KR101437696B1 - 신규한 빈플루닌 결정 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 빈플루닌 결정 형태, 이의 제조공정 및 치료적 분야, 특히 악성종량 치료에서의 용도에 관한 것이다.
빈플루닌 결정 형태

Description

신규한 빈플루닌 결정 형태{Novel crystalline form of vinflunine}
본 발명은 신규한 빈플루닌 결정형태, 이를 제조하는 방법 및 치료분야에서의 용도에 관한 것이다.
빈플루닌은 빈블라스틴 (vinblastine) 및 빈크리스틴 (vincristine) 계열의 인돌 유도체이다.
Figure 112008051474340-pct00001
이들 화학물은 카타란투스 로세우스(Catharanthus roseus)에서 추출된 세포분열 저지성 알카로이드(antimitotic alkaloids)의 일부를 형성하고, 항종양 화학요법에 수년간 사용되었다. 이들 유도체를 식물에서 추출로 얻는 것이 어렵기 때문에 여러 연구그룹들은 동일한 특성을 가진 유사한 신규 물질을 규명하고 반합성을 통하여 이들을 얻기 위한 공정을 개발하고 있다. 따라서, 빈데신 (vindesine) 및 빈노렐빈(vinorelbine) (나벨빈) (Navelbine) 이 얻어졌고, 악성종량 치료 용도로 판매된다. 이들 화합물의 화화적 구조는 두 알카로이드 모노머들, 카타란틴 (catharanthine) 및 빈돌린 (vindoline)의 결합을 주 특성으로 가진다.
Figure 112008051474340-pct00002
빈노렐빈을 얻기 위한 신규한 합성 루트 개발과 관련하여, 이 화합물의 초강산 매체에서의 반응성으로 인하여 신규한 분자, 20',20'-디플루오로-3',4'-디히드로빈노렐빈, 또는 빈플루닌 (WO95/03312)이 규명되었다. 이 화합물의 치료적 가치 또한 동 연구 과정에서 체크되었다.
빈플루닌의 정확한 배열(conformation)은 1H NMR 및 13C NMR 분광학 (Magn. Reson. Chem., 2001, 39, pp. 43의 다양한 방법에 의해 연구되었다. 이러한 연구는 용액 중 빈플루닌 디탈트레이트에 대하여 수행되었다. 그러나, 이들 염은 고체 형태로의 안정성을 제한하며, 산업적으로 제조하는 동안 단점으로 작용되는 흡습성 (hygroscopic properties)을 가진다. 지금까지, 이것은 15℃ 이하의 영하 온도 및 예를 들면 질소 또는 아르곤의 불활성 가스 분위기에서만 저장되어야 하는 비결정성 분말 고체 형태로만 분리되었다. 이 화합물은 취급 및 저장이 어렵기 때문에, 고체 상태에서 물리적 안정성을 개선할 어떠한 형태는 제조, 저장 및 포장 공정을 단순화할 것이다.
종래, 비결정성 화합물의 결정화는 주요한 난제를 제공하였고, 제1 결정을 얻는 것은 언제나 문제이다. 그러나, 이러한 종류의 고체 형태는 비결정성 형태의 여러 단점들을 극복할 수 있도록 한다. 특히, 이것은 수분을 덜 함유하고, 장시간 개선된 안정성은 특히 케이크로 뭉치는 경향이 줄어들면서 개선된 유동성으로 인하여 산업적 제조 과정 중 취급을 용이하게 한다. 또한 더욱 다양한 제약 형태가 가능하고, 제조 및 취급을 용이하게 한다.
출원인은 적당한 용매 시스템을 사용하여 빈플루닌 디탈트레이트를 결정화하는 것이 가능하다는 것을 확인하였다.
본 발명의 일 목적은 다음 화학식 (I)의 결정성 빈플루닌 디탈트레이트에 관한 것이다.
화학식 (I):
Figure 112008051474340-pct00003
Figure 112008051474340-pct00004
.
