KR101468750B1 - 구강분산성 돔페리돈 정제 - Google Patents

구강분산성 돔페리돈 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 최대 15 %의 저 용량(low-dose) 치료 활성 물질; 55 % 내지 70 %의 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨; 적어도 2 %의 말토덱스트린; 3.5 % 내지 8 %의 크로스카르멜로오스 나트륨; 10 % 내지 20 %의 미정질 셀룰로오스; 0.5 % 내지 1.5 %의 마그네슘 스테아레이트; 및 1 % 내지 5 %의 향미제(들) 및 감미제(들)의 중량비로 구성된 구강분산성 정제에 관한 것이다.
구강분산성 정제(orodispersible tablet), 저 용량(low-dose) 치료 활성 물질, 파쇄도, 경도, 진동 과립기

Description

구강분산성 돔페리돈 정제{ORODISPERSIBLE DOMPERIDONE TABLETS}
본 발명은 낮은 파쇄도 및 적당한 경도를 가지면서 구강 내에서 신속히 붕해되며, 양호한 산업적 조건들 하에서 제조될 수 있는 구강분산성 정제 형태의 저 용량 치료 활성 물질의 신규한 고체 조성물에 관한 것이다.
본 특허 응용의 구조 내에서, "저용량 치료 활성 물질"은 정제의 총중량과 비교하여 중량비 최대 15 %, 바람직하게는 0.5 % 내지 12 %인 양으로 정제 내에서 존재하는 활성 물질을 의미한다. 본 발명에 의하여 특히 표적된 활성 성분들 중에서, 돔페리돈, 메퀴타진, 코데인 염기 및 로페라미드 하이드로클로라이드는 실례로 인용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 특이적인 활성 성분들에 한정되지 않으며, 오히려 일반적으로 저 용량으로 투여되는 모든 치료 활성 성분들로까지 확장된다.
특히, 돔페리돈은 명백히 위액 역류로의 경향으로 인하여 물이 추가로 섭취되어야만 하는 통상적인 고체 정제를 삼키는데 특히 어려움을 겪는 환자들 사이에서 오심 및 구토 증세를 덜어주는데 통상적으로 투여된다. 이러한 문제는 돔페리돈의 경구용 현탁액을 섭취하는 옵션이 바람직한 유아 및 노인들 사이에 특히 중요하다. 그러나, 이러한 특정한 투여 방식은 예를 들어, 10 ㎎ 단위 용량들과 같은 특 히 저 용량의 돔페리돈을 투여하는 사용이 항상 곤란한 눈금이 새겨진 주사기의 사용을 요하는 투여량에 대하여 다른 문제점들을 부과한다.
구강 내에서 다소간 빨리 붕해되지만, 높은 파쇄도 및 낮은 경도로 인하여 종종 상당한 문제점들을 부과하는 구강분산성 조성물들은 물론 이미 공지되어 있다. 그러한 정제는 보관하는 동안에 정제를 효과적으로 보호하지만 알루미늄 블리스터 포장으로부터 정제를 제거하는 동안 정제를 부득이 부서지게 하는 알루미늄 블리스터 포장의 사용을 필요로 한다. 또한, 다소간 구형 과립들을 형성하는데 사용된 분말 혼합물들의 유동과 관련된 문제점들로 특히 기인한 그러한 정제를 제조하는 동안에 다른 곤란한 사항들이 발생할 수 있다. 진실로, 후자는 명백히 분말 물질들의 다양한 혼합 단계들에서 나타날 수 있는 응집 현상으로 인하여 형태 및 중량에서 큰 변이성을 보일 수 있다.
본 발명의 정제를 개발하는 동안에 부형제들의 특성, 이들의 융화성 및 특이적인 제조 조건들과 같은 수많은 매개변수들을 고려하고 변화시킨 이후에, 본 출원인은 추구하려는 특성들 모두가 부여되어 있으며 또한 산업적으로 생산이 용이한 조성물을 개발하였다. 마지막으로, 한가지 다른 장점은 본 발명은 코팅되지 않은 활성 성분들의 제형을 가능하게 한다는 사실에 있다.
