KR101333664B1 - 췌장 기능부전을 치료하기 위한 리파제, 프로테아제 및아밀라제 함유 조성물 - Google Patents
췌장 기능부전을 치료하기 위한 리파제, 프로테아제 및아밀라제 함유 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101333664B1 KR101333664B1 KR1020077010937A KR20077010937A KR101333664B1 KR 101333664 B1 KR101333664 B1 KR 101333664B1 KR 1020077010937 A KR1020077010937 A KR 1020077010937A KR 20077010937 A KR20077010937 A KR 20077010937A KR 101333664 B1 KR101333664 B1 KR 101333664B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- lipase
- composition
- amylase
- protease
- treatment
- Prior art date
Links
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 title claims abstract description 173
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 title claims abstract description 173
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 title claims abstract description 171
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 title claims abstract description 171
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 159
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims abstract description 124
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 title claims abstract description 119
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 title claims abstract description 119
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 title claims abstract description 119
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 title claims abstract description 93
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title claims abstract 20
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 title abstract description 35
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 63
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 43
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 31
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 26
- -1 sulfosuccinimidyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 17
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 16
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 12
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 claims description 11
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 claims description 6
- 241000981399 Aspergillus melleus Species 0.000 claims description 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 140
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 122
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 104
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 101
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 100
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 100
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 69
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 68
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 53
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 42
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 28
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 230000008859 change Effects 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 20
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 20
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 19
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 19
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 18
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 235000021258 carbohydrate absorption Nutrition 0.000 description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 10
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 7
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 7
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 5
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 5
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 5
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 3
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AASYSXRGODIQGY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(CCCCC)N1C(=O)C=CC1=O AASYSXRGODIQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOUYFHWKTGEY-UHFFFAOYSA-N 4-azido-n-[2-[2-[(4-azido-2-hydroxybenzoyl)amino]ethyldisulfanyl]ethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1C(=O)NCCSSCCNC(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1O QQZOUYFHWKTGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010068271 Cystic fibrosis related diabetes Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- XRHVZWWRFMCBAZ-UHFFFAOYSA-L Endothal-disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2C(C([O-])=O)C(C(=O)[O-])C1O2 XRHVZWWRFMCBAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010052072 Fibrosing colonopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pentanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- MGJYOHMBGJPESL-UHFFFAOYSA-L disodium;1-[8-(2,5-dioxo-3-sulfonatopyrrolidin-1-yl)oxy-8-oxooctanoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)C(S([O-])(=O)=O)CC1=O MGJYOHMBGJPESL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940045258 pancrelipase Drugs 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQLPWJFHRMHIU-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatobenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ALQLPWJFHRMHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxo-3-sulfopyrrolidin-1-yl)oxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1CC(S(O)(=O)=O)C(=O)N1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IIRFMIKBXCMIPE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-[6-[[2-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoyl]amino]hexanoyloxy]pyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)NCCCCCC(=O)ON2C(C(CC2=O)S(O)(=O)=O)=O)C=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 IIRFMIKBXCMIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfobutanedioic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNSZCSYBXHETP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(hydroxymethyl)acetamide Chemical compound OCNC(=O)CCl TXNSZCSYBXHETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100065700 Caenorhabditis elegans etc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001428800 Cell fusing agent virus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100035371 Chymotrypsin-like elastase family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710138848 Chymotrypsin-like elastase family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010056361 Distal intestinal obstruction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101710099240 Elastase-1 Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000687448 Homo sapiens REST corepressor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000000501 Lipidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000579835 Merops Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000018540 Peptidase, metallopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108050007685 Peptidase, metallopeptidases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 102100024864 REST corepressor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N ammonium bisulfate Chemical compound [NH4+].OS([O-])(=O)=O BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021257 carbohydrate digestion Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012969 di-tertiary-butyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L ethylene glycol disuccinate bis(sulfo-N-succinimidyl) ester sodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)C(S([O-])(=O)=O)CC1=O IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000005694 halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 235000013666 improved nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000013411 master cell bank Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADYBSJSJUFUBR-UHFFFAOYSA-N octanedial Chemical compound O=CCCCCCCC=O OADYBSJSJUFUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008985 polysaccharide digestion Effects 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940054369 ultrase Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000012794 white bread Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)조 하에 2004년 10월 14일자로 출원된 미국 가 특허 출원 제 60/618,764호의 이익을 특허청구한 것으로, 상기 출원의 개시내용은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
발명의 기술분야
본 발명은 췌장 기능부전(pancreatic insufficiency)을 비롯한 증상을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 특히 환자, 예를 들자면 췌장 기능부전으로 고통받는 환자에 유익한 결과를 제공하는 특정 비율로 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 함유한다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 사용하여 췌장 기능부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
소화는 섭취된 음식물이 흡수가 용이한 영양 성분으로 분해되는 생리적인 과정으로 구성된다. 섭취에 이어, 음식물은 위장관의 여러 구역을 통과하게 되고, 소화는 주로 소화 효소에 의해 수행된다. 이러한 과정에 필수적인 세가지 소화 효소 군은 (지방 소화를 위한) 리파제, (단백질 소화를 위한) 프로테아제 및 (탄수화물 소화를 위한) 아밀라제를 포함한다.
음식물 소화 및 영양분 흡수는 소장에서 일어난다. 섭취된 음식물은 소장에서 신속한 흡수를 위해 소화 효소에 의해 분해된다. 대부분의 소화 효소는 췌장에 의해 분비되어 체장관을 통해 소장에 도착한다.
췌장은 적당한 소화, 영양 공급 및 대사에 필요한 각종 외분비 및 내분비 작용을 행한다. 췌장 외분비 활동으로는 지방을 글리세롤과 지방산으로 가수분해하고 단백질을 펩티드 및 아미노산으로 가수분해하며, 탄수화물을 덱스트린, 이당류 및 단당류, 예컨대 글루코스로 가수분해하는 기능을 촉진하기 위하여 소장에서 효소로 작용하는 단백질의 분비가 포함된다. 외분비 췌장 기능부전(이후 "췌장 기능부전"으로 언급됨)은 췌장 기능의 저하로 인하여 나타나고, 다수의 임상 질환에 의해 야기될 수 있다. 예를 들어, 췌장 기능부전은 낭포성 섬유증, 만성 췌장염, 급성 췌장염, 췌장암 및 슈와크만-다이아몬드 증후군(Shwachmann-Diamond Syndrome)과 연관된다[E.P. DiMagno et al., in The Pancreas: Biology, Pathobiology and Disease, 2d Ed., V. Liang et al., eds., pp. 665-701 (1993)].
췌장 기능부전으로 고통받는 환자에서, 췌장은 지방, 단백질 및 탄수화물의 소화를 비롯하여 정상적인 소화 과정을 도와주기에 충분한 양의 소화 효소를 생성 및/또는 분비하지 못한다. 그 결과, 이들 환자는 영양분의 흡수 장애를 겪게 된다. 췌장 기능부전의 임상적 발현으로는 복통, 위팽창, 설사, 지방변, 구역질 및 체중 감소가 포함된다.
췌장 기능부전은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서 89%가 존재한다[D. Borowitz et al., "Use of Fecal Elastase-1 to Identify Misclassification of Functional Pancreatic Status in Patients with Cystic Fibrosis", J. Pediatr., 145, pp. 322-326 (2004)]. 낭포성 섬유증은 주로 위장 및 호흡계통에 영향을 주는 보통염색체 열성 유전 질환이다[S.M. Rowe et al., "Mechanisms of Disease: Cystic Fibrosis", N. Engl. J. Med., 352, pp. 1992-2001 (1995)]. 낭포성 섬유증 환자에서 생성된 점액의 이상적인 양 및 점도는 충분한 양의 췌장 효소 분비를 방해한다. 췌장 분비의 양이 감소하면 췌장관내에 수분이 감소하게 되어 효소 및 중탄산염이 십이지장으로 나가는 것이 방해를 받게 된다. 그 결과, 췌장 기능부전의 낭포성 섬유증 환자는 소화 장애를 겪게 되고, 지방 및 단백질의 흡수가 상당히 불량하게 된다. 예를 들어, 이러한 환자들은 전형적으로 식이 지방(dietary fat)을 60%로도 흡수하지 못한다[M. Kraisinger et al., "Clinical Pharmacology of Pancreatic Enzymes in Patients with Cystic Fibrosis and in vitro Performance of Microencapsulated Formulations", J. Clin. Pharmacol., 34, pp. 158-166 (1994)]. 치료하지 않고 놔두면, 낭포성 섬유증 환자에서 소화 불량 및 흡수 장애가 영양실조, 체중 증가 또는 유지 불가능 및 성장 감퇴뿐 아니라 만성 화농성 폐질환 악화로 이어진다[K. Gaskin et al., "Improved Respiratory Prognosis in CF Patients with Normal Fat Absorption", J. Pediatr., 100, pp. 857-862 (1982); J.M. Littlewood et al., "Control of Malabsorption in Cystic Fibrosis", Paediatr. Drugs, 2, pp. 205-222 (2000)].
지금까지, 췌장 기능부전의 표준 요법은 주로 리파제, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제 및 아밀라제의 혼합물을 함유하는 경구-투여되는 돼지 췌장 리파제를 기초로 하였다. 돼지 췌장 효소 보충물이 상당량의 아밀라제를 함유하고 있긴 하지만, 낭포성 섬유증 환자는 정상적인 아밀라제 수준을 지니고 있는 것으로 보고되어 있다[P.L. Townes et al., "Amylase Polymorphism: Studies of Sera and Duodenal Aspirates in Normal Individuals and in Cystic Fibrosis", Am. J. Hum. Genet., 28, pp. 378-389 (1976)]. 따라서, 아밀라제는 다당류 소화 향상에 어떠한 기능도 하지 않을 것으로 여겨진다[E. Lebenthal et al., "Enzyme Therapy for Pancreatic Insufficiency: Present Status and Future Needs," Pancreas, 9, pp. 1-12 (1994)]. 돼지 췌장 보충물에서 리파제, 프로테아제 및 아밀라제 성분은 전형적으로 1:3.5:3.5의 비로 존재한다.
췌장 효소 보충물(pancreatic enzyme supplements)은 일반적으로 음식물과 함께 경구적으로 투여된다. 이들 보충물은 위의 낮은 pH 환경을 통과함에 따라 그의 효소 활성이 급격히 떨어진다. 그 결과, 췌장 기능부전을 경감시키기에 충분한 활성 효소가 장 근위부에 존재하는 것을 보장하는데 다량의 효소 농축물(종종 1회 식사 당 15 개의 캡슐 또는 정제)이 필요하다.
프로테아제 및 리파제는 위의 산성 환경에서 비가역적으로 불활성화될 수 있기 때문에, 효소를 마이크로비드에 장입하거나 이를 보호 장용 코팅으로 처리하기 위해 장용 코팅 기술이 췌장 리파제 제품에 적용되어 왔다. 이러한 장용 코팅은 제품의 프로파일을 향상시키지만, 치료 이점을 제공하기 위해 여전히 다량의 보충물이 필요하다[J.H. Meyer, in Pancreatic Enzymes in Health and Disease, P.G. Lankisch, ed., pp. 71-88 (1991)]. 췌장 기능부전을 치료하기 위해 필요한 정제 또는 캡슐의 양을 감소시킬 목적으로 고강도 췌장 리파제 제품(Ultrase®)이 도입되었다. 그러나, 1991년에 미국 낭포성 섬유증 협회는 FDA와 협력하에 이와 같은 고강도 제품을 섭취한 낭포성 섬유증 어린이에게서 섬유화 결장병증의 다수 사례를 보고하였다[S.C. Fitzsimmons et al., "High-Dose Pancreatic-Enzyme Supplements and Fibrosing Colonopathy in Children with Cystic Fibrosis", N. Engl. J. Med., 336, pp. 1283-1289 (1997)]. 이들 환자에서, 결장 섬유증은 종종 수술, 일부의 경우에는 결장 절제술을 요하기도 하는 협착을 유발한다.
FDA는 췌장 효소의 1 일 용량을 감소시키기 위한 수단으로서, 고강도 제품(체중 1 kg당 2,500 USP 단위를 초과하는 것)들을 판매 금지토록 하였다[D.S. Borowitz et al., "Use of Pancreatic Enzyme Supplements for Patients with Cystic Fibrosis in the Context of Fibrosing Colonopathy", J. Pediatr., 127, pp. 681-684 (1995)]. 또한, 미국 낭포성 섬유증 협회는 FDA와 협력하에 돼지 효소 추출물의 복합적 특성에 대해 자세히 조사할 것을 요청하였다[상동]. 협회는 또한 대체 산-안정성 리파제를 조사할 것에 대해서도 요청하였다.
제시된 췌장 효소 보충물이 장용 코팅되어 있는지의 여부에 따라, 이러한 보충물의 생체이용율은 환자 장의 산도가 다르기 때문에 광범위하게 달라진다. 그 결과, 많은 환자들이 효소 보충물의 임상적 효능을 향상시키기 위해 히스타민-2(H2) 수용체 차단제 및 양성자 펌프 저해제(PPI)와 같은 pH 변경 약물을 섭취하고 있다[P.G. Lankish, "Enzyme Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficiency in Chronic Pancreatitis', Digestion, 54 (Supp. 2), pp. 21-29(1993); D.Y. Graham, "Pancreatic Enzyme Replacement: the Effect of Antacids or Cimetidine", Dig. Pis. Sci., 27, pp. 485-490 (1982); J.H. Saunders et al., "Inhibition of Gastric Secretion in Treatment of Pancreatic Insufficiency", Br. Med. J., 1, pp. 418-419 (1977); H.G. Heijerman et al., "Omeprazole Enhances the Efficacy of Pancreatin (Pancrease) in Cystic Fibrosis", Ann. Inter. Med., 114, pp. 200-201 (1991); M.J. Bruno et al., "Comparative Effects of Adjuvant Cimetidine and Omprazole during Pancreatic Enzyme Replacement Therapy", Dig. Pis. Sci., 39, pp. 988-992 (1994)].
효능 및 약물 특성의 변동성과 안정성 결여가 또한 일부 환자에 있어서 통상적인 췌장 효소 보충물에 대한 반응이 떨어지는 것에 기여하는 중요한 인자로서 확인된 바가 있다[CL. Chase et al., "Enzyme Content and Acid Stability of Enteric-Coated Pancreatic Enzyme Products in vitro", Pancreas, 30, pp. 180-183 (2005); D.S. Borowitz et al., J. Pediatr., 127, 상기 참조; C.J. Powell et al., "Colonic Toxicity from Pancreatins: a Contemporary Safety Issue", Lancet, 353, pp. 911-915 (1999); E. Lebenthal et al., "Enzyme Therapy for Pancreatic Insufficiency: Present Status and Future Needs", Pancreas, 9, pp. 1-12 (1994); P. Regan et al., "Comparative Effects of Antacids, Cimetidine and Enteric Coating on the Therapeutic Response to Oral Enzyme in Severe Pancreatic Insufficiency", N. Eng. J. Med., 297, pp. 854-858(1977)]. 이들에는 서로 다른 배치(batch-to-batch)에서 효소 활성 변동, 햇빛, 열 또는 습기 노출에 의한 경시적인 활성 손실 감수성 및 불완전하게 정의된 부작용 프로파일이 포함된다[D.S. Borowitz et al., J. Pediatr., 127, 상기 참조]. 췌장 기능부전 요법을 복잡하게 만드는 다른 요인은 위액 및/또는 관내 프로테아제에 의한 대체 효소의 파괴, 효소 보충물과 음식물 영양분의 비동조 위배출 및 장용 코팅 제제로부터 효소 방출 지연을 포함한다[P.G. Lankish, Digestion, 54, 상기 참조; P. Regan et al., N. Eng. J. Med., 297, 상기 참조].
통상적인 췌장 효소 보충물의 특징적인 효능, 안정성 및 생체이용율의 문제로 인하여, 돼지 유래 효소에 대한 대체물로서 미생물 유래 효소가 제안되고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,051,220호에는 하나 이상의 산 안정성 리파제 및 하나 이상의 산 안정성 아밀라제(이 둘 모두는 진균 기원인 것이 바람직하다)를 포함하는 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허출원 제2004/0057944호에는 리조푸스 델레마르(Rhizopus delemar) 리파제, 아스퍼길루스 멜레우스(Aspergillus melleus) 프로테아제 및 아스퍼길루스 오리자에(Aspergillus oryzae) 아밀라제를 포함하는 조성물이 기술되어 있다. 미국 특허출원 제2001/0046493호에는 진균 또는 식물 프로테아제 및 진균 또는 박테리아 아밀라제와 함께, 가교된 결정성 박테리아 리파제를 포함하는 조성물이 기재되어 있다.
이러한 개발들에도 불구하고, 췌장 효소 보충물의 효능 및 환자 순응성을 보다 향상시키기 위해 제형을 최적화하는 것이 여전히 요망되고 있는 실정이다. 최저용량으로 최고 효능을 나타내며 안정성 프로파일이 적절히 규정된 췌장 효소 보충물을 제공하는 것이 낭포성 섬유증군 환자를 포함하여, 췌장 기능부전으로 고통받는 모든 환자에게 가장 중요한 과제로 남아 있다.
발명의 개요
본 발명은 췌장 기능부전을 비롯한 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 약 1.0:1.0:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 존재하는 가교된 미생물 리파제 결정, 미생물 프로테아제 및 미생물 아밀라제를 특징으로 한다. 유리하게도, 이 조성물은 안정한 효소 성분들, 바꾸어 말하면 위장관에 활성 효소의 생체내 전달을 보장함으로써 췌장 기능부전에 효과적인 저용량 치료 섭생을 제공하는 안정한 효소 성분들을 특징으로 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 임상 2상 시험동안 본 발명에 따른 조성물로 처리된 환자에서, 평균 지방 흡수 계수("CFA: coefficient of fat adsorption")에서의 변화를 베이스라인과 비교하여 예시한 것이다.
