KR101569218B1 - 수성상에 항원 및 보강제를 포함하는 에멀션 백신 조성물 - Google Patents
수성상에 항원 및 보강제를 포함하는 에멀션 백신 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
수성상에 항원 및 보강제를 포함하는 본 발명의 에멀션 백신 제제는 동물의 백신접종을 위해 사용되며, 상기 보강제는 아크릴 중합체 및/또는 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)이다. 이들 제제는 유화제의 존재 하에 항원 및 보강제를 함유하는 수성상과 유성상을 혼합하여 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 유중수 백신 제제, 상기 제제의 제조 방법 및 동물의 백신접종을 위한 상기 제제의 용도에 관한 것이다.
다수의 전염성 질병 제어 프로그램의 초석은 생미생물 또는 불활성화된 미생물이나 이의 생산물을 이용하여 백신접종하여 특이적 면역을 유도하는 것이다. 효과적인 백신접종 절차는 어떤 항원에 대해 동물의 면역학적 기억 상태를 발생시키고, 이로 인해 이후에 그 항원과 접촉시 동물의 신속하고 강력한 면역학적 반응을 유발하는 것이다. 그러나, 일부 항원들은 면역원성이 매우 약하다. 이러한 항원은 후속되는 항원의 공격시 동물을 효과적으로 방어하기에 충분한 면역 반응을 유발할 수 없거나, 또는 효과적인 방어를 위해 면역원성을 증가시키는 추가의 작용제(agent)와 함께 투여되어야 한다.
면역계에 직접 작용하거나 또는 항원의 약동학적 특성을 변형시켜 항원과 면역계의 상호작용 시간을 증가시킴으로써 항원에 대한 반응을 증가시키는, 보강제라고 하는 물질과의 혼합물로서 항원을 투여하면 항원의 면역원성을 증가시킬 수 있다.
물과 오일로 제조된 에멀션(예, 유중수, 수중유, 수중유중수 에멀션)을 백신의 보강제로서 사용할 수 있다. 유중수 에멀션이 동물 백신, 예컨대 가금류 백신의 보강제로서 흔히 사용된다. 일반적으로, 유중수 에멀션을 제조하기 위해서는 하나 이상의 유화제(들)의 존재 하에 미네랄 오일 담체에 수성상 항원을 서서히 첨가하여, 내부에 수성 항원이 존재하는 유적으로 이루어진 미셀을 얻는다. 유성 성분은 면역 세포의 주사 부위로의 이동을 유도하고, 또한 항원을 보호하여 면역 세포가 항원을 처리하는 시간을 연장시키는 작용을 하는 것으로 생각된다. 그 결과 단순히 항원 자체를 주사한 것과 비교하여 면역 반응이 증가된다.
아크릴 중합체로 이루어진 보강제가 때때로 백신 제제의 유계 에멀션의 대용물로서 사용된다. 예시적인 아크릴 중합체는 카보폴(Carbopol)이라고도 알려진 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 수용성 중합체이다. 예를 들어, 미국 특허 5,026,546호는 백신 보강제로서의 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)의 사용과 수중 DDA의 용해도 향상을 위한 카보폴의 첨가를 개시하고 있다.
유계 에멀션과 아크릴 중합체는 둘다 백신 제제의 보강제로서 사용되는 경우 분명한 이점을 나타낸다. 그러나, 유중수 에멀션과 아크릴 중합체의 병용은 제한되는데, 그 이유는 카보폴과 같은 아크릴 중합체는 유계 에멀션과 관련하여 반응성이 매우 높을 것으로 예상되기 때문이다. 예를 들어, 상기 논의한 미국 5,026,546호는 카보폴의 사용에 대해서는 언급하고 있지만, 유중수 또는 수중유 에멀션에서의 DDA 및/또는 카보폴의 사용은 제안한 바 없다. 또한, 가금류와 같은 특정 종에 대한 보강제와 관련하여서는, 아크릴 중합체는 일반적으로 높은 반응성이 감지되기 때문에 회피되고 있다. 따라서, 백신접종한 동물에서 아크릴 중합체가 유발하는 불리한 반응성의 단점 없이, 아크릴 중합체와 유중수 에멀션의 조합 장점을 제공하는 새로운 보강제가 당업계에 필요하다.
본 발명은 부분적으로는, 수성상에 카보폴과 같은 아크릴 중합체를 포함하는 유계 에멀션 백신 조성물을 조제하면, 아크릴 중합체를 포함하지 않는 유계 에멀션 백신 조성물과 비교하여, 백신 조성물이 생성하는 면역 반응이 유의적으로 증가된다는 놀라운 발견에 기초한 것이다. 또한, 유중수 에멀션의 수성상으로 아크릴 중합체를 배합하면, 예상되었던 동물에서의 아크릴 중합체의 불리한 반응성이 회피된다.
따라서, 본 발명은 유중수 에멀션을 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 본 발명의 유중수 에멀션은 유성 성분과 수성 성분을 포함한다. 수성 성분은 1종 이상의 항원과, 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보강제를 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 백신 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에게 백신접종하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 유중수 에멀션을 포함하는 백신 조성물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 유성 성분과 수성 성분을 유화시키는 것을 포함하며, 상기 수성 성분은 1종 이상의 항원과 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보강제를 포함한다.
하기의 상세한 설명을 첨부된 도면과 함께 참조하면, 본 발명의 상기 특징 및 여러가지 다른 수반되는 장점이 더욱 명확하게 이해될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 에멀션을 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 에멀션은 유성 성분과 수성 성분을 포함한다. 수성 성분은 1종 이상의 항원 및 1종 이상의 보강제를 포함한다. 보강제는 아크릴 중합체 및/또는 DDA를 포함할 수 있다.
에멀션
백신 제제에 사용되는 상이한 종류의 에멀션은 유중수, 수중유, 및 수중유중수 에멀션을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 종류의 에멀션은 유중수 에멀션이다. 유중수 에멀션은 1종 이상의 유용성 계면활성제, 1종 이상의 수용성 계면활성제, 추가의 보강제, 추가의 수성상 성분, 에멀션 안정화제 또는 이의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 유중수 에멀션의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 본원의 다른 부분에 개시되어 있다.
백신 조성물
본원에서 사용된 "백신 조성물"은 수용자의 보호 면역을 유발하는데 사용될 수 있는 조성물이다. 따라서, 항원을 피험체에게 백신접종한 후, 백신은 백신접종되지 않은 피험체에 비하여 동일한 항원 또는 관련 항원에 노출된 피험체의 질병 발생의 심각성을 예방하거나, 지연시키거나, 또는 감소시킨다. 백신에 의해 제공되는 보호 면역은 체액성 (항체 매개의) 면역 또는 세포성 면역 또는 둘다일 수 있다. 백신접종은, 예를 들어 병원체량 또는 감염된 세포를 제거 또는 감소시키거나, 또는 임의의 다른 측정가능한 감염 감소를 형성할 수 있다. 백신접종은 면역화된(백신접종된) 피험체의 종양 존재량을 감소시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "보호 면역"은, 피험체가 항원에 노출되어 항원의 불활성화 및/또는 항원량의 감소와 면역학적 기억(예, 메모리 T-세포 또는 B-세포) 생성을 유도하는 면역 반응(능동/후천 또는 수동/선천 또는 둘다)을 피험체에서 형성한 경우, 항원에 대해 획득된 면역을 의미하는 것이다.