본 발명에 따라서, 상기 구강분산성 정제는 중량비가:
- 최대 15 %의 저 용량(low-dose) 치료 활성 물질;
- 55 % 내지 70 %의 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨;
- 적어도 2 %의 말토덱스트린;
- 3.5 % 내지 8 %의 크로스카르멜로오스 나트륨;
- 10 % 내지 20 %의 미정질 셀룰로오스;
- 0.5 % 내지 1.5 %의 마그네슘 스테아레이트; 및
- 1 % 내지 5 %의 향미제(들) 및 감미제(들)로 구성된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 상기 구강분산성 정제는 중량비가:
- 0.5 % 내지 12 %의 저 용량 치료 활성 물질;
- 55 % 내지 70 %의 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨;
- 적어도 2 %의 말토덱스트린;
- 3.5 % 내지 8 %의 크로스카르멜로오스 나트륨;
- 10 % 내지 20 %의 미정질 셀룰로오스;
- 0.5 % 내지 1.5 %의 마그네슘 스테아레이트; 및
- 1 % 내지 5 %의 향미제(들) 및 감미제(들)로 구성된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 상기 구강분산성 정제는 중량비가:
- 0.5 % 내지 12 %의 돔페리돈, 메퀴타진, 코데인 염기 및 로페라미드 하이드로클로라이드 중에서 선택된 저 용량 치료 활성 물질;
- 55 % 내지 70 %의 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨;
- 적어도 2 %의 말토덱스트린;
- 3.5 % 내지 8 %의 크로스카르멜로오스 나트륨;
- 10 % 내지 20 %의 미정질 셀룰로오스;
- 0.5 % 내지 1.5 %의 마그네슘 스테아레이트; 및
- 1 % 내지 5 %의 향미제(들) 및 감미제(들)로 구성된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 상기 구강분산성 정제는 중량비:
- 0.5 % 내지 12 %의 돔페리돈;
- 55 % 내지 70 %의 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨;
- 적어도 2 %의 말토덱스트린;
- 3.5 % 내지 8 %의 크로스카르멜로오스 나트륨;
- 10 % 내지 20 %의 미정질 셀룰로오스;
- 0.5 % 내지 1.5 %의 마그네슘 스테아레이트; 및
- 1 % 내지 5 %의 향미제(들) 및 감미제(들)로 구성된다.
그 총 단위 중량이 50 ㎎ 내지 600 ㎎으로 가변적일 수 있는 이러한 유형의 구강분산성 정제들의 선험적으로 유용한 수많은 결합제들 중에서, 본 출원인은 상기 구강분산성 정제의 총 중량과 비교하여 말토덱스트린을 중량비 약 2 % 이상의 수치로 사용하는 경우에는 정제 과정 동안에는 사라지지만, 중량비 1 %의 비율로 사용되는 경우에는 쪼개어지는 문제점들을 보이는 말토덱스트린을 사용하기로 선택하였다.
유리한 방식에서는, 사용된 말토덱스트린은 최대 15의 덱스트로오스 당량(DE) 값을 가진다. 실제로, 사용된 말토덱스트린은 유리하게는 약 100 ㎛의 평균 입자 크기를 가질 것이다.
그러한 정제의 생산에 사용되기 위하여 선험적으로 상상할 수 있는 결합제들 중에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비돈 K30, 아라비아 검 및 사카로오스가 인용될 수 있다. 상기 언급된 결합제들 중에서, 사카로오스를 제외하고는 어느 것도 30 초 미만의 붕해 시간을 가지지 못하는데, 사카로오스도 그의 발암 특성에 더하여 주변 습기에 너무 민감하기 때문에 배제되어야만 한다.