도 2는 임상 2상 시험동안 본 발명에 따른 조성물로 처리된 환자에서, 평균 질소 흡수 계수("CNA: coefficient of nitrogen adsorption")에서의 변화를 베이스라인과 비교하여 예시한 것이다.
도 3은 임상 2상 시험동안 본 발명에 따른 조성물로 처리된 환자에서, 베이스라인에서의 지방 흡수 계수("CFA")과 질소 흡수 계수("CNA") 간의 상관성을 예시한 것이다.
도 4는 임상 2상 시험동안 본 발명에 따른 조성물로 처리된 환자에서, 처리 수준에서의 지방 흡수 계수("CFA")과 질소 흡수 계수("CNA") 간의 상관성을 예시한 것이다.
도 5는 임상 2상 시험동안 본 발명에 따른 조성물로 처리된 환자에서, 처리 수준 및 베이스라인 수준에서의 지방 흡수 계수("CFA")과 질소 흡수 계수("CNA") 에서의 상관성 차이를 예시한 것이다.
도 6은 임상 1상 시험동안 본 발명에 따른 조성물로 처리된 낭포성 섬유증 환자에서, 평균 지방 흡수 계수("CFA")에서의 변화를 베이스라인과 비교하여 예시한 것이다.
도 7은 임상 1상 시험동안 본 발명에 따라 다양한 용량으로 처리된 환자에서, 평균 질소 흡수 계수("CNA")에서의 변화를 베이스라인과 비교하여 예시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 약 1.0:1.0:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 포함하는 조성물이 췌장 기능부전을 비롯한 증상 치료에 효과적이라는 발견에 관한 것이다. 리파제 대 프로테아제 대 아밀라제의 특정 비는 종래 돼지(porcine) 유래 췌장 효소 보충물로는 가능하지 않았던 저용량 요법 섭생으로서 상기 증상의 치료를 가능케 한다. 또한, 이러한 리파제 대 프로테아제 대 아밀라제의 비는 종래 효소 보충물에서 섬유화 결장병증 원인인 것으로 생각되는 고농도 프로테아제를 방지할 수 있다[D.S. Borowitz et al., J. Pediatr., 127, 상기 참조].
바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 약 1.0:1.0:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 가교된 미생물 리파제 결정, 미생물 프로테아제 및 미생물 아밀라제를 포함한다.
정의
별도로 언급되지 않는다면, 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 가지는 것으로 이해하여야 한다:
"무정형"이란 용어는 결정, 결정성 또는 반결정성 상태 이외의 임의 상태를 의미한다. 무정형 물질은 무정형 고체 및 액체를 포함한다.
"결정" 또는 "결정성"이란 용어는 삼차원에서 주기적으로 반복되는 패턴으로 배열된 원자를 포함하는 고체 상태 물질의 한 형태를 의미한다{문헌[Barrett, Structure of Methals, 2nd ed., (1952)]을 참조할 수 있다}. 효소의 결정 또는 결정성 형태는 그의 무정형 또는 반결정성 형태와 상이하다. 결정은 격자 구조, 특정 형태 및 광학적 성질, 이를테면 굴절율을 포함하는 특징적인 특색을 나타낸다.
"반결정성"이란 용어는 결정성 및 무정형 영역 둘 다를 가지는 고체 상태의 물질을 말한다.
"피험체", "환자" 또는 "개체"라는 용어는 인간 및 다른 영장류를 포함하여 그 자체로 분류되는 임의 동물을 포함한 임의 포유동물을 의미한다.
"소화 장애"라는 용어는 영양분(예컨대 지방, 단백질, 탄수화물)이 이들의 흡수가능한 성분(단당류, 이당류 또는 올리고당, 아미노산, 올리고펩티드, 지방산 및 모노글리세리드)으로 분해되는 기능이 손상된 것을 의미한다. 소화 장애는 췌장 기능부전을 비롯한 다수의 증상으로 초래될 수 있다.
"흡수 장애"라는 용어는 소장 또는 대장으로부터 비타민 및 미량 원소를 비롯한 소화된 영양분의 흡수가 충분치 않은 것을 의미한다. 흡수 장애는 장 내층 또는 소화의 특정 이상에 의한 점막 흡수 결함에 기인할 수 있다. 장 흡수 장애는 많은 영양소, 또는 칼슘, 마그네슘, 철 및 비타민과 같은 미량 영양소뿐 아니라 특정의 다량 영양소, 즉 지방, 단백질 또는 탄수화물에 대하여 일어날 수 있다. 흡수 장애는 췌장 기능부전을 비롯한 몇몇 증상으로부터 초래될 수 있다. 단백질 흡수 장애는 "질소변증"으로 지칭된다. 지질 흡수 장애는 "지방변증"으로 지칭된다.
"리파제"라는 용어는 글리세롤 및 단순 지방산으로의 지질 가수분해(즉, 물의 첨가에 의해 화합물의 히드록실기 및 수소 원자가 단편으로 분리되는 것)를 촉매화하는 효소를 의미한다. 이 효소 반응은 일반적으로 칼슘 이온(Ca2+)을 필요로 한다. 췌장에 의해 분비된 리파제는 소장의 상부 루프에서 지방(트리글리세리드)의 소화에 매우 중요하다. 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 리파제는 비-췌장 리파제이며, 즉 이들은 인간 또는 동물 췌장 조직으로부터 정제된 것이 아니다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에 따라, 리파제는 미생물 리파제이다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라, 리파제는 박테리아 리파제이다. 박테리아 리파제는 예를 들어, 슈도모나스(Pseudomonas) 리파제 및/또는 부르크홀데리아(Burkholderia) 리파제를 포함한다.
미생물 리파제는 그의 고유 미생물 공급원으로부터 분리될 수 있거나, 배양물내 박테리아, 효모, 진균, 식물, 곤충 또는 포유동물 숙주 세포, 바람직하게는 박테리아중 임의의 하나에서 선택된 적절한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술로 생성된 재조합 미생물 리파제일 수도 있다. 재조합 리파제는 자연 발생 리파제 서열로부터의 핵산에 의해 코딩되거나 그 핵산을 포함한다. 또한, 재조합 리파제는 자연 발생 서열과 상동성이거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열뿐 아니라 자연 발생 리파제-코딩 핵산과 상동성이거나 실질적으로 동일한 핵산에 의해 코딩된 리파제도 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 리파제는 통상의 펩티드 합성 기술로 합성할 수도 있다.
"프로테아제"라는 용어는 단백질 내에서 내부 아미드 펩티드 결합의 분열을 촉진하는 프로테이나제, 단백질 분해 효소 또는 펩티다제를 의미한다. 구체적으로, 프로테아제는 하나의 아미노산의 카복실기와 다른 아미노산의 아미노기 사이의 아미드 결합을 절단하여 단백질이 그의 성분인 아미노산으로 전환되는 것을 촉매화한다. 프로테아제는 일반적으로 이들의 촉매 형태, 예를 들어 아스파르트산 펩티다제, 시스테인(티올)펩티다제, 메탈로펩티다제, 세린 펩티다제, 트레오닌 펩티다제, 알칼리성 또는 반-알칼리성 프로테아제, 중성, 및 촉매 메커니즘이 알려지지 않은 펩티다제로 분류된다(http://merops.sanger.ac.uk 참조). 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 프로테아제는 비-췌장 프로테아제이며, 즉 이들은 인간 또는 동물 췌장 조직으로부터 정제된 것이 아니다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에 따라, 프로테아제는 미생물 프로테아제이다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라, 프로테아제는 진균 프로테아제이다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라, 프로테아제는 아스퍼길루스 멜레우스 프로테아제이다.
미생물 프로테아제는 그의 고유 미생물 공급원으로부터 분리될 수 있거나, 배양물내 박테리아, 효모, 진균, 식물, 곤충 또는 포유동물 숙주 세포, 바람직하게는 진균중 임의의 하나에서 선택된 적절한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술로 생성된 재조합 미생물 프로테아제일 수도 있다. 재조합 프로테아제는 자연 발생 프로테아제 서열로부터의 핵산에 의해 코딩되거나 그 핵산을 포함한다. 또한, 재조합 프로테아제는 자연 발생 서열과 상동성이거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열뿐 아니라 자연 발생 프로테아제-코딩 핵산과 상동성이거나 실질적으로 동일한 핵산에 의해 코딩된 프로테아제도 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 프로테아제는 통상의 펩티드 합성 기술로 합성할 수도 있다.
"아밀라제"라는 용어는 인간이지만 모든 포유동물에서의 것은 아닌 췌장 및 또한 타액선에서 생성되는 효소를 의미한다. 인간 타액 아밀라제는 프티알린으로서 알려져 있다. 아밀라제는 소장에서 전분의 두 성분(아밀로스 및 아밀로펙틴)을 단순당으로 전환하는 것을 촉매화함으로서 탄수화물, 예를 들어 다당류의 소화에 관여하는 주요 소화 효소이다. 보다 구체적으로, 아밀라제는 전분, 글리코겐 및 덱스트린을 글루코스, 말토스 및 한계 덱스트린으로 가수분해한다. 임상적으로, 혈액 아밀라제 수준은 급성 및 때때로 만성 췌장염 상태에서 상승되는 경우가 빈번하다. "비-췌장 아밀라제"라는 용어는 인간 또는 동물 췌장 조직으로부터 정제된 것이 아닌 아밀라제를 말한다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에 따라, 아밀라제는 미생물 아밀라제이다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라, 아밀라제는 진균 아밀라제이다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라, 아밀라제는 아스퍼길루스(Aspergillus) 아밀라제, 바람직하게는 아스퍼길루스 오리자에 아밀라제이다.
미생물 아밀라제는 그의 고유 미생물 공급원으로부터 분리될 수 있거나, 배양물내 박테리아, 효모, 진균, 식물, 곤충 또는 포유동물 숙주 세포, 바람직하게는 진균중 임의의 하나에서 선택된 적절한 숙주 세포에 의해 재조합 DNA 기술로 생성된 재조합 미생물 아밀라제일 수도 있다. 재조합 아밀라제는 자연 발생 아밀라제 서열로부터의 핵산에 의해 코딩되거나 그 핵산을 포함한다. 또한, 재조합 아밀라제는 자연 발생 서열과 상동성이거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열뿐 아니라 자연 발생 아밀라제-코딩 핵산과 상동성이거나 실질적으로 동일한 핵산에 의해 코딩된 아밀라제도 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 아밀라제는 통상의 펩티드 합성 기술로 합성할 수도 있다.
"치료학적 유효 용량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 치료할 증상의 징후를 예방하거나, 발병을 지연시키거나, 징후를 경감시키는 조성물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 치료할 증상의 하나 이상의 징후를 치료하거나, 예방하거나, 중증도를 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 발생을 감소시키기에 충분한 양이다. 본 발명의 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 증상으로는 예를 들어, 췌장 기능부전, 흡수 장애 및 소화 불량이 포함된다.
"USP 단위(USP unit)"라는 용어는 약제 또는 조성물에 존재하는 효소 활성의 미국 약전 단위를 의미한다. 리파제, 프로테아제 또는 아밀라제의 1 USP 단위가 문헌[Pancrelipase, USP, U.S. Pharmacopeia National Formulary, USP 24, pp. 1254-1255 (2000)]에 정의되어 있다. 리파제, 프로테아제 및 아밀라제에 대한 검정(assay)은 본원에 참고 인용되어 있는 문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 조성물의 특성
유리하게도, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 췌장 기능부전과 같은 증상으로 고통받는 환자에서 지방, 단백질 및 전분 흡수를 향상시키는데, 이는 개선된 영양공급 및 성장을 유도한다. 조성물은 산-펩신 환경에서 고 수준의 비활성을 보유한다. 이는 그의 효소 성분이 낮은 위 pH 및 고 수준의 위장관 프로테아제를 포함하여, 위장관 상부의 산성 환경을 견딤으로써 효소를 장에 활성 형태로 전달하기 때문이다. 그 결과, 이들은 돼지 췌장 효소 보충물에 비해 보다 적은 투여 회수 및 투여시 낮은 양으로 투여될 수 있다. 이에 따라 환자의 순응성을 도모하게 된다.
또한, 본 발명의 조성물은 피험체에게 장용 코팅 또는 산-억제제 첨가에 대한 필요성 없이 투여될 수 있다. 이는 본 발명의 조성물의 여러 구체예에 사용된 미생물 유래 효소 성분이 돼지 췌장 효소에 비해 위산에 보다 안정하기 때문이다.
리파제 성분
본 발명의 조성물의 리파제 성분은 바람직하게는 미생물 리파제이다. 보다 바람직하게, 리파제는 진균 또는 식물 기원이 아닌 박테리아 기원이다.
리파제는 바람직하게는 산성 pH 환경에서 안정하고/하거나 단백질 분해효소에 의한 분해에 저항성이 있는 것이다. 리파제는 또한 산성 pH에서 그의 안정성 및/또는 단백질 분해효소 분해에 대한 그의 저항성을 향상시키는 형태로도 사용될 수 있다. 이 때문에, 리파제는 가교된 결정 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 상술된 리파제 중 어느 것이든지 본 발명의 조성물의 가교된 리파제 결정 성분을 형성시키는 데 사용될 수 있다.
리파제의
결정화
본 발명의 조성물에 유용한 리파제 결정은 배치 결정화와 같은 통상적인 방법으로 성장시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,541,606호를 참조바람. 또한, 리파제 결정은 수용액 또는 유기 용매 함유 수용액으로부터 단백질 침전을 제어하여 성장시킬 수도 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,618,710호 및 미국 특허출원 제2003/0017144호를 참조할 수 있다. 당업자들이 알 수 있는 바와 같이, 결정화동안 제어될 조건은 예를 들어 용매의 증발 속도, 적절한 공-용질(co-solute) 및 완충제의 존재, pH 및 온도를 포함한다.
리파제 결정은 결정화하고자 하는 리파제 효소를 적절한 용매 또는 적절한 침전제, 예컨대 염 또는 유기 시약 함유 수성 용매와 배합하여 제조할 수 있다. 용매를 리파제와 배합하고, 임의로 결정화를 유도하기에 적합하고 단백질 안정성 및 활성을 유지하기에 허용할만한 실험적으로 결정된 온도에서 교반한다. 용매는 임의로 공-용질, 예컨대 2가 양이온, 보조인자 또는 카오트로프(chaotrope)뿐 아니라 pH를 조절하기 위한 완충제 종도 포함한다. 공-용질의 필요성 및 농도는 결정화를 촉진하기 위해 실험적으로 결정될 수 있다. 공업적 스케일 공정의 경우, 결정화에 이르는 침전 제어는 배치 공정으로 단백질, 침전제, 공-용질 및 임의로 완충제를 단순 배합하여 수행하는 것이 가장 좋을 수 있다. 대안적으로, 실험실 결정화 방법, 예컨대 투석 또는 증기 확산이 또한 이용될 수도 있다. 문헌[McPherson et al., Methods Enzymol., 114, pp. 112-120 (1985)] 및 [Gilliland, J. Crystal Growth, 90, pp. 51-59 (1988)]에는 결정화 문헌 내에 존재하는 적절한 포괄적인 조건 목록들이 포함되어 있다. 때때로, 결정화 매질과 가교제 간의 비상용성이 가교전에 완충제 또는 용매 변경을 필요로 할 수도 있다.
리파제는 약 4-9의 pH 범위를 포함하여 다수의 조건하에서 결정화된다. 본 발명의 조성물에 있는 리파제 성분을 침전시키는 경우, 유용한 침전제로는 이소프로판올, t-부탄올, 2-메틸-2,4-펜탄디올(MPD), 황산암모니아, 염화나트륨, 염화마그네슘 및 당업자들에 알려진 기타 성분들이 포함된다. 유용한 염은 2가 또는 1가 양이온 및 이들의 염을 포함한다.
본 발명의 조성물에 유용한 리파제 결정은 가장 긴 직경이 약 0.01 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 달리는 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛일 수 있다. 이들은 구형, 침상형, 막대형, 판형, 예컨대 육방체형 및 사면체형, 장사방형(rhomboid), 입방체형, 쌍피라미드형(bipyramid) 및 프리즘형으로 구성된 군중에서 선택된 형태를 가질 수 있다.
리파제
결정의 가교화(
crosslinking
)
리파제 결정을 적합한 매질에서 성장시킨 후, 가교시킬 수 있다. 가교화는 결정의 구성 단백질 분자 사이에 공유결합을 도입함으로써 결정 격자를 안정화시킨다. 이에 따라 효소의 교체 환경으로의 상전이가 가능해지며, 그렇치 않으면, 주어진 효소에 대해 결정 격자 또는 무손상 효소(intact enzyme)의 존재와 비상용성으로 될 수 있다.
리파제 결정의 가교화 결과로, 효소 안정성(예: pH, 온도, 기계적 및/또는 화학적 안정성), 리파제 활성의 pH 프로파일, 용해성, 결정 크기 또는 부피의 균질성, 결정으로부터 리파제 방출 속도 및/또는 하부 결정 격자내 개개 효소 분자 간의 기공 크기 및 형태가 변경될 수도 있다.
유리하게, 가교는 생성되는 가교된 결정이 개질되지 않은 리파제에 비해 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96% 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.7%, 또는 99.9% 또는 그 이상의 리파제 활성을 나타내는 리파제를 포함하는 방식으로 수행된다. 안정성은 개질되지 않은 리파제에 비해 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300% 또는 그 이상으로 증가할 수 있다. 안정성은 예를 들어 저장 조건, 예컨대 pH 안정성, 온도 안정성, 위장 프로테아제 및 PronaseTM을 비롯한 프로테아제에 대한 안정성, 용해 안정성 또는 생체내 생물학적 안정성 하에 측정될 수도 있다.