백신접종이 제공하는 보호 면역은 부분적이거나, 또는 백신접종된 피험체 중 일부에게만 제공될 수 있다. 따라서, 일부 개체는 강력한 또는 보호 면역 반응을 형성하지 못하거나 또는 일부 경우에서는 어떤 면역 반응도 형성하지 못할 수 있기 때문에, 백신은 면역화군의 일부에서만 보호 면역을 유발할 수 있다. 이러한 불능은 개체의 유전적 배경에서 유래한 것이거나, 또는 면역결핍 증상(후천적 또는 선천적) 또는 면역억제(예, 화학요법제를 이용한 치료 또는, 예컨대 장기 이식 거부반응을 예방하거나 또는 자가면역 증상을 억제하기 위한 면역억제 약물의 사용에 의함)로 인한 것일 수 있다. 그렇지만, 면역화군의 일부에게 보호성을 제공하는 백신도 유용하며, 효과적인 것으로 생각된다.
보강제
본원에 사용된 용어 "보강제(adjuvant)"는 항원과 함께 투여될 때 항원에 대한 피험체의 면역 반응을 증가시키는 화합물을 의미한다.
보강제가 매개하는 면역 반응의 증가는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 평가할 수 있으며, (1) 항원만으로의 면역화에 반응하여 생성된 항체의 수에 대한, 보강제/항원 조합으로의 면역화에 반응하여 생성된 항체의 수의 증가; (ii) 항원 또는 보강제를 인식하는 T 세포의 수의 증가; (iii) 1종 이상의 I형 사이토킨의 수준 증가; 및 (iv) 생항원의 공격 후의 생체내 보호 중 하나 이상을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
항원만으로 공격한 피험체와 비교하여 항원 및 보강제로 피험체를 공격한 경우, 임의의 측정가능한 항원 특이적 면역반응성의 파라미터(예, 항체 역가 또는 T 세포 생성)가 10% 이상 증가한 경우, 면역 반응이 증가된 것으로 본다. 본 발명의 특정 구체예에서, 임의의 측정가능한 항원 특이적 면역반응성의 파라미터가 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 100% 이상, 125% 이상, 150% 이상, 175% 이상, 200% 이상, 225% 이상, 250% 이상, 275% 이상, 300% 이상, 350% 이상, 400% 이상, 450% 이상, 500% 이상 또는 1000% 이상 증가한 경우 면역 반응이 증가된 것이다.
보강제는 바람직하게는 아크릴 중합체, 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA), 또는 아크릴 중합체와 DDA의 조합물이다. 보강제는 바람직하게는 수용성 또는 수분산성 보강제이다.
본원에 사용된 아크릴 중합체는 아크릴 부분을 포함하는 임의의 중합체 또는 공중합체이다. 예시적인 아크릴 중합체는, 예컨대 폴리아크릴산, 메타크릴산, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 아크릴레이트, 아크릴니트릴, 및 폴리아크릴산의 알킬 에스테르를 포함한다. 아크릴 공중합체의 예는, 예컨대 폴리(아크릴아미드-코-부틸, 메타크릴레이트), 아크릴-메타크릴산, 아크릴-아크릴아미드 및 폴리(메타크릴레이트)를 포함한다. 시판되는 아크릴 중합체의 예는, 카보폴(미국 오하이오주 클리브랜드 소재의 비 에프 굿리치 캄파니), 카보셋(Carboset)(미국 오하이오주 클리브랜드 소재의 비 에프 굿리치 캄파니), 네오크릴(Neocryl)(미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아베시아 인코포레이티드) 및 유드라짓(Eudragit)(미국 매사츄세츠주 맬덴 소재의 롬 테크 인코포레이티드)을 포함한다. 본 발명의 에멀션에 사용하기에 특히 유용한 아크릴 중합체는 카보폴이며, 이는 또한 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 수용성 중합체로서 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 유중수 에멀션의 수성상에 포함될 수 있는 특정 아크릴 중합체는 미국 특허 6,340,464호 및 여기에 인용된 문헌에 개시된 바와 같은, 알킬-폴리아크릴산("알킬-PAA")중합체를 포함한다. 예시적인 알킬-PAA 중합체는 데실-PAA(C10-PAA), 옥틸-PAA(C8-PAA), 부틸-PAA(C4-PAA), 및 메틸-PAA(C1-PAA)을 포함한다. (예컨대, 미국 특허 6,340,464호의 표 I 참조). 옥틸-PAA는 다르게는 "옥틸-알킬-PAA" 또는 "OA-PAA"로서도 언급될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 수성 성분은 또한 레시틴을 포함한다. 본 발명에 있어서, 레시틴은 리포좀을 형성하는 데 사용될 수 있는 임의의 레시틴, 예를 들어 레시틴 리포이드 물질, 예컨대 포스포티딜콜린일 수 있다. 인지질, 리소인지질, 당지질 및 중성 지질은 전형적인 레시틴 조성을 포함한다. 레시틴은 완전히 가수분해되면 지방산 2분자와, 글리세롤, 인산 및 일반적으로 콜린인 염기성 함질소 화합물 각각 1분자를 형성하는 분자이다. 가수분해시 레시틴으로부터 얻은 지방산은 일반적으로 올레산, 팔미트산 및 스테아르산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 인산은 α- 또는 β-위치에서 글리세롤에 결합하여, 각각 α-글리세로인산 또는 β-글리세로인산을 형성하며, α-레시틴 및 β-레시틴으로 알려진 상응하는 계열의 레시틴을 생성할 수 있다. 레시틴과 아크릴 중합체를 포함하는 보강제의 예는, 예컨대 미국 특허 6,676,958호에 개시되어 있다.
본 발명의 백신 조성물에 있어서, 아크릴 중합체 및/또는 DDA를 1종 이상의 추가 보강제와 함께 사용할 수 있다. 예시적인 추가의 보강제는 완전 프로인트 보강제, 불완전 프로인트 보강제, MF59 또는 SAF; 미네랄 겔, 예컨대 수산화알루미늄(명반, 예컨대 미국 뉴저지주 버클리 하이츠 소재의 리하이스에서 입수가능한 Al(OH)3 리하이드라겔(reHydragel)®), 알루미늄염(예, 인산알루미늄) 또는 칼슘염(예, 인산칼슘); 미생물 유래의 보강제, 예컨대 콜레라 독소(CT), 백일해 독소, 대장균 열불안정성 독소(LT), 돌연변이 독소(예, LTK63 또는 LTR72), 바실 칼메트-게랭(BCG), 지다당류(LPS), 마이코박테리아, 파상풍 독소, 코리네박테리아 파붐(Corynebacterium parvum), DNA CpG 모티프, 뮤라밀 디펩티드 또는 모노포스포릴 지질 A; 미립자 보강제, 예컨대 면역자극성 복합체(ISCOM), 리포좀, 생분해성 미소구, 또는 사포닌(예, QS-21); 사이토킨, 예컨대 IFN-γ, IL-2, IL-12 또는 GM-CSF; 합성 보강제, 예컨대 비이온성 블록 공중합체 또는 계면활성제, 뮤라밀 펩티드 유사체(예, N-아세틸-뮤라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민[thr-MDP], N-아세틸-노르-뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-[1'-2'-디팔미토일-sn-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시]-에틸아민), 폴리포스파젠, 합성 폴리뉴클레오티드, 표면 활성 물질, 예컨대 리소레시틴, 플루로닉 폴리올, 다가음이온, 펩티드, 탄화수소 에멀션 또는 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가의 보강제는 CMC(카르복실 메틸셀룰로스) 및 HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함한다.
본원에 제공된 실시예에 예시된 바와 같이, 유중수 에멀션 백신의 수성상에서의 보강제, 예컨대 카보폴, 알킬-PAA(예, OA-PAA) 및/또는 DDA의 사용은 놀랍게도 보강제를 포함하지 않는 전형적인 유중수 에멀션과 비교하여 백신의 항원성을 향상시켰다.