제형을 개발하는 동안에, 분해제(disaggregating agent)를 선택하는 것도 필요하였다. 선험적으로 상상할 수 있는 분해제들 중에서, 옥수수 전분, 크로스포비돈 및 크로스카르멜로오스 칼슘(croscarmellose calcium)이 인용될 수 있다. 그러나, 이러한 3 가지 분해제들 적당한 붕해 시간의 달성할 수 없다; 또한, 옥수수 전분은 정제로 얻어지면 상당히 쪼개지거나 높은 파쇄도의 문제로 이어진다. 최고의 결과를 낳는 것으로 증명된 분해제는 크로스카르멜로오스 나트륨이었다. 3.5 중량% 내지 8 중량%의 비율로 사용하게 되면 진정으로 만족스러운 분해 시간을 달성하였다. 따라서, 크로스카르멜로오스를 7 중량%의 비율로 사용하면, 정제는 구강 내에서 약 20 초 후에 붕해되었음이 관찰되었다.
본 발명에 따른 구강분산성 정제는, 필수적으로 저 용량 치료 활성 물질, 만니톨 및 말토덱스트린으로 구성된 내상(internal phase) 및 상기 정제의 다른 부형제들을 함유하는 외상(external phase)을 조합하여 정제 과정을 거친 후에 얻어진다는 주어진 상황에서, 상기 내상 내에 크로스카르멜로오스 나트륨을 부분적으로 분산시키고 상기 외상 내에 그 나머지를 혼합하면 바람직한 것으로 증명되었다. 실제로, 붕해 시간에 대한 최고의 결과들은 크로스카르멜로오스 나트륨의 총량의 약 절반을 상기 내상에 그리고 약 절반을 상기 정제의 외상에 분산시켜 얻어졌다. 상기 내상 및 외상 사이에 그러한 방식으로 크로스카르멜로오스 나트륨을 분산시켜, 약 20 초의 붕해 시간이 진정으로 달성된 반면에, 25/75 또는 75/25의 상기 두 가지 상들 사이의 중량 분산은 적어도 약 2 배의 붕해 시간으로 이어진다.
특이적인 희석제 사용의 선택은 또한 경도 및 분산도의 양호한 특성들을 얻기 위하여 필수적이다. 시험된 선험적으로 상상할 수 있는 희석제들은 락토오스, 소르비톨 및 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 상기 언급된 모든 희석제들은 표준 혼합 비율에서 그 단점이 바람직하지 않은 미각 인식과 관련된 셀룰로오스를 제외하고는, 너무 긴 붕해 시간으로 이어진다. 전체 정제의 약 55 중량% 내지 70 중량%의 비율로 약 160 ㎛의 우선적인 평균 입자 크기를 갖는 만니톨을 사용하면 정제에 대하여 양호한 기계적 성질로 이어진다. 진정으로, 상기 만니톨을 상기 비율로 사용하여, 정제 쪼개짐 및 높은 파쇄도의 모든 문제점들이 방지되는 것으로 결정되었다.
상기 외상에 사용되는 부형제들 중에서 10 중량% 내지 20 중량%의 비율로 유리하게 사용되는 미정질 셀룰로오스는 주목할 만하다. 진정으로, 약 20 %를 초과하는 양으로 사용하면 정제되는 혼합물의 유변학적 특성(rheological properties)을 교란한다. 반면에, 특히 10 % 미만의 더 낮은 양으로 사용하면 최종 정제에서는 쪼개지는 문제점들로 이어진다.
본 발명의 특히 유리한 실시예에 따라서, 상기 구강분산성 정제는 하기의 백분율 조성을 가진다:
- 돔페리돈 6 %
- 만니톨 60 65 %
- 말토덱스트린 5 %
- 크로스카르멜로오스 나트륨 5 %
- 미정질 셀룰로오스 15 %
- 아세설팜 칼륨(acesulfame potassium) 1 %
- 향미제 1 %
- 암모늄 글리시리제이트(ammonium glycyrrhizate) 1 %
- 마그네슘 스테아레이트 1 %.
