KR20000016654A

KR20000016654A - 구강내에서 빠르게 붕괴하는 정제

Info

Publication number: KR20000016654A
Application number: KR1019980710253A
Authority: KR
Inventors: 모토히로 오타; 에이지 하야카와; 쿠니오 이토; 산지 토쿠노; 키요시 모리모토; 야수시 와타나베
Original assignee: 히라타 다다시; 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 2000-03-25
Also published as: KR100481583B1

Abstract

본 발명에 의해 평균입자지름 30㎛ 이하의 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 정제가 제공되어진다.

Description

구강내에서 빠르게 붕괴하는 정제

의약품의 경구투여제형으로는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등이 있다. 따라서 이들 경구제제에는 몇 개의 문제점이 존재한다. 예를 들면, 정제나 캅셀제는 연하력이 약한 고령자나 소아가 마시기 어려운 제형이다. 과립제나 산제는 복용후 입안에 불결감을 생기게 하고, 기도나 폐에 분체로서 들어오는 경우도 있고, 또한, 복용시에는 물을 필요로 하기 때문에, 물이 없는 장소에서는 복용할 수 없다. 시럽제는 복용시에 계량하는 수고가 있고, 또한, 고령자나 어린이는 정확한 계량이 기대될 수 없다. 이들에 대해서 구강 내에서 빠른 용해 또는 붕괴는 고형성형물이면, 계량의 수고도 없고, 고령자나 소아도 용이하게 복용할 수 있다. 또한, 상기 고형성형물은 물 없이 복용할 수 있다. 이와 같은 구강내에서 빠르게 용해 또는 붕괴하는 제제가 몇몇 알려져 있다. 예를 들면, 특공소62-50445호 공보에는 활성성분을 함유한 젤라틴을 주성분으로 하는 수용액을 동결건조하는 것에 의해 얻어지는 고형제제가 기재되어 있고, 또한, WO93/12769에는 한천을 함유한 현탁액을 건조하는 것에 의해 얻어지는 고형제제가 기재되어 있다. 그러므로, 이들 제제는 고형물의 강도가 약한 PTP(Press Through Pack)포장으로부터 눌러서 꺼내는 것이 곤란하고, 특수한 제제기술을 필요로 하고, 팽대한 설비투자가 필요하다는 등의 문제점을 가지고 있다. 또한, 특개평5-271054호 공보 또는 WO93/15724에는 당류를 함유한 혼합물에 적당한 수분을 주어서 저압에서 압축성형한 후 건조하는 정제의 조제법이 기재되어 있다. 그러므로, 이 방법도, 특수한 제제기술을 필요로 하고, 습윤한 상태에서의 압축시에 성형 금형면에 분체의 부착 등을 발생시키고, 공업적 생산으로의 적용이 곤란하다.

본 발명은 구강 내에서 빠르게 붕괴하는 정제에 관한 것이다.

본 발명자들은 특수한 제제기술을 필요로하지 않고, 일반적인 설비로 간편하고, 또한 용이하게 조제할 수 있는 구강내속붕괴(口腔內速崩壞)정제에 대해서 검사했다. 그 결과, 평균입자지름 30㎛ 이하의 D-만니톨이나 유당 등의 당알콜 또는 당류를 주성분으로 하고, 활성성분과 붕괴제를 함유하는 혼합물을 압축성형하는 것에 의해 종래의 압축성형기에서는 조제가 곤란하다고 생각되는 1분 이내에 구강내에서 붕괴하고 실용상 문제가 없는 편도를 보유한 구강내속붕괴정이 얻어지는 것을 완성한다.

즉, 본 발명은 평균입자지름 30㎛ 이하의 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 정제에 과한 것이다.

또한, 본 발명은 평균입자지름 30㎛ 이하의 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 혼합물을 압축성형하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조법에 관한 것이다.

당알콜로서는 의약품이나 식품에 널리 사용되고, 예를 들면 D-만니톨, 소르비톨 등이 있고, 당류로서는 의약품이나 식품에 널리 사용되어지는 예를 들면, 유당, 글루코오스 등이 있고, 적어도 1종의 당알콜 또는 당류가 사용되어 진다.

활성성분으로서는 예를 들면, 하기에 기재된 것이 있지만, 경구투여를 목적으로 하는 것이면, 특히 한정되지 않는다.