항원
본원에 사용된 용어 "항원"은, 피험체에게 도입시 숙주의 면역계가 인식하고 면역 반응을 유발하여 보호 면역을 형성할 수 있는 작용제(agent)를 의미한다. 항원은 자연적으로 병원체의 표면, 감염 세포의 표면, 또는 종양 세포의 표면에서 발현되는 "표면 항원"을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 특정 구체예에서, 항원은 감염제이다. 감염제는 생감염제이거나, 또는 사멸 또는 불활성화 감염제일 수 있다. 본 발명의 백신 조성물에서 항원으로서 작용할 수 있는 예시적인 감염제는, 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균류, 기생충 또는 기타 미생물을 포함한다. 또한, 항원은 바이러스, 박테리아, 진균류, 기생충 또는 다른 미생물로부터 유도된 성분 또는 산물일 수 있다. 대안적으로, 항원은 화학적 합성으로 얻은 산물, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 다당류, 당단백질, 당지질, 핵산 또는 이의 조합일 수 있다. 당업자는, 핵산 항원을 동물에게 도입하면 궁극적으로, 예컨대 펩티드 또는 단백질의 생성을 유도하여, 면역 반응을 유발할 것임을 알 것이다.
항원은, 피험체에게 투여되는 경우, 면역계의 항원 인식 분자, 예컨대 면역글로불린(항체) 또는 T 세포 항원 수용체(TCR)와 특이적으로 상호작용하여 기억 세포(예, 메모리 B-세포 및 T-세포)의 형성 및 보호 면역을 유도하는 면역 반응을 유발한다. 일부 항원은 면역 반응을 유발하기 위해서 보강제 또는 담체와 함께 투여해야 한다.
백신은 항원 외에 또는 항원 대신에 항원을 생성하는 성분(예, 벡터)을 포함할 수 있다. 용어 "벡터", "클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"는, 숙주를 형질전환시키고 도입된 항원 서열의 발현(예, 전사 및/또는 번역)을 촉진시키기 위해, 핵산 서열(예, 외래 유전자)이 숙주 세포로 도입될 수 있는 운반체를 의미한다. 벡터는 플라스미드, 파지 및 바이러스(예, 레트로바이러스 및 렌티바이러스와 같은 RNA 바이러스)를 포함한다.
항원이 감염제인 본 발명의 특정 구체예에서, 감염제는 동물을 감염시킬 수 있는 작용제일 수 있다. 예를 들어, 감염제는 인간, 조류(예, 닭, 칠면조, 오리, 비둘기 등), 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말 동물을 감염시킬 수 있다.
항원이 보호 면역을 유발할 수 있는 질병 병원체 및/또는 병태의 비제한적인 예는 인플루엔자 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 전염성 기관지염 바이러스, 리노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 파르보바이러스(예, 오리 파르보바이러스), 아데노바이러스, 액티노바실러스 플루로뉴모니아(Actinobaccilus pleuropneumoniae), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스트렙토코커스 피오젠(Streptococcus pyogenes), 조류 류코시스, 전염성 F 낭병(infectious bursal disease), 레오바이러스, 폭스, 후두기관염, 마레크병, 파상풍, B형 간염, 말라리아, 폐구균성 폐렴, 로타바이러스, 파르보바이러스, 카르노바이러스, 이.콜라이, 살모넬라, 쉬겔라, 예르시니아, 캠필로박터, 클로스트리디움, 비브리오 및 지아르디아, 엔트아메바 및 크립토스포리디움이다. 항원은 악성종양(예, 고형 또는 혈액 종양, 예컨대 육종, 암종, 신경교종, 모세포종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 림프종, 백혈병 및 흑색종)에 대한 보호 면역을 유발할 수 있다.
특정 구체예에서, 항원은 인플루엔자 바이러스, 예컨대 불활성화된 인플루엔자 바이러스이다. 불활성화된 인플루엔자 바이러스는 전형적인 방법 또는 소위 말하는 "역유전학(reverse genetics)" 기법으로 얻을 수 있다. 본 발명의 백신 조성물에 사용하기 위한 인플루엔자 바이러스 항원을 제조하기 위해 사용할 수 있는 예시적인 역유전학 방법은, 예컨대 미국 특허 6,951,754호, 5,578,473호, 5,820,871호, 6,887,699호, 6,544,785호 및 미국 특허 출원 공개공보 2003/0035814호, 2006/0134138호, 2006/0057116호, 2005/0037487호, 2005/0003349호, 2006/0166321호, 및 2004/0142003호에 개시되어 있다. 상기 특허 및 특허 출원 공개공보의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
임의의 불활성화된 인플루엔자 A 균주(예, 조류 인플루엔자 균주)를 비롯한 임의의 불활성화 인플루엔자 바이러스를 본 발명에 사용할 수 있다. 인플루엔자 바이러스는 전형적인 난(卵)계 방법 또는 상기 언급한 역유전학 기법으로 제조한 재조합 인플루엔자 바이러스일 수 있다. 재조합 바이러스는 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA) 아형의 임의의 조합을 가질 수 있다. 본 발명에서 항원으로서 사용할 수 있는 예시적인 불활성화 인플루엔자 바이러스는 H1, H5, H7 또는 H9 헤마글루티닌이 N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8 또는 N9 중 임의의 것과 조합된 바이러스를 포함한다. 일반적으로, 항원의 헤마글루티닌 아형은 순환하는 감염성 인플루엔자 균주가 나타내는 헤마글루티닌 아형(들)을 기초로 선택한다.
항원이, 예컨대 H5N3 또는 H5N9과 같은 불활성화 인플루엔자 바이러스인 경우, 백신 조성물 중 항원의 양은 통상적으로 단위 용량당 혈구응집 역가(HAU)로 표시한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구체예에서, 항원은 불활성화된 인플루엔자 바이러스이고, 단위 용량당 50∼1000 HAU의 양으로 백신 조성물 중에 존재한다. 특정 구체예에서, 백신 조성물의 각 용량은 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200, 약 205, 약 210, 약 215, 약 220, 약 225, 약 230, 약 235, 약 240, 약 245, 약 250, 약 255, 약 260, 약 265, 약 270, 약 275, 약 280, 약 285, 약 290, 약 295, 약 300, 약 305, 약 310, 약 315, 약 320, 약 325, 약 330, 약 335, 약 340, 약 345, 약 350, 약 355, 약 360, 약 365, 약 370, 약 375, 약 380, 약 385, 약 390, 약 395, 약 400, 약 405, 약 410, 약 415, 약 420, 약 425, 약 430, 약 435, 약 440, 약 445, 약 450, 약 455, 약 460, 약 465, 약 470, 약 475, 약 480, 약 485, 약 490, 약 495, 약 500, 약 505, 약 510, 약 515, 약 520, 약 2525, 약 530, 약 535, 약 540, 약 545, 약 550, 약 555, 약 560, 약 565, 약 570, 약 575, 약 580, 약 585, 약 590, 약 595, 약 600, 약 605, 약 610, 약 615, 약 620, 약 625, 약 630, 약 635, 약 640, 약 645, 약 650, 약 655, 약 660, 약 665, 약 670, 약 675, 약 680, 약 685, 약 690, 약 695, 약 700, 약 705, 약 710, 약 715, 약 720, 약 725, 약 730, 약 735, 약 740, 약 745, 약 750, 약 755, 약 760, 약 765, 약 770, 약 775, 약 780, 약 785, 약 790, 약 795, 약 800, 약 805, 약 810, 약 815, 약 820, 약 825, 약 830, 약 835, 약 840, 약 845, 약 850, 약 855, 약 860, 약 865, 약 870, 약 875, 약 880, 약 885, 약 890, 약 895, 약 900, 약 905, 약 910, 약 915, 약 920, 약 925, 약 930, 약 935, 약 940, 약 945, 약 950, 약 955, 약 960, 약 965, 약 970, 약 975, 약 980, 약 985, 약 990, 약 995, 또는 약 1000 HAU를 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 백신 조성물의 각 용량은 약 182 HAU, 256 HAU 또는 512 HAU를 포함한다.
