6) :1368-80. doi: 10.1002/jbmr.1566; Chai W, Conroy SM, Maskarinec G, Franke AA, Pagano IS, Cooney RV. "Associations between obesity and serum lipid-soluble micronutrients among premenopausal women". Nutr Res. Abril de 2010, 30(4):227-32. doi: 10.1016/ j.nutres.2010.04.006; Ziaei S, Kazemnejad A, Zareai M. "The effect of vitamin E on hot flashes in menopausal women".

Gynecol Obstet Invest. 2007, 64(4):204-7. Epub 30 de julho de 2007; Carr BR, Khan N, Adams-Huet B, Kakarla N, Havelock JC, Gell J. "Effect of vitamin E supplementation with and without hormone therapy on circulatory inflammatory markers in postmenopausal women". Fértil Steril. Março de 2006, 85 (3) : 667-73; Carro11 DG. "Nonhormonal therapies for hot flashes in menopause". Am Fam Physician. 1 de fevereiro de 2006, 73(3):457-64. Review; Rasool AH, Rehman A, Wan Yusuf WN, Rahman AR. "Vitamin E and its effect on arterial stiffness in postmenopausal women-a randomized controlled trial". Int J

Clin Pharmacol Ther. Dezembro de 2003, 41 (12) :587-92;

Halbreich U, dezembro de 2004. "The diagnosis of premenstrual syndromes and premenstrual dysphoric disorder-clinical procedures and research perspectives". Gynecol. Endocrinol. 19 (6): pp. 320-34; Endicott J, McLaughlin TP, Grudzinski AN, dezembro de 2003. "Comparison of managed care charges among patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual dysphoric disorder". J Clin Psychiatry 64 (12): pp. 1511-6).

Alguns documentos de patente apresentam composições multivitaminicas, mas para outros usos que não o alivio de sintomas de tensão pré-menstrual ou distúrbios hormonais. A maioria das composições é indicada como suplemento nutricional. O documento de patente WO2012145369 fornece um suplemento nutricional contendo coenzima Q10, óleo de peixe e vitamina D. Adicionalmente, o suplemento pode conter outras substâncias como óleo de prímula, resveratrol, vitaminas B6, B12 e E, ácido fólico e piperina. Apesar de apresentar algumas substâncias da presente invenção, o suplemento do referido documento é administrado visando à ausência de nutrientes e à melhora de distúrbios cardiovasculares em indivíduos que estão sob tratamento com estatinas para diminuição dos níveis de colesterol. Não há descrição de uso para alívio de sintomas de tensão pré-menstrual, distúrbios hormonais ou qualquer uso relacionado. O documento US7597909, apresenta um suplemento dietético melhorado contendo um aditivo de eletról i.to, tal como cálcio, magnésio ou potássio, glucosamina sulfato, metilsulfonilmetano, extrato de Boswellia, fenilalanina, ácido ascórbico e extratos de ginseng e de ginkgo biloba. O documento US2007292493, publicado em 20 de dezembro de 2007, apresenta uma composição nutracêutica e um método para tratamento de deficiência de cálcio. A composição consiste de minerais como magnésio, zinco, selênio, manganês, ou cromo; (2) uma vitamina (vitamina A, vitamina D, vitamina C, vitamina E ou B, colina, lecitina, inositol, PABA, biotina, ou bioflavonóides; (3) um carotenóide (licopeno ou luteina); (4) um hormônio (desidroepiandrosterona, progesterona, pregnenolona, ou melatonina); (5) um aminoácido (arginina, glutamina, lisina, fenilalanina, tirosina, GABA, triptofano, carnitina, ou acetil-l-carnitina); (6) um ácido graxo como óleo de peixe ou óleo de linhaça; (7) um nutriente como coenzima Q10; (8) um estimulador de cartilagem como glucosamina, condroitina, ou MSM, (9) e uma planta (ginkgo biloba, echinacea ou erva de São João).

