BRPI0708880A2 - comprimidos de domperidona orodispesÍveis - Google Patents
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Abstract
COMPRIMIDOS DE DOMPERIDONA ORODISPERSÍVEIS. A presente invenção refere-se a um comprimido orodispersível compreendido de, em peso: um máximo de 15% de uma substância terapeuticamente ativa, de dose baixa; de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partícula entre 30 <109>m e 300 <109>m; pelo menos 2% de maltodextrina; de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio; de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina; de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e de a partir de 1 % a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPRIMI-DOS DE DOMPERIDONA ORODISPERSÍVEIS"
A presente invenção refere-se a uma nova composição sólida deuma substância terapeuticamente ativa, de baixa dose, na forma de umcomprimido orodispersível que rapidamente se desintegra na cavidade oralenquanto tendo baixa friabilidade e dureza adequada, e que pode ser fabri-cado sob boas condições industriais.
Dentro da estrutura do presente pedido de patente, uma "subs-tância terapeuticamente ativa, de dose baixa" significa uma substância ativapresente dentro de um comprimido em uma quantidade que é no máximo15%, de preferência de a partir de 0,5% a 12%, em peso comparado com opeso total do comprimido. Dentre os ingredientes ativos mais particularmentedirecionados pela presente invenção, domperidona, mequitazina, base decodeína e cloridrato de Ioperamida podem ser citados como exemplos ilus-trativos. No entanto, a invenção não é limitada a esses ingredientes ativosespecíficos, mas se estende de preferência a todos os ingredientes terapêu-ticos geralmente administrados em doses baixas.
Em particular, domperidona é tradicionalmente administrada pa-ra aliviar sintomas de náusea e vômito dentre pacientes que, notavelmentedevido a uma tendência com relação à regurgitação gástrica, têm particular-mente dificuldade em engolir comprimidos sólidos tradicionais que, além dis-so, devem ser tomados com uma quantidade adicional de água. Este pro-blema é particularmente agudo com bebês e idosos, que de preferência têma opção de tomar suspensões orais de domperidona. No entanto, este modode administração particular apresenta outros problemas, em particular comrelação às dosagens que requerem o uso de seringas graduadas, que sãosempre difíceis de usar, especialmente para administrar doses baixas dedomperidona, por exemplo, dose unitária de 10 mg.
Composições orodispersíveis que se desintegram mais ou me·nos rapidamente na cavidade oral, mas que freqüentemente apresentamproblemas significantes por causa de alta friabilidade e baixa dureza, sãocom certeza já conhecidas. Tais comprimidos requerem o uso de embala-gem blister de alumínio que eficazmente protege os comprimidos durantearmazenamento, mas que necessariamente faz com que o comprimido que-bre durante sua remoção da embalagem blister. Ainda, outras dificuldadespodem emergir durante a fabricação de tais comprimidos, em particular de-vido a problemas relacionados com o fluxo das misturas em pó usadas paraformar grânulos mais ou menos esféricos. Na verdade, o último pode exibirvariações grandes em formato e peso, notavelmente devido ao fenômeno deaglomeração que pode aparecer nos vários estágios de mistura de materiaisem pó.
Após levar em consideração e variar um número muito grade deparâmetros durante o desenvolvimento do comprimido da invenção, tal comoa natureza dos excipientes, a compatibilidade dos mesmos bem como con-dições de fabricação específicas, a requerente desenvolveu uma composi-ção favorecida com todas as propriedades visadas e que, além disso, é fácilde produzir industrialmente. Por último, uma vantagem adicional se encontrano fato de que a presente invenção torna possível formular ingredientes ati-vos não-revestidos.
