KR101461666B1 - 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 ｏ/ｗ 형 유화제제 - Google Patents

발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 ｏ/ｗ 형 유화제제 Download PDF

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Abstract

발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 안정적인 O/W 형 유화 제제, 및 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 분리 억제제를 제공하는 것.
헤파린 유사물질 (heparinoid) 및 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제, 및 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 유효 성분으로 하는 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 분리 억제제.

Description

발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 Ｏ/Ｗ 형 유화 제제{AN O/W TYPE EMULSIFICATION DRUG CONTAINING PREDNISOLONE VALERATE ACETATE}
특허 문헌 1: 일본 공개특허공보 2000-212021호
본 발명은, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제, 및 그 분리 억제제에 관한 것이다.
부신피질 호르몬인 발레르산 아세트산 프레드니졸론은, 스테로이드의 효력 랭크 분류로 랭크 III (strong) 으로 분류되어 환부에서 뛰어난 항염증 작용을 나타내는 한편, 체내에서 저활성 물질로 바뀌는 안전성이 높은 약제이고, 습진, 피부염, 피부병, 벌레물림, 가려움, 땀띠, 두드러기 등의 치료약으로서 널리 이용되고 있다.
발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 외용제로서 연고, 크림 및 유액이 알려져 있다. 특히, 바셀린을 배합한 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제는, 연고나 W/O 형 유화 제제와 비교하여, 끈적한 감이 적고, 사용감이 높은 제제로서 널리 의료용 의약품에서부터 대중약까지 시판되고 있 다. 그러나, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제는, 특히 고온 환경하에 있어서, 유화계가 불안정하게 되기 쉽고, 경시적으로 분리되어, 외관 안정성이 나쁘다는 문제점이 있었다.
일반적으로 O/W 형 유화 제제의 유화계를 안정시키는 방법으로서 히드록시에틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자를 배합하고, 점성을 증가시켜 분리를 억제시키는 방법이 알려져 있지만, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제에서는 히드록시에틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자를 배합하여도, 분리 억제 작용을 나타내지 않았다.
무코다당의 다황산 에스테르인 헤파린 유사물질 (heparinoid) 은, 우수한 보습 작용에 더하여, 항염증, 혈행 촉진 작용을 가져, 의약품으로서 이용되고 있다. 또, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 이 스테로이드계 항염증제의 경피흡수 촉진 작용을 갖는 것이 알려져 있고 (특허 문헌 1), 또한 피부과 영역에 있어서는, 헤파리노이드 연고가 보습 작용을 겸비하는 점에서, 부신 스테로이드 연고제와 헤파리노이드 연고의 혼합 제제가 아토피성 피부염을 포함한 건조성 습진의 치료에 사용되는 일이 많아지고 있다.
그러나, 이들 선행 기술에는, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 에 의한 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 분리 억제 작용에 대하여 전혀 기재되어 있지 않다.