유성 성분
본 발명의 백신 조성물은 또한 유성 성분을 포함한다. 유성 성분에 포함될 수 있는 오일의 예는, 비제한적으로 테르펜유, 예컨대 스쿠알란 및 스쿠알렌; 식물성유, 예컨대 대두유, 올리브유, 옥수수유, 호호바유, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 홍화유, 참깨유, 살구유, 아보카도유, 밀배아유, 카놀라유, 아마인유 및 아몬드유; 어유, 예컨대 상어유, 오렌지라피유, 멘헤이든유 및 대구간유; 동물성 오일, 예컨대 밍크 오일, 돈유, 닭고기 지방유; 및 합성 오일, 예컨대 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 미글리올(Miglyol)® 840(미국 텍사스주 휴스톤 소재의 사졸 노스 아메리카 인코포레이티드) 및 캡텍스(Captex)® 300(미국 오하이오주 콜롬버스 소재의 애비텍 코포레이션)과, 미네랄 오일(미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치에서 입수가능), 트리글리세라이드 오일, 프로필렌 글리콜 유도체 및 프리스탄을 포함한다. 바람직한 유성상의 오일은 미네랄 오일이다. 이들 오일의 조합 역시 사용할 수 있다.
추가의 성분
본 발명의 특정 구체예에서, 백신 조성물은 하나 이상의 추가의 성분들, 예컨대 계면활성제, 완충제 및 안정화 화합물을 포함할 수 있다.
유용성 계면활성제는 아르라셀(Arlacel)® 83(소르비탄 세스퀴올레이트, 미국 델라웨어주 뉴캐슬의 유니쿼마로부터 입수가능), 아르라셀® A(만니드 모노올레이트, 미국 델라웨어주 뉴캐슬의 유니쿼마로부터 입수가능), 아르라셀® 80(미국 델라웨어주 뉴캐슬의 유니쿼마로부터 입수가능), 스팬(Span)® 80(소르비탄 모노올레이트, 미국 미조리주 세인트 루이스의 시그마-알드리치), L121 폴록사머 401(플루로닉(Pluronic)® L121, 미국 뉴저지주 플로르햄 파크의 바스크 코포레이션)을 포함한다. 바람직한 유용성 계면활성제는 아르라셀® 83이다.
수용성 계면활성제는 트윈(Tween)® 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 미국 미조리주 세인트 루이스의 시그마-알드리치)을 포함한다. 바람직한 수용성 계면활성제는 트윈® 80이다.
수성상은 pH 완충 성분, 예컨대 PBS(인산 완충 염수), 보존제(예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.
1종 이상의 안정화제 화합물을 포함시켜 에멀션을 안정화시킬 수 있다. 안정화제의 부류는 중합체 안정화제 및 저 분자량 안정화제를 포함한다. 중합체 안정화제는 계면의 기타 구조물 또는 벌크상에서 겔을 형성하여 상기 벌크상 또는 계면 중 하나 이상의 점도를 증가시킨다. 중합체 안정화제는 단백질, 전분, 검, 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들 물질은 공유 결합에 의해 또는 정전기적 및 소수성 상호작용에 의해 계면에 결합한다. 이들은 벌크상 중 어느 것에도 존재하지 않으면서 계면에 2 이상의 표면 활성 분자가 회합된 것으로 정의되는 "계면 복합체"를 형성한다. 저 분자량 안정화제의 예는, 비제한적으로 콜레스테롤 및 2가 양이온의 지방산염, 예컨대 스테아르산알루미늄이다.
본 발명의 백신 조성물의 제조 방법
본 발명은 또한 백신 조성물의 제조 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 유성 성분과 수성 성분을 유화시키는 것을 포함한다. 상기 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, 백신 조성물의 수성 성분은 1종 이상의 항원과, 아크릴 중합체 및 DDA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보강제를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 유성 성분, 항원, 보강제 및 이의 변형물을 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
특정 구체예에서, (a) 항원 수용액을 아크릴 중합체 및 DDA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보강제와 배합하여 항원/보강제 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 (a)의 항원/보강제 혼합물을 유성 성분 및 유화제와 배합하여 항원/보강제/유성 성분 혼합물을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 (b)의 항원/보강제/유성 성분 혼합물을 유화시켜 유중수 에멀션을 형성함으로써, 백신 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 백신 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 방법은 유성 성분과 수성 성분을 유화시켜, 예컨대 유중수(WO) 에멀션을 형성하는 것을 포함한다. 백신 조성물용의 유중수 에멀션의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대 미국 특허 5,109,026호 및 5,744,137호 참조. 일반적으로, 수성상(경우에 따라서 계면활성제 포함) 및 유성상(경우에 따라서 계면활성제 포함)을 제조 혼합하여 유중수 에멀션을 제조한다.
예를 들어, 카보폴 또는 카보폴 + DDA의 유중수 에멀션을 다음과 같이 제조할 수 있다: 1종 이상의 항원과, 경우에 따라서 카보폴® 또는 카보폴® + DDA를 수용액 중에서 순차적으로 또는 동시에 혼합하여 균질 혼합물을 형성함으로써 수성상을 제조한다. 수용성 계면활성제를 경우에 따라 항원 함유 수성 혼합물과 혼합할 수 있다. 추가의 보강제를 포함하는 추가의 수성 성분을 수성상에 첨가할 수 있다. 본 발명의 백신 제제를 제조하기 위한 하나의 예시적이 방법을 나타낸 흐름도가 도 1에 설명되어 있다.
각 백신 조성물 용량의 총부피는, 예컨대 0.05 ㎖∼2.0 ㎖일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 백신 조성물 용량의 부피는 약 0.05 ㎖, 약 0.10 ㎖, 약 0.15 ㎖, 약 0.20 ㎖, 약 0.25 ㎖, 약 0.30 ㎖, 약 0.35 ㎖, 약 0.40 ㎖, 약 0.45 ㎖, 약 0.50 ㎖, 약 0.55 ㎖, 약 0.60 ㎖, 약 0.65 ㎖, 약 0.70 ㎖, 약 0.75 ㎖, 약 0.80 ㎖, 약 0.85 ㎖, 약 0.90 ㎖, 약 0.95 ㎖, 또는 약 1.0 ㎖이다.
본 발명의 백신 조성물의 제조시, 하기 표 1에 제시된 바와 같이 유성 성분에 대한 수성 성분(예, 보강제와 혼합된 수용액 중의 항원)의 비를 다양하게 하여 사용할 수 있다.
| 수성 성분 | 유성 성분 |
| 5% | 95% |
| 10% | 90% |
| 15% | 85% |
| 20% | 80% |
| 25% | 75% |
| 30% | 70% |
| 35% | 65% |
| 40% | 60% |
| 45% | 55% |
| 50% | 50% |
| 55% | 45% |
| 60% | 40% |
| 65% | 35% |
| 70% | 30% |
| 75% | 25% |
| 80% | 20% |
| 85% | 15% |
| 90% | 10% |
| 95% | 5% |
유중수 에멀션을 제조하는 하나의 방법은 유성상에 수성상을 첨가하는 것이다. 그 다음, 이 혼합물을 15∼20초 동안 수동으로 흔들고, 고전단 프로브(미국 뉴욕주 웨스트버리 소재의 브링크만 인스트루먼츠의 브링크만 균질기) 폴리트론(Polytron) 10/35를 사용하여 20초 동안 유화시키고, 와동시키거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 기법을 사용하여 비슷하게 혼합한다.