De acordo com a presente invenção, o comprimido orodispersí-vel é compreendido de, em peso:
- um máximo de 15% de uma substância terapeuticamente ativa,de dose baixa;
- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 μιη e 300 μιτι;
- pelo menos 2% de maltodextrina;
- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;
- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;
- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e
- de a partir de 1% a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
De acordo com outra característica da presente invenção, ocomprimido orodispersível é compreendido de, em peso:
- de a partir de 0,5% a 12% de uma substância terapeuticamenteativa, de dose baixa;- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 μιη e 300 μηι;
- pelo menos 2% de maltodextrina;
- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;
- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;
- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e
- de a partir de 1% a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
De acordo com outra característica da presente invenção, ocomprimido orodispersível é compreendido de, em peso:
- de a partir de 0,5% a 12% de uma substância terapeuticamente
ativa, de dose baixa, selecionada dentre domperidona, mequitazina, base decodeína e cloridrato de loperamida;
- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 μιτι e 300 μηη;
- pelo menos 2% de maltodextrina;
- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;
- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;
- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e
- de a partir de 1% a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
De acordo com outra característica da presente invenção, o
comprimido orodispersível é compreendido de, em peso:
- de a partir de 0,5% a 12% de domperidona;
- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 μηι e 300 μηι;
- pelo menos 2% de maltodextrina;
- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;
- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;
- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e
- de a partir de 1% a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
Dentre o grande número de agentes de ligação a priori úteis
nesses tipos de comprimidos orodispersíveis, cujo peso unitário total podevariar de a partir de 50 mg a 600 mg, a requerente escolheu usar maltodex-trina, que, quando usada em uma proporção de 1% em peso, exibe proble-mas de clivagem durante formação de comprimido que desaparecem emvalores maiores do que ou iguais a aproximadamente 2% em peso de mal-todextrina comparado com o peso total do comprimido orodispersível.
De uma maneira vantajosa, a maltodextrina usada tem um valorequivalente de dextrose (DE) máximo de 15. Na prática, a maltodextrina u-sada terá vantajosamente um tamanho de partícula médio de aproximada-mente 100 μm.
Dentre os agentes de ligação a priori concebíveis para uso naprodução de tais comprimidos, hidroxipropil metilcelulose, polividona K30,goma arábica e sacarose podem ser citadas. Dentre os agentes de ligaçãoacima mencionados, nenhum tem um tempo de desintegração de menos doque 30 segundos com a exceção de sacarose, que, no entanto, deve serrejeitada porque este agente de ligação, em adição a seu caráter cariogêni-co, é muito sensível à umidade ambiente.
Durante o desenvolvimento da formulação, foi também necessá-rio escolher um agente de desagregamento. Dentre a priori os agentes dedesagregamento concebíveis, amido de milho, crospovidona e croscarmelo-se de cálcio podem ser citados. Esses três agentes desagregamento, noentanto, não tornam possível atingir um tempo de desintegração adequado;amido de milho, ainda, leva a problemas de clivagem ou alta friabilidade sig-nificante com os comprimidos obtidos. O agente de desagregamento queprovou dar os melhores resultados foi croscarmelose de sódio. Seu uso emuma proporção de 3,5% a 8% em peso na verdade levou a tempos de desin-tegração satisfatórios. Então, usando croscarmelose em uma proporção de7% em peso, foi observado que o comprimido desintegrou na cavidade oralapós aproximadamente 20 segundos.
Dado que o comprimido orodispersível de acordo com a inven-ção é obtido após a formação de comprimido de uma combinação de umafase interna necessariamente compreendida da substância terapeuticamenteativa, de baixa dose, manitol e maltodextrina, e uma fase externa com osexcipientes adicionais do comprimido, provou ser desejável distribuir a cros-carmelose de sódio parcialmente na fase interna e incorporar o restante nafase externa. Na prática, os melhores resultados com relação a tempo dedesintegração foram obtidos distribuindo aproximadamente metade da quan-tidade total de croscarmelose de sódio na fase interna e aproximadamentemetade na fase externa do comprimido. Distribuindo a croscarmelose de só-dio entre as fases interna e externa deste modo, um tempo de desintegraçãode aproximadamente 20 segundos é na verdade obtido, enquanto distribui-ções de peso entre duas fases de 25/75 ou 75/25 levaram a tempo de desin-tegração pelo menos duas vezes tão alto.