바람직하게는, 본 발명은 수화물 형태의 결정성 빈플루닌 디탈트레이트에 관한 것이다. 물 분자의 수는 2 내지 6이며 바람직하게는 3 내지 6이고, 예를 들면 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 발명에 의한 빈플루닌 디탈트레이트는, 유리하게는 KBr에서의 IR 스펙트럼은 약 1730㎝-1에서의 하나의 흡수피크, 1330 내지 1420㎝- 1사이에서 여러 흡수밴드, 1275 내지 1185㎝- 1사이에서 하나의 흡수밴드 및 1160 내지1030㎝- 1사이에서 두 개의 흡수밴드를 보인다.
바람직한 하나의 측면에서, 본 발명의 일 목적인 빈플루닌 디탈트레이트의 X-선 회절 스펙트럼 (Xdiffraction spectrum)은, 2θ 도 (degrees)로 표현될 때, 약 5,641; 6,529; 7,991; 8,673; 9,245;9,831; 11,369; 11,844; 12,273; 13,931; 14,334; 15,105; 15,805; 16,132; 16,833; 17,127; 17,461; 18,073; 18,711; 18,960; 19,835; 20,087; 20,629; 21,226; 21,414; 22,940; 23,662; 24,329; 25,064; 25,323; 25,959; 26,339; 27,600; 28,272; 29,006; 29,792; 30,525에서 특성 피크들을 보인다.
비결정성 구조의 빈플루닌 디탈트레이트는 여러 수분 비율을 함유한 용매에서 수화물 형태로 결정화될 수 있었다. 사용된 용매는 통상적인 수용성 용매 (water-miscible solvents), 특히 알콜이 선택될 수 있다. 분자의 취약성으로 인하여, 결정화 동안 고온은 피한다.
또한 본 발명은,
- 알콜/물 혼합물에서 빈플루닌 디탈트레이트을 용해시키는 단계,
- 공기 중 개방 (open air) 또는 진공 상태에서, 실온에서 용매 혼합물을 서서히 증발시키는 단계,
- 형성된 결정을 필터하고 회수하는 단계,
- 진공 상태에서 결정을 세척 및 건조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 제조공정에 관한 것이다.
본 발명의 구현에 적용된 빈플루닌 디탈트레이트는 특허출원 WO95/03312에서 기술된 공정에 따라 얻어진다.
바람직하게는, 사용된 알콜은 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올에서 선택된다.
상기한 바와 같이, 용해 온도는 분자 분해 (degradation)를 방지하도록 제어되어야 한다. 따라서 70℃ 이하의 온도 및 더욱 바람직하게는 50℃의 온도가 유리하게 선택될 것이다.
비결정성 빈플루닌 디탈트레이트 분말을 용해하기 위하여 사용된 용매는 수용성이며 알콜에서 선택된다. 유리하게는, 알콜/물 비율은 부피 비로 75/25 및 100/0 사이이며, 바람직하게는 80/20이다.
용매량은 본 분야의 기술자에 의해 조절될 필요가 있으며, 바람직하게는 빈플루닌 디탈트레이트 중량(g)에 대하여 부피 (ml)비로 1 내지 20 파트(parts) 사이일 것이다.
얻어진 결정은 생성물 재용해 (redissolution)를 동반하지 않는 용매로 세척되며, 예를 들면 특정한 에테르 용매, 예를 들면 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르, 바람직하게는 이소프로필 에테르를 사용하여 수행될 것이다.
빈플루닌 디탈트레이트 결정 상태는 본 분야의 기술자에게 알려진 기술들, 예를 들면 X-선 회절 또는 적외선 분광측정법에 의해서 확인되며, 간단한 현미경으로 체크될 수 있다.
이미 확인된 바와 같이, 빈플루닌 및 이의 유도체 특히 염의 치료적 가치 측면에서, 본 발명의 일 목적은 본 발명에 의한 빈플루닌 디탈트레이트를 포함한 약제 (medicament) 이다. 특별한 측면에서 본 발명은 악성종양 병상 (cancer pathology) 치료용 약제를 제조하기 위한 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 용도에 관한 것이다. 비-제한적으로 특히 유방암, 방광암, 비소세포폐암(non small cell lung cancer) 및 전립선암이 언급될 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 생리학적으로 수용가능한 매체에 본 발명에 따른 빈플루닌 디탈트레이트의 유효한 양을 함유한 약학적 조성물이다.