특정의 경우, 리파제 결정의 가교화는 효소 분자가 미정질 입자에 효과적으로 고정되도록 리파제가 용액으로 용해되는 것을 늦춘다. 가교된 리파제 결정을 예컨대 저장이 아닌 사용 조건과 같은 주변 환경에서 트리거(trigger)에 노출시, 리파제 결정은 용해하여 리파제 폴리펩티드를 방출하고/하거나 리파제 활성을 증가시킨다. 용해 속도는 다음의 인자: 예를 들어, 가교도, 가교제에 리파제 결정의 노출 시간 길이, 리파제 결정에 가교제 첨가 속도, 가교제 성질, 가교제 사슬 길이, pH, 온도, 설파히드릴 시약, 예컨대 시스테인 또는 글루타치온의 존재, 가교된 리파제 결정의 표면적, 가교된 리파제 결정의 치수 또는 가교된 리파제 결정의 형태 중 하나 이상으로 조절할 수 있다.
리파제 결정은 이작용성 시약을 포함하여 다작용성 가교제를 비롯한 가교제중 하나 또는 이들의 배합물을 동시에(병행하여) 또는 순차적으로 사용하여 가교시킬 수 있다. 다양한 구체예에서, 리파제 결정 간의 가교화는 주변 환경에서 트리거에 노출시 또는 주어진 시간에 걸쳐 감소되거나 약해져 리파제가 용해되거나 활성이 방출되게 된다. 또한, 가교화는 결합 부위에서 파괴되어 단백질 분해 또는 활성 방출로 이어질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,976,529호 및 제6,140,475호를 참조바람. 가교화는 임의의 통상적인 가교 기술에 따라 수행될 수도 있다.
가교된 리파제 결정내 가교제의 최종 농도는 약 0.001 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 1.0 mM 내지 약 50 mM, 가장 바람직하게는 약 2.0 mM 및 약 5.0 mM이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 가교제는 비스(설포숙신이미딜)수버레이트("BS3")이다. 다른 유용한 가교제로는 글루타르알데히드, 숙신알데히드, 옥탄-디알데히드 및 글리옥살이 포함된다. 추가의 다작용성 가교제로는 할로-트리아진, 예를 들어 염화시아누르; 할로-피리미딘, 예를 들어 2,4,6-트리클로로/브로모-피리미딘; 지방족 또는 방향족 모노카르복실산 또는 디카복실산의 무수물 또는 할라이드, 예를 들어 무수 말레산, (메트)아크릴로일 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드; N-메틸올 화합물, 예를 들어 N-메틸올-클로로 아세트아미드; 디이소시아네이트 또는 디이소티오시아네이트, 예를 들어 페닐렌-1,4-디이소시아네이트 및 아지리딘을 포함한다. 기타 가교제는 에폭시드, 예컨대 디에폭시드, 트리에폭시드 및 테트라에폭시드가 포함된다. 다른 이용가능한 가교제의 대표적인 리스트는 예를 들어, 문헌[Pierce Chemical Company Catalog, 2003-2004]을 참조할 수 있다. 다른 가교제의 예에는 디메틸 3,3'-디티오비스프로피온이미데이트·HCl(DTBP); 디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트)(DSP); 비스말레이미도헥산(BMH); 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠(DFDNB); 디메틸슈베리미데이트·2HCl(DMS); 디숙신이미딜 글루타레이트(DSG); 디설포숙신이미딜 타르타레이트(Sulfo-DST); 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC); 에틸렌 글리콜비스[설포숙신이미딜숙시네이트](Sulfo-EGS); N-[γ-말레이미도부티릴옥시]숙신이미드 에스테르(GMBS); N-하이드록시설포숙신이미딜-4-아지도벤조에이트(Sulfo-HSAB); 설포숙신이미딜-6-[α-메틸-α-(2-피리딜디티오)톨루아미도]헥사노에이트(Sulfo-LC-SMPT); 비스-[β-(4-아지도살리실아미도)에틸]디설파이드(BASED); 및 NHS-PEG-비닐설폰(NHS-PEG-VS)이 포함된다.
가역적 가교제가 또한 사용될 수도 있다. 이러한 가역적 가교제는 트리거가 별도의 기로서 도입된 다작용성 가교제이다. 반응성 작용기는 단백질내 반응성 아미노산 측쇄와 함께 결합에 관여하며, 트리거는 주변 환경에서 하나 이상의 조건(예를 들어 pH, 환원제 존재, 온도 또는 열역학적 물의 활성)을 변경함으로써 파괴될 수 있는 결합으로 구성된다.
가교제는 동종작용성 또는 이종작용성일 수 있다. 반응 작용기(또는 부분)는, 예를 들어 하기 작용기로부터 선택될 수 있다(여기에서, R, R', R" 및 R'"는 알킬, 아릴 또는 수소기일 수 있다):
I. 반응성 아실 공여체, 예컨대 카복실레이트 에스테르 RCOOR', 아미드 RCONHR', 아실 아지드 RCON3, 카보디이미드 R-N=C=N-R', N-하이드록시이미드 에스테르, RCO-O-NR', 이미도에스테르 R-C=NH2 +(0R'), 무수물 RCO-C-COR', 탄산염 RO-CO-O-R', 우레탄 RNHCONHR', 산 할라이드 RCOHal(여기에서, Hal = 할로겐), 아실 히드라지드 RCONNR"R", 및 0-아실이소우레아 RCO-O-C=NR'(-NR"R'").
II. 반응성 카보닐기, 예컨대 알데히드 RCHO 및 케톤 RCOR', 아세탈 RCO(H2)R', 및 케탈 RR'CO2R'R"(단백질 고정 및 가교화 업자들에게 공지된 반응성 카보닐 함유 작용기(Pierce Catalog and Handbook, Pierce Chemical Company 2003-2004; S.S. Wong, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-linking, (1991)).
III. 알킬 또는 아릴 공여체, 예컨대 알킬 또는 아릴 할라이드 R-Hal, 아지드 R-N3, 설페이트 에스테르 RSO3R', 포스포네이트 에스테르 RPO(OR'3), 알킬옥소늄 염 R3O+, 설포늄 R3S+, 니트레이트 에스테르 RONO2, 마이클(Michael) 수용체 RCR'CR'"COR", 아릴 플루오라이드 ArF, 이소니트릴 RN+≡C-, 할로아민 R2N-Hal, 알켄 및 알킨.
IV. 황 함유기, 예컨대 디설파이드 RSSR', 설프히드릴 RSH 및 에폭시드 R2COCR'2.
V. 염, 예컨대 알킬 또는 아릴 암모늄 염 R4N+, 카복실레이트 RCOO-, 설페이트 ROSO3-, 포스페이트 ROPO3" 및 아민 R3N.
가역적 가교제는, 예를 들어 트리거를 포함한다. 트리거는 알킬, 아릴 또는 가교될 단백질과 반응할 수 있는 활성화기를 가지는 다른 사슬을 포함한다. 이들 반응기는 각종 기, 예컨대 특히 할라이드, 알데히드, 탄산염, 우레탄, 크산탄 및 에폭시드를 비롯한 친핵성, 자유 라디칼 또는 친전자성 치환에 민감한 기일 수 있다. 예를 들어, 반응기는 산, 염기, 플루오라이드, 효소, 환원, 산화, 티올, 금속, 광분해, 라디칼 또는 열에 불안정할 수 있다.
가교된 리파제 결정은 예를 들어, 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 분말 형태로 제공될 수 있다. 동결 건조 또는 냉동 건조는 물을 조성물로부터 분리하여 비냉장 온도(실온)에서도 장기간 동안 저장할 수 있으며, 무정형 현탁액의 형성없이 최소의 변성 위험으로 선택한 수성, 유기 또는 혼합 수성-유기 용매에서 용이하게 재구성할 수 있는 결정을 제공하도록 한다. 문헌[Carpenter et al., Pharm. Res., 14, pp. 969-975 (1997)]를 참조할 수 있다. 동결 건조는 미국 특허 제5,618,710호에 기재된 바와 같이 수행될 수 있거나, 당업계에 공지된 임의의 다른 방법으로 수행될 수도 있다. 예를 들어, 가교된 리파제 결정을 먼저 동결시킨 후, 고진공하에 두는데, 여기에서는 결정수가 승화하여 밀접하게 결합된 물 분자만을 함유하는 리파제 결정이 남게 된다.
가교된 리파제 결정의 특성
가교된 리파제 결정의 효소 활성은 통상적인 임의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 리파제 활성은 미국 특허 제5,618,710호의 실시예 6에 기술된 바와 같이 분광광도법으로 결정될 수 있다. 리파제 활성은 기질 p-니트로페닐 아세테이트의 가수분해를 모니터하여 평가할 수도 있다. 0.005%의 초기 기질 농도 및 1.5×10-8M의 출발 효소 농도로 하여 400 nm에서 흡광도를 증가시켜 기질 절단을 모니터한다. 리파제 효소를 실온에서 0.2M 트리스(Tris)(pH 7.0)중에 기질을 함유하는 5 ㎖ 반응 부피에 첨가한다. 흡광도를 측정하기 전에 반응 혼합물로부터 결정성 리파제를 원심분리에 의해 제거한다.
별법으로, 리파제 활성은 미국 특허 제5,614,189호의 실시예 2-4에 기재된 바와 같이 올리브유의 가수분해에 의해 시험관내에서 측정할 수도 있다.
리파제 활성은 또한 생체내에서도 측정할 수 있다. 예를 들어, 소부피(약 3 ㎖)의 올리브유 또는 옥수수유를 99Tc-(V) 티오시아네이트로 표지하고, 결정성 리파제를 111In으로 표지할 수 있다. 표지 지방을 표지 결정성 리파제를 뿌린 동물 음식물과 혼합한다. 활성이 위에 5% 미만으로 남을 때까지 근위부 및 원위부의 위 및 소장의 신티그램 촬영 영상(Scintigraphic image)을 찍었다. 이어서, 각 동위원소에 대한 배출 곡선(예를 들어 경시적인 위내 체류율(%)) 및 각 관심 영역으로부터 소장의 근위부, 중앙부 및 원위부에 유입되는 동위원소의 양을 결정한다.
바람직하게, 본 발명의 조성물의 가교된 리파제 성분은 고 비활성을 가진다. 고 비활성 리파제 활성은 전형적으로 트리올레인(올리브유)에 대해 500 초과, 1,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000 또는 그 이상의 단위/단백질 mg 비활성을 나타내는 것이다.
바람직하게, 본 발명의 조성물의 가교된 리파제 성분은 또한 위장 영역, 즉 위, 십이지장 및 소장 영역에서 만나게 되는 가혹한 환경에서 장시간 동안 안정하다. 예를 들어, 리파제는 바람직하게는 산성 pH, 예를 들어 7 미만, 6, 5, 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5 또는 그 미만의 pH에서 적어도 1 시간 안정하다. 본원에 사용된 "안정한"이란 용어는 리파제 결정이 주어진 조건 및 시간에 대해 가용 형태의 리파제보다 활성적이라는 것을 의미한다. 따라서, 안정한 리파제 결정은 상응하는 가용 형태의 리파제보다 그의 초기 활성을 높은 비율로 유지한다. 일부 구체예에서, 리파제 결정은 주어진 조건 및 시간에 노출후 그의 활성의 적어도 10%를 보유한다. 다른 구체예에서, 리파제는 그의 활성의 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상을 보유한다.
별법으로 또는 부차적으로, 본 발명의 조성물의 가교된 리파제 결정 성분은 내열성이다. 예를 들어, 이는 여러 구체예에서, 30℃, 37℃ 또는 40℃에서 적어도 1 시간 안정하다.
프로테아제 성분
본 발명의 조성물의 프로테아제 성분은 미생물 프로테아제이다. 바람직하게, 프로테아제는 박테리아 또는 식물 기원이 아닌 진균 기원이다. 보다 바람직하게, 프로테아제는 아스퍼길루스 프로테아제이다. 가장 바람직하게, 프로테아제는 아스퍼길루스 멜레우스 프로테아제이다. 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물의 프로테아제 성분은 결정화된 비가교된 형태이다. 프로테아제 결정은 리파제에 대해 상술된 바와 같이 예를 들어, 에탄올을 침전제로 사용하여 결정화 기술에 따라 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 조성물의 프로테아제 성분은 비결정성 형태, 가교된 결정성 형태, 또는 코팅되거나 또는 캡슐화된 형태, 또는 조성물의 다른 단백질 성분을 분해시키지 않도록 제제화된 형태일 수 있다.
아밀라제 성분
본 발명의 조성물의 아밀라제 성분은 미생물 아밀라제이다. 바람직하게, 아밀라제는 박테리아 또는 식물 기원이 아닌 진균 기원이다. 보다 바람직하게, 아밀라제는 아스퍼길루스 아밀라제이다. 가장 바람직하게, 아밀라제는 아스퍼길루스 오리자에 아밀라제이다. 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물의 아밀라제 성분은 무정형이다. 또한, 본 발명의 조성물의 아밀라제 성분은 가교 및 비결정성 형태를 비롯한 결정성 형태, 또는 코팅 또는 캡슐화 형태, 또는 경구 투여후 그의 활성을 보유하도록 제제화된 형태일 수 있다.
가교된 리파제 결정, 프로테아제 및 아밀라제를 포함하는 조성물
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 부형제와 함께, 가교된 미생물 리파제 결정, 미생물 프로테아제 및 미생물 아밀라제를 약 1.0:1.0:0.15 USP 단위의 효소 활성 비로 함유하는 조성물을 포함한다. 바람직하게, 리파제는 박테리아 리파제이고, 프로테아제 및 아밀라제는 진균 기원의 것이다. 가장 바람직하게, 조성물은 약 1.0:1.0:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 BS-3 가교제로 가교된 박테리아 리파제 결정, 아스퍼길루스 멜레우스 프로테아제 결정 및 가용성 아스퍼길루스 오리자에 아밀라제를 포함한다.
본 발명의 조성물의 리파제 성분 가교는 극한 pH에서 안정성 및 단백질 분해하에 보호성을 제공하는 한편, 프로테아제 및 아밀라제 성분은 유효 용해에 대한 최대 용해성을 유지한다. 보다 특히, 리파제 성분의 결정화 및 가교화는 조성물이 저용량에서 증가된 효소 활성을 보유하도록 돕는다. 결정 형태의 프로테아제는 또한 효소 안정성, 순도 및 효능 향상을 제공하도록 돕는다.
본 발명의 다른 구체예로, 리파제는 임의의 안정화 형태일 수 있고, 조성물의 프로테아제 및 아밀라제 성분중 어느 하나 또는 둘 모두가 결정, 무정형 또는 반결정성 형태일 수 있다. 또한, 이중 어느 하나 또는 둘 모두는 동결건조 형태일 수도 있다. 그리고, 이들의 형태에 상관없이, 이중 하나 또는 둘 모두는 가교될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 유리하게는 이들로 처리된 환자에서 지방 흡수 계수 및 질소 흡수 계수의 상관 증가를 유도한다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 환자에서 전분 소화 및 탄수화물 흡수를 증가시키는 수준의 아밀라제를 포함한다. 본 발명에 따라, 이러한 전분 소화 및 탄수화물 흡수에 대한 효과는 돼지 췌장 보충물의 것보다 리파제 및 프로테아제에 대해 아밀라제의 양을 훨씬 적게 사용하여 이룰 수 있는 것으로 발견되었다. 이러한 발견은 아밀라제가 특히 낭포성 섬유증 환자에서 췌장 기능부전을 치료하는데 필요하지 않다는 업계의 판단과는 상반된 것이다.
본 발명에 따른 조성물에 유용한 부형제는, 예컨대 약학 조성물에 사용되는 것과 같은 충전제 또는 충전제들의 배합물로 작용한다. 본 발명의 바람직한 구체예로, 부형제는 미정질 셀룰로스, 말트린(Maltrin), 크로스포비돈(Crospovidone), 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함한다. 그밖에 바람직한 부형제 군에는 수크로스, 트레할로스, 락토스, 소르비톨, 락티톨, 만니톨, 이노시톨, 나트륨 및 칼륨 염, 예컨대 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 및 보레이트, 글리신, 아르기닌, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리리신 및 폴리아르기닌중 하나 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
다른 바람직한 부형제는 다음 성분들: 1) 글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아스파라긴, 글루타민, 프롤린과 같은 아미노산; 2) 탄수화물, 예를 들어, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 아라비노스, 크실로스, 리보스와 같은 단당류; 3) 락토스, 트레할로스, 말토스, 수크로스와 같은 이당류; 4) 말토덱스트린, 덱스트란, 전분, 글리코겐과 같은 다당류; 5) 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 소르비톨과 같은 알디톨; 6) 글루쿠론산, 갈락투론산; 7) 메틸 시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등과 같은 시클로덱스트린; 8) 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 나트륨 및 칼륨의 인산염, 붕산, 탄산암모늄 및 인산암모늄과 같은 무기 분자; 9) 아세테이트, 시트레이트, 아스코베이트, 락테이트와 같은 유기 분자; 10) 아카시아, 디에탄올아민, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 모노에탄올아민, 올레산, 올레일 알코올, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소듐 라우릴 설페이트, 스테아르산, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 기타 소르비탄 유도체, 폴리옥실 유도체, 왁스, 폴리옥시에틸렌 유도체, 소르비탄 유도체와 같은 유화 또는 가용화/안정화제; 및 11) 한천, 알긴산 및 그의 염, 아라비아 고무, 펙틴, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 셀룰로스 및 그의 유도체 프로필렌 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 틸록사폴과 같은 점도 증강제 중 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이들 화합물의 염도 또한 사용될 수 있다.