A escolha específica de diluente usado é também essencial paraobtenção de boas propriedades de dureza e dispersibilidade. Os diluentesconcebíveis a priori que foram testados incluem lactose, sorbitol e celulosemicrocristalina. Em proporções de incorporação padrão, todos os diluentesacima mencionados levam a tempos de desintegração que são muito altos,exceto celulose, cuja desvantagem se relaciona com sua percepção gustati-va indesejável. Ainda, se celulose microcristalina for usada em uma propor-ção muito grande, problemas de produção então surgem com máquinas decomprimido convencionais. Isto é porque apenas manitol foi consideradoadequado como um diluente. O uso de manitol, com um tamanho de partícu-la médio preferencial de aproximadamente 160 pm, em uma proporção vari-ando entre aproximadamente 55% e 70% em peso do comprimido total, levaa boas propriedades mecânicas para o comprimido. Na verdade, foi determi-nado que através do uso do dito manitol nas ditas proporções todos os pro-blemas de clivagem de comprimido e alta friabilidade foram evitados.
Notável entre excipientes para uso na fase externa está celulosemicrocristalina, que deve ser usada vantajosamente em uma proporção de10% a 20% em peso. Na verdade, o uso de quantidades maiores do queaproximadamente 20% perturba as propriedades reológicas da mistura a serformada em comprimido. Por outro lado, o uso de quantidades menores, emparticular quantidades menores do que 10%, leva a problemas de clivagemcom o comprimido final.
De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa dapresente invenção, o comprimido orodispersível tem a fórmula centesimalque segue:
- domperidona 6%
- manitol 60 65%
- maltodextrina 5%
- croscarmelose de sódio 5%
- celulose microcristalina 15%
- acessulfame potássio 1 %
- aromatizante 1 %
- glicirrizato de amônio 1%
- estearato de magnésio 1%
A presente invenção refere-se também a um método para fabri-cação dos comprimidos orodispersíveis descritos acima. Um tal método écaracterizado pela implementação das etapas sucessivas que seguem:
a) mistura seca da substância terapeuticamente ativa, de dose baixa,manitol, maltodextrina e uma porção, de preferência aproximadamen-te metade, da croscarmelose de sódio;
b) adição de água à mistura então obtida e composição;
c) cominuição da massa úmida obtida na etapa b) usando um granuladoroscilante;
d) secagem em leito fluido do grânulo obtido na etapa c);
e) dimensionamento dos grânulos e uma porção da fase externa usandoum granulador oscilante;
f) adição de uma porção dos excipientes de fase externa parcialmenteou totalmente durante a fase de secagem e/ou dimensionamento;
g) mistura final de todos os materiais compreendendo a fórmula, e
h) formação de comprimido dos ditos componentes.
Em particular, metade da croscarmelose de sódio é introduzidana fase interna e a outra metade é introduzida na fase externa.
De acordo com uma característica do método, etapa a) de mistu-ra seca é realizada em um misturador do tipo barril ou lâmina.
De acordo com outra característica do método, a etapa b) con-siste em adição de água purificada, seguida por composição.
De acordo com outra característica do método, a etapa c), comi-nuição usando um granulador oscilante, é realizada usando uma tela de 8mm.
De acordo com outra característica do método, outra porção dafase externa é adicionada no final da etapa d) e antes da etapa e) de dimen-sionamento usando um granulador oscilante.
De acordo com outra característica do método, uma porção dafase externa é adicionada após a etapa e) de dimensionamento usando umgranulador oscilante.
Por último, após a etapa de mistura final que leva a grânulos Iu-brificados, o teor de umidade residual será monitorado e mantido em um va-lor de menos do que ou igual a 3%.
