KR101500022B1 - 경피 또는 경점막 투여용 조성물 - Google Patents
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Abstract
(과제)
항알츠하이머병약, 항파킨슨병약, 항우울약, 향정신약 또는 약물 의존증 치료약 등으로서 유용한 경피 또는 경점막 투여용 조성물을 제공한다.
(해결수단)
1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 라세미체 또는 광학 활성체의 유효량 및 비히클을 함유하는 피부 및 점막을 침습하지 않고 투여할 수 있는 경피 또는 경점막 투여용 조성물은, 피부 및 점막을 통해서 충분한 유효량을 체내 내지 뇌내에 안정적으로 도달시킬 수 있고, 간장에서의 초회 통과 효과에 의한 유효 성분의 감퇴나 통증이나 상해 또는 감염이라는 결점이 없는 우수한 항알츠하이머병약, 항파킨슨병약, 항우울약, 향정신약 또는 약물 의존증 치료약이다.
Description
본 발명은, 하기 식 (1):
로 표시되는 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 라세미체 또는 광학 활성체의 유효량 및 비히클을 함유하는 피부 및 점막을 침습하지 않고 투여할 수 있는 경피 또는 경점막 투여용 조성물에 관한 것이다.
본 화합물인 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 라세미체 또는 광학 활성체는, 카테콜아민 치환형 방출 촉진 작용과 상이한 막전위 의존성 엑소시토시스의 증강에 의한 카테콜아민 작동계의 활성 증강 효과인 CAE/SAE(Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer) 효과가 우수하기 때문에, 종래의 모노아민옥시다아제 저해약, 카테콜아민 주입 저해약, 암페타민 등의 각성제 등의 카테콜아민 치환형 방출 촉진 작용약 에서 나타나는 지나친 카테콜아민의 방출이나 카테콜아민 신경 종말에서의 아민 고갈을 거의 유도하지 않는다는 특징을 갖는다. 그 때문에, 본 화합물은, 행동량 이상 증가(흥분 작용), 중추 신경에 대한 신경 독성 등의 부작용 및 환자에 대한 응답성 저하 등의 문제가 적어, 안전하고 유용한 항우울약, 향정신약, 항파킨슨병약, 항알츠하이머병약 등으로서, 우수한 작용 효과를 나타내는 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 그리고, 그 R 배치의 (-)체에 관해서는, S 배치의 (+)체 또는 라세미체에 비하여 특히 우수한 약리 활성을 가지며(특허문헌 2), 또한, 약물 의존증의 치료제로서 유망한 것(특허문헌 3), 세포 보호 또는 세포사 억제가 우수한 항아포토시스 작용을 갖는 것도 밝혀져 있다(특허문헌 4).
특허문헌 1 : WO 1999/07667 팜플렛
특허문헌 2 : WO 2000/26204 팜플렛
특허문헌 3 : WO 2006/057211 팜플렛
특허문헌 4 : 일본 특허 공개 2003-89643호
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
일반적으로, 약제는 경구 투여제로서 투여하는 경우가 가장 많다. 그러나, 약제가 효과를 발휘하기 위해서는, 그 유효 성분의 생물학적 이용능(bioavailability)가 문제가 된다. 통상, 경구 투여제는, 소화 기관인 위부터 소장 내지 결장까지의 부위에서의 유효 성분의 흡수를 목적으로 투여한다. 그 때문에, 경구 투여제의 경우, 위, 소장 내지 결장 등의 소화 기관에서 흡수된 유효 성분은, 대순환되기 전에 초회 순환에서 간장을 통과하여, 초회 통과 효과(first pass effect)라 불리는 간장에서의 대사를 받는 것에 의해, 그 생물학적 이용능을 저하시키는 결과가 된다.
상기 초회 통과 효과에 의한 유효량의 감퇴로 인해, 경구 투여제에서는 원래 필요한 양의 수배 내지 수십배의 양의 약제를 투여해야 하는 경우가 있다. 그러나, 약제의 다량 투여는 원래 원하지 않는 부생성물인 대사물을 증가시키거나, 드물게 존재하는 간대사효소 결손 등의 환자에게서 유효 성분의 혈중 농도를 비정상적으로 상승시키거나 한다. 그리고, 이러한 부생성물의 증가나 약제의 유효 성분의 혈중 농도의 이상 상승은, 예기치 않은 부작용을 발현시켜 버릴 우려가 있다.