부형제의 추가의 예가 미국 약학 협회와 영국 약학 협회가 공동으로 출간한 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 기술되어 있다. 본 발명에 따른 조성물과 관련하여, 부형제는 불활성 성분이고, 리파제, 프로테아제 및 아밀라제는 활성 성분이다. 본 발명의 조성물내 활성 성분 대 불활성 성분의 비는 w/w로 환산하여 약 1:9 내지 약 9:1, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 6:1이다.
본 발명의 다른 구체예로, 리파제, 프로테아제 또는 아밀라제 성분중 임의의 하나가 중합체 담체와 함께 조성물에 존재할 수 있다. 이는 경구 섭취후 장, 즉 장 원위부에 유효량 및 저용량으로 효소를 전달할 수 있게 하는 내산성 방출 제어형 조성물을 제공한다.
유용한 중합체 담체는, 예를 들어 방출 제어형 생물학적 전달을 포함하여 단백질을 전달하기 위해 단백질 결정을 캡슐화는데 사용되는 중합체이다. 이러한 중합체는 생체적합성 및 생분해성 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 중합체 담체는 생분해성 중합체이다. 효소의 용해 속도 및 이에 따른 전달은 특정 캡슐화 기술, 중합체 조성물, 중합체 가교, 중합체 두께, 중합체 안정성, 효소 결정 기하구조 및 경우에 따라 효소 가교도에 의해 결정될 것이다. 일 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 중합체 담체 매트릭스내에 캡슐화되어 리파제, 프로테아제 및 아밀라제 성분을 위장관의 가혹 조건으로부터 추가 보호하게 된다.
조성물 투여 경로, 형태, 요법 및 치료 방법
바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 낭포성 섬유증으로 고통받는 피험체를 비롯하여 임의의 피험체에서 췌장 기능부전을 치료하는데 유용하다. 다른 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 피험체에서 흡수 장애를 치료하는데 유용하다. 또 다른 구체예는 피험체에서 지방 흡수 계수를 증가시키거나, 질소 흡수 계수를 증가시키는데 본 발명의 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 그밖의 다른 구체예는 임의로 동일량으로 피험체에서 지방 흡수 계수 및 질소 흡수 계수 둘 다를 증가시키는데 본 발명의 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 그밖의 또 다른 구체예로, 본 발명의 조성물은 피험체에서 탄수화물 흡수를 증가시키는 방법에 유용하다.
본 발명에 따른 조성물을 사용한 치료방법은 피험체에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 임의 방법이 낭포성 섬유증 환자를 비롯하여 췌장 기능부전으로 고통받는 피험체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, 이들 임의 방법이 임의 낭포성 섬유증 환자를 치료하기 위해서도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료방법은 피험체에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기에서 치료학적 유효량은 상기 피험체에서 지방 흡수 계수의 베이스라인이 40% 이하인 경우, 피험체에서 지방 흡수 계수를 베이스라인보다 약 30% 내지 약 35% 많은 양으로 증가시킨다. 바람직하게, 상기 피험체에서 지방 흡수 계수의 증가는 베이스라인보다 약 30% 많다. 또 다른 구체예에서, 치료방법은 피험체에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 치료학적 유효량은 상기 피험체에서 지방 흡수 계수의 베이스라인이 40%를 초과하고 85% 미만인 경우, 피험체에서 지방 흡수 계수를 베이스라인보다 약 10% 내지 약 25% 많은 양으로 증가시킨다. 바람직하게, 상기 피험체에서 지방 흡수 계수의 증가는 베이스라인보다 약 15% 많다.
또한, 본 발명에 따른 치료방법은 피험체에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기에서 치료학적 유효량은 상기 피험체에서 질소 흡수 계수의 베이스라인이 40% 이하인 경우, 피험체에서 질소 흡수 계수를 베이스라인보다 약 30% 내지 약 35% 많은 양으로 증가시킨다. 바람직하게, 상기 피험체에서 질소 흡수 계수의 증가는 베이스라인보다 약 30% 많다. 또 다른 구체예에서, 치료방법은 피험체에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 치료학적 유효량은 상기 피험체에서 질소 흡수 계수의 베이스라인이 40%를 초과하고 85% 미만인 경우, 피험체에서 질소 흡수 계수를 베이스라인보다 약 10% 내지 약 25% 많은 양으로 증가시킨다. 바람직하게, 상기 피험체에서 질소 흡수 계수의 증가는 베이스라인보다 약 15% 많다.
다른 구체예로, 본 발명에 따른 치료방법은 피험체에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기에서 치료학적 유효량은 상기 피험체에서 탄수화물 흡수를 베이스라인보다 약 10% 이상 많은 정도로 증가시킨다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물이 상기 피험체에서 탄수화물 흡수를 베이스라인보다 약 20% 이상 많은 정도로 증가시키는 것인 방법을 포함한다. 본원에 측정된 바와 같은 탄수화물 흡수의 10% 증가는 1 일 당 여분의 90 칼로리를 구성한다. 365 일후, 년간 총 32,850 칼로리가 추가로 흡수될 수 있다. 이는 1 파운드를 얻기 위하여 약 3,500 칼로리가 필요하기 때문에, 피험체에서 10% 탄수화물 흡수 증가에 기초해 년간 9 파운드를 조금 넘게 제공할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 위장관 상부, 예컨대 입(예: 캡슐, 정제, 현탁액으로 또는 음식물과 함께) 또는 위 또는 장 상부(예: 튜브 또는 주입에 의해), 경구 경로를 포함하여, 통상적인 임의의 전달 경로용으로 제형화될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다. 따라서, 조성물은, 예를 들어, 캡슐, 정제, 사쉐(sachet) 또는 당의정과 같은 고체, 액체, 현탁액 또는 분산액을 포함한 임의의 제형 형태일 수 있다. 정제 또는 캡슐을 섭취할 수 없는 유아 및 어린이 또는 임의의 성인의 경우, 조성물은 액체, 현탁액 또는 사쉐 형태로 투여되며, 다른 상용성 음식물 또는 제품과 함께 투여될 수도 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 캡슐, 현탁액 또는 사쉐로서 식사 또는 간식시 피험체에 투여된다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 식사 또는 간식 때마다 하나 내지 두 개의 캡슐, 현탁액 또는 사쉐로 피험체에 투여된다. 조성물은 식사 또는 간식의 반 정도를 섭취한 후에도 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 췌장 기능부전을 치료하기에 치료학적 유효량의 조성물은 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 약 1:1:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 함유하며, 용량당 활성 리파제 수준 약 5,000 USP 단위 내지 약 100,000 USP 단위; 활성 프로테아제 수준 약 5,000 USP 단위 내지 약 100,000 USP 단위; 및 활성 아밀라제 수준 약 750 USP 단위 내지 약 15,000 USP 단위를 포함한다. 보다 바람직하게, 이러한 조성물은 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 약 1:1:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 함유하며, 용량당 활성 리파제 수준 약 25,000 USP 단위 내지 약 100,000 USP 단위; 활성 프로테아제 수준 약 25,000 USP 단위 내지 약 100,000 USP 단위; 및 활성 아밀라제 수준 약 3,750 USP 단위 내지 약 15,000 USP 단위를 포함한다. 가장 바람직하게, 이러한 조성물은 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 약 1:1:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 함유하며, 용량당 활성 리파제 수준 약 25,000 USP 단위; 활성 프로테아제 수준 약 25,000 USP 단위; 및 활성 아밀라제 수준 약 3,750 USP 단위를 포함한다.
어린이의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 약 1:1:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 함유하며, 용량당 활성 리파제 수준 약 12,500 USP 단위 내지 약 25,000 USP 단위; 활성 프로테아제 수준 약 12,500 USP 단위 내지 약 25,000 USP 단위; 및 활성 아밀라제 수준 약 1,875 USP 단위 내지 약 3,750 USP 단위를 포함한다. 유아의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 약 1:1:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 함유하며, 용량당 활성 리파제 수준 약 500 USP 단위 내지 약 1,000 USP 단위; 활성 프로테아제 수준 약 500 USP 단위 내지 약 1,000 USP 단위; 및 활성 아밀라제 수준 약 75 USP 단위 내지 약 150 USP 단위를 포함한다. 본원에 개시된 모든 효소 활성 단위 수 및 범위에 있어서, 리파제, 프로테아제 또는 아밀라제1 단위는 각 효소에 대해 상술된 바와 같은 검정에 따라 정의된다. 상술된 양은 각각 또한 성인, 어린이 또는 유아에서 흡수 장애 또는 소화 불량을 치료하거나, 성인, 어린이 또는 유아에서 지방 흡수 계수, 질소 흡수 계수, 탄수화물 흡수 또는 전분 소화의 임의의 것을 증가시키기에 치료학적 유효량이다.
본 발명에 따른 조성물의 가장 효과적인 투여 모드 및 용량 요법은 목적하는 효과, 행하고 있다면 기존 치료, 피험체의 건강 상태 또는 증상 자체의 상태, 치료 반응 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
피험체의 증상이 호전시에, 유지 요법이 필요에 따라 채용될 수도 있다. 이어서, 투여 용량 또는 빈도, 또는 이 둘 다를 징후에 따라 호전 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 피험체는 그의 증상 또는 징후의 임의 재발시에 장기간 간헐적 치료를 요할 수도 있다.
하기 실시예가 본 발명을 보다 잘 이해시킬 목적으로 제공된다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며, 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물, 및 췌장 기능부전을 치료하는데 있어서 그의 안정성 및 효능을 평가하기 위한 임상 조사에 관한 것이다. 이들 조사는 췌장 기능부전으로 고통을 받고 있는 낭포성 섬유증 환자에서 임상 1상 및 2 상 시험을 포함하였다.
임상 2상 시험으로 지방 흡수 계수("CFA"), 질소 흡수 계수("CNA"), 경구 탄수화물 흡수, 1 일 대변량, 1 일 배변 회수 및 낭포성 섬유증 질의서("CFQ")로 위장 징후에 대한 생활의 질 변화를 측정하여 본 발명에 따른 조성물의 효능을 평가하였다. 이 시험은 또한 처리한 피험체에서 베이스라인(무효소)으로부터 임상적으로 유의적인 최고 지방 흡수 계수 개선을 제공하는 조성물의 양도 평가하였다.
임상 2상 시험에서 입증된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 췌장 기능부전을 보유한 낭포성 섬유증 피험체에서 치료 기간에 대해 베이스라인으로부터 평균 CFA 및 CNA에 통계적으로 유의적인 증가를 제공하였다. 본 발명에 따른 조성물은 캡슐당 리파제25,000 USP 단위, 프로테아제25,000 USP 단위 및 아밀라제 3,750 USP 단위의 최소 용량(조사에 있어서 "중간 용량" 또는 "Arm 2")으로 효능을 발휘하여 대부분의 피험체에서 CFA 및 CNA 둘 다에 유의적인(≥10%)인 증가를 가져와 효과적인 것으로 밝혀졌다. 치료 제형이 캡슐당 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 100,000:100,000:15,000 USP 단위 효소 활성비로 함유하는 경우(조사에 있어서 "고용량" 또는 "Arm 3"), CFA 및 CNA가 또한 증가되었다. 그러나, CFA 또는 CNA에 있어서 중간 용량과 고용량 요법 사이에 통계적인 차이는 없었다. 임상 2상 시험에 사용된 본 발명에 따른 조성물은 또한 캡슐당 5,000 USP 단위의 리파제, 5,000 USP 단위의 프로테아제 및 750 USP 단위의 아밀라제 용량으로 투여되었다(조사에 있어서 "저용량" 또는 "Arm 1").
유리하게도, CFA 및 CNA의 베이스라인 값 및 치료 피험체의 성별 조절후에 조차도, 본 발명에 따른 조성물의 CFA 및 CNA에 대한 상기 효과는 각각 통계적으로 유의적인 것으로 남아 있었다(각각 중간 및 고용량 치료군에 대해 p=0.0003 및 <0.0001). 두 CFA 및 CNA를 별도의 사분위로 조사한 경우(도 1 및 도 2), 가장 큰 변화는 베이스라인 값이 <40%인 피험체에서 관찰되었으며, 베이스라인 값이 >40%인 피험체에서는 변화가 비례적으로 작았다. CFA에 있어서, 베이스라인 값이 ≤40%인 8명 피험체의 중간 처리 용량군의 평균 증가는 35.3%이었다. 베이스라인 CFA가 ≤40%인 12명 피험체의 고용량군의 평균 증가는 30.4%이었다. 중간 및 고 처리군 모두에 대해 베이스라인 CFA가 ≤40%인 20명 피험체의 총 CFA 증가는 32.3%이었다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 치료 피험체에서 1 일 대변의 횟수 및 양을 조사하여 측정하였을 때 상당한 치료 효과를 나타내었다. 고용량 투여 피험체는 치료 기간에 대해 배변 회수가 베이스라인으로부터 상당히 감소한 것으로 나타난 반면, 대변양 감소는 중간 용량 및 고용량 치료군 모두에 있어서 통계적으로 유의적이었다. 실제로, 지방 흡수 변화와 대변의 양 변화에는 매우 고도의 반대되는 상관관계(R = - 0.7283; p<0.0001)가 있었다. 따라서, 이와 관련하여, 조사한 고용량(Arm 3)은 중간 용량(Arm 2)과 유의적인 차가 없었다.
모든 조사 피험체에서, 효소 이용 및 비이용 전분 부여 시험에서 전체적으로 통계적으로 유의적인 변화가 없었다 하더라도, 곡선 아래 영역("AUC") 및 최대 글루코스 변화 둘 다에 있어서 고용량 피험체로부터 보여진 효과는 아밀라제 활성을 암시하는 방향을 향하였다(p<0.057). 또한, 피셔 정밀 검정(Fischer Exact Test)을 이용한 ad-hoc 분석은 효소 이용 및 비이용 처리 시간 비교에 의한 바, 중간 용량군 및 고용량군에서 보다 많은 피험체가 저용량 투여군보다 전분 부여 시험 후 최대 글루코스 변화에 10% 이상의 증가가 있었음을 보여 주었다(p = 0.0138). 이들 결과는 아밀라제가 본 발명의 조성물의 주성분으로 작용하여 전분 소화 및 탄수화물 흡수 향상에 기여함을 입증한다.
본 발명에 따른 조성물로 처리된 피험체에서 심각한 부작용은 보고되지 않았으며, 임상 2상 시험시 모든 용량 수준을 잘 참아내었다. 본 조사 동안에 사망한 피험체는 없었다.
실시예 1 - 시험 조성물의 제조
본원에서 검토된 임상 1상 및 2상 시험에 사용된 조성물은 각각 분리, 정제 및 건조전에 상이한 미생물 균주로부터 제어된 조건하에 별도로 제조된 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 함유하였다. 제조는 안정하며 소장내 강력한 효소 활성을 유지하는 조성물을 제공하는 방식으로 수행되었다.
리파제: 박테리아로부터 리파제를 제조 및 정제하는 방법은 당업자들에게 익히 알려졌다. 예를 들어, 조성물의 리파제 성분은 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)(기존에 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로 알려짐) 박테리아를 발효시켜 제조하였다. 발효는 25,000ℓ 발효기에서 행해졌다. 균주를 동결 건조시킨 냉동 마스터 세포 은행으로부터 입수하여 사면 증식시키고, 시드 배지 8ℓ에 도입하여 2,500ℓ 시드 발효기에서 더 발효시킨 후, 마지막으로 25,000ℓ 발효기에서 생산하였다. 발효 후, 생존 유기체를 열처리하여 사멸시키고, 원심분리하여 제거하였다. 단백질을 증발 농축시킨 다음, 에탄올로 침전시키고, 바스켓형 원심분리기에서 에탄올로 세척하였다.
황산암모늄 침전, DEAE 셀룰로스에 의한 흡착 및 용출 및 초원심분리에 의한 후속 정련, 농축 및 탈염으로 더 정제된 리파제를 생성시켰다. 얻은 물질을 아세톤 처리 및 CM-셀룰로스에 의해 추가 정제한 후, 글리신을 안정화제로 첨가하였다. 생성된 물질을 막 여과에 의해 여과한 후, 동결 건조시켰다. 이어서, 물질을 체질하고, 비활성, 순도 및 병원체 부재에 대해 분석하였다.
정제된 리파제를 정용여과로 추가 처리하여 글리신 안정화제를 제거하였다. 그후, 25% t-부탄올에서 침전 및 결정화시키고, 바람직하게는 가교된 리파제 결정내 가교제의 최종 농도가 약 2.0 mM 내지 약 5.0 mM이 되도록 상술된 농도 범위내에서 BS3로 가교시켰다. 가교된 리파제 결정을 5 부피의 15% 에탄올 완충제로 세척한 다음, 이어서 5 부피의 15% 에탄올 완충제(1.5 mM 아세트산칼슘, pH 5.0)로 추가 세척하여 잔류 가교제 및 t-부탄올 모두의 양을 감소시켰다. 생성된 물질을 동결 건조시키고, 테이프 밀봉으로 HDPE 병에 선적 포장한 후, 실리카겔 건조제를 포함하는 하나의 PE 백에 포장하였다. 각 배치를 특히 부르크홀데리아 세파시아 외에 다른 미생물 오염에 대해 분석하고, 임상용으로 방출하기 전에 부르크홀데리아 세파시아 및 병원체에 음성인 것을 확인하였다.