본 발명은 또한 상술한 구강분산성 정제의 제조 방법에 관한 것이다. 그러한 일 방법은 하기의 연속적인 단계들의 수행으로 특징된다:
a) 저 용량 치료 활성 물질, 만니톨, 말토덱스트린 및 크로스카르멜로오스 나트륨의 일 부분, 바람직하게는 약 절반을 건조 혼합하는 단계;
b) 상기에서 얻어진 혼합물에 물을 첨가하고 혼합하는 단계;
c) 진동 과립기를 사용하여 단계 b)에서 얻어진 젖은 덩어리를 분쇄하는 단계;
d) 단계 c)에서 얻어진 상기 과립들을 유동층 건조하는 단계;
e) 진동 과립기를 사용하여 상기 과립들 및 상기 외상의 일 부분을 사이징(sizing) 하는 단계;
f) 상기 건조하는 단계 및/또는 사이징하는 단계 동안에 상기 외상 부형제들의 일 부분을 일부 또는 전부 첨가하는 단계; 및
g) 상기 조성(formula)을 포함하는 물질들 모두를 최종 혼합하는 단계, 및
h) 상기 구성요소들을 정제화하는 단계.
특히, 상기 크로스카르멜로오스 나트륨의 절반은 상기 내상에 도입되며 나머지 절반은 상기 외상에 도입된다.
본 방법의 일 특징에 따라서, 건조 혼합의 단계 a)는 배럴형(barrel-type) 또는 나선형(blade) 혼합기에서 수행된다.
본 방법의 다른 특징에 따라서, 단계 b)는 정제수를 첨가한 다음 혼합하는 것으로 구성된다.
본 방법의 다른 특징에 따라서, 진동 과립기를 사용한 분쇄하는 단계 c)는 8 ㎜ 스크린을 사용하여 수행된다.
본 방법의 다른 특징에 따라서, 상기 외상의 다른 부분은, 진동 과립기를 사용하여 사이징 하는 단계 d)의 종결시 및 단계 e) 이전에 첨가된다.
본 방법의 다른 특징에 따라서, 상기 외상의 일 부분이 진동 과립기를 사용한 사이징의 하는 단계 e) 이후에 첨가된다.
마지막으로, 윤활 과립들(lubricated granules)을 생성하는 상기 최종 혼합 단계 이후에, 잔류 수분 함량은 모니터링되어 3 % 이하의 수치에서 유지될 것이다.
본 발명은 하기에서 본 발명에 따른 구강분산성 돔페리돈 정제들의 제조 공정을 구체화하여 더 상세히 기술될 것이다. 본 방법은 하기 예들에서 표시되는 바와 같이 몇몇 단계들을 포함한다.
예 1(돔페리돈 정제)
단계 1:
유성(planetary) 또는 나선형 혼합기에 하기 화합물들을 도입하고 혼합한다:
- 만니톨 60
- 돔페리돈
- 말토덱스트린
- 크로스카르멜로오스 나트륨(총량의 50 %).
단계 2:
충분한 용량의 수용기에,
- 정제수
를 도입한다.
유동하는 혼합물 상에 상기 정제수를 천천히 붓는다.
과립을 위한 적당한 덩어리(mass)가 얻어질 때까지 혼합한다.
단계 3:
8 ㎜ 스크린이 장착된 진동 과립기를 사용하여 단계 2에서 얻은 젖은 덩어리를 분쇄한다.
용기 무게를 단(tared) 유동층 탱크 안의 분쇄된 과립들을 모든다.
단계 4:
잔류 수분 함량이 2 % 이하가 될 때까지 유동층 (fluid bed) 내에서 젖은 과립들을 건조시킨다.
단계 5:
1 ㎜ 스크린이 장착된 진동 과립기를 사용하여 하기를 사이징(size) 한다:
- 건조된 과립들
- 민트 향미제
- 아세설팜 칼륨(acesulfame potassium)
- 암모늄 글리시리제이트(ammonium glycyrrhizate)
- 식물성 마그네슘 스테아레이트
용기에 상기 물질 모두를 회수한 다음:
- 크로스카르멜로오스 나트륨(총량의 50 %)
- 미정질 셀룰로오스
를 넣는다.
단계 6:
역전 혼합기(reversing mixer)를 사용하여 단계 5에서 얻어진 최종 혼합물을 혼합한다.