A presente invenção será descrita abaixo em mais detalhes a-través da especificação do processo de fabricação dos comprimidos dedomperidona orodispersíveis de acordo com a invenção. Este método envol-ve várias etapas, conforme indicado nos exemplos.Exemplo 1 (comprimido de domperidona)Etapa 1:
Em um misturador planetário ou de lâmina, introduzir os com-
postos que seguem:
- manitol 60
- domperidona
- maltodextrina
- croscarmelose de sódio (50% da quantidade total)MisturarEtapa 2:
Em um receptáculo de capacidade suficiente, introduzir:
- água purificada
Lentamente verter a água purificada na mistura em movimento.
Misturar até que uma massa adequada para granulação seja
obtida.Etapa 3:
Cominuir a massa úmida obtida na etapa 2 usando um granula-dor oscilante equipado com uma tela de 8 mm.
Coletar os grânulos cominuídos em um tanque de leito fluido ta-
rado.Etapa 4:
Secar os grânulos úmidos em um leito fluido até que o teor deumidade residual seja menos do que ou igual a 2%.Etapa 5:
Dimensionar o seguinte usando um granulador oscilante equipa-do com uma tela de 1 mm;
- os grânulos secos
- aroma de menta
- acessulfame potássio
- glicirrizato de amônio
- estearato de magnésio vegetal
Recuperar todo o material em um recipiente e então incorporar:
- croscarmelose de sódio (50% da quantidade total)
- celulose microcristalina
Etapa 6:
Misturar a mistura final obtida na etapa 5 usando um misturadorreversível.
Etapa 7:
Moldar em comprimidos os grânulos Iubrificados em uma prensagiratória "punch-and-die".
Avaliar as características técnicas que seguem:
- peso médio e uniformidade do peso
- espessura do comprimido
- friabilidade: <0,2%
- tempo de desintegração em água a 37- C: menos do que 1 minuto
- resistência de trituração: 20-30 N em média
- peso unitário: 170 mgTais comprimidos em conformidade com a presente invenção
exibem:
- friabilidade de menos do que 0,2%;
- tempo de desintegração em água a 379C de menos do que 1 minuto;
- resistência de moagem de 20 a 30 Newtons.
Ao implementar um processo de fabricação de comprimido dedomperidona orodispersível tal como acima descrito, comprimidos exibindoas propriedades de dureza desejadas podem ser também obtidos.
Exemplo 2: Comprimido contendo mequitazina
Exemplo 3: Comprimido contendo base de codeína
Exemplo 4: Comprimido contendo HCI de loperamida
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Claims (19)
1. Comprimido orodispersível compreendido de, em peso:- um máximo de 15% de uma substância terapeuticamente ativa,de dose baixa;- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 pm e 300 pm;- pelo menos 2% de maltodextrina;- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e- de a partir de 1% a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
2. Comprimido orodispersível de acordo com a reivindicação 1,em que o dito comprimido é compreendido de, em peso:- de a partir de 0,5% a 12% de uma substância terapeuticamenteativa, de dose baixa;- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 pm e 300 pm;- pelo menos 2% de maltodextrina;- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e- de a partir de 1% a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
3. Comprimido orodispersível de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 2, em que o dito comprimido é compreendido de, em peso:- de a partir de 0,5% a 12% de uma substância terapeuticamenteativa, de dose baixa, selecionada dentre domperidona, mequitazina, base decodeína e cloridrato de loperamida;- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 pm e 300 pm;- pelo menos 2% de maltodextrina;- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e- de a partir de 1% a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
4. Comprimido orodispersível de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 3, onde o dito comprimido é compreendido de, em peso:- de a partir de 0,5% a 12% de domperidona;- de a partir de 55% a 70% de manitol de um tamanho de partí-cula entre 30 μιη e 300 μητι;- pelo menos 2% de maltodextrina;- de a partir de 3,5% a 8% de croscarmelose de sódio;- de a partir de 10% a 20% de celulose microcristalina;- de a partir de 0,5% a 1,5% de estearato de magnésio; e- de a partir de 1 % a 5% de aromatizante(s) e adoçante(s).