계면활성제 조성물을 함유하는 유중수 에멀션 백신의 산업용 제조를 위해서, 오일과 계면활성제 함유 수성상을 실버슨(Silverson) 균질기로 혼합할 수 있다.
당업자는 항원을 함유하는 수성상, 유성상 및 계면활성제의 상대량을 조정하여 원하는 특정 점도 성질을 나타내는 에멀션을 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다.
동물의 백신접종 방법
본 발명은 동물의 백신접종 방법을 또한 포함한다. 본 발명의 방법은 동물에게 본원에 개시된 임의의 백신 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 백신 조성물은, 예컨대 인간, 조류, 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말 동물을 비롯한 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 예시적인 조류 동물은, 예컨대 가축 또는 야생형의 조류, 특히 고기나 알 생산을 위해 상업적으로 사육되는 조류를 포함한다. 예시적인 조류는 닭, 칠면조, 거위, 오리, 꿩 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
백신 제제는, 경피 전달에 의해 또는 경점막 투여, 비제한적인 예로서 경구, 협측, 비강내, 안구, 질내, 직장, 뇌내, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 경로에 의해, 난절법(예컨대 분지침(bifurcated needle)으로 피부 상층을 긁어내는 것)으로, 흡입(폐) 또는 통기(입이나 코를 통함)에 의해, 또는 수지상 세포(DC)와 같은 항원 제시 세포에의 생체외 투여 후 그 세포를 피험체에 투여하여, 또는 임의의 다른 표준 면역화 경로로 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 비경구 전달로, 즉 정맥내(i.v.), 피하(s.c.), 복강내(i.p.), 근육내(i.m.), 진피하(s.d.), 또는 피내(i.d.) 투여에 의해, 직접 주사, 예컨대 볼루스 주사, 연속 주입 또는 유전자 총(예컨대, 나출형 DNA 또는 RNA와 같은 벡터 백신을 피험체에게 투여)으로 전달할 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된 단위 제형, 예컨대 앰플 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따른 치료제를 편리하게는, 적절한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로-메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네블라이저로부터 나오는 에어로졸 스프레이 형태로 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에는, 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 용량 단위를 결정할 수 있다. 화합물과 적절한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 통기기에 사용하기 위한, 예컨대 젤라틴으로 된 캡슐 및 카트리지를 조제할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 조성물로 제형화할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 본원에 개시된 백신 조성물을 치료 유효량으로, 바람직하게는 독성을 최소로 하여 피험체에게 투여한다.
용어 용량 또는 양에 적용된 용어 "치료 유효량"은 화합물, 약학 조성물 또는 백신을 필요로 하는 동물에게 투여시 원하는 활성을 초래하기에 충분한 화합물 또는 약학 조성물 또는 백신의 양을 의미한다. 보강제 함유 및 항원 함유 조성물 또는 백신과 관련하여 본 발명에 사용된 용어 "치료 유효량/용량"은 용어 "면역원성 유효량/용량"과 호환적으로 사용되며, 동물에게 투여시 유효 면역 반응을 생성하는데 충분한 화합물(예, 항원 및/또는 보강제) 또는 약학 조성물 또는 백신의 양/용량을 의미한다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 생리학적으로 관용되고 인간에게 투여시 통상적으로 부적당한 반응을 생성하지 않는 그러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 의미한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기구가 승인하거나, 또는 미국 약전 또는 동물, 더욱 구체적으로는 인간에서의 사용을 위한 것으로 일반적으로 알려진 다른 약전에 기록되어 있는 것을 의미한다.
치료 유효량은, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 용량 반응 곡선으로부터 결정할 수 있다. 용량 반응 곡선의 예는 하기 실시예 4에 개시되어 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
백신 조성물의 보강제, 항원(들) 및 기타 성분의 양은, 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 항원의 용량이 테스트 동물에서의 결과 및 피험체의 각 상태를 고려했을 때 특정량을 초과하지 않도록 하는 양이어야 한다.
구체적인 투여법은 투약 절차, 환자 또는 피험체 동물의 상태, 예컨대 연령, 체중, 성별, 민감도, 먹이, 투여 기간, 병용 약물, 질병의 심각도에 따라 달라질 수 있다. 특정 조건 하의 적절한 용량 및 투약 시간은 각 환자의 상황과 표준 임상 기술에 따라서 의사가 결정할 수 있다.
보강제 함유 면역원성 조성물의 독성 및 치료 효과는, 예컨대 LD50(투여군의 50%를 치사시키는 용량) 및 ED50(투여군의 50%에서 치료 효과를 나타내는 용량)를 측정함으로써, 실험 동물에서 표준 약학적 절차로 측정할 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비는 치료 계수이며, 비 LD50/ED50로 표시할 수 있다. 치료 계수가 큰 조성물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 치료제를 사용할 수 있지만(예컨대, 심각한 형태의 암 또는 치명적인 감염을 치료하는 경우), 다른 조직 및 장기에 대한 가능한 손상을 최소화하고, 이에 의해 부작용을 줄이기 위해서 면역원성 조성물을 특정 부위(예, 면역 반응을 매개하는 림프구성 조직, 감염제의 복제를 지원하는 장기 또는 종양)로 표적화하는 전달 시스템의 고안에 주력해야 한다.
백신 조성물을 제조하기 위한 성분들을 포함하는 키트
일부 구체예에서, 본 발명은 면역원성 제제의 1종 이상의 성분이 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 약학 조성물 또는 백신 조성물 제조용 키트는 1종 이상의 항원, 보강제(예, 카보폴® 또는 카보폴® + DDA), 유성상 및 수성상과, 경우에 따라서 성분들의 혼합 및/또는 조성물의 투여를 위한 설명서를 포함하며, 상기 키트는 성분들을 다른 용기 중에 포함한다. 또한, 키트의 각 용기는 경우에 따라서 1종 이상의 생리적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 보조 물질도 포함할 수 있다. 이러한 용기(들)와 함께, 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기구가 정한 형태의 지시서가 들어 있을 수 있으며, 상기 지시서는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기구의 승인을 나타낸다.
백신 조성물은, 필요에 따라, 활성 성분(즉, 항원 및/또는 보강제)을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 블리스터 팩과 같이 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 설명서가 수반될 수 있다. 또한, 상용성의 약학 담체 중에서 제형화한 조성물을 제조하여, 적절한 용기에 두고, 증상 및/또는 지정 병원체에 대한 백신접종을 위해 표지할 수 있다.
분자 생물학 정의
본 발명에 따르면, 당업자에게 통상적인 분자 생물학, 미생물학 및 재조합 DNA 기술을 사용할 수 있다. 이러한 기술은 잘 알려져 있으며, 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985)]; Transcription And Translation [B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]; Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (1986)]; Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]; B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); and F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994) 참조.