단계 7:
펀치-앤-다이(punch-and-die) 회전 프레스 상에 상기 윤활 과립들을 정제한다.
하기의 기술적 특징들을 평가한다:
- 평균 중량 및 중량 균일도
- 정제 두께
- 파쇄도(friability): < 0.2 %
- 37 ℃ 물에서의 붕해 시간; 1 분 미만
- 분쇄 강도(crushing strenth): 평균 20 내지 30 N
- 단위 중량: 170 ㎎
본 발명을 이용하여 균일한 정제들은 하기의 특징을 보인다:
- 0.2 % 미만의 파쇄도,
- 37 ℃ 물에서의 1 분 미만의 붕해 시간
- 20 내지 30 뉴턴의 분쇄 강도.
상술한 구강분산성 돔페리돈 정제 제조 공정을 수행하여, 원하는 경도 특성을 보이는 정제들도 얻어질 수 있다.
예 2: 메퀴타진을 포함하는 정제
예 3: 코데인 염기를 포함하는 정제
예 4: 로페라미드 하이드로클로라이드 를 포함하는 정제
예 2 예 3 예 4
메퀴타진 코데인 염기 로페라미드 하이드로클로라이드
10 ㎎ 18.83 ㎎ 2 ㎎
만니톨 110.2 ㎎ 101.32 ㎎ 118.2 ㎎
말토덱스트린 5.0 ㎎ 4.4 ㎎ 6.4 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12 ㎎ 12 ㎎ 12 ㎎
미정질 셀룰로오스 18.4 ㎎ 21 ㎎ 17 ㎎
민트 향미제 4.5 ㎎ 4.5 ㎎ 4.5 ㎎
아세설팜 칼륨 3 ㎎ 3 ㎎ 3 ㎎
암모늄 글리시리제이트 0.5 ㎎ 0.5 ㎎ 0.5 ㎎
식물성 마그네슘 스테아레이트 1.4 ㎎ 1.4 ㎎ 1.4 ㎎
정제수 Q.S. Q.S. Q.S.
평균 경도(N) 23 N 30 N 34 N
평균 붕해 시간(초) 20 초 30 초 40 초
파쇄도(%) 100 회전(turns) 0.14 % 0.06 % 0.05 %

Claims (19)

  1. - 돔페리돈(domperidone), 메퀴타진(mequitazine), 코데인 염기 및 로페라미드 하이드로클로라이드 중에서 선택된 저 용량(low-dose) 치료 활성 물질 0.5 % 내지 15 %;
    - 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨 55 % 내지 70 %;
    - 말토덱스트린 2 % 내지 29.5 %;
    - 크로스카르멜로오스 나트륨 3.5 % 내지 8 %;
    - 미정질 셀룰로오스 10 % 내지 20 %;
    - 마그네슘 스테아레이트 0.5 % 내지 1.5 %; 및
    - 향미제 및 감미제 1 % 내지 5 %
    의 중량비로 구성된 구강분산성 정제로서,
    상기 구강분산성 정제는 저 용량 치료 활성 물질과 상기 크로스카멜로오스 나트륨의 절반을 함유하는 내상(internal phase), 그리고 상기 크로스카멜로오스 나트륨의 나머지 절반을 함유하는 외상(external phase)의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 정제는:
    - 돔페리돈, 메퀴타진, 코데인 염기 및 로페라미드 하이드로클로라이드 중에서 선택된 저 용량 치료 활성 물질 0.5 % 내지 12 %;
    - 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨 55 % 내지 70 %;
    - 말토덱스트린 2 % 내지 29.5 %;
    - 크로스카르멜로오스 나트륨 3.5 % 내지 8 %;
    - 미정질 셀룰로오스 10 % 내지 20 %;
    - 마그네슘 스테아레이트 0.5 % 내지 1.5 %; 및
    - 향미제 및 감미제 1 % 내지 5 %
    의 중량비로 구성되는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 정제는:
    - 돔페리돈 0.5 % 내지 12 %;
    - 30 ㎛ 내지 300 ㎛ 사이의 입자 크기의 만니톨 55 % 내지 70 %;
    - 말토덱스트린 2 % 내지 29.5 %;
    - 크로스카르멜로오스 나트륨 3.5 % 내지 8 %;
    - 미정질 셀룰로오스 10 % 내지 20 %;
    - 마그네슘 스테아레이트 0.5 % 내지 1.5 %; 및
    - 향미제 및 감미제 1 % 내지 5 %
    의 중량비로 구성되는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 내상은 돔페리돈, 만니톨, 말토덱스트린을 함유하고, 상기 외상은 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 향미제 및 감미제를 함유하는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  6. 삭제