Alguns documentos de patente, como CN102511567, NZ585280, US7875291, CN101336943, apresentam composições para redução de colesterol sérico, de niveis de triglicerideos e para prevenir a formação de trombos. A maioria dessas composições é caracterizada por conter óleos, como óleo de canola, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de cártamo, óleo de linhaça ou óleo de primula e, adicionalmente, algumas vitaminas.

Outros documentos encontrados no estado da arte, contendo vitaminas e minerais, são para fins cosméticos. 0 documento US 2009/0269419, refere-se a uma composição compreendendo óleos vegetais ricos em ômega-3 ou ômega-6, pelo menos um mineral, um oligoelemento, vitamina C ou derivado e pelo menos um óleo essencial com propriedades anti-radicais livres, para renovação celular, proteção do colágeno e combate de manchas de pigmentação. O documento US 2008/0292613, refere-se ao uso de uma combinação de vitaminas do grupo B, pelo menos, um óleo essencial compreendendo ômega-3 e/ou ômega-6 e um excipiente adequado para administração oral, para o tratamento de excesso de peso e decorrente afrouxamento da pele.

Alguns artigos e documentos de patente citam o efeito do suplemento de magnésio (como óxido de magnésio - MgO) sobre a gravidade dos sintomas pré-menstruais. Segundo os estudos, um suplemento diário de 200 mg de Mg (como MgO) reduziu sintomas pré-menstruais leves (Ann F. eT al. Journal of Women7 s Health.

Novembro de 1998, 7(9): 1157-1165; US2013005679, US2008160083, documento US5569459, dentre outros). Alguns estudos identificam o uso de ervas, vitaminas e minerais para o tratamento da TPM. Algumas das substâncias benéficas incluem cálcio, vitamina B6, magnésio, ginkgo biloba, pirrolidona, açafrão, erva de São João, soja e vitamina E (Whelan AM et al.

Herbs, vitamins and minerais in the treatment of premenstrual syndrome: a systematic review. The Canadian Journal of Clinicai Pharmacology = Journal Canadien de Pharmacologie Clinique, 2009, 16(3): 407-429). 0 estado da técnica mostra ainda que a fisiopatologia da TPM pode incluir uma interação dos hormônios ovarianos com os neurotransmissores do cérebro, como a serotonina e o ácido y— amino-butírico (GABA) (Backstrom et al. The role of hormones and hormonal treatir.ents in premenstrual syndrome. CNS Drugs 2003; 17:325-42; Halbreich U. The etiology, biology, and evolving pathology of premenstrual syndromes.

Psychoneuroendocrinology 2003;28(suppl 3: 55-99). Assim, as vitaminas B tiamina, niacina, riboflavina, vitamina B6, o ácido fólico e a vitamina B12 estão envolvidos no metabolismo dos neurotransmissores, através de diferentes mecanismos. A riboflavina é necessária para ativar a vitamina B6, que é um cofator na geração de serotonina a partir do aminoácido triptofano. A vitamina B6, assim como a vitamina B12 e o ácido fólico está associada à formação da S-adenosil-metionina e da tetraidrobiopterina, ambas necessárias para o metabolismo da serotonina e da dopamina (Frankenburg FR. The role of one- carbon metabolism in schizophrenia and depression. Harv Rev Psychiatry 2007; 15: 146; Miller AL. The methylation, neurotransmitter, and antioxidant connections between folate and depression. Altern Med Ver 2008; 13: 216) .