프로테아제: 프로테아제의 제조 및 정제 방법이 당업자들에게 공지되었다. 예를 들어, 프로테아제는 아스퍼길루스 멜레우스를 고체 발효하여 제조하였다. 시드 배양물을 용액에 도입하고, 밀기울로 옮겼다. 시드가 멸균 밀기울을 덮으면, 고체를 발효실에 있는 발효 트레이에 적재하였다. 발효 완료후, 대형 추출 탱크를 통해 물을 살포하여 고체 바이오매스로부터 효소를 추출하였다.
그 다음에, 프로테아제를 함유하는 추출물을 차콜 비드에 통과시킨 후, 여과하여 현탁 입자를 제거하였다. 이어서, 용액을 농축한 후, 차콜로 1 초 처리하였다. 프로테아제를 에탄올로 침전시키고, 최종 정제를 위해 진공 건조시켰다.
프로테아제를 용해시키고, 이온 교환 수지에 통과시켰다. 이어서, 물질을 여과하여 결정화 탱크로 옮기고, 에탄올을 수회 첨가하여 결정화시켰다. 결정화가 완료되면, 결정을 바스켓형 원심분리기로부터 회수하여 강제 공기로 건조시킨 후, 진공 건조시켰다. 건조후, 분말을 최종 체질 및 포장을 위해 벌크 컨테이너로 이동시켰다.
아밀라제: 아밀라제의 제조 및 정제 방법이 당업자들에게 공지되었다. 예를 들어, 아밀라제는 아스퍼길루스 오리자에를 고체 발효하여 제조하였다. 시드 배양물을 용액에 도입하고, 밀기울로 옮겼다. 시드가 멸균 밀기울을 덮으면, 고체를 발효를 위해 발효 트레이에 적재하였다. 발효 완료후, 추출 탱크를 통해 물을 살포하여 고체 바이오매스로부터 효소를 추출하였다. 그 다음에, 여과 추출물을 농축하고, 정용여과하였다. 정용여과후, 열 처리 및 pH 조정을 수행하고, 또 다른 정용여과 및 농축을 수행하였다. 이어서, 생선 젤라틴을 분무 건조전에 물질에 생성물 총 중량의 30% 이하로 안정화제로 첨가하였다. 건조되면, 물질을 체질하고, 덱스트린과 혼합한 다음, 포장하였다. 덱스트린은 장기 보관동안 안정화제로 유용하며, 최종 생성물 총 중량의 30% 정도를 차지한다. 생성된 활성 약제학적 성분내 단백질은 280 nm 검출과 함께 SEC HPLC에 의한 순도가 90%를 넘었다. 이와 같은 90%는 부형제로서 젤라틴 또는 덱스트린의 존재로 간주될 수 없으며; 부형제는 280 nm에서 유의적인 흡광도를 나타내지도 않는다. 정제 및 가공 후, 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 함께 캡슐로서 제형화하였다. 보다 구체적으로, 건조 효소를 건식 블렌딩(부형제와 함께)하고, 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 이 조성물을 TheraCLECTM으로 지칭하였다.
실시예 2 - 임상 2상 시험
치료 용량
임상 2상 시험에 사용된 조성물은 가교된 부르크홀데리아 세파시아 리파제 결정, 아스퍼길루스 멜레우스 프로테아제 결정 및 가용성 아스퍼길루스 오리자에 아밀라제의 활성 성분; 및 미정질 셀룰로스, 말트린, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 활석의 불활성 성분들을 포함하였다. 이 조성물은 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 1:1:0.15 USP 단위의 효소 활성비로 함유하였다.
조성물을 상이한 두가지 강도의 캡슐 형태로 전달하였다. "TCT20"로 지칭되는 고 강도 제제를 20,000 USP 단위의 리파제, 20,000 USP 단위의 프로테아제 및 3,000 USP 단위의 아밀라제 강도로 백색의 불투명한 2호 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. "TCT5"로 지칭되는 저 강도 제제는 5,000 USP 단위의 리파제, 5,000 USP 단위의 프로테아제 및 750 USP 단위의 아밀라제 강도로 백색의 불투명한 5호 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 활성 성분 대 불활성 성분비는 w/w로 환산하여 TCT20에 대해 3:4 및 TCT5에 대해 2:5 이었다.
2호 및 5호 위약 캡슐을 TheraCLECTM 용량 블라인드를 위해 임상 2상 시험에 사용하였다. 위약 캡슐은 TheraCLECTM 캡슐과 동일한 불활성 성분들을 함유하였으며, TheraCLECTM 캡슐과 외형이 동일하여 캡슐 정체(활성 대 위약)를 모르게 하였다. 적절한 수 및 타입의 TheraCLECTM 캡슐 및 위약 캡슐을 주어 피험체에 무작위적으로 블라인드 용량 수준을 이루었다.
임상 2상 시험중에, 28-일 처리 기간 동안 각 식사 또는 간식 사이 대략 중간에 피험체에게 다음과 같이 TheraCLECTM 캡슐 및 위약 캡슐을 조합하여 총 6 캡슐을 섭취시켰는데, 여기에서는 하나가 5호 캡슐이고, 다섯개가 2호 캡슐이었다.
표 1
치료 Arm에 의한 시험 치료 대 위약 분포
식사/간식 당 캡슐수 | ||
조사 Arm | 5호 캡슐 | 2호 캡슐 |
Arm 1 | 1 TCT 5 | 5 위약 |
Arm 2 | 1 TCT 5 | 1 TCT 20 4 위약 |
Arm 3 | 1 위약 | 5 TCT 20 |
용량 선택 및 시기
임상 2상 시험의 최고 고정 용량인 리파제100,000 USP 단위/식사는 80 kg 피험체에 대해 kg당 1,250 리파제 USP 단위 및 40 kg 피험체에 대해 kg당 2,500 리파제 USP 단위에 상당하였다.
표 2
시험 약물-TheraCLECTM의 용량
USP 단위/식사 또는 간식 | |||
TheraCLECTM | |||
활성 성분 | Arm 1 | Arm 2 | Arm 3 |
리파제 | 5,000 | 25,000 | 100,000 |
프로테아제 | 5,000 | 25,000 | 100,000 |
아밀라제 | 750 | 3,750 | 15,000 |
임상 2상 시험에 대한 추가 파라미터
임상 2상 시험은 무작위, 이중맹 및 대등 용량 범위 시험이었다. 이 시험에는 세가지 용량 수준의 TheraCLECTM로 대략 26개 미국 지역에서 총 129명의 남성 및 여성 피험체가 참여하였다(Arm당 약 42명의 피험체). 조사를 다음과 같은 네개의 상이한 관찰 및 평가 시점으로 분류하였다: 스크리닝, 베이스라인, 치료 및 추적.
임상 2상 시험 집단
상술한 바와 같이 제조한 조성물을 세 피험체 집단에서 시험하였다. 변형한 처리 의향 분석(Intent-To-Treat; "mITT") 집단은 모두 베이스라인 시기(무효소) 측정을 거치고, 적어도 한번 무작위로 투여받았으며, 안정성에 대한 처리 기간 평가를 받았고, 상이한 표지(marker-to-marker) 대변을 받은 적격 피험체를 포함하였다. 다른 피험체 집단을 시험하였으며, 결과는 mITT 집단의 것과 일치하였다.
스크리닝 시기(Si-베이스라인 일)
스크리닝 방문 첫 날(S1 일), 피험체를 조사에 참여시키기에 적격한지를 결정하기 위하여 인터뷰하였다. 피험체는 또한 완벽한 물리적 조사도 받았다.
피험체에게 조사 기간을 통해 고 지방식을 섭취하였는지에 대해 질문하였다. 피험체에게 앓고 있는 낭포성 섬유증 및 관련 질환을 치료하고 관리하기에 필요한 약을 섭취할 것인지에 대한 허락을 받았다. 피험체는 입원 환자의 베이스라인(B1-B3 일) 및 치료(T1-T28 일) 조사 기간 동안 효소 보충으로 고려될 수도 있는 효소 보충 제품 또는 식이 도움을 투여받지 않았다.
피험체를 TheraCLECTM의 3가지 맹검 용량 중 하나로 무작위시켰다.
피험체를 TheraCLECTM의 3가지 맹검 용량 중 하나로 무작위시켰다.
베이스라인 기간(B1-B3 일)
스크리닝 방문 10-14 일 이내에, 무작위 피험체는 공복 상태에서 최초 식사일(아침 식사) 전에 입원실로 입원하는 것이 필요하였다. 베이스라인 시기는 B1 일에 최초 식사일(아침 식사)로부터 개시되었다. 아침 식사전에, 체중을 달았다. 그후, 피험체는 췌장 효소의 보충 없이 72 시간 조절식을 시작하였다. 대변 표지(500 mg FD&C 청염료 #2)를 B1 일에 최초 식사를 시작으로 개시하였다. 지방 및 단백질 섭취량을 실제 소비량에 기초해 기록하였다. 분변 지방 및 질소 평가를 위한 대변 수집을 제1 마커 배출 후 시작하고(제1 마커를 함유하는 대변을 버렸다), 제2 마커가 대변에서 처음으로 발견되는 날 끝냈다(두번째 마커를 함유하는 대변을 수집하였다).
각 베이스라인 시기날에, 피험체에서 부작용 및 수반 약물을 평가하고, 바이탈 사인을 기록한 후, 간이 물리적 조사를 행하였다.
치료 기간(
T1
-
T28
일)
시험 약물의 최초 투여량을 각 피험체에 치료 기간 첫 날(T1), 예비-용량 절차 완료후 최초 식사와 T1 전분 부여 시험일(점심 식사)의 대략 중간 시점에 제공하였다. 그후, 최초 양 투여후 적어도 30분 동안 피험체를 관찰하였다. 약물을 잘 받아들이면, 피험체에 동일 용량의 시험 약물을 치료 기간 T1 내지 28 일에 3회 식사와 2회 간식 각각의 대략 중간 시점에 섭취시켰다. 이 조사에서는, 식사 중간 시점을 피험체가 식사 또는 간식의 약 1/2을 소비한 시점인 것으로 정의하였다.
T29 일에, 피험체로부터 시험 약물을 중단하였다. 진료실 방문 T29/ET일동안 완벽한 물리적 조사를 행하였다. 피험체로부터 부작용에 대해서도 또한 평가하였다.
추적 기간(F7±
2 일
)
추적 기간 동안, 피험체를 그의 치료 의사가 처방한 일반적인 보호 효소 및 고 지방식을 유지하였다. 추적 기간 동안 진료실 방문 마지막날(F7±2 일)은 치료 기간(T29 일) 방문 완료후 7±2 일이 되게 잡았다. 이 방문 시기에는, 피험체로부터 간이 물리적 조사를 행하고 부작용 및 수반 약제에 대해 평가하였다.
지방 및 질소에 대한 대변 분석
스크리닝 방문동안 국소 대변 엘라스타제 시험을 위한 대변을 수집하여 조사에 적격한지를 평가하였다. 각 피험체에서 조사 동안 다양한 시간에 대변에 잠혈 및 백혈구가 존재하는지를 조사하였다.
입원 환자의 베이스라인 기간 및 입원 환자의 치료 기간 동안, 지시 마커(500 mg의 FD&C 청 #2)를 조절식(아침 식사) 최초 식사를 시작하면서 주었는데, 조절식은 1 일 체중 1 kg당 약 100 g의 지방 및 최소 약 2 g의 단백질로 구성된다. 실제 지방 및 단백질 섭취량을 소비한 음식에 기초해 기록하였다.
조절식 72 시간후, 제2 청 지시 마커를 전분 부여 시험을 위한 시험 식사와 함께 공복 피험체에 주었다. 분변 지방 및 질소 평가를 위한 대변 수집을 제1 청 마커가 배출된 후 시작하고, 제2 청 마커가 배출되면 완료하였다. 수집한 대변에서 지방 및 질소 함량을 분석하고, 대변 양을 측정하였다. [Seligson, D (ed), Standard Methods of Clinical Chemistry, Volume II, Fatty Acids in Stool, 1985, Academic Press, pp 34-39; Veldee MS, Nutritional Assessment, Therapy, and Monitoring in Burtis CA, Ashwood ER (eds). Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 3rd Ed., 1999, W.B. Sanders Co, pp 1385-86].
지방 흡수 계수(CFA%)을 두 데이터 점을 이용하여 사이트에 의해 수동으로 계산하였다:
(1) 중앙 연구소 영양사가 제공한 지방 소비량(g/24 시간) 및
(2) 메이오 임상 실험 연구소(Mayo Clinical Laboratory Services)에서 제공한 지방 배출량(g/24 시간).
CFA는 다음과 같이 수동으로 계산하였다:
(평균 지방 소비량(g)/24 시간 - 배출된 평균 지방의 양(g)/24 시간)×100/섭취한 평균 지방의 양(g)/24 시간
질소 흡수 계수(CNA%)을 두 데이터 점을 이용하여 수동으로 계산하였다:
(1) 중앙 연구소 영양사가 제공한 질소 소비량(g/24 시간) 및
(2) 메이오 임상 실험 연구소에서 제공한 질소 배출량(g/24 시간).
CNA는 다음과 같이 수동으로 계산하였다:
(평균 질소 소비량(g)/24 시간 - 배출된 평균 질소의 양(g)/24 시간)/섭취한 평균 질소의 양(g)/24 시간×100
효능 평가 - 지방 흡수 계수
베이스라인, 치료 및 베이스라인에서 치료 변화 시점에서의 지방 흡수 계수를 치료군에 대해 요약하였다. 보고된 지방 흡수 계수는 1회 대변 수집으로부터 두 분변 지방 결과를 이용한 두개의 독립적인 CFA 계산의 평균이었다. 치료 기간 동안 평균 지방 흡수 계수에 대한 세 치료군의 차이를 일원 분산 분석으로 분석하였다. 총 5% I 타입 에러율로 제어하면서 세개의 가능한 쌍대 비교를 평가하기 위하여, 튜키(Tukey) 스튜던트 범위 검정을 이용하였다. 종속 변수는 치료시 측정을 포함하였다.
평균 베이스라인 CFA 및 치료군의 동시 효과를 조사하기 위한 선형 회귀분석도 수행하였다. 종속 변수는 치료 기간 측정을 포함하였다. 모델에서 시험된 추가의 인자는 다음과 같은 베이스라인 측정을 포함하였다: 연령, 성별, 인종 및 BMI. 이들 추가 인자에 있어서는, 모델로부터 비유의성 인자(p>0.10)들을 제거하기 위하여 스텝-다운(step-down) 처리가 이용되었다. 이 선형 회귀분석에서는 쌍대 비교가 또한 튜키 스튜던트 범위를 이용하여 행해졌다.
mITT 집단에 대한 베이스라인, 치료 및 베이스라인에서 치료 변화 시점에서의 지방 흡수 계수(CFA)을 치료군에 대해 표 3에 요약하였다. 세 치료 집단은 모두 베이스라인으로부터 치료 시기에 평균 CFA에 있어서 유의적인 증가가 있었다. 치료 CFA는 치료 Arm 1(저용량) 보다 치료 Arm 2(중간 용량) 및 치료 Arm 3(고용량)에서 상당히 증가하였다. 또한, 치료 Arm 2 및 3은 치료 Arm 1 보다 무효소로부터 효소에 이르기까지 평균 CFA 증가가 상당하였다. 치료 Arm 3은 치료 Arm 2에 비해 시종일관 수치상 우월한 것으로 나타났으며, 이러한 차이는 통계적으로 유의적이지는 않았다.
표 3
평균 지방 흡수 계수-분산 분석
Arm 1 (N=39) |
Arm 2 (N=41) |
Arm 3 (N=37) |
총 (N=117) |
p-값* | |
베이스라인 | |||||
N | 39 | 41 | 36 | 116 | |
평균 (SD) |
55.0 (17.54) |
55.6 (20.29) |
52.2 (19.14) |
54.4 (18.94) |
|
치료** | |||||
N | 39 | 41 | 37 | 117 | |
평균 (SD) |
56.2 (18.16) |
67.0 (18.08) |
69.7 (17.86) |
64.3 (18.81) |
0.0032 |
베이스라인으로부터 치료사이의 변화 | |||||
N | 39 | 41 | 36 | 116 | |
평균 (SD) |
1.2 (14.77) |
11.4 (19.10) |
17.3 (18.37) |
9.8 (18.59) |
0.0005 |
베이스라인으로부터 치료사이의 변화(%) | |||||
N | 39 | 41 | 36 | 116 | |
평균 (SD) |
5.6 (32.15) |
42.7 (95.46) |
45.9 (53.51) |
31.2 (68.69) |
0.0153 |
* 분산 분석으로부터 총 p-값
** 치료 결과에 대한 것(쌍대 비교를 위한 튜키 스튜던트 범위 검정 이용):
치료 Arm 1 대 치료 Arm 2, mITT p-값 = 0.0229.
치료 Arm 2 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.7874.
치료 Arm 1 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.0041.
베이스라인 CFA가 0-100%로부터 1/5로 떨어진다면, 모든 치료 Arm 들이 베이스라인 CFA가 40%를 초과하는 경우보다 0-40% CFA로부터의 베이스라인에 비해 우월한 증가를 가지는 것이 명백하다(도 1 참조). 또한, 베이스라인 CFA가 감소되면, 치료 반응이 증가한다.
효능 평가 - 질소 흡수 계수
mITT 집단에 대한 베이스라인(B1 내지 B3) 및 치료시 질소 흡수 계수(CNA)을 표 4에 치료군에 대해 요약하였다. 보고된 질소 흡수 계수는 1회 대변 수집으로부터 두 분변 지방 결과를 이용한 두개의 독립적인 CNA 계산의 평균이었다. 평균 CNA에 대한 세 치료군의 차이를 평균 CFA와 동일한 방식으로 분석하였다.