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 말토덱스트린은 최대 15의 덱스트로오스 당량(DE) 값을 가지는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 말토덱스트린은 100 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  9. 제 5 항에 있어서,
    상기 정제의 내상은 2 % 이하의 잔류 수분 함량을 가지는 건조한 과립들로 구성되는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    - 돔페리돈 6 %
    - 만니톨 60 65 %
    - 말토덱스트린 5 %
    - 크로스카르멜로오스 나트륨 5 %
    - 미정질 셀룰로오스 15 %
    - 아세설팜 칼륨(acesulfame potassium) 1 %
    - 향미제 1 %
    - 암모늄 글리시리제이트(ammonium glycyrrhizate) 1 %
    - 마그네슘 스테아레이트 1 %
    의 백분율을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 정제는:
    - 0.2 % 미만의 파쇄도,
    - 37 ℃ 물에서의 1 분 미만의 붕해 시간
    - 20 내지 30 뉴턴의 분쇄 강도를 보이는 것을 특징으로 하는 구강분산성 정제.
  12. a) 돔페리돈, 메퀴타진, 코데인 염기 및 로페라미드 하이드로클로라이드 중에서 선택된 저 용량 치료 활성 물질, 만니톨, 말토덱스트린, 및 절반의 크로스카르멜로오스 나트륨을 건조 혼합하는 단계;
    b) 상기에서 얻어진 혼합물에 물을 첨가하고 혼합하는 단계;
    c) 진동 과립기를 사용하여 단계 b)에서 얻어진 젖은 덩어리를 분쇄하는 단계;
    d) 단계 c)에서 얻어진 상기 과립들을 유동층 건조하는 단계;
    e) 진동 과립기를 사용하여 상기 과립들 및 상기 외상의 일 부분을 사이징(sizing) 하는 단계;
    f) 상기 유동층 건조하는 단계 또는 사이징하는 단계 동안에 외상 부형제들의 일 부분을 일부 또는 전부 첨가하는 단계; 및
    g) 구성요소들을 정제화(tableting)하는 단계
    를 연속적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 정제를 제조하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 카르멜로오스 나트륨의 절반은 상기 내상 부형제들을 건조 혼합하는 동안에 도입되며, 상기 카르멜로오스 나트륨의 나머지 절반은 상기 외상 부형제들의 첨가 동안에 도입되는 것을 특징으로 하는 정제를 제조하는 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    건조 혼합 a) 단계는 유성(planetary) 또는 나선형 혼합기에서 수행되는 것을 특징으로 하는 정제를 제조하는 방법.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    단계 b)는 정제수를 첨가하고, 이후 혼합하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 정제를 제조하는 방법.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    진동 과립기를 사용하여 분쇄하는 단계 c)는 8 ㎜ 스크린을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 건조 단계 d)는 유동층 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 정제를 제조하는 방법.
  18. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    민트 향, 아세설팜 칼륨, 암모늄 글리시리제이트 및 마그네슘 스테아레이트는 상기 유동층 건조 단계 d)의 종결시에 상기 과립들에 첨가되는 것을 특징으로 하는 정제를 제조하는 방법.
  19. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    1 ㎜ 스크린이 장착된 진동 과립기를 사용하여 사이징 하는 단계 e) 이후에 크로스카르멜로오스 나트륨 및 미정질 셀룰로오스를 첨가하는 것을 특징으로 하는 정제를 제조하는 방법.
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