CN111620891A - 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。所述多晶型物的X‑射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；

Description

一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。
背景技术
多替拉韦钠(Dolutegravir sodium)，商品名TIVICA，是由ViiV开发的新药，2013年8月12日经美国食品药品局(FDA)批准作为治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和年满12岁的儿童患者。多替拉韦钠的化学名称为(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺,钠盐(1:1)，其结构式如式Ⅱ：
Figure BDA0002511476680000011
其关键中间体的化学名称为(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，其结构式如式Ⅲ：
Figure BDA0002511476680000012
Org.Process Res.Dev.,DOI:10.1021/acs.oprd.6b00156等文献报道了在制备多替拉韦过程中会产生2个关键杂质，即结构式如式Ⅳ的非对映异构体杂质和结构式如式Ⅴ的开环杂质，这两杂质难以去除；尤其是如式Ⅴ的开环杂质，甚至需要和叔丁基二甲氯硅烷反应后的衍生物才有一定的去除效果。
Figure BDA0002511476680000021
因此，本领域迫切需要提供一种使制备多替拉韦过程中产生的上述两个关键杂质可以被简便有效去除的方法。
发明内容
本发明提供一种多替拉韦钠关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物。
本发明还提供所述多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的制备方法。
本发明的又提供所述多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物在去除制备多替拉韦过程中产生的上述两个关键杂质中的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式I所示的多晶型物，所述多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；
Figure BDA0002511476680000022
其中，n为0.2-1。
在另一实施方式中，所述多晶型物有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在另一实施方式中，所述多晶型物差示扫描量热分析在112±6℃和141±6℃处有特征吸热峰。
在另一实施方式中，所述多晶型物差示扫描量热法分析有如图2所示图谱。
在另一实施方式中，所述多晶型物热重分析在130℃前失重3.5-16.5％。
在另一实施方式中，所述多晶型物热重分析有如图3所示图谱。
在另一实施方式中，所述多晶型物的核磁分析图谱在5.30±0.1处有二氯甲烷的特征化学位移峰，氢个数在0.4-2。
在另一实施方式中，所述多晶型物的核磁分析有如图4所示图谱。
在本发明的第二方面，提供一种如上所述的本发明提供的多晶型物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在0-70℃将结构如式Ⅲ所示的多替拉韦中间体和有机溶剂混合，得到溶液1；所述有机溶剂为二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶剂；
(2)在0-70℃将溶液1与抗溶剂混合析出如上所述的本发明提供的多晶型物；
Figure BDA0002511476680000031
。
在另一实施方式中，所述含有二氯甲烷的混合溶剂是使二氯甲烷与选自下述的溶剂混合而得：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或乙腈。
在另一实施方式中，所述抗溶剂选自正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、石油醚或水。
在另一实施方式中，步骤(1)中结构如式Ⅲ所示的多替拉韦中间体与二氯甲烷的重量比为50:1-1:50；优选为20:1-1:20；更优选为10:1-1:10。
在本发明的第三方面，提供一种如上所述的本发明提供的多晶型物在制备多替拉韦或多替拉韦钠中的应用。
据此，本发明提供了一种使制备多替拉韦过程中产生的上述两个关键杂质可以被简便有效去除的方法。
附图说明
图1是本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的XRPD谱图。
图2是本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的DSC谱图。
图3是本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的TGA谱图。
图4是本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的HNMR谱图。
图5是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的XRPD谱图。
图6是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的DSC谱图。
图7是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的TGA谱图。
图8是如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体的HNMR谱图。
图9是本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的实物图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物制备方法简便，并且具有纯度高、稳定性好、流动性好、便于储存等优点，而且可使多替拉韦过程中产生的两个关键杂质，即式Ⅳ和式Ⅴ化合物有效去除。在此基础上，完成了本发明。
本文所用的结构式如下表所列：
Figure BDA0002511476680000041
Figure BDA0002511476680000051
结构如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的鉴定和性质
发明人在获得如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
“X射线粉末衍射”，又称“X射线多晶衍射(XRPD)”是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶体的具体晶型结构。
测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用Bruker D8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：7.84、9.58、11.14、12.00、13.15、15.04、15.67、16.20、17.54、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；优选在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47。在本发明的一个优选实施例中，所述多晶型物具有与图1基本一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