Estudos anteriores sobre a relação entre as vitaminas do complexo B e a TPM geralmente têm sido limitados a ensaios clínicos randomizados com a eficácia da vitamina B6 em doses diferentes, como um tratamento dos sintomas pré-menstruais (Wyatt KM et al. "Efficacy of vitamin B-6 in the treatment of premenstrual syndrome: systematic revíew". BMJ 1999;318:1375- 81; Hagen I et al. "No effect of vitamin B-6 against premenstrual tension. A controlled clinicai study". Acta Obstet Gynecol Scand 1985;64:667-70.). Alguns estudos existentes no estado da técnica já demonstram que a suplementação de vitamina B6 pode reduzir a ocorrência e a gravidade dos sintomas (Kashanian M. et al. "Pyridoxine (vitamin B6) therapy for premenstrual syndrome". Int J

Gynaecol Obstct 2007, 96:43-4; Sharma P. et al. "Rolecf bromocriptine and pyridoxine in premenstrual tension syndrome". Indian J Physiol Pharmacol 2007, 51:368-74;

Williams MJ. Et al. "Controlled trial of pyridoxine in the premenstrual syndrome". J Int Med Res 1985, 13:174-9). O estado da técnica apresenta diversas formulações para tratamento ou alivio dos sintomas de tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré- menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas.

Entretanto, nenhum dos documentos encontrados fornece formulações inovadoras contendo os ingredientes apresentados na presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à área de nutracêuticos e medicamentos indicados para tratamento, prevenção ou alivio dos sintomas de tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas, em particular a composições na forma de cápsula mole, contendo vitaminas, sais minerais e óleos.

Uma concretização da invenção proporciona composições contendo vitaminas e minerais contidos em fontes compatíveis para associação com um óleo vegetal apropriado. Mais preferencialmente, a composição da invenção se destina ao tratamento ou redução de sintomas relacionados à tensão pré- menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas, e compreende: (i) 25 a 700 mg de Magnésio calculado como óxido de magnésio ou outra fonte compatível; (ii) 120 a 1500 mg de Cálcio calculado como Carbonatode cálcioou outrafonte compatível; (iii) 2,50 a 805 mg de Vitamina E (como acetato de racealfatocoferol ou vitamina E 50% ou outra fonte compatível); ( (iv) 0,32 a 200 mg de Vitamina B6 calculado como cloridrato de piridoxina ou outra fonte compatível; e (v) 4 a 500 mg de ácido gama-linoleico, preferencialmente proveniente do Óleo de Borragem ou óleo de prímula, ou de óleos de plantas pertencentes às familías Aceraceae, Boraginaceae, Cannabinaceae, Liliaceae, Onagraceae, Ranunculacea, Saxifragaceae, e Scrophulariaceae.

Uma segunda concretização diz respeito a uma forma farmacêutica contendo a composição da invenção, concretizada como uma cápsula mole contendo um núcleo líquido e oleoso e um envoltório apropriado para encerrar uma formulação líquida.

Dessa forma, esta concretização da presente invenção viabiliza a prescrição de um único produto, na forma de cápsula mole, contendo todos os ingredientes ativos e não-ativos que em conjunto aumentam a biodisponibilidade e consequentemente a eficácia da composição da invenção.

Em uma terceira concretização da invenção, é provido um processo para produzir uma cápsula mole encerrando a composição da invenção, dito processo compreendendo as etapas de: (a) alimentar o(s) óleo(s) em um tanque; (b) agitar dito(s) óleo(s) em velocidade lenta por um tempo suficiente para possibilitar a homogeneização do meio oleoso; (c) adicionar as vitaminas ao tanque, mantendo a agitação por um tempo suficiente para permitir a sua dissolução no meio oleoso; (d) adicionar os ingredientes minerais, aumentando a velocidade de agitação para um valor médio, mantendo esta agitação por um tempo suficiente para manter as partículas minerais em suspensão até o encapsulamento; e (e) encerrar a composição obtida na etapa (d) em um envoltório de material formador de cápsula mole.

Uma quarta concretização diz respeito ao uso da composição da presente invenção na fabricação de um produto para o tratamento, prevenção ou alívio dos sintomas de tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas.