"핵산 분자"(또는 대안적으로 "핵산")는 단일 가닥 형태 또는 이중 가닥 나선형태의, 리보뉴클레오시드(아데노신, 구아노신, 우리딘 또는 시티딘: "RNA 분자") 또는 데옥시리보뉴클레오시드(데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시티미딘 또는 데옥시시티딘: "DNA 분자")의 인산 에스테르 중합체 형태, 또는 이의 임의의 포스포에스테르 유사체, 예컨대 포스포로티오에이트 및 티오에스테르를 의미한다. (뉴클레오티드 구성 단위가 100개보다 적은) 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와, 이중 가닥 DNA-DNA, DNA-RNA, 및 RNA-RNA 나선은 상기 정의된 용어에 포함된다. 이 용어는, 예를 들어, 특히, 선형(예, 제한분해 단편) 또는 환형 DNA 분자, 플라스미드 및 염색체에서 발견되는 이중 가닥 DNA를 포함한다. 특정 이중 가닥 DNA 분자 구조를 논의하는 데 있어서, DNA의 비전사된 가닥(즉, mRNA에 대한 서열 상동성을 가지는 가닥)을 따라 5'에서 3' 방향의 순서로만 제공되는 통상의 규정에 따라서, 서열들을 본원에 개시할 수 있다. "재조합 DNA 분자"는 분자 생물학적 조작이 시행된 DNA 분자이다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드"는 아미노산계 중합체를 의미하는 것으로서, 핵산이 코딩하거나 또는 합성으로 제조될 수 있다. 폴리펩티드는 단백질, 단백질 단편, 키메라 단백질 등일 수 있다. 일반적으로, 용어 "단백질"은 세포에서 내재적으로 발현되는 폴리펩티드를 의미한다. 일반적으로, 특정 단백질 또는 효소를 코딩하는 DNA 서열은 상응하는 mRAN 서열로 "전사"된다. mRNA 서열은 다시 단백질을 형성하는 아미노산 서열로 "번역"된다. "아미노산 서열"은 임의의 2 이상의 아미노산 사슬이다. 용어 "펩티드"는 일반적으로 아미노산 구성 단위가 100개보다 적은 아미노산계 중합체에 대해 사용되는 반면, 용어 "폴리펩티드"는 그러한 단위를 100개 이상 가지는 중합체에 대한 것이다. 그러나, 본원에서 "폴리펩티드"는 일반 용어이다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시한 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용을 참조할 때 당업자에게 자명하고 분자 생물학 및 화학 분야에서 일반적으로 접하게 되는 각종 조건 및 파라미터의 적절한 변형예 및 개조예도 본 발명의 정신 및 범위 내이다.
도 1은 본 발명의 에멀션 백신 조성물을 제조하는 예시적인 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 2는 불활성화된 H5N3 조류 인플루엔자 항원을 함유하는 유중수 에멀션 백신 제제를 접종한 칠면조로부터 채취한 혈액의 HI(혈구응집 억제) 역가를 도시한다.
도 3은 불활성화된 H5N3 조류 인플루엔자 항원과, 보강제 부재, 카보폴®, 카보폴®+ DDA, CMC, HPMC, 또는 Al(OH)3 (리하이드라겔®)를 함유하는 유중수 에멀션 백신을 접종한 칠면조 및 대조군 칠면조로부터 채취한 혈액의 HI 역가를 도시한다. "사전 채혈"로 표시된 HI 역가 수치는 백신접종하지 않은 3마리의 칠면조로부터 얻은 것이었다.
도 2는 불활성화된 H5N3 조류 인플루엔자 항원을 함유하는 유중수 에멀션 백신 제제를 접종한 칠면조로부터 채취한 혈액의 HI(혈구응집 억제) 역가를 도시한다.
도 3은 불활성화된 H5N3 조류 인플루엔자 항원과, 보강제 부재, 카보폴®, 카보폴®+ DDA, CMC, HPMC, 또는 Al(OH)3 (리하이드라겔®)를 함유하는 유중수 에멀션 백신을 접종한 칠면조 및 대조군 칠면조로부터 채취한 혈액의 HI 역가를 도시한다. "사전 채혈"로 표시된 HI 역가 수치는 백신접종하지 않은 3마리의 칠면조로부터 얻은 것이었다.
실시예 1
대조군 유중수 에멀션 백신 제제의 제조
불활성화된 역유전학 H5N3 조류 인플루엔자(Liu et al., Virology 314:580-590 (2003))를 무균 염수에 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 균질한 혼합물을 형성하였다. 혼합물에 트윈® 80(7.2 ㎖)을 첨가한 다음 혼합하여 균질한 수성 혼합물을 형성하였다.
수성 혼합물이 총 부피의 40%, 유성 혼합물이 총 부피의 60%가 되도록 수성 혼합물을 미네랄 오일/아르라셀® 83V 혼합물(720 ㎖)에 서서히 첨가하여, 유중수 에멀션을 형성하였다.
실시예 2
수성상에 보강제를 함유하는 유중수 에멀션 백신의 제조
수성상에 보강제를 함유하는 유중수 에멀션을 실질적으로 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 불활성화된 H5N3 조류 인플루엔자 및 표 2의 5종의 보강제 중 1종을 총 부피가 197 ㎖가 되도록 멸균 염수에 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 균질 혼합물을 형성하였다. 혼합물에 트윈® 80(3.0 ㎖)을 첨가한 다음 혼합하여 균질한 수성 혼합물을 형성하였다.
수성 혼합물이 총 부피의 40%가 되고 유성 혼합물이 총 부피의 60%가 되도록 수성 혼합물을 미네랄 오일/아르라셀® 83V 혼합물(300 ㎖)에 서서히 첨가하여, 유중수 에멀션을 형성하였다. 따라서, 5종의 상이한 보강제를 사용하여 5종의 에멀션 백신을 제조하였다.
| 보강제 | 분량 |
| Al(OH)3 리하이드라겔® | 58.5 ㎖ |
| 카보폴® | 2% 용액 50 ㎖ |
| 카보폴® + DDA | 2% 카보폴 용액 33 ㎖ + DDA 16.5 g |
| CMC(카르복실 메틸셀룰로스) | 1 g |
| HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로스) | 1 g |
실시예 3
칠면조 접종을 위한 투여량 결정
실시예 1에 개시된 바와 같이, 칠면조에게 보강제 없이 백신 0.5 ㎖당 128, 256, 또는 512 HAU(혈구응집 단위)를 접종하였다. 접종한 칠면조로부터 얻은 혈액의 HI(혈구응집 억제) 역가는 접종 3주, 6주 및 9주 후에 측정하였다. 샘플을 혈구응집 억제(HI) 분석(동물 인플루엔자 진단 및 감시에 대한 세계 보건 기구 설명서, WHO/CDS/CSR/NCS/2002.5)으로 테스트하였다. 결과는 도 2에 제시되어 있다. 초기에는 각 투여량이 타당하게 양호한 혈청학적 반응을 나타내었지만, 직후 HI 역가가 급격히 떨어졌다.