한편, 주사제는, 경구 투여제와 같은 간장에서의 초회 통과 효과를 피하여, 생물학적 이용능을 높이는 투여제로서 우수하다. 그러나, 주사제는 유효 성분의 혈중 농도가 가장 급격히 변화하기 쉬운 투여제일 뿐만 아니라, 투여시에 신체를 침습하는 것을 피하기 어려워, 적절하게 행해지지 않은 경우는 감염증이나 상해를 초래하기 쉬운 등, 환자의 고통이나 신체적 부담이 따른다. 또, 우울병, 정신병, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 약물 의존증 등의 치료는 장기간에 이르는 경우가 많음에도 불구하고, 주사제 등의 침습성의 비경구 투여제를 투여하는 경우는, 통상, 의사나 간호사 등에 의한 투여가 필요하기 때문에, 매투약시에 빈번하게 통원해야 하여, 생활 활동의 자유에 장기간에 걸친 제약을 받아, 환자의 QOL(Quality of Life) 면에서의 문제가 크다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 예의 검토하여, 본 화합물이 피부 및 점막을 침습하지 않고 예상외로 우수한 점막 및 피부 투과성을 갖는 것, 나아가 원래의 목적 부위인 뇌로의 높은 이행성을 나타내는 것을 발견하였다. 이 지견에 기초하여 더욱 검토를 거듭하여, 상기 주사제나 경구 투여제 등의 결점을 해결하는 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 하기 식 (1):
로 표시되는 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 라세미체 또는 광학 활성체의 유효량 및 비히클을 함유하는 피부 및 점막을 침습하지 않고 투여할 수 있는 경피 또는 경점막 투여용 조성물이다.
본 화합물인 상기 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄에는, R 배치의 광학 활성체인 (-)-1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄과 S 배치의 광학 활성체인 (+)-1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄이 존재한다. 본 발명에서는, 이들의 순수한 광학 활성체 또는 라세미체, 그 밖의 혼합체이어도 되지만, 광학 활성체 (-)-1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄이 특히 바람직하다.
본 화합물의 제조방법은 공지이며, 예를 들어, 국제 공개 WO 1999/07667 팜플렛에는 그 라세미체의 제조방법이 개시되고, 국제 공개 WO 2000/26204 팜플렛 및 국제 공개 WO 2001/07704 팜플렛에는 광학 활성체를 얻기 위한 방법이 개시되어 있다.
본 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산, 메탄술폰산 등의 무기산과의 염, 또는, 글루콘산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 호박산, 말산, 시트르산, 만델산 등의 유기산과의 염을 들 수 있지만, 염산염이 특히 바람직하다.
본 화합물은, 유리 염기라도, 또는 상기 약리학적으로 허용할 수 있는 염이라도 사용 가능하지만, 통상, 염보다 유리 염기가 피부 및 점막에 대한 투과성이 우수하고, 투여제 중에 유리 염기 상태로 유지되어 있는 것이 바람직하다.
본 화합물을 투여제 중에서 유리 염기 상태로 하기 위해서는, 원약에 유리 염기를 사용하여 그대로 투여제에 함유시켜 유지시켜도 되고, 염을 원약에 사용하여, 제제화 전후에 pH 조정제로서 통상 사용되는 염기성 화합물, 예를 들어, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 메틸에탄올아민 등의 유기 염기류나 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 등의 무기 염기류와 혼합 교반하고 중화하여, 본 화합물의 유리 염기를 생성시켜, 투여제 중에 유리 염기로서 유지시켜도 된다.
본 발명의 경피 또는 경점막 투여용 조성물이란, 피부 또는 점막을 투여 부위로 할 수 있는 것으로서, 정맥내, 피하, 근육중 또는 복강내에 대한 주사제 또는 점적제 또는 절개 투여와 같이 투여시에 환자의 신체를 상해하지 않는다. 즉, 소화 기관 이외를 통한 흡수를 가능하게 하는 것을 목적으로 하는 것으로, 투여 부위인 피부 또는 비강, 구강, 식도, 직장, 질, 폐 또는 기관지 등의 점막 등을 통해 본 화합물을 투과시킴으로써 투여할 수 있는 것이다.