Estes e outros objetos da presente invenção serão mais bem compreendidos e valorizados a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 representa o processo de obtenção da cápsula mole ou gelatinosa que é baseado na formação da cápsula (envoltório) e na preparação do conteúdo através da solubilização ou incorporação das vitaminas e minerais no meio oleoso e na sequência do encapsulamento. O processo é mais bem detalhado abaixo na descrição detalhada da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à área de alimentos e medicamentos indicados para tratamento ou alívio da tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas, em particular a composições na forma de cápsula mole, contendo vitaminas, sais minerais e óleos. O estado da técnica existente apresenta vitaminas e minerais em comprimidos e separadamente o óleo de prímula ou óleo de borragem em cápsula mole. Isso dificulta a prescrição, pois requer que a paciente tenha que garantir a compra e a ingestão de 2 (dois) produtos (comprimido e cápsula mole), o que pode diminuir a adesão ao tratamento.

As composições da presente invenção contêm magnésio oriundo de uma fonte compatível selecionada do grupo constituído por carbonato de hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio, gluconato de magnésio, glicerofosfato de magnésio, hidróxido de magnésio, lactato de magnésio, óxido de magnésio, hidrogênio fosfato de magnésio, fosfato de magnésio tribásico, sulfato de magnésio, acetato de magnésio, sais de magnésio do ácido cítrico e carbonato de magnésio.

As composições da presente invenção contêm cálcio oriundo de uma fonte compatível selecionada do grupo constituído por carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, L-lactato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio, fosfato de cálcio monobásico, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico e sulfato de cálcio.

As composições da presente invenção contêm Vitamina E na forma de um composto selecionado do grupo consistindo de D- alfa-tocoferol, DL-alfa-tocoferol, acetato de D-alfa- tocoferila, acetato de DL-alfa-tocoferila (acetato de racealfatocoferol), succinato ácido de D-alfa-tocoferila, succinato ácido de DL-alfa-tocoferila e succinato de DL-alfa- tocoferila.

As composições da presente invenção contêm Vitamina B6 na forma de um composto selecionado do grupo consistindo de cloridrato de piridoxina e piridoxal 5-fosfato.

Adicionalmente, as composições da presente invenção podem conter outros ingredientes selecionados do grupo constituído por ácido fólico, ferro, zinco, betacaroteno, tiamina, riboflavina, colecalciferol, nicotinamida, ácido ascórbico, biotina, ácido pantotênico, cromo, cobre, iodo, manganês, molibdênio e selênio.

Um dos aspectos mais importantes da presente invenção é o fato de ser provido um meio lipofilico, em quantidade suficiente para assegurar a dissolução das vitaminas lipofilicas e de manter em suspensão as partículas minerais da composição. Esse meio é constituído por óleos ricos em ácido gama-linoleico (GLA), oriundos de plantas do grupo constituído por Oenothera biennis (Prímula), Borago officinalis L. (Borragem), Aceraceae, Boraginaceae, Cannabinaceae, Liliaceae, Onagraceae, Ranunculacea, Saxifragaceae, Scrophulariaceae.

Preferencialmente, o óleo empregado na composição da presente invenção é selecionado do grupo consistindo de óleo de borragem, óleo de prímula, ou suas misturas, opcionalmente, em mistura com óleos ricos em GLA oriundos das plantas acima mencionadas. Mais preferencialmente, o óleo empregado na composição da presente invenção é selecionado do grupo consistindo de óleo de borragem, óleo de prímula, ou suas misturas.