〈 중추신경계용 약 〉

수면진정제, 항불안제 … 아모발비탈, 알프라조람, 염산프루라제팜, 디아제팜 등

항전환제 … 발프로산나트륨, 니트라제팜, 페니토인 등

진통해열소화제 … 아스피린, 아세토아미노펜, 이브프로펜, 디크로페낙나트륨, 에텐제미드, 인도메타신 등

항퍼키슨제 … 레포도파, 염산아만타딘, 염산트리헥시페니딜, 염산피로헵틴 등

정신신경용제 … 에티조람, 염산아미트리푸티린, 술피리드 등

〈 말초신경계용 약 〉

골격근이완제 … 칼바민산크롤페네신, 크롤메제논 등

자율신경제 … 브롬화발레타메이트, 토피소팜 등

진경제 … 아프로카롤 등

〈 순환기관용 약 〉

강심제 … 요비데카레논, 아미노피린, 염산에틸레프린 등

부정맥용제 … 아테노롤, 핀드롤 등

이뇨제 … 스피로락톤, 트리크롤메티아지드, 프로세미드 등

혈압강하제 … 염산토드라라진, 염산니카르디핀, 염산히드라라진 등

혈관수축제 … 메실산디히드로엘고타민 등

혈관확장제 … 염산베니디핀, 염산디루티아젬, 초산이소소르비드 등

고지혈증용제 … 크리노피브라이트, 니코몰 등

그 외 … 염산푸르나리딘, 염산메크로페녹세이트, 신나리딘 등

〈 호흡기관용 약 〉

지사제 … 염산로페라미드, 디메티콘 등

소화성위장용제 … 아즈렌, L-글루타민, 아세글루타미드알루미늄, 염산세트락사이트, 시메티딘 등

이담제 … 아네톨트리티온, 케노데옥시콜산 등

그 외 … 돈페리돈, 말레인산토티메브틴, 메토크로프라미드, 시세프라미드 등

〈 대사성의약품 〉

비타민제 … 알파칼시돌, 염산티아민, 코바마이드, 비타록신, 락산리보플라빈, 아스코르빈산, 피토나디온산 등

당뇨병용제 … 글리브졸, 트리부타미드 등

〈 알레르기용 약 〉

항히스타민제 … 염산호모크롤시크리딘, 푸말산크레마스틴, 말레인산크롤페니라민 등

그 외 … 옥사토미드, 푸말산케노티펜, 염산아제라스틴 등

〈 종양용 약 〉

대사길항제 … 플루오로우라실, 데카플 등

〈 항생물질제제 〉

황산파로모마이신, 아목시시린, 세파크롤, 세파렉신, 아세틸스피라마이신, 염산미노사이크린 등

붕괴제로서는 의약품이나 식품에 널리 사용되고, 예를 들면, 크로스포비돈, 크로스칼메로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등이 있고, 적어도 1종의 붕괴제가 사용되어 진다.

다음으로, 본 발명 정제의 제조법에 대해서 설명한다.

본 발명의 정제는 한마밀, 디엑토밀 등을 사용하여 평균입자지름을 30㎛ 이하로 한 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 혼합물을 조립 후 압축성형하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 정제는 용이하게 휘발하는 붕괴조제의 존재 하에서, 함마밀, 덱토밀 등을 사용하여 평균입자지름 30㎛ 이하로 된 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 혼합물을 조립 후 압축성형하고, 다음으로 상기 붕괴조제를 휘발시키는 것에 의해 얻어질 수 잇는 것이다.

당알콜 또는 당류의 사용량으로서는 정제 중 60∼95%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 80∼95%이다.

활성성분의 사용량은 활성성분의 종류, 투여량 등에 의해 다르지만, 정제 중 0.01∼30%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.01∼10%이다.

붕괴제의 사용량으로서는 1회의 투여분에 대해서 1∼30㎎이 바람직하고, 정제 중 1∼10%가 바람직하다.

용이하게 휘발하는 붕괴조제로서는 예를 들면, 승화성이 있는 캄파, 우레탄, 요소, 중탄산암모늄, 안식향산 등이 있지만, 특히 캄파가 바람직하다. 용이하게 휘발하는 붕괴조제의 사용량으로서는 정제 중 1∼20%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1∼10%이다.

조립방법으로서는 정제수, 에탄올 등을 사용한 습식조립이 바람직하고, 예를 들면 일반적인 유동층조립기, 전동교반조립기, 눌러 밀어내는 조립기 등을 사용하여 행하고, 조립물을 건조 후, 활택제를 가하여, 혼합하여, 압축성형한다. 이 때, 첨가제로서 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향료, 착색료 등을 가할 수 있다. 활택제로서는 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 스테아릴알콜, 자당지방산에스테르, 탤크, 경질무수규산 등이 있고, 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 부분강화폴리비닐알콜, 메틸셀룰로오스, 플루람 등이 있고, 산미제로서는 쿠엔산, 사과산, 아디핀산, 아스코르빈산 등이 있고, 발포제로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등이 있고, 감미제로서는 아스파르템(등록상표), 사카린, 글리틸리틴 등이 있고, 향료로서는 레몬, 오렌지, 파인, 민트, 멘톨 등이 있고, 착색제로서는 황색삼이산화철, 적색삼이산화철, 타르계 색소 등이 있다. 활택제의 사용량으로서는 정제 중 0.01∼1%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5%이다.