약학적 조성물 가운데, 경구적, 비경구적, 정맥내 또는 피하 투여용으로 적합한 조성물들이 특히 언급될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제, 웨이퍼 캡슐 (wafer capsules) 또는 젤 캡슐의 형태의 경구 투여용으로 적합하다.
환자의 성별, 연령 및 체중 및 투여 루트에 따라 투여량은 변경된다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 아니하고 예시하는 것이다.
도 1은, 가시광선에서 광학현미경에 의한, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 및 비결정성 빈플루닌 디탈트레이트 분말 관찰 사진이다.
도 2는, 결정성 빈플루닌 티탈트레이트 및 상응하는 비결정성 생성물의 적외선 IR 스펙트럼. 파동 수 함수로의 투과 비율.
도 3은, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 및 상응하는 비결정성 생성물의 2000㎝-1 - 800㎝-1 영역에서의 IR 스펙트럼 비교. 파동 수 함수로의 투과 비율.
도 4는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 및 상응하는 비결정성 생성물의 1H NMR 스펙트럼. 시프트 (Shifts) 는 ppm 단위.
도 5는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 (점선) 및 상응하는 비결정성 생성물 (실선)의 X-선 회절도 (diffractogram).
도 6은, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 X-선 회절라인들 리스트이다.
A. 빈플루닌 디탈트레이트 결정화
실시예 1:
빈플루닌 디탈트레이트 7.5g 샘플은 20% 수분을 함유한 2-프로판올 60ml에서 50℃에서 용해된다. 용액은 결정화 용기(basin)에 주입되어, 공기 중 개방 상태에서 실온으로 수일 동안 방치된다. 형성된 결정들은 이후, 용매 증발이 완전하지 않으면 필터링되거나, 용매가 완전히 증발된 경우에는 벽을 긁어서(scraping) 회수된다. 얻어진 결정들은 이소프로필 에테르로 세척되고 진공 중에 건조된다.
기본 분석:
C53H66N4F2O20: 1117.12
이론%: C 56.98, H 5.95, N 5.02
실제%: C 52.51, H 5.78, N 4.69
보정 (H2O 6.59%): C 56.21, H 5.40, N 5.03
실시예 2:
빈플루닌 디탈트레이트 7.5g 샘플은 20% 수분을 함유한 2-프로판올 60ml에서 50℃에서 용해된다. 용액은 결정화 용기(basin)에 주입되어, 진공 챔버에서 25℃ 로 수일 동안 방치된다. 형성된 결정들은 이후, 용매 증발이 완전하지 않으면 필터링되거나, 용매가 완전히 증발된 경우에는 벽을 긁어서 회수된다. 얻어진 결정들은 이소프로필 에테르로 세척되고 진공 중에 건조된다.
기본 분석:
C53H66N4F2O20: 1117.12
이론%: C 56.98, H 5.95, N 5.02
실제%: C 52.47, H 5.91, N 4.61
보정 (H2O 6.6%): C 56.17, H 5.53, N 4.94
실시예 3:
빈플루닌 디탈트레이트 200mg 샘플은 20% 수분을 함유한 1-프로판올 10ml에서 50℃에서 용해된다. 용액은 결정화 용기(basin)에 주입되어, 공기 중 개방 상태에서 실온으로 수일 동안 방치된다. 형성된 결정들은 이후, 모든 용매가 증발된 때, 벽을 긁어서 회수된다. 얻어진 결정들은 이소프로필 에테르로 세척되고 진공 중에 건조된다.
기본 분석:
C53H66N4F2O20: 1117.12
이론%: C 56.98, H 5.95, N 5.02
실제%: C 53.64, H 6.36, N 4.75
보정 (H2O 6.46%): C 57.34, H 6.03, N 5.08
B. 본 발명에 따른 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 특성화 (Characterization)
- 가시광선에서의 광학적 현미경:
빈플루닌 티탈트레이트 분말은 다음과 같은 보조장비 (accessories) 가 장착 된 Continum 현미경으로 가시광선에서 검사된다.