Em uma concretização preferida, as composições da presente invenção compreendem magnésio (na forma de óxido de magnésio), cálcio (na forma de carbonato de cálcio), vitamina E (como acetato de racealfatocoferolou vitamina E50%), Vitamina B6 (como cloridrato de piridoxina) ou outras fontes de vitaminas e minerais compatíveis com a tecnologia e óleo de borragem e/ou de prímula bem como outros óleos com GLA pertencentes às famílias Aceraceae, Boraginaceae, Cannabinaceae, Liliaceae, Onagraceae, Ranunculacea, Saxifragaceae, e Scrophulariaceae. A presente invenção resolve o problema de adesão ao tratamento existente no estado da arte, pois fornece uma formulação contendo vitaminas e minerais de fontes compatíveis para associação com óleo de borragem ou óleo de prímula ou a mistura dos dois óleos bem como outros óleos com GLA pertencentes às famílias Aceraceae, Boraginaceae, Cannabinaceae, Liliaceae, Onagraceae, Ranunculacea, Saxifragaceae, e Scrophulariaceae, na forma de cápsula mole contendo um núcleo líquido e oleoso no qual estão dissolvidos os ingredientes vitamínicos e suspensos os ingredientes minerais. A viabilidade em cápsula mole leva à facilidade na prescrição de um único produto.

Entende-se por cápsulas gelatinosas moles, ou simplesmente cápsulas moles, aquelas formadas por uma película flexível hermeticamente lacrada denominada casca ou envoltório, tendo em seu interior um material líquido denominado conteúdo, carga, massa ou recheio. As cápsulas moles são utilizadas para o acondicionamento primário de substâncias não aquosas, nos ramos alimentício, nutracêutico, farmacêutico e cosmético. O processo de obtenção das cápsulas moles da presente invenção segue o método clássico de obtenção de cápsulas moles. Eirr um reator especial produz-se uma massa aquosa de gelatina formulada com gelatina especial, plastificantes, corantes, conservantes e outras substâncias que irão formar o envoltório das cápsulas. Essa gelatina é mantida em estado de gel fluido através de recipientes termostastados na faixa de 50°C de temperatura. Esse gel é espalhado através de dispositivos próprios denominados caixas de distribuição ou boxes, na superfície de dois cilindros refrigerados independentes que giram em velocidade bastante lenta. A espessura da camada de gel depositada na superfície do cilindro é controlada pela regulagem dos boxes e irá determinar a espessura da casca seca no produto final. A camada de gel quente em contato com a superfície gelada do cilindro adquire resistência mecânica e forma um filme com características bioplásticas. O filme formado em cada um dos cilindros é tracionado por um conjunto de eixos giratórios onde recebem camada de óleo vegetal volátil em cada um de seus lados, permitindo que sigam para a superfície das matrizes formatadoras. Essas matrizes cilíndricas são em número de duas e giram em sentido contrário prensando os dois filmes em suas cavidades internas, ao mesmo tempo em que promove o corte das cápsulas de acordo com a geometria estabelecida em seu formato. Entre as duas matrizes giratórias, é provido um dispositivo teflonado denominado cunha. Essa cunha é aquecida através de resistências elétricas e possui furos internos por onde o produto é injetado nas cavidades. Uma bomba trabalhando de maneira sincronizada com as matrizes dosa e faz a injeção do conteúdo no momento exato de sua selagem. As cápsulas assim formadas são destacadas do restante do filme e vão para uma esteira coletora seguindo para as etapas posteriores de secagem. O filme restante recortado das cápsulas é denominado rede e pode voltar ao inicio do processo e incorporado às novas preparações de gelatina. As cápsulas passam por processo de secagem a frio através de circulação de ar desumidificado.

Uma vez secas as cápsulas adquirem sua forma final e se constituem no produto que conhecemos. A plastificação da gelatina tem como objetivo a obtenção de um filme bioplástico através da reação com um poliol, normalmente glicerol. Esta etapa é realizada em reatores construídos em aço inox 316-L, sob vácuo, para eliminação de bolhas de ar.

Em seguida, é realizada a etapa de repouso e alimentação para a finalização da reação de plastificação e eliminação das bolhas de ar resultantes da descarga do reator. Esta etapa é realizada em recipientes inox termostastados. Em seguida, é realizada a transferência para a máquina, sempre a quente, para alimentação do equipamento, que é realizada por ação da gravidade, bombas peristálticas, bombas de lóbulos, pressurização, etc. A distribuição a quente e espalhamento da gelatina são feitos no box termostastado da máquina através de alimentadores mecânicos acionados por motor de passo com velocidades variáveis. A formação do filme bioplástico tracionável é realizada no cilindro de moldagem refrigerado. A lubrificação do filme, realizada nos cilindros lubrificadores de filme, alimentados por injeção pneumática, é feita com óleos voláteis com o objetivo de evitar aderências em etapas posteriores.