본 발명은, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 분리를 억제하여, 안정성이 높은 제제를 얻는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 이러한 실정을 감안하여 예의 연구한 결과, 종래 혈행 촉진작용이나 보습 작용을 갖는 것이 알려져 있던 헤파린 유사물질 (heparinoid) 이, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의, 특히 고온 환경하에 있어서의 경시적인 분리를 억제하고, 이것을 이용하면 양호한 외관 안정성의 제제를 얻을 수 있는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 및 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 유효 성분으로 하는, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 분리 억제제를 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 사용되는 헤파린 유사물질 (heparinoid) 은, 무코다당의 다황산 에스테르이고, 보다 구체적으로는, D-글루크론산과 N-아세틸-D-갈락토사민으로 이루어지는 2 당을 반복 단위로 하는 다당체를 SO3 - 로 다황산화한 것이고, 일본약국외의약품 규격에 수록되어 있다. 헤파린 유사물질 (heparinoid) 은, 무코다당의 황산화에 의해 얻을 수 있고 또, 소 등의 동물의 기관지를 포함한 내장에서 수 성 담체를 사용하여 추출ㆍ정제하여 얻을 수도 있다. 헤파린 유사물질 (heparinoid) 은 이미 의약ㆍ화장품 원료로서 개발되고 있기 때문에, 이러한 시판품을 이용할 수 있다. 그 배합량으로서는, 본 발명의 O/W 형 유화 제제의 전체 질량에 대해 0.01∼1질량%, 특히 0.1∼0.5질량% 가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 발레르산 아세트산 프레드니졸론의 배합량은, 본 발명의 O/W 형 유화 제제의 전체 질량에 대해 0.01∼1질량%, 특히 0.05∼0.5질량% 가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 O/W 형 유화 제제의 제형으로서는, 크림제 및 유액을 들 수 있다. 본 발명의 O/W 형 유화 제제에 사용되는 유분으로서는, 의약품, 화장품 등의 분야에 있어서 통상적으로 이용되는 유용성 물질이면 특별히 한정할 것은 없지만, 예를 들어, 탄화수소, 유지류, 납류, 지방산, 고급 알코올, 에스테르류 오일 등을 들 수 있고, 특히 탄화수소가 바람직하고, 그 구체예로서는 유동 파라핀, 바셀린, 스쿠알란 등을 들 수 있고, 본 발명의 O/W 형 유화 제제의 보습성, 사용감의 관점에서 특히 바셀린이 바람직하다. 본 발명은, 분리를 일으키기 쉬운 바셀린을 유분으로서 함유하는 O/W 유화 제제에 있어서도 분리 억제 효과를 충분히 발휘한다. 또 유분의 배합량으로서는, 본 발명의 효과를 발휘하는 배합량이면 특별히 제한되지 않지만, 보습성, 사용감의 관점에서 통상적으로 본 발명의 O/W 형 유화 제제의 전체 질량에 대해 5∼40질량%, 더욱 7.5∼35질량%, 특히 10∼30질량% 인 것이 바람직하다.
본 발명의 O/W 형 유화 제제에 사용되는 계면활성제로서는, 양이온성 계면활 성제, 음이온성 계면활성제, 양성 계면활성제, 비이온성 계면활성제를 들 수 있고, 특히 비이온성 계면활성제가 바람직하다. 비이온성 계면활성제의 구체예로서는, 프로필렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, 에틸렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, 글리세린 모노 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 단당 지방산 에스테르, 메틸글루코시드 지방산 에스테르, 알킬폴리글루코시드 등의 다가 알코올 지방산 에스테르 또는 다가 알코올 알킬에테르；폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 피토스테롤, 폴리옥시에틸렌 피토스탄올, 폴리옥시에틸렌 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 콜레스탄올, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬에테르 등의 폴리옥시에틸렌 에테르；폴리옥시에틸렌 모노 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 디지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 메틸글루코시드 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유ㆍ경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 식물유, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 등의 에테르에스테르 등을 들 수 있고, 특히 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 바람직하다. 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르에 있어서의 지방산의 탄소수는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 12∼18, 특히, 18 인 것이 바람직하다. 또한, 비이온성 계면활성제의 HLB 값은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 2∼18 의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는 예를 들 어, 소르비탄 지방산 에스테르에 있어서는, 2∼9 가 바람직하고, 특히 3∼6 이 바람직하다. 또, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유에 있어서는, 10∼17 이 바람직하고, 특히 12∼15 가 바람직하다. 또, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르에 있어서는, 9∼18 이 바람직하고, 특히 14∼17 이 바람직하다.