본 발명의 경피 또는 경점막 투여용 조성물은, 액상, 반고형상 및 고형상을 포함하며, 필요에 따라, 통상 사용되는 부형제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 습윤제, 희석제, 용해 보조제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, 감미제, 착색제, 기타 필요에 따라 pH 조정제 등과 조합해도 되고, 종래 이들 제형의 제조법으로서 공지의 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.
예를 들어, 경피 투여용 조성물로 하는 경우, 피부에 적용할 수 있는 형태라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 겔제, 크림제, 연고제, 로션제나, 습포제, 플라스터제, 테이프제, 그 밖의 첩부제 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 비히클, 즉 본 발명에 사용하는 유효 성분을 경피 또는 경점막적으로 체내에 투여하기 위한 기제로는, 통상 경피 또는 경점막 투여용 조성물에 사용되는 것이면 어떤 것이라도 되고, 예를 들어, 유성 비히클로는, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 스쿠알렌, 실리콘, 유동 파라핀, 식물유, 왁스류 등을 들 수 있고, 수성 비히클로는 물, 글리콜, 매크로골 등을 들 수 있다. 또, 테이프제로서 통상 사용되는 비히클, 예를 들어 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제, 비닐에스테르계 점착제 등을 들 수 있다. 또한 계면활성제, 안정화제, 보존제 등도 필요에 따라 배합해도 되고, 통상 이용되는 방법에 의해, 연고제, 크림제, 겔제, 테이프제로서 제조할 수 있다.
또, 예를 들어 구강내 투여제로 하는 경우, 구강내에 적용할 수 있는 형태라면 특별히 한정되지 않고, 부형제, 결합제, 붕괴제 또는 그 밖의 적절한 첨가제를 첨가하여, 설하정, 구강내 붕괴정, 구강정, 가루제, 시럽제, 리모나데제, 유지성 타입, 유제성(乳劑性) 타입 또는 수용성 타입 등의 연고제, 젤리제, 액제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 트로키제 등으로 할 수 있다.
구강내 붕괴정으로 하는 경우는, 미국 특허 제5120549호에 기재된 급속 확산 매트릭스 시스템이나, 미국 특허 제5079018호에 기재된 수용성으로 수화(水和) 가능한 겔 또는 기포체의 다공성 골격 구조로 이루어진 급속 확산 투여제, 또는 영국 특허 제1548022호에 기재된 수용성 또는 수확산성 캐리어의 망상체로 이루어진 고체상의 급속 확산 투여제로 할 수도 있다.
또, 좌제로 하는 경우에는, 사용되는 비히클로는, 통상 좌제에 사용되는 것이라면 어떤 것이라도 되고, 유성 비히클, 수성 비히클 등을 들 수 있다. 유성 비히클로는, 중쇄 지방산 에스테르트리글리세라이드, 글리세린지방산에스테르, 카카오지, 라우린지, 우지 또는 경화 지방 등을 들 수 있고, 수성 비히클로는, 매크로골, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린 등을 들 수 있다.
여러가지 투여 형태 중, 장기적으로 연속하여 안정적으로 투여하고자 하는 경우에는, 첩부제 등의 경피 투여제의 형태로 하여 투여 부위를 피부로 하는 것이 서방 효과에 의한 지속성이 높아지고, 급격한 혈중 농도 변화가 적어져, 유효량을 장시간 안정적으로 지속 투여하기 쉽기 때문에 특히 바람직하다.
상기 경피 흡수 제제의 형태로는, 예를 들어 취급이나 피부에 대한 밀착성이나 접착성이 좋은 것, 지지체의 한면에 점착성의 약제층을 형성한 첩부제 등을 사용하는 것이 바람직하지만, 피부 접촉면이 점착성을 갖지 않는 것이어도 된다. 이러한 경우에는 예를 들어 테이프 등에 의해 이 제제를 고정하여, 피부와의 접촉을 유지하도록 하면 된다.
상기 점착제로는, 상온에서 점착성을 가지며, 피부에 접했을 때 피부 자극성이 적은 (메트)아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제 등의 점착제가 바람직하다.