Em seguida, o amolecimento térmico é realizado no segmento teflonado termostastado com o objetivo de preparar o filme para a prensagem na ‘matriz formadora. O içamento do segmento é feito com o objetivo de afastá-lo das matrizes durante trocas e ajustes da máquina, através de controle pneumático.

Finalmente, a formação da cápsula é realizada nas matrizes formadoras de acordo com as dimensões, formatos e pesos desejados. A preparação do conteúdo é realizada em reatores, misturadores, filtros, homogeneizadores e outros equipamentos adequados à farmacotécnica do produto. A dosagem e injeção do conteúdo são realizadas pela bomba dosadora. A

Figura 1 mostra, esquematicamente, esse processo da invenção.

Na sequência são realizadas as seguintes etapas: lacração da cápsula envasada, retirada das cápsulas obtidas, ordenamento das redes resultantes (aparas), transporte das cápsulas, eliminação do óleo vegetal volátil lubrificante, acondicionamento para secagem final, secagem final e término do processo industrial de obtenção.

Conforme já detalhado nos antecedentes da invenção, a vitamina B6 atua como coenzima na biossintese da dopamina e serotonina (neurotransmissores possivelmente envolvidos na etiologia da SPM) . A sua administração correlaciona-se com aumento no nivel sérico de progesterona no período médio- luteal, com influência sobre os níveis de serotonina (Doll H, Brown S, Thurston A, Vessey M. "Pyridoxine (vitamin B6) and the premenstrual syndrome: a randomized crossover trial". J R

Coll Gen Pract 1989;39:364-8; Kleijnen J, Ter Riet G, Knipschild P. "Vitamin B6 in the treatment of the premenstrual premenstrual syndrome: a review". Br J Obstet Gynaecol 1990,97:847-52). A vitamina E, conhecida também como tccoferol, também contribui paraa melhora dos sintomas de TPM. A vitamina E é um nutriente lipossolúvel (solúvel em gordura), ou seja, é armazenada nas células gordurosas e liberada em pequenas doses para atender às necessidades do organismo. O cálcio é um importante suplemento nutricional para alivio ou tratamento dos sintomas de TPM, SPM e TDPM. O cálcio pode apresentar efeitos estimulatórios sobre a junção neuromuscular, podendo inclusive melhorar os sintomas de fadiga e alterações no apetite. O magnésio está envolvido nos principais processos biológicos do organismo, dentre eles, participa da função normal cardiovascular, muscular, sistema nervoso, formação e manutenção dos ossos. Outros benefícios para a saúde de mulheres com o uso do magnésio incluem o alívio dos sintomas da menopausa e da síndrome pré-menstrual (TPM), síntese da proteína e melhoria da função da paratireóide (Facchinetti F, Borella P, Sanees G, Fioroni L, Nappi RE, Genazzani AR. "Oral magnesium successfully relieves premenstrual mood changes".

Obstet Gynecol 1991, 78:177-81; Walker AF, De Souza MC, Vickers MF, Abeyasekera S, Collins ML, Trinca LA. "Magnesium supplementation alleviates premenstrual symptoms of fluid retention". J Womens Health 1998,7:1157-65; De Souza MC, Walker AF, Robinson PA, Bolland K. "A synergistic effect of a daily supplement for 1 month of 200 mg magnesium plus 50 mg vitamin B6 for the relief of anxietyrelated premenstrual symptoms: a randomized, double-blind, crossover study". J

Womens Health Gend Based Med 2000,9:131-9). O óleo de prímula é obtido das sementes da planta da espécie Oenothera blennis. É um óleo rico em ácido graxo essencial da família do ômega-6, como o ácido linolênico (LA) e o ácido gamalinolênico (GLA). O óleo de borragem, gue também pode ser utilizado na presente invenção, é indicado para auxiliar na regulação hormonal (TPM, cólica menstruai e climatério). É fonte natural de ácido gamalinolênico gue é um ácido graxo poliinsaturado. É também precursor das prostaglandinas, o gue pode auxiliar na redução da pressão arterial.