CFA 측정과 유사하게, 세 치료 집단은 모두 베이스라인으로부터 치료 시기에 평균 CNA에 있어서 유의적인 증가가 있었다. 모든 세 치료 집단에서, 치료 CNA는 치료 Arm 1 보다 치료 Arm 2 및 치료 Arm 3에서 상당히 증가하였다. 또한, 치료 Arm 2 및 3은 치료 Arm 1 보다 무효소로부터 효소 종료에 이르기까지 평균 CNA 증가가 상당하였다. 치료 Arm 3은 치료 Arm 2에 비해 시종일관 수치상 우월한 것으로 나타났으며, 이러한 차이는 통계적으로 유의적이지는 않았다.
표 4
평균 질소 흡수 계수-분산 분석
Arm 1 (N=39) |
Arm 2 (N=41) |
Arm 3 (N=37) |
총 (N=117) |
p-값* | |
베이스라인 | |||||
N | 39 | 41 | 36 | 116 | |
평균 (SD) |
60.6 (16.38) |
58.8 (17.88) |
56.8 (16.36) |
58.8 (16.84) |
|
치료** | |||||
N | 39 | 41 | 37 | 117 | |
평균 (SD) |
61.6 (15.46) |
71.3 (16.38) |
74.6 (13.51) |
69.1 (16.05) |
0.0009 |
베이스라인으로부터 치료사이의 변화 | |||||
N | 39 | 41 | 36 | 116 | |
평균 (SD) |
1.1 (14.89) |
12.5 (18.37) |
17.5 (18.00) |
10.2 (18.33) |
0.0002 |
베이스라인으로부터 치료사이의 변화(%) | |||||
N | 39 | 41 | 36 | 116 | |
평균 (SD) |
9.0 (48.83) |
37.6 (96.72) |
40.6 (45.04) |
29.0 (69.74) |
0.0883 |
* 분산 분석으로부터 총 p-값
** 치료 결과에 대한 것(쌍대 비교를 위한 튜키 스튜던트 범위 검정 이용):
치료 Arm 1 대 치료 Arm 2, mITT p-값 = 0.0145.
치료 Arm 2 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.6130.
치료 Arm 1 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.0009.
베이스라인 CNA가 0-100%로부터 1/5로 떨어진다면, 도 2로부터 모든 치료군이 베이스라인 CNA가 40% 이하이거나, 베이스라인 CNA가 40%를 초과하는 경우 베이스라인에 비해 우월한 증가를 가지는 것이 명백하다. 치료 Arm 2 및 치료 Arm 3은 여전히 치료 Arm 1 보다 효과적인 것으로 나타났다. 또한, 베이스라인 CNA가 감소되면, 치료 반응이 증가한다.
CFA 및 CNA 향상 및 이들의 상관관계
본 조사는 모든 세 치료 집단중 중간 및 고용량 치료군에서 베이스라인으로부터 치료 시기에 이르기까지 평균 CFA 및 CNA 증가가 유의적임을 반영하였다. 또한, 중간과 고용량간에 차이가 통계적으로 유의적이지 않더라도, 치료 Arm 3(고용량 치료군)은 이 기간 동안 CFA 및 CNA에서 가장 큰 평균 증가를 나타내었다. CFA 및 CNA의 베이스라인 값과 성별의 조절후에 조차도, CFA 및 CNA에 대한 상기 치료 효과는 통계적으로 유의적인 것으로 남아 있었다(각각 p=0.0003 및 <0.0001).
CFA 및 CNA 증가간의 상관관계가 또한 통계적으로 유의적이었다. 도 3 및 4는 본 발명에 따른 모든 용량 조성물로 처리된 mITT 환자에서 각각 베이스라인 수 준 및 치료 수준에서 CFA 및 CNA 간에 상관관계를 나타낸다. 도 5는 상기 환자에서 치료 및 베이스라인 수준에서 CFA 및 CNA의 상관관계 차이를 나타낸다.
효능 평가 - 베이스라인 분석으로부터 변화 - 대변 샘플링
관련 치료 종점에 대한 베이스라인으로부터 치료 기간사이의 배변 회수 및 대변의 양에 대한 평균 변화를 각각 표 5 및 표 6에 각 조사 치료군에 대해 별도로 나타내었다.
모든 세 치료 Arm에서는, 베이스라인으로부터 치료 기간에 배변 회수 감소가 있었다(각각 p=0.0968, p=0.0975 및 p=0.1807). 치료 Arm 3은 특히 베이스라인으로부터 치료 시기에 가장 큰 평균 감소(mITT에서 -.2.6)를 나타내었다(p=0.0003). 그러나, 배변 회수 변화에 대한 그룹간 비교는 치료 Arm 들에 있어서 통계적으로 유의적인 차를 나타내지 않았다.
또한, 모든 세 치료 집단의 중간 및 고 처리군에서 베이스라인으로부터 치료 기간에는 유의적인 감소가 없었다(p=0.0001). 모든 세 집단의 치료 Arm 3이 베이스라인으로부터 치료 기간에 가장 큰 평균 대변 양 감소를 나타내었지만(p<0.0001), 스튜던트 범위 검정을 이용한 쌍대 비교는 중간과 고 처리군 사이에 통계적으로 유의적인인 차는 없다고 나타내었다.
표 5
베이스라인으로부터 치료 기간사이 배변 회수 변화
Arm 1 (N=39) |
Arm 2 (N=41) |
Arm 3 (N=37) |
총 (N=117) |
p-값* | |
베이스라인 | |||||
N | 39 | 41 | 37 | 117 | |
평균 (SD) |
7.7 (3.04) |
8.2 (3.49) |
8.8 (4.56) |
8.3 (3.73) |
|
치료 | |||||
N | 39 | 41 | 37 | 117 | |
평균 (SD) |
6.9 (3.06) |
7.4 (4.37) |
6.2 (3.01) |
6.9 (3.56) |
|
베이스라인으로부터 치료사이의 변화 | 0.0968 | ||||
N | 39 | 41 | 37 | 117 | |
평균 (SD) |
-0.8 (3.39) |
-0.9 (4.52) |
-2.6 (4.04) |
-1.4 (4.07) |
|
쌍대 t-검정** | 0.1393 | 0.2211 | 0.0003 | 0.0003 |
* 분산 분석으로부터 총 p-값
** 쌍대 t-검정
주: 베이스라인 결과로부터의 변화(쌍대 비교를 위한 튜키 스튜던트 범위 검정 이용):
치료 Arm 1 대 치료 Arm 2, mITT p-값 = 0.5502.
치료 Arm 2 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.4842.
치료 Arm 1 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.2040.
표 6
베이스라인으로부터 치료 기간사이의 대변 양(g) 변화
Arm 1 (N=39) |
Arm 2 (N=41) |
Arm 3 (N=37) |
총 (N=117) |
p-값* | |
베이스라인 | |||||
N | 38 | 41 | 36 | 115 | |
평균 (SD) |
1234.0 (529.46) |
1251.8 (474.14) |
1396.8 (613.79) |
1291.3 (539.16) |
|
치료 | |||||
N | 38 | 41 | 37 | 116 | |
평균 (SD) |
1174.1 (565.34) |
937.3 (539.91) |
869.2 (448.92) |
993.2 (533.10) |
|
베이스라인으로부터 치료사이의 변화 | 0.0001 | ||||
N | 38 | 41 | 36 | 115 | |
평균 (SD) |
-59.9 (399.46) |
-314.5 (455.89) |
-514.2 (428.37) |
-292.9 (463.44) |
|
쌍대 t-검정** | 0.3612 | <0.0001 | <0.0001 | <0.0001 |
* 분산 분석으로부터 총 p-값
** 쌍대 t-검정
주: 베이스라인 결과로부터의 변화(쌍대 비교를 위한 튜키 스튜던트 범위 검정 이용):
치료 Arm 1 대 치료 Arm 2, mITT p-값 = 0.8842.
치료 Arm 2 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.2415.
치료 Arm 1 대 치료 Arm 3, mITT p-값 = 0.1971.
효능 평가 - 혈당 반응으로 측정한 전분 소화 및 탄수화물 흡수
전분 부여 시험에서, 적어도 8 시간 밤새 금식시킨 피험체에게 입원 베이스라인 기간 및 입원 치료 기간 동안 100 g의 흰 밀가루빵(50 g 탄수화물)을 포함하는 표준 시험식을 섭취토록 하였다. 피험체를 전분 부여 시험전 30분 동안 휴식토록 한 다음, 평가동안 활동을 제한시켰다. 글루코미터(Accucheck, Bayer)로 혈당을 측정하였다. 시험 식사 직전에 혈당을 측정하였다. TheraCLECTM을 빵 식사를 통해 반 정도 투여하였다. 4 시간에 걸쳐 일련의 글루코미터 측정을 실시하였다. 계산값은 공복 수준으로부터 최대 글루코스 변화 및 효소 개시-종료 최대 글루코스 변화를 포함하였다(T17-T1). 공복 글루코스 측정값이 75 mg/dl 미만이면, 당뇨를 앓고 있는 피험체에는 전분 부여 시험을 실시하지 않았다.
mITT 집단에서 혈당 반응을 다음 변수에 따라 측정하였다:
0 시로부터 글루코스 변화: 0 시로부터 각 시점에서 글루코스 변화.
최대 글루코스 반응: 0 시 이후 최대 글루코스 값.
글루코스 반응 최대 변화: 최대 반응 - 0 시에서 글루코스 값으로 정의된다.
글루코스 피크 반응에 이르는 시간(Tmax): 0 시로부터 최대 글루코스 변화에 이르는 시간으로 정의된다.
통계 내용을 하기 치료군에 따라 상기 각 변수에 대해 나타내었다.
1. 무 TheraCLECTM
2. 유 TheraCLECTM
3. 유 TheraCLECTM - 무 TheraCLECTM
4. 유 TheraCLECTM:무 TheraCLECTM 비(R).
이들 통계 내용을 모든 피험체 및 당뇨를 앓지 않는 피험체 둘 다에 대해 나타내었다. 당뇨 병력을 갖거나, 인슐린 또는 당뇨 관련 경구 약제를 복용중이거나, 공복시 글루코스 측정치가 ≥126 mg/dl 또는 식후 글루코스 측정치가 ≥200 mg/dl인 경우는 피험체를 낭포성 섬유증 관련 당뇨를 갖는 것으로 간주하였다.
표 7에서, 낭포성 섬유증 관련 당뇨를 갖는 피험체 25명을 분석으로부터 제거하여 아침 인슐린 주입의 결과로서 "전분 부여 시험"후 글루코스 감소 및 고 베이스라인 글루코스 둘 다에 대한 변동성을 감소시켰다. TCT5는 TCT25 보다 유의적으로(p = 0.0053) 적은 수의 피험체가 ≥10 mg/dl로 최대 글루코스 효소 개시-종료 증가를 가지는 것으로 나타났다. 또한, 표 7의 결과는 치료 Arm 2에서 중간 범위의 아밀라제가 치료 Arm 3에서의 최고용량과 동등한 효과를 보임을 제안한다.
표 7
비당뇨성 낭포성 섬유증 환자에서 전분 부여 시험 -- 효소 개시-종료 치료시 최대 글루코스 변화 관찰
효소 개시-종료시 최대 글루코스 |
치료 Arm 1: TCT5 |
치료 Arm 25: TCT25 |
치료 Arm 3: TCT100 |
<10 mg/dl | 21 | 14 | 15 |
>10 mg/dl | 4 | 16 | 11 |
>20 mg/dl | 3 | 8 | 8 |
*피셔 정밀 검정(총): p =. 0138
TCT5 대 TCT25, p = 0.0053
TCT5 대 TCT100, p = 0.0644
TCT25 대 TCT100, p = 0.4357.
종합적으로, 본 조사에 따라 혈당 반응으로 측정한 경우, 고용량 치료군 피험체가 전분 소화 및 탄수화물 흡수에 필요한 시간이 줄어들었기 때문에, 본 발명에 따른 조성물의 전분 소화 및 탄수화물 흡수 계수가 증가하였음이 입증되었다.
실시예 3 - 임상 1상 시험
임상 2상 시험전에, 본 발명에 따른 조성물에 대해 췌장 기능부전으로 고통받는 낭포성 섬유증 환자에서 임상 1상 시험으로 그의 안정성 및 예비 효능을 평가하였다.
췌장 기능부전으로 고통받는 23명의 낭포성 섬유증 환자에서 TheraCLECTM의 급성 안정성, 허용성 및 임상 활성을 결정하기 위한 개방 용량 범위 조사를 실시하였다. 피험체에 3 일간 100, 500, 1,000, 2,500 또는 5,000 리파제 단위/kg/식사를 투여하였다. 임상 및 실험실 안정성 파라미터 및 부작용을 모니터하였다.
임상 1상 시험에서 심각한 부작용이나 사망자는 없었다. 대부분의 부작용은 위장 호소가 일반적이었으나, 미약하였다. TheraCLECTM은 100 리파제 단위/kg/식사가 투여된 모든 군에서 지방 흡수 계수 및 질소 흡수 계수를 증가시켰다. 다른 용량 수준에서 모든 피험체는 평균 CFA 증가 = 20.6±23.5, 평균 CNA 증가 = 19.7±12.2% 및 평균 대변 양 감소 = 425±422 g이었다.
단기간 노출 조사에서 5,000 리파제 단위/kg/식사 이하의 용량에서 TheraCLECTM을 잘 견뎌냈다. 예비 효능 데이터는 지방 및 질소 흡수에 유익한 효과가 있었음을 입증하였다. 유리하게도, 이들 효과는 500 리파제 단위/kg/식사의 용량으로 이루어졌으며, 이들 결과를 이루기 위한 수준 이상으로 용량을 증가시키는 것은 필요치 않은 것으로 나타났다. 이들 데이터는 보다 무작위적인 임상 2상 시험을 뒷받침하는 것이다.
1. 임상 1상 시험 설계
췌장 기능부전으로 고통받는 낭포성 섬유증 환자에서 다섯가지 용량 수준의 TheraCLECTM에 대한 급성 안정성 및 허용성을 결정하기 위한 주 목적으로 개방 다기관 용량 범위 조사를 실시하였다. 이차 목적은 경구 지방 및 질소 흡수, 위장 징후 및 배변 회수와 양에 대한 TheraCLECTM의 효과를 결정하는 것이다. TheraCLECTM은 고정된 비율의 리파제, 아밀라제 및 프로테아제를 포함하였다. 용량 코호트(dosing cohort)는 표 8에 보여진 바와 같이 식사당 리파제 용량에 기초하였다.
표 8
용량 코호트
하기 효소들이 고정 비율로 제공된 캡슐: 캡슐당 리파제20,000 USP 단위 + 프로테아제20,000 USP 단위 + 아밀라제 3,000 USP 단위.
11곳의 CF 협회-공인 센터중 한곳에서 관리하고 있는 낭포성 섬유증 피험체를 본 조사에 입회시켰다. 모든 개체들은 지방 연구 윤리 기관에 의해 승인된 승인서에 서명하였으며, 소아 환자의 경우에는 동의서가 또한 제공되었다. 연령이 ≥13 내지 ≤45세이고, 표준 기준에 기초해 낭포성 섬유증으로 진단되었으며[B.J. Rosenstein et al., "The Diagnosis of Cystic Fibrosis: A Consensus Statement", J. Pediatr., 132, pp. 589-595 (1998)], 쉐보(ScheBo) 모노클로날 ELISA 검정(BioTech USA)을 이용하여 스크리닝한 외래 환자에서 측정한 대변 엘라스타제 <100 mg/g을 기초로 하여 췌장 기능부전 상태이고, 외래 환자에서 스크리닝시 측정한 지방 흡수 계수가 ≤80%이며, 1 초당 강제 호기량(FEV1)이 ≥30%인 것으로 예측되며, 체질량 지수가 >10 백분위수이고, 급성 상부 또는 하부 호흡기 감염 증상이 없는 것으로 보아 임상적으로 안정한 피험체가 포함되었다. 임산부 또는 수유부이고, 최근 6개월내에 응급실 또는 병원이 개입한 적이 있는 원위 장폐색 증후군 증상 사례를 갖고 있으며, 최근 수주내에 pH 조절약(예: 히스타민-2 수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제 또는 제산제)을 섭취하여 조사 동안 이들 약제를 끊을 수 없으며, 섬유화 결장병증, 알레르기 기관지폐 아스퍼길루스증 또는 이배-규정 알라닌 아미노트랜스퍼라제(AST), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 알칼리성 포스파타제; 정맥류 출혈 이력; 간 생검상 경화 또는 심각한 간 질환 징후; 간 이식의 기준으로 정의되는 간 질환 이력이 있고, 최근 수년간 우르소데옥시콜린산을 섭취한 적이 있는 피험체는 제외시켰다. 조사 프로토콜의 입원 환자인 경우 장 튜브 급식을 중단할 수 없거나, 공지된 식품 첨가제에 과민자이거나, 전 달에 현재 승인받지 않은 약물, 생물학적 제제 또는 장치에 대한 다른 연구 조사에 응한 피험체도 제외되었다.
피험체가 최초 스크리닝 방문에서 기준을 만족하면, 이들을 임상 시험 센터에 수용시켰다. 피험체가 처방받고 있는 효소 요법을 중단하고, 지시 염료 마커(FD&C 청 #2 500 mg)를 경구 복용시킨 후, 1 일 체중 1 kg당 100 g의 지방 및 최소 2 g의 단백질로 구성된 특수식을 세끼 식사 및 두끼의 간식분에 나누어 섭취시켰다. 실제 지방 및 단백질 섭취량을 소비한 식사량에 기초해 기록하였다. 특수식 72 시간후, 식이를 중단하고, 제2 지시 마커를 주었다. 환자들은 이번에 그의 정상적인 효소 요법을 계속하였다. 분변 지방 및 질소 평가를 위한 대변 수집을 청 마커가 관찰된 최초 대변후 시작하고, 수집물에 포함된 대변에서 제2 마커가 발견되면 끝냈다. CFA를 계산하고, ≤80%이면, 피험체는 조사 치료 임상 상으로 적합한 것으로 판정하였다.