10X 대안렌즈 (eyepieces)을 가지는 3안 (trinocular) 현미경
STI 고-해상도 칼라 카메라, 버전 NTSC.
4M GXT 비디오 카드
mView 소프트웨어 버전 2.6a
가시 편광기/분석기 (visible polariser/analyser)
관찰 결과는 도 1에 도시: 실시예들 1, 2 및 3에서 얻어진 샘플 각각에서는 조직적인 결정성 시스템이 관찰되나, 비결정성 생성물의 샘플 경우에는 그렇지 않다.
-적외선 분광법:
IR 스페트럼은 Continum 현미경(ThermoElectron)과 일조로 장착된 넥서스 모델 670 FT-IR 분광기에서 기록된다. 빈플루닌 디탈트레이트 약 1mg 샘플이 포타슘 브로마이드 디스크상에 놓인다.
IR 스펙트럼은 다음과 같은 장비 파라미터들을 사용하여 분말의 결정에 대하여 기록된다:
Continum 현미경:
투과모드(Transmission mode)
MCT-A 검출기
리플라크로매트(Reflachromat) 32X "무한 보정된(infinity corrected)" 변수 보정 이 가능한 (with variable compensation) 대물렌즈 및 집광장치(objective and condenser)
광학적 블록:
넥서스(Nexus)670 FT IR 분광기 인증(accreditation) COFRAC (No. 1-1009)
벡트라 간섭계(Vectra interferometer)
에버 글로 소스(Ever Glo source), 해상도 0.51
KBr 세퍼레이터(separator) (7400-3501)
Omnic 소프트웨어 버전 6.2
소인한 수 (Number of sweeps): 256
해상도 8
Happ-Genzel 어포디제이션 함수(apodization function)
상 보정(Phase correction): Mertz
결과: 비결정성 생성물 및 실시예 1에 의한 결정성 생성물에 대하여 얻어진 결과 스펙트럼은 도 2에 도시된다. 2000㎝-1 내지 800㎝-1 영역에서 이들 두 스펙트럼 사이의 비교 분석은 도 3에 도시된다.
두 생성물에서 관찰되는 약 1730 ㎝- 1 에서의 강한 흡수밴드는 카르보닐기 C=O의 신축 진동 특성이다. 1275 내지 1185㎝-1 사이에서의 넓은 흡수밴드는 에스테 르기 C-O-C의 비대칭 신축 진동에서 유래된다. 1160 내지 1030㎝-1 사이에서의 흡수밴드들은 에스테르기 C-O-C의 대칭 신축 진동에 의한 것이다. 이들 상대적인 강한 밴드들은 빈플루닌 분자에 존재하는 여러 지방족 에스테르들을 대표하는 것이다. 3차 알콜기 O-H의 평면상 휨 진동에 의해 1420 내지 1330㎝- 1사이에서의 흡수밴드가 생긴다. 이들 흡수밴드의 형태 및 진동 주파수는 두 다형성 종 (polymorphic species) 사이에서 상당히 다르다.
- 핵자기공명:
1H NMR 스펙트럼은 광대역 역 탐침 (broad-band inverse probe) 및 z 기울기 보조장비 (z gradient accessory)가 장착된 Bruker Avance DPX 400 분광기로 공칭 주파수 400 MHz에서 기록된다. NMR 스펙트럼을 기록하기 전, 생성물은 중수소로 처리된 메탄올 (Eurisotop, reference DB, batch A)로 0.4% (w/v)의 농도로 예비적으로 용해시켰다. 화학적 시프트는 내부표준으로 사용된 TMS (테트라메틸실란) 에 대하여 상대적으로 ppm으로 표기된다. 커플링 상수는 Hertz로 표기된다.