Finalmente outros óleos com GLA pertencentes às famílias Aceraceae, Boraginaceae, Cannabinaceae, Liliaceae, Onagraceae, Ranunculacea, Saxifragaceae, e Scrophulariaceae podem ser utilizados.

As composições da presente invenção serão mais bem compreendidas a partir dos exemplos a seguir. Serão apresentadas, como exemplos não limitantes, composições na forma de cápsula mole contendo vitaminas e minerais com fontes compatíveis para associar com óleo (óleo de prímula ou óleo de borragem ou a mistura dos dois óleos e também outros óleos com GLA pertencentes às famílias Aceraceae, Boraginaceae, Cannabinaceae, Liliaceae, Onagraceae, Ranunculacea, Saxifragaceae, e Scrophulariaceae).

Exemplos Foram preparadas 8 formulações de acordo com a presente invenção, como mostradas na Tabela 1.

Como aqui antes definido, as quantidades dos ingredientes constantes da Tabela 1 têm os seguintes significados: - Magnésio empregado como óxido de magnésio ou oriundo de outra fonte compatível; Cálcio empregado como carbonato de cálcio ou oriundo de outra fonte compatível; - Vitamina E empregada como acetato de racealfatocoferol (vitamina E a 50%) ou oriunda de outra fonte compatível;

Vitamina B6 empregada como cloridrato de piridoxina ou oriunda de outra fonte compatível; - Óleo de Borragem (óleo extraído da semente da planta Borago officinalis L. ) (contendo 23% de GLA) ou outro óleo com GLA (ácido gama-linolênico); - Óleo de Prímula (contendo 9% de GLA) ou outro óleo com GLA.

As composições da presente invenção são preparadas do seguinte modo: Etapa 1- pesar todos os ingredientes conformeindicado na ficha de pesagem;

Etapa 2- Colocar em um tanque o(s) óleo(s) e agitar com velocidade lenta por um período de 1 até 60, preferencialmente por um período de 3 a 10 minutos, e mais preferivelmente por um período de 5 minutos;

Etapa 3- sob agitação média, adicionar as vitaminas e manter agitação por um período de 1 até 60, preferencialmente por um período de 3 a 10 minutos, e mais preferivelmente por um período de 5 minutos;

Etapa 4- sob agitação média, adicionar os ingredientes minerais e manter agitação por um periodo de 1 até 60, preferencialmente por um período de 3 a 10 minutos, e mais preferivelmente por um período de 5 minutos;

Etapa 5- retirar amostra para análise de Controle de Qualidade.

Etapa 6- após aprovação do Controle de Qualidade, liberar para envase.