“示差扫描量热分析”，又称“差示量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q20示差扫描量热分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至300℃，获得晶体的DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物差示扫描量热分析在在112±6℃和141±6℃两处有特征吸热峰，具体地，在112±6℃处失溶剂吸热峰，在141±6℃有熔化吸热峰。在本发明的一个优选实施例中，本发明的多晶型物具有与图2基本一致的DSC图谱。
“热失重分析”(TGA)可以分析被分析物质的水分、挥发分、灰分、固定碳和LOI。
TG测定方法在本领域中是已知的。例如可使用动态水分吸附仪。
在本发明的一个实施方式中，采用TG测得用本发明方法获得的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物在130℃前失重3.5-16.5％，在本发明的一个优选实施例中，本发明的多晶型物具有与图3基本一致的TG图谱。
本发明还采用核磁图谱法(NMR)确定所获得的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物结构，其测定方法在本领域中是已知的。本发明的多晶型物的核磁分析图谱在5.30±0.1处有二氯甲烷的特征化学位移峰，氢个数在0.4-2，在本发明的一个优选实施例中，本发明的多晶型物具有与图4基本一致的核磁分析图谱。
本发明的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的纯度可以达到95％以上，优选可达到97％以上。
本发明的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物多呈颗粒状固体(参见图9)，流动性好，且不易吸湿，表现出良好的稳定性能，便于储存。
如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物制备方法
本发明提供了一种制备所述的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的方法，所述方法包括以下步骤：
第一步，在0-70℃使结构如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体粗品和有机溶剂混合，得到溶液1；
第二步，在溶液1中滴加抗溶剂，使析出如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物。
第一步中使用的有机溶剂是二氯甲烷，也可以是含有二氯甲烷的混合溶剂，例如使用选自下述的溶剂与二氯甲烷混合得到的混合溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈。
第一步中结构如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体粗品与二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶剂中的二氯甲烷的重量比为50:1-1:50；优选为20:1-1:20；更优选为10:1-1:10。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步将结构如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体粗品和有机溶剂放置在一容器中后，升温至30-70℃得到溶液1。
第一步中结构如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体粗品可以使用以式Ⅵ化合物为起始物的方法制备得到，例如但不限于，将式Ⅵ化合物、二氯甲烷和三乙胺混合；体系降温到0℃以下，加入CDI；0℃以下保温反应后保持0℃以下滴加F0442-SM3，滴毕在0℃以下反应；向体系加水，搅拌、分层、收集和浓缩有机相得式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品。
第二步中使用的抗溶剂选自正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、石油醚或水。
上述第一步中用来溶解式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体粗品的有机溶剂与第二步中加入的抗溶剂的重量比为1:2-5:1；优选1:1-3:1。
第二步的操作温度一般与第一步的相同。在本发明的一种实施方式中，在使结构如式Ⅲ所示的多替拉韦关键中间体粗品和有机溶剂在30-70℃混合后，同样温度下滴加抗溶剂，保温搅拌使充分混匀。
在本发明的一种实施方式中，第二步在滴加抗溶剂保温搅拌后自然降温至30℃以下，再搅拌一段时间析出如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物。
在本发明的一种实施方式中，分离第二步析出的多晶型物，可以采用本领域常用的分离方法，例如但不限于，抽滤。
在本发明的一种实施方式中，使分离得到的多晶型物干燥，可以采用本领域常规的方法进行干燥，例如但不限于，减压烘干。
如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物的用途
本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物可以使制备多替拉韦或多替拉韦钠过程中产生结构式如式Ⅳ的非对映异构体杂质和结构式如式Ⅴ的开环杂质简便、有效地去除。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物具有纯度高、稳定性好、流动性好和便于储存等优点。
2、本发明提供的如式Ⅰ所示的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物对相关杂质具有非常好的去除效果，包括上述如式Ⅳ的非对映异构体杂质和结构式如式Ⅴ开环杂质。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
采集数据所用的仪器：
X-射线粉末衍射(XRPD)数据采自于荷兰帕纳科X射线衍射仪X'Pert powder
差热分析(DSC)数据采自于METTLER TOLEDO DSC3-7863
热重分析(TGA)数据采自于PerkinElmer，PE-TGA4000
核磁(HNMR)数据采自于BRUKER 400MHz
下述实施例中的式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品可通过下述方法制备得到：
Figure BDA0002511476680000091
室温下，依次将100g式Ⅵ化合物、1L二氯甲烷和33g三乙胺加入到干燥的三口瓶中，开启机械搅拌和氮气流。体系降温到0℃以下，加入52g CDI。0℃以下保温搅拌反应30分钟以上。控温0℃以下，滴加51g F0442-SM3，滴加结束后，0℃以下保温搅拌反应30分钟以上。向体系加200g水，搅拌10分钟，分层，收集和浓缩有机相得式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品。
下述实施例得到的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物纯度HPLC测定方法(也适用于测定式Ⅳ非对映异构体杂质)是：
仪器：Agilent 1260液相色谱仪，带DAD检测器或等效仪器。
色谱柱：Lux-Cellulose-4 4.6×250mm，5um；
进样量：10μL；
检测波长：258nm；
柱温：25℃；
流速：1.5mL/min；
流动相：乙腈：水：磷酸＝980：40：2。
稀释溶剂(即配制供试品的溶剂)：乙腈：水＝1：1；
溶液配制：
供试品溶液：称取供试品20mg置于20ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
实施例1