본 발명의 피부 및 점막을 침습하지 않고 투여할 수 있는 경피 또는 경점막 투여용 조성물은, 항알츠하이머병약, 항파킨슨병약, 항우울약, 향정신약 또는 약물 의존증 치료약 등의 중추 신경계의 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서 안전하고 편리하게 사용할 수 있다.
본 발명에 사용하는 화합물의 유효량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 투여방법, 투여 제형 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 0.1∼500 mg 정도를 1일 1회 내지 수회로 나누어, 또는 수일간 1회로 하여 투여할 수 있다.
[발명의 효과]
본 발명의 경피 또는 경점막 투여용 조성물에 의해, 경피적 또는 경점막적으로 투여된 유효 성분은, 초회 순환에서 간장을 통과하지 않기 때문에, 초회 통과 효과에 의한 유효량의 감퇴라는 결점이 없어, 충분한 유효량을 체내 내지 뇌내에 안정적으로 도달시킬 수 있다. 따라서, 원래 원하지 않는 부생성물인 대사물을 증가시키거나, 간대사 효소 결손 등의 환자에게서 유효 성분의 혈중 농도를 비정상적으로 상승시키거나 하지도 않고, 식사의 영향을 받지 않아, 경구 투여가 어려운 환자에게도 투여 가능하다. 또, 환자의 신체를 침습하지 않기 때문에, 통증이나 상해 또는 감염의 위험성이 생기지 않고, 단기적 투여 내지 장기적 연속 투여 등의 필요에 따른 투여 기간, 횟수 또는 투여량의 조절이 용이하고, 나아가 환자 본인이라도 안전하게 투여 가능하므로, 통원 등도 불필요하다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하기 위한 것이 전혀 아니다.
[실시예]
제제예 1∼6
카르복시비닐 폴리머인 하이비스 와코 105(상표) 또는 하이비스 와코 103(상표)와 트리에탄올아민을 물에 용해하고, (-)체의 본 화합물(염산염)을 에탄올에 용해하였다. 두 용액을 균일해지도록 혼합하여, 표 1에 기재된 처방의 겔 제제를 얻었다(이하, 처방의 각 표 중의 수치는 중량%를 나타낸다).
제제예 7∼12
백색 바셀린 중에 (-)체의 본 화합물(유리 염기)을 첨가하고, 균일해지도록 혼합하여, 표 2에 기재된 처방의 연고제를 얻었다.
제제예 13
(-)체의 본 화합물(염산염)과 파라옥시벤조산메틸 및 파라옥시벤조산프로필을 물에 가온하여 용해하고, 프로필렌 글리콜을 첨가하여 잘 혼합하였다. 이것을, 하이비스 와코 105(상표)와 트리에탄올아민을 물로 용해한 것에 첨가하였다. 한편, 백색 바셀린, 스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 모노스테아르산글리세린을 75℃의 항온조에서 녹였다. 두 용액을 혼합하고, 서서히 냉각시키면서 잘 혼합하여, 표 3에 기재된 처방의 연고제를 얻었다.
제제예 14∼16
파라옥시벤조산메틸 및 파라옥시벤조산프로필을 물에 가온하여 용해하고, 프로필렌 글리콜을 첨가하여 잘 혼합하였다. 한편, (-)체의 본 화합물(유리 염기), 백색 바셀린, 스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 모노스테아르산글리세린을 75℃의 항온조에서 녹였다. 두 용액을 혼합하고, 서서히 냉각시키면서 잘 혼합하여, 표 4에 기재된 처방의 연고제를 얻었다.
제제예 17
글리세린, 프로필렌 글리콜, 미리스트산이소프로필, (-)체의 본 화합물(유리 염기), 하이비스 와코 105(상표)를 혼합하여 균일하게 하였다. 여기에 카올린을 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 시트(부직포)에 펼쳐, 표 5에 기재된 처방의 첩부제를 얻었다.
제제예 18
글리세린, 프로필렌 글리콜, (-)체의 본 화합물(유리 염기)의 무게를 재고, 하이비스 와코 105(상표)를 첨가하고 혼합하여 균일하게 하였다. 여기에 카올린과 폴리아크릴산 부분 중화물의 아론비스 AH-105(상표)를 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 물을 더 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 시트(부직포)에 펼쳐, 표 5에 기재된 처방의 첩부제를 얻었다.