피험체를 다시 임상 연구 센터에 수용하고, 일반적인 췌장 효소 보충을 중단하였다. 염료 마커 및 특수식을 제공하고, 피험체에 72 시간 동안 세번의 식사 및 두번의 간식 각각에 조사 약제를 전술한 바와 같이 코호트당 용량으로 섭취시켰다. 피험체에게 매번 식사전에 조사 약제를 섭취하도록 지시하였다. 72 시간후, 특수식을 중단하고, 두번째 지시 마커를 주었다. 환자들은 이번에 그의 정상적인 효소 요법을 계속하였다. 대변 수집 절차는 상술한 바와 동일하였다. 임상 연구 센터를 떠난지 3 일내에 전화로 추적 조사를 하고, 3 내지 7 일간 방문 조사를 실시하였다.
안정성 모니터는 외래 환자는 방문시에, 입원 환자는 관리 중에, 그리고 예정된 전화를 거는 중에 조사 피험체에게 일상적인 혈액 혈청 화학 및 응고 프로파일, 요검사, 뇨 요산 배출 및 대변혈 및 백혈구 조사를 비롯한 비정상적인 검사실 검사 빈도에 대해 자유로이 질문을 하여 결정한 부작용 발생을 포함하였다. GI-특수 변형된 낭포성 섬유증 질의서(CFQ)로 결정한 위장 호소 빈도도 또한 모니터되었다[A. Quittner et al., "CFQ Cystic Fibrosis Questionnaire, a Health Related Quality of Life Measure", English Version 1.0. (2000)].
CF 협회의 치료제 개발 네트워크 데이터 및 안전성 모니터링 위원회(DSMB)가 본 시험을 감독하였다. DSMB가 조사 동안 점증 용량 코호트 안전성 데이터를 모니터하였으며, 5,000 리파제 단위/kg/식사의 용량은 현재 용량 추천 범위를 초과하는 것이기 때문에, 피험체가 이러한 코호트에 올려지기 전에 형식적인 안정성을 평가하는 것이 필요하였다. DSMB는 또한 피험체 안정성과 관련하여 임의 시점에 조사를 중단할 것을 요청하였다.
2. 임상 1상 조성물
TheraCLECTM의 세 효소 성분인 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 독립적으로 제조하였다. 부르크홀데리아 세파시아(기존에 슈도모나스 세파시아로 알려짐) 박테리아를 발효시켜 리파제를 유도하고, 리파제 결정을 형성하도록 처리한 후, 가교화시켜 장용 코팅없이 산 및 프로테아제에 안정한 효소를 형성하였다(TheraCLECTM-리파제로 지칭). 각 배치를 특히 부르크홀데리아 세파시아 미생물 오염을 위해 배양하고, 임상용으로 방출하기 위해 부르크홀데리아 세파시아에 음성인 것을 확인하였다. 프로테아제 성분은 아스퍼길루스 멜레우스로부터 유래하며; 아밀라제 성분은 아스퍼길루스 오리자에의 발효에 따라 유도되었다. 유사하게, 이들 산물을 수회 정제 단계에 적용하고, 총 사상균 및 효모에 대한 배양을 실시하였다.
TheraCLECTM을 함유하는 세 효소 성분을 분말-함유 캡슐로 제형화하였다. 예비임상 효능 조사로 리파제 및 프로테아제가 췌장 기능부전 개 모델에서 ≥500 리파제 단위/kg/식사 및 ≥1OOO 프로테아제 단위/kg/식사의 용량으로 유효함을 입증하였다. USP 및 FCC(식품 첨가물 약전; Food Chemical Codex)(시험 약물을 위해 사용되는 USP 방법과 동등) 양 방법을 이용하여 TheraCLECTM에서 아스퍼길루스-유래 아밀라제의 시험관내 분석을 수행하였다. 진균 아밀라제는 돼지 유래 아밀라제보다 상이한 pH 프로파일을 가졌다. 진균 아밀라제는 pH 4.8에서 돼지 유래 아밀라제보다 20배 이상 활성적이다. 따라서, TheraCLECTM에 대해 20배 적은 양의 아밀라제가 선택된 표준 췌장 리파제 캡슐내 리파제와 견줄만 한 것으로 밝혀졌다.
3. 임상 1상 시험 데이터 분석
지방 흡수 계수를 다음과 같이 계산하였다:
(소비된 지방의 양(g) - 배출된 지방의 양(g)) × 100/소비된 지방의 양(g)
동일한 식에 질소 g수를 대입하여 질소 흡수 계수(CNA)을 계산하였다.
용량 코호트 및 종합적인 결과에 따라 연령, 성별, 인종, 유전형, 폐기능 및 국소 대변 엘라스타제를 비롯한 인구 및 예후 특성 요약을 기획하였다. 이러한 임상 1상 시험에 대한 샘플 규모는 피험체 20명, 용량 코호트당 4명의 피험체인 것으로 산정하였다. 이 조사에서는 형식적인 통계 조사를 실시하지 않았다. 표준 분류 시스템을 이용한 군 부작용을 기획하였다. 비정상적인 실험실 값 빈도는 조사 기간, 시점 및 용량 코호트에 의한 표로 나타내었다.
4. 임상 1상 시험 결과
23명의 피험체(14M)를 11곳 낭포성 섬유증 센터에 입회시켰다. 피험체의 평군 연령은 23.5±7.8세(SD)(범위 = 15.2-44.5 세)이었다(표 9). 수개의 센터에서 피험체를 동시에 동원한 결과에 따라 1명의 각 추가 피험체를 코호트 1, 3 및 5에 참여시켰다.
표 9
조사 피험체의 인구 통계
환자수 | 연령(n=23) | ||
계획 | 20 | 파라미터 | 연령 |
등록 | 23 | 평균 | 23.5 |
시험 약물 중단 |
0 | 표준 편차 | 7.8 |
최소-최대 | 15.2-44.5세 | ||
인종(n=23) | 성별(n=23) | ||
파라미터 | N(%) | 파라미터 | N(%) |
백인종 | 22(95.7%) | 남성 | 14(61%) |
흑인종 | 0(0.0%) | 여성 | 9(39%) |
황인종 | 0(0.0%) | ||
라틴계 | 0(0.0%) | ||
기타 | 1(4.3%) |
5. 안정성
모든 용량 수준에서 TheraCLECTM을 잘 견뎌냈다. 심각한 부작용이나 사망자는 없었으며, 조사 동안 포기한 환자는 없었다. 예비처리 기간의 무효소 요법동안 가장 흔히 타격을 받은 신체는 14명의 피험체에서 총 23회 예비처리 부작용이 보고된 위장이었다. 가장 흔한 예비처리 위장 부작용은 복부 불쾌감(4명의 피험체에서 5회 보고), 상복부 통증(4명의 피험체에서 4회 보고) 및 위고창(4명의 피험체에서 4회 보고)이었다. 가장 흔히 타격을 입은 두번째 신체는 5명의 피험체에서 총 8회 예비처리 부작용이 보고된 호흡기 계통이었다. 가장 흔한 예비처리 호흡기 부작용은 기침이었다(4명의 피험체에서 4회 보고).
이틀후 발생된 치료-응급 부작용이 23명의 피험체 중 18명(78.3%)에서 발생하였다. 치료-응급 부작용 발생시에 코호트에 대한 통계적 유의차는 없었다(p = 0.6196). 관련 부작용(아마도 또는 필시 조사 약제와 관련이 있는 것으로 연구원에 의해 분류된 사건으로 정의됨)을 가지는 피험체가 11명(47.8%) 있었다.
여섯명의 피험체가 조사 중에 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및/또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 증가를 경험하였다. 4명의 피험체에서 시험 약물 처리후 시작하는 효소 수준의 상승이 있었다. 1명의 피험체(코호트 1)가 조사 마지막 방문시에 고 수준의 ALT를 나타내었으며, 1명의 피험체(코호트 5)가 추적 조사 방문시 추적 조사의 평가에 있어서 상승된 AST를 나타내었다.
6. 효능
표 10과 도 6 및 도 7에 요약한 바와 같이, 코호트 1-4에서 예비 임상 활성 데이터는 TheraCLECTM에 의한 치료가 모든 기간의 췌장 효소에 비해 CFA 및 CNA를 증가시켰음을 입증해 준다. 코호트 1-4의 모든 피험체에서, CFA 평균 증가는 20.6±23.5%이고, 평균 CNA 증가는 19.7±12.2% 이었다. TheraCLECTM 치료후 이들 코호트에 대해 대변 양이 또한 425±422 g의 평군 감소치로 감소하였다. CFA 및 CNA는 최저 TheraCLECTM 용량 수준(코호트 5:100 USP 단위 리파제/kg/식사, 100 USP 단위 프로테아제/kg/식사 및 15 USP 단위 아밀라제/kg/식사)에서 무효소 수준에 비해 최소한으로 증가하였다.
표 10
TheraCLECTM의 임상 활성: 스크리닝 기간에서 치료 기간 사이의 변화
SD = 표준 편차
1 지방 흡수 계수 = 100 × (소비한 지방 g 수 - 얻은 지방 g 수)/소비한 지방 g 수.
질소 흡수 계수 = 100 × (소비한 질소 g 수 - 얻은 질소 g 수)/소비한 질소 g 수.
임상 1상 시험 결과
TheraCLECTM은 상기 3 일 노출 조사에서 안전하고 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 치료-응급 부작용에 용량 관련은 없었다. 이 조사 동안에 피험체가 일반관리 피험체인지, 무효소자인지, 또는 TheraCLECTM 투여자인지에 상관없이 위장 불쾌감이 빈번하였으며, 이는 피험체가 일반 관리 피험체인 경우 외래 기간 중에 그 빈도수가 가장 낮게 나타났다. 조사의 외래 환자 기간 동안에, 피험체는 GI 불쾌감에 대한 질문을 규칙적으로 받았으며, 조사는 비맹검으로서 편견이 있었다. 피험체가 TheraCLECTM 투여 상태인 경우에는 간 효소 상승 및 대변에서 출혈 및 백혈구 존재가 무효소 또는 일반 관리 피험체인 경우보다 더 흔하지는 않았다.
TheraCLECTM 투여시 지방 및 질소 흡수가 베이스라인에 비해 향상되었으며, 이는 TheraCLECTM의 리파제 및 프로테아제 성분의 효능을 입증하는 것이다. 500 리파제 단위/kg/식사를 초과하는 용량에서는 용량 반응 곡선이 나타나지 않았다. 용량 증가에 따라 대변량이 감소하는 경향이 있었으나, 범위는 넓었다. 본 조사에서 CFA 값은 공개 문헌의 것보다 낮은 것으로 나타났다. 가능한 이유로서 효소에 대한 선택 오차, 식이, 완전 수집 및 시기가 포함된다.
본 조사에서 모든 피험체는 스크리닝 대변 엘라스타제로 결정하고 CFA 무효소에 의해 확인하였을 때 중증 췌장 기능부전을 앓고 있었다. 다른 조사는 평균 CFA를 크게 벗어나는 췌장 기능부전 환자를 포함하였다[R.C. Stern et al., "A Comparison of the Efficacy and Tolerance of Pancrelipase and Placebo in the Treatment of Steatorrhea in Cystic Fibrosis Patients with Clinical Exocrine Pancreatic Insufficiency", Am J. Gasteroenterol., pp. 1932-1938 (2000); M.P Francisco et al., "Ranitidine and Omeprazole as Adjuvant Therapy to Pancrealipase to Improve Fat Absorption in Patients with Cystic Fibrosis", J. Pediatr. Gastrenterol. Nutr., 35, pp. 79-83 (2002)].
본 조사에서, 피험체는 1 일 적어도 100 g의 지방을 섭취하였다. 많은 보행 환자가 1 일 100 g 미만의 지방을 섭취하기 때문에, 환자의 일반식에 기초해 수행된 문헌에 보고된 CFA는 저 지방 섭취에 기초한 것이다[P. Durie et al., "Uses and Abuses of Enzyme Therapy in Cystic Fibrosis", J. Royal Soc. Med., 91, suppl. 34, pp. 2-3 (1998); D.A. Kawchak et al., "Longitudinal, Prospective Analysis of Dietary Intake in Children with Cystic Fibrosis", J. Pediatr., 129, pp. 119-129 (1996)]. 저 지방 적재는 낭포성 섬유증 환자에서 보여지는 잔류 보상성 혀 리파제로 보다 용이하게 조절할 수 있다[B. Fredrikzon et al., "Lingual Lipase: an Important Lipase in the Digestion of Dietary Lipids in Cystic Fibrosis®", Pediatr. Res., 14, pp. 1387-1390 (1980)].
청색 식품 염료를 대변 수집을 표시하는데 사용하였다. 일상적으로, 임상 연구 센터 간호사들은 카민 적색 또는 활성탄 마커가 대변과의 구분을 어렵게 할 수 도 있다고 보고하였다. 경구적인 500 mg 용량의 FD&C 청 #2가 대변에 배출되었을 때 보기에 용이하며, 대변 수집의 처음과 마지막을 명확히 구분하도록 해 준다. 대변의 축소 수집은 총 대변 수집물에서 지방의 양을 감축시켜 부적절하게 높은 CFA를 초래할 것이다. 기존 조사에서는 수집의 처음과 마지막을 명확히 구분하는 것이 어려워 CFA가 부적절하게 높았을 수 있다. 용변 수집은 불쾌한 것이기 때문에, 사람들은 수집을 가능한 빨리 끝내려는 경향이 있다.
상술한 본 발명은 명확한 이해를 위해 상세한 설명 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 기술하고 있긴 하지만, 당업자들이라면 본 발명의 기술적 견지에서 첨부된 청구범위를 포함하여 본 발명에 개시된 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 특정한 변화 및 변경을 할 수 있다는 것이 너무나 자명할 것이다.
Claims (37)
- 리파제, 프로테아제 및 아밀라제를 포함하는, 포유동물의 췌장 기능부전을 치료하기 위한 조성물로서, 상기 조성물 중의 리파제, 프로테아제 및 아밀라제의 비가 1:1:0.15 USP 단위인 조성물.
- 제1항에 있어서, 리파제는 가교된 리파제 결정 형태인 조성물.
- 제2항에 있어서, 리파제 결정은 다작용성 가교제(multifunctional crosslinker)로 가교된 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 다작용성 가교제는 비스(설포숙신이미딜)수버레이트인 조성물.
- 제1항에 있어서, 프로테아제는 프로테아제 결정 형태인 조성물.
- 제1항에 있어서, 아밀라제는 무정형 아밀라제 형태인 조성물.
- 제1항에 있어서, 리파제는 미생물 리파제이고, 프로테아제는 미생물 프로테아제이며, 아밀라제는 미생물 아밀라제인 조성물.
- 제7항에 있어서, 미생물 리파제는 박테리아 리파제인 조성물.
- 제8항에 있어서, 박테리아 리파제는 슈도모나스(Pseudomonas) 리파제인 조성물.
- 제8항에 있어서, 박테리아 리파제는 부르크홀데리아(Burkholderia) 리파제인 조성물.
- 제7항에 있어서, 미생물 프로테아제는 진균 프로테아제인 조성물.
- 제11항에 있어서, 진균 프로테아제는 아스퍼길루스(Aspergillus) 프로테아제인 조성물.
- 제12항에 있어서, 아스퍼길루스 프로테아제는 아스퍼길루스 멜레우스(Aspergillus melleus) 프로테아제인 조성물.
- 제7항에 있어서, 미생물 아밀라제는 진균 아밀라제인 조성물.
- 제14항에 있어서, 진균 아밀라제는 아스퍼길루스 아밀라제인 조성물.
- 제15항에 있어서, 아스퍼길루스 아밀라제는 아스퍼길루스 오리자에(Aspergillus oryzae) 아밀라제인 조성물.
- 제7항에 있어서, 리파제는 가교된 슈도모나스 리파제 결정 및 가교된 부르크홀데리아 리파제 결정으로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 결정은 비스(설포숙신이미딜)수버레이트로 가교된 것인 조성물.