Claims

1. Composição para tratamento ou redução de sintomas relacionados à tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas, caracterizada por compreender: (i) 25 a 7 00 mg de Magnésio calculado como óxido de magnésio ou outra fonte compatível; (ii) 120 a 1500 mg de Cálcio calculado como Carbonato de cálcio ou outra fonte compatível; (iii) 2,50 a 805 mg de Vitamina E (como acetato de racealfatocof erol ou vitamina E 50% ou outra fonte compatível); (iv) 0,32 a 200 mg de Vitamina B6 calculado como cloridrato de piridoxina ou outra fonte compatível; (v) 4 a 500 mg de ácido gama-linoleico proveniente do Óleo de Borragem ou óleo de prímula, bem como de outros óleos ou misturas de outros óleos com GLA pertencentes às familías Aceraceae, Boraginaceae, Cannabinaceae, Liliaceae, Onagraceae, Ranunculacea, Saxifragaceae, e Scrophulariaceae.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito ácido gama-linoleico é proveniente do óleo de borragem, do óleo de prímula ou de suas misturas.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter como fonte compatível de magnésio uma fonte selecionada do grupo constituído por carbonato de hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio, gluconato de magnésio, glicerofosfato de magnésio, hidróxido de magnésio, lactato de magnésio, óxido de magnésio, hidrogênio fosfato de magnésio, fosfato magnésio tribásico, sulfato de magnésio, acetato de magnésio, sais de magnésio do ácido cítrico e carbonato de magnésio.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter como fonte compatível de cálcio uma fonte selecionada do grupo constituído por carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, L-lactato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio, fosfato de cálcio monobásico, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico e sulfato de cálcio.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter como fonte compatível de Vitamina E uma fonte selecionada do grupo constituído por D-alfa- tocoferol, DL-alfa-tocoferol, acetato de D-alfa-tocoferila, acetato de DL-alfa-tocoferila, succinato ácido de D-alfa- tocoferila, succinato ácido de DL-alfa-tocoferila e succinato de DL-alfa-tocoferila.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter como fonte compatível de Vitamina B6 uma fonte selecionada do grupo constituído por cloridrato de piridoxina e piridoxal 5-fosfato.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender outros ingredientes selecionados do grupo constituído por ácido fólico, ferro, zinco, betacaroteno, tiamina, riboflavina, colecalciferol, nicotinamida, ácido ascórbico, biotina, ácido pantotênico, cromo, cobre, iodo, manganês, molibdênio e selênio.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender minerais tendo como fonte minerais quelatos.

9. Forma farmacêutica para tratamento ou redução de sintomas relacionados à tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas, caracterizada por estar no formato de cápsula mole e compreender: (i) um núcleo líquido oleoso contendo a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; e (ii) um envoltório gelatinoso sólido formador de cápsula mole.

10. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 caracterizada pelo fato de o dito núcleo líquido oleoso compreender vitaminas dissolvidas no meio lipofílico e ingredientes minerais suspensos nesse mesmo meio.

11. Processo para produzir uma forma farmacêutica como definida nas reivindicações 9 e 10 encerrando a composição como definida nas reivindicações 1 a 8, dito processo sendo caracterizado por compreender as etapas de: (a) alimentar o(s) óleo(s) em um tanque; (b) agitar dito(s) óleo(s) em velocidade lenta por um tempo suficiente para possibilitar a homogeneização do meio oleoso; (c) adicionar as vitaminas ao tanque, mantendo a agitação por um periodo de tempo suficiente para permitir a sua dissolução no meio oleoso; (d) adicionar os ingredientes minerais, aumentando a velocidade de agitação para um valor médio, mantendo esta agitação por um periodo de tempo suficiente para manter as particulas minerais em suspensão até o encapsulamento; e (e) encerrar a composição obtida na etapa (d) em um envoltório de material formador de cápsula mole.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito periodo de tempo das etapas (b) e (c) está na faixa de 1 até 60 minutos.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito periodo de tempo da etapa (d) está na faixa de 1 até 60 minutos.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito periodo de tempo das etapas (b) e (c) está na faixa de 3 até 10 minutos.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o dito periodo de tempo das etapas (b) e (c) é de 5 minutos.

16. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dita velocidade de agitação aumentada da etapa (d) é uma velocidade na faixa 1 até 60 minutos.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita velocidade aumentada de agitação da etapa (d) é uma velocidade na faixa 3 até 10 minutos.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dita velocidade aumentada de agitação da etapa (d) é de 5 minutos.

19. Uso da composição definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um produto para o tratamento, prevenção ou alivio dos sintomas de tensão pré-menstrual (TPM), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), pré-menopausa, menopausa ou desordens hormonais femininas.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita composição está na forma de cápsula mole.