계면활성제의 배합량으로서는, 본 발명의 효과를 발휘하는 배합량이면 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 본 발명의 O/W 형 유화 제제의 전체 질량에 대해 0.1∼10질량% 의 범위 내, 특히 1∼5질량% 인 것이 바람직하다.
본 발명의 O/W 형 유화 제제에 배합되는 물의 양은, 제형에 따라 상이하지만, 일반적으로 35∼90질량%, 특히 60∼85질량% 가 바람직하다. 또한, 크림제 경우의 물의 배합량은, 35∼80질량%, 특히 60∼75질량% 가 바람직하다. 유액 경우의 물의 배합량은, 45∼90질량%, 특히 70∼85질량% 가 바람직하다.
본 발명의 O/W 형 유화 제제는, 필요에 따라 여러 가지 성분을 1 종 또는 2 종 이상 조합하여 배합할 수 있다. 이러한 성분으로서는, 의약품, 의약부외품 또는 화장품 분야에 있어서 일반적으로 외용제에 사용되는 성분이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 기제 (基劑), 증점제, 보존제, pH 조절제, 안정화제, 자극 경감제, 방부제, 착색제, 분산제, 향료 등 외, 약리 활성 성분으로서 국소 마취제, 진양제 (鎭痒劑), 항염증제, 비타민제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 창상 치유제, 각질연화제, 진통제, 보습제, 미백제, 수렴제, 항산화제, 발모 억제제, 항주름제 등을 들 수 있다.
본 발명의 O/W 형 유화 제제의 pH 는 특별히 한정되지 않지만, 물로 10 배 희석시, 25℃ 에서 3∼7, 특히 4∼5 인 것이 바람직하다.
pH 조절제로서는, 예를 들어, 시트르산 등의 히드록시 카르복실산, 수산화 나트륨 등의 수산화 알킬 금속염, 수산화 알킬 토금속염 등을, 단독으로 또는 조합하여 이용할 수 있다.
본 발명의 O/W 형 유화 제제의 조도 (稠度) 는, 5∼50g, 특히 10∼30g 인 것이 바람직하다. 여기서 조도의 측정은, 레오 미터 (후도 공업 (주) 제조) 로 1㎝ 구 (球), 1㎝ 진입, 30㎝/분의 조건에서 실시된다.
본 발명의 O/W 형 유화 제제는, 예를 들어, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 이 용해된 수상과 유상을 혼합하고, 60∼90℃ 등의 가열 조건하에서 유화한 후, 냉각하고, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 첨가함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 분리 억제제는, O/W 형 유화 제제의 유화 상태를 안정화시켜, 제제의 외관 안정성을 유지한다. 본 발명의 분리 억제제는, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 유효 성분으로 하는 것이고, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 그대로 이용할 수도 있지만, 그 밖에 일반적으로 사용되는 성분을 함유해도 된다. 본 발명의 분리 억제제는, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 경시적인 분리를 억제할 수 있지만, 특히 고온 환경하, 구체적으로는 50℃∼80℃ 에 있어서의 경시적인 분리를 억제할 수 있다. 분리 억제제의 제제에 대한 배합량은, 제제의 전체 질량에 대해 헤파린 유사물질 (heparinoid) 질량으로서 0.01∼1질량%, 특히 0.2∼0.4질량% 인 것이 바람직하다.
실시예
실시예 1
바셀린 15.0g, 유동 파라핀 5.0g, 세탄올 2.5g, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 (50 E.O.) (니코르 HCO-50：닛폰 서팩턴트 공업(주) 제조) 1.0g, 모노스테아르산 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (20E.O.) (니코르 TS-10：닛폰 서팩턴트 공업(주) 제조) 1.5g, 모노스테아르산 소르비탄 (니코르 SS-10M：닛폰 서팩턴트 공업(주) 제조) 0.5g, 파라벤 0.1g 을 75℃ 에서 가열 용해시켰다 (유상).