제제예 19
히드록시프로필셀룰로오스 0.0719 g을 물 1.5 mL에 용해하였다. 이 액에 (-)체의 본 화합물(염산염) 0.25 g, 시트르산일수화물 0.0095 g, β-시클로덱스트린 0.1241 g 및 트레할로스 0.1905 g을 첨가하여 잘 혼합하였다. 이 액에 염화나트륨 0.0095 g을 물 0.05 mL에 용해한 것을 첨가하였다. D-만니톨 1.4322 g, 젖당 1.6566 g, 트레할로스 1.242 g 및 경질 무수 규산 0.0095 g을 혼합한 것을 더 첨가하고 혼합하여, 약 50℃에서 건조시켰다. 건조후 시료를 분쇄하여 혼합한 후, 이것을 30호 체에 2회 통과시키고, 경질 무수 규산 0.0048 g을 첨가하여 잘 혼합하였다. 30호 체를 3회 통과시켜 구강내 투여용의 분말 제제를 얻었다.
제제예 20∼25
각 기제를 70℃의 워터 바스에서 가온하여 녹였다. 여기에 (-)체의 본 화합물(염산염)을 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 성형하여 표 6에 기재된 처방의 좌제를 얻었다.
제제예 26∼28
경화 지방의 파마졸 B-115(상표)를 37℃의 워터 바스에서 가온하여 녹였다. 여기에 (-)체의 본 화합물(유리 염기)을 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 약 4℃에서 성형하여 표 7에 기재된 처방의 좌제를 얻었다.
제제예 29
글리세린, 프로필렌 글리콜, 미리스트산이소프로필 및 하이비스 와코 105(상표)와 라세미체의 본 화합물(염산염)을 혼합하여 균일하게 하였다. 여기에, 카올린을 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 시트(부직포)에 펼쳐, 표 8에 기재된 처방의 첩부제를 얻었다.
제제예 30
글리세린, 프로필렌 글리콜 및 라세미체의 본 화합물(염산염)의 무게를 재고, 하이비스 와코 105(상표)를 첨가하고 혼합하여 균일하게 하였다. 여기에, 카올린과 아론비스 AH-105(상표)를 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 물을 더 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 시트(부직포)에 펼쳐, 표 9에 기재된 처방의 첩부제를 얻었다.
제제예 31
히드록시프로필셀룰로오스 0.0144 g을 물 0.5 mL에 용해하였다. 이 액에, 라세미체의 본 화합물(염산염) 0.05 g, 시트르산일수화물 0.0019 g, β-시클로덱스트린 0.0248 g 및 트레할로스 0.0381 g을 첨가하여 잘 혼합하였다. 이 액에 염화나트륨 0.0019 g을 물 0.05 mL에 용해한 것을 첨가하였다. D-만니톨 0.2864 g, 젖당 0.3313 g, 트레할로스 0.2484 g 및 경질 무수 규산 0.0019 g을 혼합한 것을 더 첨가하고 혼합하여, 약 50℃에서 건조시켰다. 건조후 시료를 분쇄하여 혼합한 후, 이것을 30호 체에 2회 통과시키고, 경질 무수 규산 0.001 g을 첨가하여 잘 혼합하고, 30호 체에 3회 더 통과시켜, 구강내 투여용의 분말 제제를 얻었다.
제제예 32∼33
각 기제를 70℃의 워터 바스에서 가온하여 녹였다. 여기에 라세미체의 본 화합물(염산염)을 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 성형하여 표 10에 기재된 처방의 좌제를 얻었다.
제제예 34∼35
각 기제를 70℃의 워터 바스에서 가온하여 녹였다. 여기에 라세미체의 본 화합물(염산염)을 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 성형하여 표 11에 기재된 처방의 좌제를 얻었다.
제제예 36∼37
경화 지방을 37℃의 워터 바스에서 가온하여 녹였다. 여기에 라세미체의 본 화합물(염산염)을 첨가하고 혼합하여 균일하게 한 후, 약 5℃에서 성형하여 표 12에 기재된 처방의 좌제를 얻었다.