5. Comprimido orodispersível de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 4, em que ele é provido como uma combinação de uma fase in-terna contendo domperidona, manitol, maltodextrina e uma porção inicial decroscarmelose de sódio, e uma fase externa contendo uma segunda porçãode croscarmelose de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésiobem como aromatizantes e adoçantes.
6. Comprimido orodispersível de acordo com a reivindicação 5,em que aproximadamente metade da quantidade total de croscarmelose desódio é distribuída na fase interna e aproximadamente metade é distribuídana fase externa do comprimido.
7. Comprimido orodispersível de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 6, em que a maltodextrina tem um valor equivalente de dextrose(DE) máximo de 15.
8. Comprimido orodispersível de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, em que a maltodextrina tem um tamanho de partículamédio de aproximadamente 100 μιτι.
9. Comprimido orodispersível de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5 a 8, em que a fase interna do comprimido consiste em grâ-nulos secos tendo um teor de umidade residual de menos do que ou igual a-2%.
10. Comprimido orodispersível de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pela fórmula centesimal que segue:- domperidona 6%- manitol 60 65%- maltodextrina 5%- croscarmelose de sódio 5%- celulose microcristalina 15%- acessulfame potássio 1 %- aromatizante 1 %- glicirrizato de amônio 1%- estearato de magnésio 1 %
11. Comprimido orodispersível de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7 e 10, em que o dito comprimido exibe:- friabilidade de menos do que 0,2%,- tempo de desintegração em água a 37°C de menos do que 1minuto,- resistência à trituração de 20 a 30 Newtons.
12. Método para fabricação de comprimidos como definidos emuma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pela implementação das eta-pas sucessivas que seguem:a) mistura seca da substância terapeuticamente ativa, de dose baixa,manitol, maltodextrina e uma porção, de preferência aproximada-mente metade, da croscarmelose de sódio;b) adição de água à mistura então obtida e composição;c) cominuição da massa úmida obtida na etapa b) usando um granula-dor oscilante;d) secagem em leito fluido dos grânulos obtido na etapa c);e) dimensionamento dos grânulos e uma porção da fase externa usan-do um granulador oscilante;f) adição de uma porção dos excipientes de fase externa parcialmenteou totalmente durante a fase de secagem e/ou dimensionamento;g) formação de comprimido dos ditos componentes.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que metadeda croscarmelose de sódio é introduzida durante a mistura seca dos excipi-entes de fase interna e a outra metade da croscarmelose de sódio é introdu-zida durante a adição dos excipientes de fase externa.
14. Método de acordo com uma das reivindicações 12 e 13, emque mistura seca a) é realizada em um misturador planetário ou de lâmina.
15. Método de acordo com uma das reivindicações 12 a 14, emque a etapa b) consiste em adição de água purificada, seguida por composição.
16. Método de acordo com uma das reivindicações 12 a 15, emque etapa c), cominuição usando um granulador oscilante, é realizada usan-do uma tela de 8 mm.
17. Método de acordo com uma das reivindicações 12 a 16, emque a etapa de secagem d) é realizada em um leito fluido.
18. Método de acordo com uma das reivindicações 12 a 17, emque aroma de menta, acessulfame potássio, glicirrizato de amônio e esteara-to de magnésio são adicionados aos grânulos no final da etapa d) de seca-gem de leito fluido.
19. Método de acordo com uma das reivindicações 12 a 18, emque a croscarmelose de sódio e a celulose microcristalina são adicionadasapós a etapa e) de dimensionamento usando um granulador oscilante equi-pado com uma tela de 1 mm.
Applications Claiming Priority (3)
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