실시예 4
수성상 중에 보강제를 함유하는 유중수 에멀션 백신을 이용한 칠면조의 접종
실시예 2에 개시된 바와 같이 수성상에 보강제를 함유하는 백신을 칠면조에게 접종하였다. 10 마리의 1주령 칠면조에게 백신(256 HAU/용량) 0.5 ㎖를 접종하였다. 대조군으로서, 10 마리의 칠면조에게 실시예 1에 개시된 제제를 접종하였으며, 10 마리의 칠면조에게는 접종하지 않았다. 접종한 칠면조에게는, 제1 백신접종 3주 후에 백신 0.5 ㎖(256 HAU/용량)를 2차 추가 백신접종하였다. 칠면조로부터 얻은 혈청 샘플을 4주령, 7주령 및 10주령에 얻어서, 실시예 4에서 사용된 동일한 혈구응집 억제 분석을 사용하여 테스트하였다. 표 3은 상기 개시한 실험 프로토콜을 표로 만들어 설명한 것이다.
| 칠면주 연령 | 활동 |
| 1주 | 모든 칠면조 채혈, 백신접종을 위한 것으로 지정된 칠면조에게 백신접종 |
| 4주 | 모든 칠면조 채혈, 백신접종을 위한 것으로 지정된 칠면조에게 추가 백신접종 |
| 7주 | 모든 칠면조 채혈 |
| 10주 | 모든 칠면조 채혈 |
대조군 및 실험적 백신접종의 결과는 표 4 및 도 3에 제시되어 있다. 이 결과는 카보폴® 또는 카보폴® + DDA 보강제를 포함하는 백신의 효능을 입증한다.
| 군 | 256 HAU | 카보폴® | 카보폴® + DDA | 보강제를 함유하지 않는 백신 | CMC | HPMC | AlOH3 리하이드라겔 |
| HI GMT | 120 | 222.5 | 232.5 | 133 | 97.14 | 140 | 82.5 |
(HI GMT = 혈구응집 억제의 기하 평균 역가)
실시예 5
카보폴 및 DDA를 함유하는 유중수 백신 조성물을 사용하여 얻은 칠면조의 면역 반응 증가
본 실시예에서는, 카보폴 또는 카보폴 + DDA를 함유하거나 또는 함유하지 않고, 조류 인플루엔자 항원을 유중수 에멀션 중에 함유하는 백신 조성물을 사용하여 칠면조를 백신접종하였으며, 인플루엔자 항원에 대한 면역 반응을 평가하였다.
본 실시예에서 사용된 백신 조성물을 실질적으로 도 1에 요약된 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다. 간단히 설명하면, 조류 인플루엔자 H5N9 불활성화된 바이러스를 포함하는 수용액을, 0.2% 카보폴 또는 0.2% 카보폴 + 0.5 g/㎖ DDA를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 유화제와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 미네랄 오일에 서서히 첨가한 다음, 유화/균질시켜 "표준 에멀션"(카보폴 및 DDA 없음) 또는 "카보폴 에멀션" 또는 "카보폴 + DDA 에멀션"을 얻었다. 최종 에멀션 중 불활성화된 H5N9의 양은 0.5 ㎖ 용량당 512 HAU(사전불활성화된 바이러스 스톡에서 테스트하여 측정)였다.
4군의 칠면조를 본 실시예에서 사용하였으며, 각 군은 20마리의 1주령 시판 백색 칠면조로 이루어졌다. 실험 디자인은 하기 표 5에 요약되어 있다.
| 처리군 | 백신 조성물 | 칠면조 마리수/경로/부피 |
| 1 | 표준 에멀션 | 20 / IM / 0.5 ㎖ |
| 2 | 카보폴 에멀션 | 20 / IM / 0.5 ㎖ |
| 3 | 카보폴 + DDA 에멀션 | 20 / IM / 0.5 ㎖ |
| 4 | 백신접종하지 않은 대조군 | 20 / 적용없음 / 적용없음 |
IM - 근육내 투여(칠면조의 가슴에 근육내 백신접종함)
1군, 2군 및 3군의 조류에게 1주령 시점에서 해당 백신 조성물을 투여한 다음 4주령 시점에서 추가 백신접종을 하였다. 최초 백신접종시 및 추가 백신접종시에, 그리고 이후 3주 간격(즉, 7주령, 10주령, 13주령, 16주령 및 19주령)으로 혈액 샘플을 수집하였다. 혈구응집 억제(HI) 분석(동물 인플루엔자 진단 및 감시에 대한 세계 보건 기구 설명서, WHO/CDS/CSR/NCS/2002.5)으로 샘플을 테스트하였다. 베타-프로피오락톤(BPL) 불활성화된 H5N9 항원 스톡을 사용하여 HI 분석을 실시하였다.
HI 분석 결과(기하 평균 역가(GMT)로 표시됨)는 하기 표 6에 제시되어 있다.
| 처리군 | 혈구응집억제 GMT** | |||||
| 3 wpv1 | 3 wpv2 | 6 wpv2 | 9 wpv2 | 12 wpv2 | 15 wpv2 | |
| 1(표준 에멀션) | 26 | 111 | 74 | 26 | 18 | 25 |
| 2(카보폴) | 36 | 453 | 333 | 187 | 118 | 83 |
| 3(카보폴 + DDA) | 36 | 67 | 51 | 28 | 29 | 33 |
| 4(백신접종하지 않은 대조군) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
wpv1 = 백신접종 1 경과후 주수; wpv2 = 백신접종 2 경과후 주수
** GMT 산정의 경우, 1:10(테스트된 최저 희석률)에서 음성인 각 조류 역가를 5의 값으로 할당하였다.
H5N9 항원 + 카보폴 에멀션(2군) 또는 H5N9 항원 + 카보폴 + DDA 에멀션(3군)을 백신접종한 칠면조는 H5N9 항원만을 포함하는 표준 에멀션(1군)을 백신접종한 조류와 비교하여 더 높은 HI GMT를 나타내었다. 또한, 카보폴을 포함하는 에멀션을 투여한 칠면조의 더 높은 수준의 혈청학적 반응은 추가 백신접종 15주 후(19주령의 칠면조)의 연구 기간 동안 지속되었다.
본 실시예에서, 수성상에 카보폴 또는 카보폴 + DDA를 포함하는 유중수 백신 에멀션을 투여한 칠면조에서 조류 인플루엔자에 대해 일반적으로 증가된 혈청학적 반응이 관찰되었다. 이러한 증가는, 역유전학 기원 저병원성 H5N3 분리체를 사용하여 관찰된 결과와 유사하게, 통상적인 저병원성 H5N9 분리체에서 일어났다(실시예 4). 따라서, 면역 반응의 증가는 보강제로 인한 것이며, 명백하게 각종 항원에 적용할 수 있다.
실시예 6
카보폴을 함유하는 유중수 백신 조성물을 사용하여 얻은 오리에서의 면역 반응 증가
본 실시예에서는, 수성상에 카보폴을 함유하거나 또는 함유하지 않고, 조류 인플루엔자 항원을 유중수 에멀션 중에 함유하는 백신 조성물을 사용하여 4가지 다른 종류의 오리에게 백신접종을 하였으며, 인플루엔자 항원에 대한 면역 반응을 평가하였다.
본 실시예에서 사용된 백신 조성물을 실질적으로 도 1에 요약된 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다. 간단히 설명하면, 역유전학 조류 인플루엔자 H5N3 불활성화된 바이러스("rg-H5N3", 실시예 1 참조)를 포함하는 수용액을, 0.2% 카보폴을 사용하거나 또는 사용하지 않고, 유화제와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 미네랄 오일에 서서히 첨가한 다음, 유화/균질시켜 "표준 에멀션"(카보폴 없음) 또는 "카보폴 에멀션"(수성상 중에 0.2% 카보폴 함유)을 얻었다. 최종 에멀션 중 rg-H5N3의 양은 0.5 ㎖ 용량당 256 HAU였다.