시험예 1
1) 정맥내 투여
전날부터 절식한 수컷 SD 래트의 꼬리 정맥에 0.5 mg/kg의 (-)체의 본 화합물(염산염)(0.5 mg/mL의 생리식염수 용액 1 mL/kg)을 투여하고, 투여후 5, 10, 20, 30, 45분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6시간에 복부 대동맥으로부터 모두 채혈하였다.
2) 피하 투여
전날부터 절식한 수컷 SD 래트의 경배부 피하에 1 mg/kg의 (-)체의 본 화합물(염산염)(0.2 mg/mL의 수용액 5 mL/kg)을 투여하고, 투여후 5, 10, 20, 30분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10시간에 복부 대동맥으로부터 모두 채혈하였다.
3) 경구 투여
전날부터 절식한 수컷 SD 래트에 10 mg/kg의 (-)체의 본 화합물(염산염)(1 mg/mL의 수용액 10 mL/kg)을 강제로 경구 투여하고, 투여후 5, 10, 20, 30분, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10시간에 복부 대동맥으로부터 모두 채혈하였다.
4) 혈중 농도 측정
래트로부터 채취한 혈액은, EDTA·2 Na를 포함하는 채혈관으로 옮겨 거꾸로 하여 혼합하고, 충분히 혼합한 후 3,000 rpm으로 10분간 원심 분리하여, 얻어진 혈장을 분취하였다. 혈장은 분석시까지 -20℃로 동결 보존하였다. 혈장 중 농도는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다. 약물 동태학적 파라미터는, AUC0-t(혈중 농도 시간 곡선하 면적, 이하 「AUC」)를 사다리꼴법으로 산출하여, Cmax(최고 혈중 농도) 및 tmax(최고 혈중 농도 도달 시간)는 실측치에서 구하였다.
결과를 표 13 및 도 1에 나타낸다. 경구 투여에서는, 투여량에 비하여 혈중 농도가 낮고, 생물학적 이용률 F(%)도 정맥내 투여의 약 24분의 1, 피하 투여의 약 35분의 1이라는 매우 낮은 결과였다.
시험예 2
제제예 15를 10 mg/kg의 용량이 되도록 칭량하여, 수분을 통과시키지 않는 대지(台紙)에 얇게 폈다. 에테르 마취한 수컷 SD 래트의 제모한 복부에 이 제제를 밀착시키고, 제제를 고정하기 위해, 제제 위에 컷트한 면을 얹고, 점착성 붕대를 더 감았다. 첩부후에는 케이지로 돌려 보내고, 시험 종료시까지 제제를 접부시킨 채로 두었다. 채혈은 경정맥으로부터의 일부 채혈로 하고, 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24시간에 래트로부터 개체별로 시간의 경과에 따라 채취하였다.
래트로부터 채취한 혈액은, 시험예 1과 동일하게 처리하고, 혈장 중 농도를 고속 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)을 이용하여 측정하였다.
결과를 표 14 및 도 2에 나타낸다. 경피 투여에서, 본 화합물은 완만한 혈중 농도의 상승과 소실을 나타내고, 시험예 1의 정맥내 투여, 피하 투여 및 경구 투여의 경우와 같은 급격한 혈중 농도의 변화는 보이지 않고, 안정된 혈중 농도가 지속적으로 얻어졌다. 또, 정맥내 투여에 대한 생물학적 이용률 F(%)는, 경구 투여한 경우보다 경피 투여의 경우가 약 8배 높았다. 투여후에 피부의 이상은 관찰되지 않았다.
시험예 3
상기 시험예 2에서의 본 화합물의 측정시에 동시에 측정한 대사물의 혈장 중 농도의 추이를 시험예 3으로 하여, 이들 혈장 중 농도의 추이의 결과를 미변화체와 함께 도 3에 나타냈다.
경피 투여에서의 혈장 중의 대사물의 농도는 매우 낮은 것이었다.
시험예 4
1) 경구 투여
절식한 수컷 SD 래트에 (-)체의 본 화합물(염산염)을 10 mg/kg의 용량이 되도록(1 mg/mL의 수용액 10 mL/kg) 강제로 경구 투여하고, 투여후 5, 15, 30, 60, 120분에 복부 대동맥으로부터 모두 채혈하였다.