압축성형방법은 특히 한정되지 않지만, 생산성이 우수한 로타리 타정기, 유압프레스기 또는 단발타정기를 사용하는 것이 바람직하다. 용이하게 휘발하는 붕괴조제를 사용할 때는, 압축성형 후, 가온 등에 의해 건조시킨다. 또한, 압축성형시, 활택제를 조립물에 함유하지 않고, 타정기의 저구(杵臼)에 미리 활택제를 도포하여 압축성형할 수 있고, 이들에 의해 본 발명의 효과는 더욱 증대된다. 압축성형압력은 로터리 타정기를 사용한 경우는 300㎏ 이상으로 하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 얻어지는 정제의 형상으로서는 원형 정제 또는 보통 R면, 당의 R면, 스미커크평면, 스미말평면, 2단R면 등의 면형을 가지는 각종 이형정으로서도 좋다.

또한, 상기 정제는 분할선을 넣은 분해정으로서 사용하여도 좋다.

이하에, 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명한다.

(비교예 1)

D-만니톨(토우와카세이: 평균입자지름 약 60㎛) 1890g과 크로스포비돈(폴리프라스돈 XL-10:GAF사) 100g을 유동층조립건조기(구락트사제, WSG-5형)에 짜 넣고, 정제수를 분무하고, 조립, 건조공정을 거쳐, 조립물을 얻는다. 조립물에 스테아린산마그네슘 10g을 가하여 혼합 후, 로터리형 타정기(키쿠세이세이사쿠쇼제, 크린프레스코렉트 12형)를 사용하여 압축성형한다. 성형조건은 정제중량 200㎎, 금형 8㎜ 지름 평형으로서 압축성형 압력에 있어서는 150, 300, 450, 600 및 800㎏으로 변화시켜 타정한다.

(실시예 1)

D-만니톨(토우와카세이: 평균입자지름 약 60㎛)을 미리 디엑토밀(닙본뉴마칙샤제: PJM-1-1.5형)을 사용하여 분쇄하고, 평균입자지름이 약 20㎛의 D-만니톨을 얻는다. 이 D-만니톨분쇄품 1890g과 크로스포비돈(폴리프라스돈 XL-10:GAF사) 100g을 유동층 조립건조기(그락토사제 WSG-5형)에 짜넣고, 정제수를 분무하고, 조립, 건조공정을 거쳐 조립물을 얻는다. 조립물에 스테아린산 마그네슘 10g을 가하여 혼합 후, 로터리형 타정기(키쿠스이세이사쿠쇼제, 크린프레스코렉트12형)를 사용하여 압축성형한다. 성형조건은 비교예1과 동일로 한다.

(비교예 2)

소화관 운동개선제 돈페리돈 100g, 유당(DMV사: 평균입자지름 약 80㎛) 1790g 및 그로스포비돈(폴리프라스돈 XL-10:GAF사) 100g을 유동층조립건조기(그락토사제, WSG-5형)에 짜넣고, 전제수를 분무하고, 조립, 건조공정을 거쳐 조립물을 얻는다. 조립물에 스테아린산마그네슘 10g을 가하여 혼합 후, 로터리형타정기(키쿠이세이사쿠쇼제, 그린프레스코렉트 12형)를 사용하여 압축성형한다. 성형조건은 비교예1과 동일하게 한다.

(실시예 2)

유당(DMV사: 평균입자지름 약 80㎛)을 미리 디엑트밀(닙본뉴마칙샤제: PJM-1-1.5형)을 사용하여 분쇄하고, 평균입자지름이 약 15㎛의 유당을 얻는다. 이 유당분쇄품 1790g, 돈페리돈 100g 및 크로스포비돈(폴리프라스돈XL-10:GAF사) 100g을 유동층 조립건조기(그락트사제, WSG-5형)에 짜넣고, 정제수를 분무하고, 조립, 건조공정을 거쳐 조립물을 얻는다. 조립물에 스테아린산 마그네슘 10g을 가하여 혼합 후, 로타리형타정기(키쿠스이세이사쿠쇼제, 크린프리스코렉트12형)를 사용하여 압축셩형한다. 성형조건은 비교예1과 동일로 한다.