정제수 (전체량 100g) 에 헤파린 유사물질 (heparinoid) (아피(주) 제조) 0.3g, 에데트산 나트륨 0.01g 및 최종 제제의 pH 가 4.5 가 되도록 pH 조절제 (시트르산 및 수산화 나트륨) 를 용해시키고, 75℃ 로 가열하였다 (수상).
유상과 수상을 혼합하여, 75℃ 에서 유화시켰다. 유화 후, 50℃ 로 냉각시키고, 발레르산 아세트산 프레드니졸론 (죠꼬 약품 (주) 제조) 0.15g 를 분산 혼합시키고, 실온까지 냉각시켜 제제를 얻었다.
비교예 1
실시예 1 의 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 배합하지 않은 것 외에는, 실시예 1 과 동일하게 조제하여, 제제를 얻었다.
비교예 2∼6
실시예 1 의 헤파린 유사물질 (heparinoid) 대신에 히드록시에틸셀룰로오스 0.1g (비교예 2：CF-V, 스미토모 정화(주) 제조), 알긴산 나트륨 0.1g (비교예 3：I-1, 키미카(주) 제조), 포비돈 0.3g (비교예 4：K-90, BASF사 제조), 카르멜로오스 0.3g (비교예 5：1350, 다이셀 화학공업(주) 제조), 또는 히알루론산 나트륨 0.1g (비교예 6：HA12, 시세이도(주) 제조) 를 이용한 것 외에는, 실시예 1 과 동일하게 조제하여, 제제를 얻었다. 또한, 수용성 고분자의 배합량은, 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 배합한 제제와 동 조도가 되도록 조정하여 배합하였다.
시험예
조제한 O/W 형 유화 제제의 외관 안정성을 검토하기 위해서 실시예 1 및 비교예 1∼6 을 각각 유리병 (2K 병) 에 충전하고, 분리의 유무를 확인하였다. 분리의 유무는, 육안으로 평가하였다. 분리가 관찰되지 않는 것을 ○, 분리가 발생한 것을 × 로 하였다. 관찰 기간은, 제조 직후 및 60℃ 에서 3 일 보존 후를 평가 포인트로 하였다. 또, 조도의 측정은 레오 미터 (후도 공업(주) 제조) 로 1㎝ 구, 1㎝ 진입, 30㎝/분의 조건에서 측정하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure 112007026964558-pat00001
헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 제거한 제제 (비교예 1), 헤파린 유사물질 (heparinoid) 대신에 히드록시에틸셀룰로오스 (비교예 2), 알긴산나트륨 (비교예 3), 포비돈 (비교예 4), 카르멜로오스 (비교예 5), 히알루론산 나트륨 (비교예 6) 을 배합한 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제는 제조 직후에는 분리가 보이지 않지만, 60℃ 에서 3 일간 저장했을 경우에는, 어느 제제에도 분리가 확인되었다. 그러나, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제에 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 배합하면, 60℃ 에서 3 일간 저장해도 분리가 일어나지 않아, 안정적인 제제인 것이 확인되었다.
본 발명에 의하면, 보습성 및 사용감이 우수하고, 특히 고온 환경하에 있어서 경시적인 분리가 발생하기 어렵고, 외관 안정성이 양호한 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제를 제공할 수 있다. 본 발명의 분리 억제제를 이용하면, 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 특히 고온 환경하에 있어서의 경시적인 분리를 막아, 외관 안정성이 양호한 제제를 얻을 수 있다.

Claims (4)

  1. 헤파린 유사물질 (heparinoid) 및 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는, 분리가 억제된 O/W 형 유화 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    O/W 형 유화 제제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로부터 선택되는 비이온성 계면활성제, 바셀린 및 물을 함유하는 것인 O/W 형 유화 제제.
  3. 헤파린 유사물질 (heparinoid) 을 유효 성분으로 하는 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 O/W 형 유화 제제의 분리 억제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    O/W 형 유화 제제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로부터 선택되는 비이온성 계면활성제, 바셀린 및 물을 함유하는 것인 분리 억제제.
KR1020070034548A 2006-04-10 2007-04-09 발레르산 아세트산 프레드니졸론을 함유하는 ｏ/ｗ 형 유화제제 KR101461666B1 (ko)

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