2) 구강내 투여(수용액, 분말 제제)
절식한 수컷 SD 래트를 에테르 마취하고, (-)체의 본 화합물(염산염)을 1 mg/kg의 용량이 되도록(10 mg/mL의 수용액 0.1 mL/kg) 구강내에 적하하였다. 분말 제제의 경우는, 투여량이 1 mg/kg이 되도록 칭량한 제제를 마취하에 혀 밑에 두었다. 모두 그대로 마취하에 1분간 둔 후 케이지로 돌려 보내고, 투여후 5, 15, 30, 60, 120분에 복부 대동맥으로부터 모두 채혈하였다.
3) 뇌시료의 채취, 혈장 중 및 뇌 균질물 중 농도 측정
래트로부터 채취한 혈액은, 시험예 1과 동일하게 처리하였다. 각 래트는 채혈후, 냉장한 생리식염수로 전신의 혈액을 관류하고, 대뇌를 적출하였다. 대뇌는 메스의 날로 작게 자른 후, 조직 중량 1 g당 5 mL의 생리식염수를 첨가하여 균질화하였다. 0.5 mL의 뇌 균질물에 0.5 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 시험관 믹서로 교반하고 나서 10,000 rpm으로 5분간 원심 분리하여 상청을 얻었다.
혈장 중 및 뇌 균질물 중 농도는 LC/MS/MS를 이용하여 측정하였다. 동시에 대사물 표품을 이용하여 대사물을 정량하였다.
경구 투여의 경우의 본 화합물 및 대사물의 혈장 중 농도의 추이 및 평균 뇌 균질물 중 농도의 추이를 도 4에, 구강내 투여(수용액)의 경우를 도 5에, 구강내 투여(분말 제제)의 경우를 도 6에 나타낸다. 구강내 투여에서는, 투여량이 경구 투여의 10분의 1임에도 불구하고, 혈중 농도가 경구 투여와 동일한 정도 이상일 뿐만 아니라, 대사물이 적다는 것이 나타났다. 또, 뇌 균질물 중 농도의 비교에서, 구강내 투여에서는, 경구 투여에 비하여 현저하게 뇌로의 이행성이 높다는 것이 나타났다.
시험예 5
에테르 마취한 수컷 SD 래트에, 투여량이 1 mg/kg이 되도록 칭량한 제제예 24를 직장 투여하였다. 제제가 이동하지 않도록 제제의 전후에 장관을 결찰한 후, 개복부를 봉합하여 케이지로 되돌려 보냈다. 채혈은 경정맥으로부터의 일부 채혈로 하고, 투여후 10, 30분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8시간에 래트로부터 개체별로 시간의 경과에 따라 채취하였다. 래트로부터 채취한 혈액은, 시험예 1과 동일하게 처리하여, 혈장 중 미변화체 및 대사물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정하였다.
본 화합물 및 대사물의 혈장 중 농도의 추이를 도 7에 나타낸다. 직장내 투여의 경우도, 경구 투여에 비하여, 혈중 농도가 높고 대사물이 적다는 것이 나타났다.
시험예 6
제제예 13을 10 mg/kg의 용량이 되도록 칭량하여, 수분을 통과시키지 않는 대지에 얇게 폈다. 전날 제모한 수컷 SD 래트를 에테르 마취하여, 복부에 밀착시켰다. 이하, 채혈의 타임 포인트가 투여후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간인 것 외에는 시험예 2와 동일하게 혈장 중 농도를 측정하였다. 본 화합물의 혈장 중 농도의 추이를 도 8에 나타낸다.
시험예 7
제제예 9를 10 mg/kg의 용량이 되도록 칭량하여, 수분을 통과시키지 않는 대지에 얇게 폈다. 전날 제모한 수컷 SD 래트를 에테르 마취하여, 복부에 밀착시켰다. 이하, 채혈의 타임 포인트가 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24시간인 것 외에는 시험예 2와 동일하게 혈장 중 농도를 측정하였다. 본 화합물의 혈장 중 농도의 추이를 도 9에 나타낸다.