(실시예 3)

실시예1에서 얻어진 조립물을 사용하고, 유압프레스기(리켄세이키샤제, P-1B형)의 금형(8㎜지름평형) 및 구(臼)에 스테아린산마그네슘을 소량 도포하여, 정제중량 200㎎, 압축성형압력 50㎏/㎠으로 정제를 얻는다.

(실시예 4)

실시예1에서 사용된 D-만니톨분쇄품 140g, 돈페리돈 10g, 크로스포비돈(폴리프라스돈 XL-10:GAF사) 10g 및 캄파-40g을 비닐주머니에 넣어서 혼합 후, 정제중량 200㎎, 금형 9㎜거쳐서 단발타정기(오카다세이코샤제, N-20E형 양압식분말정제기)를 사용하여, 압축성형압력 약 1500㎏/㎠으로 정제를 얻는다. 상기 정제를 진공건조기 중, 진공 하 80℃에서 10분 간 건조한다.

다음으로, 본 발명의 정제의 정제경도 및 붕괴시간에 대해서 시험예로 설명한다.

(시험예)

실시예1,2 및 비교예1,2에서 얻어진 정제에 있어서, 정제경도 및 붕괴시간을 측정한다. 정제경도는 정제파괴강도측정기(토야마산교제: TH-203CP형)를 사용하여 측정한다. 또한, 정제의 붕괴시간에 있어서는 정제를 10호, 금강상에 놓고, 상부로부터 물을 4㎖/분의 속도로 적하하여 정제가 금강상으로부터 빠질 때 까지의 시간을 측정하고, 그 시간을 붕괴시간으로 한다.

평가결과를 표1에 나타낸다.

시료/압축압력		150㎏	300㎏	450㎏	600㎏	800㎏
비교예1실시예1비교예2실시예2	경도붕괴경도붕괴경도붕괴경도붕괴	제정곤란-1.9㎏f10초제정곤란-1.6㎏f10초	제정곤란-3.9㎏f15초제정곤란-4.0㎏f16초	제정곤란-5.1㎏f16초제정곤란-4.9㎏f20초	1.9㎏f20초6.2㎏f19초1.5㎏f18초5.8㎏f25초	2.3㎏f22초7.3㎏f27초2.1㎏f21초6.5㎏f29초

비교예1 및 비교예2에서는 압축성형압력 450㎏까지 성형곤란하고, 600㎏정도로 겨우 성형될 수 있게 된다. 그러나, 성형물의 경도는 약하고 만족스러운 것은 없었다. 실시예1 및 실시예2에서는 압축성형압력 300㎏ 이상에서 충분한 정제경도가 얻어지고, 또한, 붕괴시간도 매우 빨라진다. 실시예1의 압축성형압력 450㎏에서 얻어진 정제를 실제 복용하면, 구강 내에 있어서 10초에서 붕괴된다.

실시예3 및 실시예4에서 얻어진 각 정제에 있어서도, 상기와 동일하게 하여 정제경도 및 붕괴시간을 측정한다. 그 결과, 실시예3에서 얻어진 정제에 있어서는 경도 약 6.5㎏f와 충분한 경도를 보유하고, 붕괴시간은 약 10초로 된다. 또한, 실시예4에서 얻어진 정제에 있어서는 경도는 약 4㎏f이고, 구강내에서의 붕괴시간은 약 2초인 매우 빠른 것으로 된다.

본 발명에 의해 구강내에서 빠르게 붕괴하는 정제가 제공된다.

Claims

평균입자지름 30㎛ 이하의 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 정제.
제1항에 있어서, 1회 투여분에 대해서 1∼30㎎의 붕괴제를 함유하는 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 당알콜이 D-만니톨인 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 당류가 유당인 정제.
제1항 내지 제4항에 있어서, 붕괴제가 크로스포비돈, 크로스칼메로오스나트륨 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 정제.
평균입자지름 30㎛ 이하의 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴정을 함유하는 혼합물을 압축성형하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조법.
제6항에 있어서, 압축성형시, 타정기, 저구에 미리 활택제를 도포하여 압축성형하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조법.
제6항에 있어서, 용이하게 휘발하는 붕괴조제의 존재하에 평균입자지름 30㎛ 이하의 당알콜 또는 당류, 활성성분 및 붕괴제를 함유하는 혼합물을 압축성형하고, 다음으로 상기 붕괴조제를 휘발시키는 것을 특징으로 하는 정제의 제조법.