본 실시예에서, 4종의 상이한 오리를 사용하였다: 북경(Pekin) 오리, 청둥(Mallard) 오리, 카키 캠벨(Khaki Campbell) 오리 및 골든 하이브리드(Golden Hybrid) 300 오리. 하기 표 7에 제시된 바와 같이 각 종류의 오리를 3개의 상이한 처리군으로 다시 분류하였다.
| 종류 | 처리군 | 백신 조성물 | 처리군당 오리의 수 |
| 북경 오리 |
1 | 표준 에멀션 | 20 |
| 2 | 카보폴 에멀션 | 20 | |
| 3 | 백신접종하지 않은 대조군 | 10 | |
| 청둥 오리 |
1 | 표준 에멀션 | 20 |
| 2 | 카보폴 에멀션 | 20 | |
| 3 | 백신접종하지 않은 대조군 | 10 | |
| 카키 캠벨 |
1 | 표준 에멀션 | 20 |
| 2 | 카보폴 에멀션 | 20 | |
| 3 | 백신접종하지 않은 대조군 | 10 | |
| 골든 하이브리드 300 |
1 | 표준 에멀션 | 20 |
| 2 | 카보폴 에멀션 | 20 | |
| 3 | 백신접종하지 않은 대조군 | 10 |
처리군 1 및 처리군 2의 오리의 목 뒷부분에 1일령에 해당 에멀션 백신 조성물 총 0.2 ㎖ 부피를 피하로 백신접종하였다("1차 백신접종"). 3주령에, 오리의 목 뒷부분에 동일한 백신 조성물 0.5 ㎖를 피하로 추가 접종하였다.
1차 백신접종시 그리고 이후 3주 간격, 즉 1차 백신접종 3주후("3 WPV1") 및 추가 백신접종 3주, 6주, 9주 및 12주 후("3 WPV2," "6 WPV2," "9 WPV2," 및 "12 WPV2.")에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈구응집 억제(HI) 분석(동물 인플루엔자 진단 및 감시에 대한 세계 보건 기구 설명서, WHO/CDS/CSR/NCS/2002.5)으로 샘플을 테스트하였다. 베타-프로피오락톤(BPL) 불활성화된 H5N9 항원 스톡을 사용하여 HI 분석을 실시하였다.
각 종류의 대표 오리로부터 1일령(백신접종전)에 얻은 혈청에는 조류 인플루엔자에 대한 HI 검출가능한 항체가 없었다(데이타는 제시되지 않음). 나머지 시점에 대한 HI 분석 결과(기하 평균 역가(GMT)로 표시됨)는 하기 표 8에 제시되어 있다.
| 종류 | 처리군 | 혈구응집 억제 GMT** | ||||
| 3WPV1 | 3WPV2 | 6WPV2 | 9WPV2 | 12WPV2 | ||
| 북경 오리 |
1(표준 에멀션) | 9 | 14 | 12 | 7 | 6 |
| 2(카보폴) | 17 | 180 | 80 | 52 | 50 | |
| 3(백신접종하지 않음) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 청둥 오리 |
1(표준 에멀션) | 8 | 90 | 36 | 20 | 24 |
| 2(카보폴) | 34 | 170 | 120 | 97 | 67 | |
| 3(백신접종하지 않음) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 카키 캠벨 오리 |
1(표준 에멀션) | 11 | 115 | 42 | 16 | 16 |
| 2(카보폴) | 29 | 238 | 138 | 76 | 57 | |
| 3(백신접종하지 않음) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 골든 하이브리드 300† |
1(표준 에멀션) | 17 | 126 | 83 | 72 | 75 |
| 2(카보폴) | 28 | 107 | 50 | 38 | 25 | |
| 3(백신접종하지 않음) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
WPV1 = 백신접종 1 경과후 주수; WPV2 = 백신접종 2 경과후 주수
† 실험 과정의 일부 시점에서 골든 하이브리드 300 오리에 대한 '표준 에멀션' 결과 및 '카보폴' 결과가 부주의로 바뀐 것으로 의심된다.
** GMT 산정의 경우, 1:10(테스트된 최저 희석률)에서 음성인 각 조류 역가를 5의 값으로 할당하였다.
상기 제시된 결과는 수성상에 카보폴을 포함시켜 제형화한 유중수 백신 조성물이 수성상 중에 카보폴을 포함시키지 않고 제형화한 유중수 백신 조성물과 비교하여 대부분의 종류의 테스트 오리에서 유의적으로 더 큰 면역 반응을 형성한 것을 보여준다. 이들 결과로부터, 수성상 중에 아크릴 중합체(예, 카보폴)를 포함하는 유중수 백신 조성물이 통상적인 유중수 백신 조성물에 비해 더 우수한 면역 반응을 제공한다는 것도 추가로 확인된다.
전술한 본 발명은 이해를 명확하게 할 목적으로 예시 및 실시예를 통해 다소 상세하게 개시되어 있지만, 본 발명은 개시된 특정 구체예에 한정되는 것은 아니며, 하기의 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 발명의 정신 및 범위 내에 있는 모든 변화 및 변형을 포괄하는 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌 및 특허는 본 발명이 속하는 분야의 기술자들의 수준을 나타낸다. 모든 공개문헌 및 특허는, 각각의 개별 공개문헌 및 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것과 동일한 범위로 본원에 참고로 포함된다.
Claims (36)
- 유성 성분과 수성 성분을 포함하는 유중수 에멀션을 포함하는 백신 조성물로서, 상기 수성 성분은 1종 이상의 항원과, 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보강제를 포함하는 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 보강제는 아크릴 중합체인 백신 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 중합체인 백신 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 알킬-폴리아크릴산("알킬-PAA") 보강제인 백신 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 알킬-PAA 보강제는 데실-PAA, 옥틸-PAA, 부틸-PAA 및 메틸-PAA로 이루어진 군에서 선택되는 백신 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 알킬-PAA 보강제는 옥틸-PAA인 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 보강제는 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)인 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 수성 성분은 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)를 둘다 포함하는 백신 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 중합체인 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 항원은 감염제인 백신 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 감염제는 생감염제인 백신 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 감염제는 사멸된 또는 불활성화된 감염제인 백신 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 감염제는 바이러스, 박테리아, 진균류 또는 기생충인 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 항원은 펩티드, 폴리펩티드 또는 핵산인 백신 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 감염제는 바이러스인 백신 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 감염제는 조류, 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말 동물을 감염시킬 수 있는 작용제인 백신 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 감염제는 조류 동물을 감염시킬 수 있는 작용제인 백신 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스인 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 유성 성분은 미네랄 오일을 포함하는 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1종 이상의 유화제를 더 포함하는 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 수성 성분은 레시틴을 더 포함하는 백신 조성물.
- 제1항의 백신 조성물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 백신접종 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 동물은 조류, 개, 고양이, 소, 돼지 또는 말 동물인 백신접종 방법.
- 유성 성분과 수성 성분을 유화시키는 것을 포함하는 백신 조성물의 제조 방법으로서,
상기 수성 성분은 1종 이상의 항원과, 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보강제를 포함하는 제조 방법. - 제24항에 있어서, 상기 1종 이상의 보강제는 아크릴 중합체인 제조 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 중합체인 제조 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 1종 이상의 보강제는 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)인 제조 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 수성 성분은 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)를 둘다 포함하는 제조 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 중합체인 제조 방법.
- (a) 항원 수용액을 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보강제와 배합하여 항원/보강제 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 (a)의 항원/보강제 혼합물을 유성 성분 및 유화제와 배합하여 항원/보강제/유성 성분 혼합물을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 (b)의 항원/보강제/유성 성분 혼합물을 유화시켜 유중수 에멀션을 형성함으로써, 백신 조성물을 형성하는 단계
를 포함하는 백신 조성물의 제조 방법. - 제30항에 있어서, 상기 1종 이상의 보강제는 아크릴 중합체인 제조 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 중합체인 제조 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 1종 이상의 보강제는 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA)인 제조 방법.
- 제30항에 있어서, (a)에서 상기 항원 수용액을 아크릴 중합체 및 디메틸 디옥타데실 암모늄 브로마이드(DDA) 둘다와 배합하는 것인 제조 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 폴리알릴 수크로스와 가교된 아크릴산의 중합체인 제조 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 유성 성분은 미네랄 오일을 포함하는 제조 방법.
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