多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物的制备
四口烧瓶中依次加入15g式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品、30g二氯甲烷、油浴升温到35-40℃，滴加60g正庚烷,滴毕，于35-40℃保温搅拌1小时，自然降温到30℃以下，保温搅拌2小时，抽滤，固体50℃减压烘干得到13.97g类白色固体，收率93.1％，纯度为99.5％，其XRPD如图1，DSC如图2，TGA如图3，HNMR如图4。
实施例2
多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物的制备
四口烧瓶中依次加入15g式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品、3g二氯甲烷和30g乙酸乙酯。油浴升温到45-55℃。滴加60g正庚烷，滴毕，于55-65℃保温搅拌1小时。自然降温到30℃以下，保温搅拌2小时，抽滤，固体50℃减压烘干得到14.13g类白色固体，收率：94.2％，纯度为99.2％，其XRPD图、DSC图、TGA图和HNMR图与实施例1的基本一致。
实施例3
多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物的制备
四口烧瓶中依次加入15g式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品、1.5g二氯甲烷、30g乙酸乙酯，油浴升温到50-60℃，60g滴加石油醚，滴毕，于30-40℃保温搅拌1小时，自然降温到20℃以下，保温搅拌2小时，抽滤，固体50℃减压烘干得到14.27g类白色固体，收率：95.1％，纯度99.4％，其XRPD图、DSC图、TGA图和HNMR图与实施例1的基本一致。
实施例4
多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物的制备
四口烧瓶中依次加入15g式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品、15g二氯甲烷、30g异丙醇，油浴升温到45-55℃，滴加60g正庚烷，滴毕，于55-65℃保温搅拌1小时，自然降温到30℃以下，保温搅拌2小时，抽滤，固体50℃减压烘干得到14.04g类白色固体，收率：93.6％，纯度99.5％，其XRPD图，DSC图、TGA图和HNMR图与实施例1的基本一致。
实施例5
多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物的制备
反应结束和处理后所得-15g式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体的二氯甲烷(60g)溶液，30g乙酸乙酯加入溶液中，油浴升温到45-55℃，滴加60g正庚烷，滴毕，于45-55℃保温搅拌1小时，自然降温到30℃以下，保温搅拌2小时，抽滤，固体50℃减压烘干得到13.73g白色固体，收率：91.5％，纯度99.7％。其XRPD图，DSC图、TGA图和HNMR图与实施例1的基本一致。
实施例6
多替拉韦关键中间体的制备(空白对照)
四口烧瓶中依次加入15g式Ⅲ所示多替拉韦关键中间体粗品、60g乙酸乙酯、油浴升温到50-65℃，滴加60g正庚烷，滴毕，于50-65℃保温搅拌1小时，自然降温到30℃以下，保温搅拌2小时，抽滤，固体50℃减压烘干得到13.97g类白色固体，收率93.1％，纯度98.7％。其XRPD如图5，DSC如图6，TGA如图7，HNMR如图8。
实施例7
非对映异构体杂质(式Ⅳ)和开环杂质(式Ⅴ)的去除
根据Org.Process Res.Dev.,DOI:10.1021/acs.oprd.6b00156记载的方法制备多替拉韦，其中的中间体分别使用实施例1和5提供的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物，以及实施例6提供的多替拉韦关键中间体，测定制备过程中产生的两个杂质，即结构式如式Ⅳ的非对映异构体杂质和结构式如式Ⅴ的开环杂质。结果如下表所示：
Figure BDA0002511476680000111
结果表明，使用本发明提供的多替拉韦关键中间体二氯甲烷溶剂化物多晶型物作为中间体制备多替拉韦，可以明显有效去除结构式如式Ⅳ的非对映异构体杂质和结构式如式Ⅴ的开环杂质的两个杂质。其中，结构式如式Ⅴ的开环杂质的HPLC测定方法如下：
仪器：Agilent 1260液相色谱仪，带DAD检测器或等效仪器。
色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18，4.6×150mm，4um或等效色谱柱；
流动相：
流动相A：10mM磷酸二氢钠溶液(称取1.56g的磷酸二氢钠至1000ml纯水中，溶解，用磷酸调节溶液pH至pH＝3.0，过滤后超声脱气即得)；
流动相B：乙腈；
溶剂(即用于配制供试品的溶剂)：乙腈：水＝1：1；
检测波长：220nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10uL；
柱温：35℃；
梯度洗脱如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
20 45 55
25 10 90
30 10 90
30.1 95 5
40 95 5
溶液配制：
供试品溶液：取供试品约25mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种结构如式I所示的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；
Figure FDA0002511476670000011
其中，n为0.2-1。
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物差示扫描量热分析在112±6℃和141±6℃处有特征吸热峰。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物热重分析在130℃前失重3.5-16.5％。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的核磁分析图谱在5.30±0.1处有二氯甲烷的特征化学位移峰，氢个数在0.4-2。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在0-70℃将结构如式Ⅲ所示的多替拉韦中间体和有机溶剂混合，得到溶液1；所述有机溶剂为二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶剂；
(2)在0-70℃将溶液1与抗溶剂混合析出如权利要求1-5任一项所述的多晶型物；
Figure FDA0002511476670000021
。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述含有二氯甲烷的混合溶剂是使二氯甲烷与选自下述的溶剂混合而得：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或乙腈。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述抗溶剂选自正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、石油醚或水。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中结构如式Ⅲ所示的多替拉韦中间体与二氯甲烷的重量比为50:1-1:50；优选为20:1-1:20；更优选为10:1-1:10。
10.一种如权利要求1-5任一项所述的多晶型物在制备多替拉韦或多替拉韦钠中的应用。
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