시험예 8
제제예 5를 1 mg/kg의 용량이 되도록 칭량하여, 수분을 통과시키지 않는 대지에 얇게 폈다. 전날 제모한 수컷 SD 래트를 에테르 마취하여, 복부에 밀착시켰다. 이하, 채혈의 타임 포인트가 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8시간인 것 외에는 시험예 2와 동일하게 혈장 중 미변화체를 측정하였다. 본 화합물의 혈장 중 농도의 추이를 도 10에 나타낸다.
시험예 9
전날 제모한 수컷 SD 래트를 에테르 마취하고, 제제예 17을 각각 10 mg/kg의 용량이 되도록 시트에 펼친 것을 복부에 밀착시켰다. 이하, 채혈의 타임 포인트가 투여후 1, 2, 4, 8, 24시간인 것 외에는 시험예 2와 동일하게 혈장 중 농도를 측정하였다.
본 화합물의 혈장 중 농도의 추이를 도 11에 나타낸다.
본 발명의 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 라세미체 또는 광학 활성체의 유효량 및 비히클을 함유하는 경 피 또는 경점막 투여용 조성물은, 예를 들어, 겔제, 크림제, 연고제, 로션제나, 습포제, 플라스터제, 테이프제, 그 밖의 첩부제 등으로 하여, 피부 또는 점막을 통해 충분한 유효량을 체내 내지 뇌내에 안정적으로 도달시킬 수 있고, 간장에서의 초회 통과 효과에 의한 유효 성분의 감퇴나 통증이나 상해 또는 감염이라는 결점이 없는 우수한 항알츠하이머병약, 항파킨슨병약, 항우울약, 향정신약 또는 약물 의존증 치료약으로서 사용할 수 있다.
도 1은 정맥내, 피하 및 경구로 1회 투여했을 때의 각각의 본 화합물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다(○ : 정맥내, △ : 피하, ◆ : 경구).
도 2는 제제예 15를 경피 투여했을 때의 본 화합물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다.
도 3은 제제예 15를 경피 투여했을 때의 본 화합물 및 그 대사물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다(● : 본 화합물, □ : 대사물 1, △ : 대사물 2, × : 대사물 3).
도 4는 경구 투여(수용액)했을 때의 본 화합물 및 그 대사물의 혈장 중 농도의 추이 및 뇌 균질물 중 농도의 추이를 나타낸 도면이다(● : 본 화합물, □ : 대사물 1, △ : 대사물 2, × : 대사물 3).
도 5는 구강내 투여(수용액)했을 때의 본 화합물 및 그 대사물의 혈장 중 농도의 추이 및 뇌 균질물 중 농도의 추이를 나타낸 도면이다(● : 본 화합물, □ : 대사물 1, △ : 대사물 2, × : 대사물 3).
도 6은 구강내 투여(분말)했을 때의 본 화합물 및 그 대사물의 혈장 중 농도의 추이 및 뇌 균질물 중 농도의 추이를 나타낸 도면이다(● : 본 화합물, □ : 대사물 1, △ : 대사물 2, × : 대사물 3).
도 7은 제제예 24를 직장 투여했을 때의 본 화합물 및 그 대사물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다(● : 본 화합물, □ : 대사물 1, △ : 대사물 2, × : 대사물 3).
도 8은 제제예 13을 경피 투여했을 때의 본 화합물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다.
도 9는 제제예 9를 경피 투여했을 때의 본 화합물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다.
도 10은 제제예 5를 경피 투여했을 때의 본 화합물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다.
도 11은 제제예 17을 경피 투여했을 때의 본 화합물의 혈장 중 농도 추이를 나타낸 도면이다.
Claims (10)
- 하기 식 (1):
로 표시되는 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 라세미체 또는 광학 활성체의 유효량 및 비히클을 함유하는 항알츠하이머병약, 항파킨슨병약, 항우울병약, 항정신약 또는 약물 의존증 치료약으로서 사용되는 경피 투여용 조성물. - 제1항에 있어서, 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄이 광학 활성체 (-)-1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄인 경피 투여용 조성물.
- 제1항에 있어서, 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 염산염인 경피 투여용 조성물.
- 제1항에 있어서, 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄이 유리 염기인 경피 투여용 조성물.
- 제1항에 있어서, 1-(벤조푸란-2-일)-2-프로필아미노펜탄이 광학 활성체이고 유리염기인 경피 투여용 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 첩부제인 경피 투여용 조성물.
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