도 4는 비결정성 생성물 및 실시예 2의 생성물에서 얻어진 스펙트럼을 비교하여 대조한 것이다:
두 스펙트럼은 유사하며 빈플루닌 디탈트레이트 화학적 구조와 일치된다. 두 NMR 스펙트럼 사이에서 관찰되는 차이점들은 주로 두 샘플들 사이의 농도 차이에 의한 것이다: 결정성 배치(batch)는 또한 결정화 용매를 함유한다.
NMR은 결정화 테스트 후 빈플루닌 디탈트레이트의 구조적 무결점(structural integrity)을 확인하기 위하여 1차로 사용되고, 탈타르산/빈플루닌 몰비를 결정하기 위하여 2차적으로 사용된다. 두 다형성 종 (비결정성 및 결정성)에 대한 이 비율은 2/1이다 이 결과는 기초 분석에서와 일치된다.
- 분말 X-선 회절
샘플은 40kV전압 및 40mA 전류로 작동되는 구리 대음극 (copper anticathode) (λ=1.54060Å), 다양한 일차 슬릿 (primary slit) 블록 및 Vantec 검출기가 장착된 D8 Advance Bruker AXS 회절기 (diffractometer)에서 분석되었다.
분석은 0.030 2θ 간격으로 3 내지 35 2θ 사이에서 40초 카운팅 타임 (counting time)에서 수행되었다. 분자의 독성(cytotoxic nature)으로 인하여, 샘플은 투명 밀봉 돔(A100B33 Bruker AXS)으로 지지되는 25mm 샘플 홀더를 사용하여 밀폐 환경에서 유지되었다. 샘플은 이후 HPLC로 분석되고 X-선이 샘플을 분해하지 않았다는 것을 확인하였다.
도 5의 회절도는 실시예 2의 생성물이 결정성이며, 원 (original) 생성물은 비결정성이라는 것을 보여준다. 결정 상태는 도 6의 표에 보이는 회절라인들 리스트로 특정된다. HPLC 분석은 X-선에 노출된 이후 생성물의 상당한 분해가 없었음을 보여준다.

Claims (14)

  1. X-선 회절 스펙트럼 (X-ray diffraction spectrum)은, 2θ도 (degrees)로 표현될 때, 5,641; 6,529; 7,991; 8,673; 9,245; 9,831; 11,369; 11,844; 12,273; 13,931; 14,334; 15,105; 15,805; 16,132; 16,833; 17,127; 17,461; 18,073; 18,711; 18,960; 19,835; 20,087; 20,629; 21,226; 21,414; 22,940; 23,662; 24,329; 25,064; 25,323; 25,959; 26,339; 27,600; 28,272; 29,006; 29,792; 30,525에서 특성 피크들을 보이는 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트.
  2. 제1항에 있어서, 수화물 형태인 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트.
  3. 제2항에 있어서, 물 분자들 수는 2 내지 6인 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. - 알콜/물 혼합물에서 빈플루닌 디탈트레이트을 용해시키는 단계,
    - 공기 중 개방 (open air) 또는 진공 상태에서, 실온에서 용매 혼합물을 서서히 증발시키는 단계,
    - 형성된 결정을 필터링하고 회수하는 단계,
    - 진공 상태에서 결정을 세척 및 건조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는, 제1항, 제2항 또는 제3항에 의한 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 사용되는 알콜은 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 용해 단계는 70℃ 이하로 가열하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 알콜/물 비율은 부피 비로 75/25 내지 100/0 인 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 용매량(proportion)은 빈플루닌 디탈트레이트 중량(g)에 대하여 부피 (ml)비로 1 내지 20 파트(parts) 사이인 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 세척 단계는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르에서 선택된 에테르를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트 제조방법.
  12. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 약제로서의, 결정성 빈플루닌 디탈트레이트.
  13. 생리학적으로 수용 가능한 매체에 제1항, 제2항 또는 제3항에 의한 결정성 빈플루닌 디탈트레이트의 유효한 양을 함유한 악성종양 치료용도의, 약학적 조성물.
  14. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 악성종양 치료용 약제 제조용인,결정성 빈플루닌 디탈트레이트.
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