- 제7항에 있어서, 리파제는 가교된 슈도모나스 리파제 결정 및 가교된 부르크홀데리아 리파제 결정으로 구성된 군으로부터 선택된 가교된 리파제 결정 형태이고, 프로테아제는 아스퍼길루스 멜레우스 프로테아제 결정 형태이며, 아밀라제는 무정형 아스퍼길루스 오리자에 아밀라제 형태인 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 포유동물은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 포유동물에게 25,000 USP 단위의 리파제, 25,000 USP 단위의 프로테아제 및 3,750 USP 단위의 아밀라제를 제공하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 포유동물에게 100,000 USP 단위의 리파제, 100,000 USP 단위의 프로테아제 및 15,000 USP 단위의 아밀라제를 제공하는 것인 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 조성물을 상기 포유동물에게 매번 식사 또는 간식과 함께 투여하는 것인 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 포유동물에게 25,000 내지 100,000 USP 단위의 리파제, 25,000 내지 100,000 USP 단위의 프로테아제 및 3,750 내지 15,000 USP 단위의 아밀라제를 제공하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 슬러리, 사쉐(sashet), 현탄액 및 당의정으로 구성된 군으로부터 선택된 경구 제형인 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 조성물을 상기 포유동물에게 매번 식사 또는 간식과 함께 투여하는 것인 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61876404P | 2004-10-14 | 2004-10-14 | |
US60/618,764 | 2004-10-14 | ||
PCT/US2005/036802 WO2006044529A1 (en) | 2004-10-14 | 2005-10-14 | Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070074622A KR20070074622A (ko) | 2007-07-12 |
KR101333664B1 true KR101333664B1 (ko) | 2013-11-28 |
Family
ID=35840531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077010937A KR101333664B1 (ko) | 2004-10-14 | 2005-10-14 | 췌장 기능부전을 치료하기 위한 리파제, 프로테아제 및아밀라제 함유 조성물 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7718169B2 (ko) |
EP (2) | EP2198880B1 (ko) |
JP (1) | JP4908420B2 (ko) |
KR (1) | KR101333664B1 (ko) |
CN (1) | CN101068565B (ko) |
AT (1) | ATE474592T1 (ko) |
AU (1) | AU2005295754B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0516515B1 (ko) |
CA (1) | CA2584069C (ko) |
CY (2) | CY1110838T1 (ko) |
DE (1) | DE602005022471D1 (ko) |
DK (2) | DK2198880T3 (ko) |
ES (2) | ES2352086T3 (ko) |
HK (1) | HK1109068A1 (ko) |
HR (1) | HRP20161684T1 (ko) |
HU (1) | HUE031245T2 (ko) |
LT (1) | LT2198880T (ko) |
MX (1) | MX2007004534A (ko) |
PL (2) | PL1809320T3 (ko) |
PT (2) | PT1809320E (ko) |
RU (1) | RU2385736C2 (ko) |
SI (2) | SI1809320T1 (ko) |
UA (1) | UA91521C2 (ko) |
WO (1) | WO2006044529A1 (ko) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6632429B1 (en) | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
US20010046493A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-11-29 | Alex Margolin | Lipase-containing composition and methods of use thereof |
US20070053895A1 (en) * | 2000-08-14 | 2007-03-08 | Fallon Joan M | Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders |
IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
PT1729797E (pt) | 2004-03-22 | 2008-12-17 | Solvay Pharm Gmbh | Composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina, contendo tensioactivos |
WO2006002453A2 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Biodevelops Pharma Entwicklung Gmbh | Use of a deubiquitinating compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface |
US20060198838A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-07 | Fallon Joan M | Combination enzyme for cystic fibrosis |
AU2006274835B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories Gmbh | Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder |
US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
US9198871B2 (en) | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
US20070116695A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Fallon Joan M | Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders |
WO2007053619A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Bio-Cat, Inc. | A composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrous as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency |
US10072256B2 (en) | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
BRPI0721103A2 (pt) | 2006-12-21 | 2014-03-04 | Novozymes As | Lipase, método de determinação do desempenho da digestão in vitro de uma lipase em comparação com uma lipase de referência, uso de uma lipase ou de uma mistura de lipases, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de doença |
US20080199448A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Ross Mairi R | Enzyme composition for improving food digestion |
SG186648A1 (en) | 2007-02-20 | 2013-01-30 | Aptalis Pharma Ltd | Stable digestive enzyme compositions |
RU2445952C2 (ru) * | 2007-02-20 | 2012-03-27 | Юранд Фармасьютикалз Лимитед | Стабильные композиции пищеварительных ферментов |
US10087493B2 (en) | 2008-03-07 | 2018-10-02 | Aptalis Pharma Canada Ulc | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
US8658163B2 (en) | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
US20090324730A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of complex regional pain syndrome |
US9320780B2 (en) * | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
PL2318035T3 (pl) * | 2008-07-01 | 2019-10-31 | Curemark Llc | Sposoby i kompozycje do leczenia objawów zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zdrowia psychicznego |
US10776453B2 (en) * | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
EP2328609A1 (en) * | 2008-08-26 | 2011-06-08 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease |
EP2165717A1 (de) | 2008-08-27 | 2010-03-24 | Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG | Verfahren zur Verringerung der viralen und mikrobiellen Belastung feststoffhaltiger biologischer Extrakte |
US20110171294A1 (en) * | 2008-09-30 | 2011-07-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Enzyme composition and application thereof in the treatment of pancreatic insufficiency |
US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
AU2015252099B2 (en) * | 2009-01-06 | 2017-08-10 | Galenagen, Llc | Compositions and methods for the treatment or prevention of staphylococcus aureus infections and for the eradication or reduction of staphylococcus aureus on surfaces |
WO2010080835A1 (en) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Curemark Llc | Compositions and methods for the treatment or the prevention oral infections by e. coli |
KR20170005192A (ko) | 2009-01-06 | 2017-01-11 | 큐어론 엘엘씨 | 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방 및 표면 상의 스타필로코쿠스 아우레우스의 박멸 또는 감소를 위한 조성물 및 방법 |
BRPI0922653B8 (pt) | 2009-01-29 | 2021-05-25 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg | uso de uma lipase bacteriana do tipo pseudomonas em solução aquosa |
US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
WO2010130622A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Dsm Ip Assets B.V. | Enzyme composition for the treatment of prancreatic insufficiency |
PL2295039T5 (pl) | 2009-08-28 | 2023-02-27 | Nordmark Pharma Gmbh | Sposób wytwarzania granulek zawierających pankreatynę, w szczególności mikrogranulek zawierających pankreatynę, oraz wytworzone tym sposobem granulki zawierające pankreatynę |
AU2016216662B2 (en) * | 2009-09-17 | 2017-09-07 | Allergan Therapeutics LLC | Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency |
US8784884B2 (en) * | 2009-09-17 | 2014-07-22 | Stephen Perrett | Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency |
WO2011050135A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Curemark Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
WO2011072069A2 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for extended release of polypeptides |
JP2011162491A (ja) * | 2010-02-10 | 2011-08-25 | Ezaki Glico Co Ltd | 乾燥麹抽出物及びこれを用いた口腔用組成物 |
SE535296C2 (sv) | 2010-09-08 | 2012-06-19 | Anara Ab | Mognad av mag-tarmkanalen |
JP6043929B2 (ja) | 2010-10-01 | 2016-12-14 | アラガン ファーマシューティカルズ インターナショナル リミテッド | 腸溶コーティングされた低力価パンクレリパーゼ製剤 |
FR2966734B1 (fr) * | 2010-10-29 | 2014-07-18 | Max Rombi | Composition comprenant au moins une enzyme proteolytique pour son utilisation pour empecher la synthese des triglycerides |
PL2489349T3 (pl) | 2011-02-17 | 2014-09-30 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg | Granulki pankreatynowe, zwłaszcza mikrogranulki pankreatynowe, oraz sposób ich produkcji |
BR112013027034A8 (pt) | 2011-04-21 | 2018-01-02 | Curemark Llc | "compostos para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos." |
EP2987499B1 (en) | 2011-08-08 | 2019-05-08 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes |
US8268305B1 (en) | 2011-09-23 | 2012-09-18 | Bio-Cat, Inc. | Method and compositions to reduce serum levels of triacylglycerides in human beings using a fungal lipase |
EP3384902B1 (en) * | 2012-02-17 | 2020-12-30 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Methods, compositions, and devices for supplying dietary fatty acid needs |
US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
KR102198633B1 (ko) | 2012-09-19 | 2021-01-05 | 그레스포 에이비 | 뇌기능 향상용 조성물 |
AU2014229330B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Composition containing digestive enzymes and nutrients suitable for enteral administration |
US9861681B2 (en) | 2013-04-18 | 2018-01-09 | The United States of America as represented by the Secretary of the Army, on behalf of the United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases | Therapeutic compositions for neutralizing type I interferons, and methods of use |
US10184121B2 (en) | 2013-06-28 | 2019-01-22 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
MX2016000794A (es) | 2013-07-22 | 2016-12-02 | Allergan Pharmaceuticals Int Ltd | Composiciones farmaceuticas de pancreatina de potencia alta. |
JP2016537387A (ja) | 2013-08-09 | 2016-12-01 | アラガン ファーマシューティカルズ インターナショナル リミテッド | 経腸投与に適した消化酵素組成物 |
CN106659773A (zh) * | 2013-11-05 | 2017-05-10 | 阿勒根制药国际有限公司 | 高效的胰酶药物组合物 |
JP2014193909A (ja) * | 2014-06-04 | 2014-10-09 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg | 医薬調製物 |
GB201501081D0 (en) | 2015-01-22 | 2015-03-11 | Cilian Ag | Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for promoting digestion |
DK3267197T3 (da) * | 2015-03-02 | 2020-10-12 | Toray Industries | Fremgangsmåde og kit til detektionen af pankreatisk dysfunktion |
DE102015114859A1 (de) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Verdauungsenzym, bei der künstlichen Ernährung |
US10258590B2 (en) | 2015-10-14 | 2019-04-16 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Enteral feeding device and related methods of use |
DE102017104472A1 (de) * | 2017-03-03 | 2018-09-06 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Schmelztablette enthaltend Burlulipase und daraus hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung |
US11045396B2 (en) | 2017-08-17 | 2021-06-29 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Devices and methods for the supplementation of a nutritional formula |
FR3079146B1 (fr) | 2018-03-23 | 2020-04-17 | Karim Ioualalen | Formulation gastroprotectrice de complexes d’enzymes permettant de restaurer la fonction digestive. |
US11547745B1 (en) * | 2018-08-23 | 2023-01-10 | Vets Plus, Inc. | Compositions and methods for treating pancreatic enzyme deficiencies in mammals |
KR20220106738A (ko) | 2019-08-30 | 2022-07-29 | 코덱시스, 인코포레이티드 | 조작된 리파제 변이체 |
US20230138700A1 (en) * | 2020-03-30 | 2023-05-04 | Jai WALL | Combined animal-derived and synthetically produced pancreatic enzyme replacement therapy |
US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
CA3233449A1 (en) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Robert Gallotto | Engineered lipase enzymes, manufacture and use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001062280A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Altus Biologics, Inc. | Lipase-containing composition and methods of use thereof |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5017559B2 (ko) | 1972-09-20 | 1975-06-21 | ||
JPS5428820Y2 (ko) * | 1974-06-14 | 1979-09-14 | ||
GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
US4659667A (en) * | 1985-02-26 | 1987-04-21 | Miles Laboratories, Inc. | Process to recover crystalline enzymes and crystalline enzymes produced thereby |
DK154572C (da) * | 1985-08-07 | 1989-04-24 | Novo Industri As | Enzymatisk detergentadditiv, detergent og fremgangsmaade til vask af tekstiler |
JP3079276B2 (ja) * | 1988-02-28 | 2000-08-21 | 天野製薬株式会社 | 組換え体dna、それを含むシュードモナス属菌及びそれを用いたリパーゼの製造法 |
DE3808695A1 (de) * | 1988-03-16 | 1989-10-05 | Henkel Kgaa | Fluessiges waschmittel |
EP0387945B1 (en) | 1989-03-08 | 1993-11-03 | Simon Lodewijk Scharpé | A composition for the treatment of exocrine insufficiency of the pancreas, and the use of said composition |
ES2044718T3 (es) | 1989-12-21 | 1994-01-01 | Novo Nordisk As | Preparacion que contiene enzimas y detergente que contiene dicha preparacion. |
DK173590D0 (da) | 1990-06-06 | 1990-07-19 | Novo Nordisk As | Rekombinante terapeutiske lipaser |
UA27035C2 (uk) | 1990-08-03 | 2000-02-28 | Вертекс Фармас'Ютікалс Інкорпорейтід | Кристал білка, зшитого багатофуhкціоhальhим зшивальним агеhтом (варіаhти), пристрій, що містить кристал білка та спосіб отримаhhя аспартаму |
US5618710A (en) * | 1990-08-03 | 1997-04-08 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Crosslinked enzyme crystals |
US5892013A (en) * | 1990-09-13 | 1999-04-06 | Novo Nordisk A/S | Lipase variants |
WO1993000924A1 (de) * | 1991-07-01 | 1993-01-21 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von lipasen zur herstellung von arzneimitteln |
EP0681609A1 (en) * | 1991-12-20 | 1995-11-15 | Novo Nordisk A/S | A process for the preparation of lipase |
DE69326351T2 (de) * | 1992-06-30 | 2000-05-18 | Cortecs (Uk) Ltd., Isleworth | Verwendung von enzymen insbesondere brorelain zur behandlung von nicht-infektiöser diarrhöe |
DK154292D0 (da) * | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Novo Nordisk As | Nyt enzym |
DK39693D0 (da) * | 1993-04-02 | 1993-04-02 | Novo Nordisk As | Enzym |
GB9403344D0 (en) * | 1994-02-22 | 1994-04-13 | Cortecs Ltd | Medical application of bromelain |
DE4408152A1 (de) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Immobilisierte Lipasen in hydrophoben Sol-Gel-Materialien |
WO1995030744A2 (en) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | Genencor International Inc. | Lipases with improved surfactant resistance |
EP0828509B1 (en) | 1995-05-31 | 2005-01-26 | Medzyme N.V. | Composition to improve digestibility and utilisation of nutrients |
US5932212A (en) * | 1996-05-24 | 1999-08-03 | Altus Biologics, Inc. | Crosslinked protein crystal formulations and their use as catalysts in organic solvents |
US5750104A (en) * | 1996-05-29 | 1998-05-12 | Digestive Care Inc. | High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith |
US6140475A (en) | 1997-04-11 | 2000-10-31 | Altus Biologics Inc. | Controlled dissolution crosslinked protein crystals |
EP1009759B1 (en) | 1997-09-05 | 2008-05-28 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Carbohydrate crosslinked glycoprotein crystals |
US6013680A (en) * | 1997-10-21 | 2000-01-11 | Amano Pharmaceutical Co., Ltd. | Digestive enzyme-containing medicament |
US6541606B2 (en) * | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
WO1999055310A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
US6156552A (en) * | 1998-02-18 | 2000-12-05 | Novo Nordisk A/S | Lipase variants |
US6042823A (en) * | 1998-07-02 | 2000-03-28 | Amano Pharmaceuticals Co., Ltd. | Enzyme composition and use thereof |
AR032392A1 (es) * | 2001-01-19 | 2003-11-05 | Solvay Pharm Gmbh | Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado. |
-
2005
- 2005-10-14 CN CN2005800410804A patent/CN101068565B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-14 PT PT05814918T patent/PT1809320E/pt unknown
- 2005-10-14 EP EP10158639.4A patent/EP2198880B1/en active Active
- 2005-10-14 DE DE602005022471T patent/DE602005022471D1/de active Active
- 2005-10-14 MX MX2007004534A patent/MX2007004534A/es active IP Right Grant
- 2005-10-14 LT LTEP10158639.4T patent/LT2198880T/lt unknown
- 2005-10-14 KR KR1020077010937A patent/KR101333664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-10-14 PT PT101586394T patent/PT2198880T/pt unknown
- 2005-10-14 AU AU2005295754A patent/AU2005295754B2/en not_active Ceased
- 2005-10-14 BR BRPI0516515-6A patent/BRPI0516515B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-14 UA UAA200705128A patent/UA91521C2/ru unknown
- 2005-10-14 SI SI200531137T patent/SI1809320T1/sl unknown
- 2005-10-14 US US11/251,278 patent/US7718169B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-14 DK DK10158639.4T patent/DK2198880T3/en active
- 2005-10-14 ES ES05814918T patent/ES2352086T3/es active Active
- 2005-10-14 AT AT05814918T patent/ATE474592T1/de active
- 2005-10-14 PL PL05814918T patent/PL1809320T3/pl unknown
- 2005-10-14 PL PL10158639T patent/PL2198880T3/pl unknown
- 2005-10-14 CA CA2584069A patent/CA2584069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-14 SI SI200532132T patent/SI2198880T1/sl unknown
- 2005-10-14 WO PCT/US2005/036802 patent/WO2006044529A1/en active Application Filing
- 2005-10-14 JP JP2007536877A patent/JP4908420B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-14 RU RU2007117728/15A patent/RU2385736C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-14 HU HUE10158639A patent/HUE031245T2/en unknown
- 2005-10-14 DK DK05814918.8T patent/DK1809320T3/da active
- 2005-10-14 EP EP05814918A patent/EP1809320B1/en active Active
- 2005-10-14 ES ES10158639.4T patent/ES2614157T3/es active Active
-
2007
- 2007-12-31 HK HK07114318.9A patent/HK1109068A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-18 CY CY20101100929T patent/CY1110838T1/el unknown
-
2016
- 2016-12-08 HR HRP20161684TT patent/HRP20161684T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-26 CY CY20171100119T patent/CY1118597T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001062280A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Altus Biologics, Inc. | Lipase-containing composition and methods of use thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101333664B1 (ko) | 췌장 기능부전을 치료하기 위한 리파제, 프로테아제 및아밀라제 함유 조성물 | |
US20100196344A1 (en) | Compositions and methods for treating pancreatic insufficiency | |
EP1261368B1 (en) | Crosslinked, non-fungal lipase-containing composition and methods of use thereof | |
US20040057944A1 (en) | Microbial enzyme mixtures useful to treat digestive disorders | |
AU2001249072A1 (en) | Lipase-containing composition and methods of use thereof | |
HUE026168T2 (en) | Stable digestive enzyme compositions | |
WO1996038170A1 (en) | Composition to improve digestibility and utilisation of nutrients | |
JP2008500055A (ja) | 医薬用途のための酵素 | |
AU2004285558A1 (en) | Non-pancreatic proteases for controlling plasma cholecystokinin (CCK) concentration and for treating pain | |
US4729893A (en) | Enteric encapsulation of ancrod for oral administration | |
JPH11189544A (ja) | 消化酵素含有医薬品 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B701 | Decision to grant | ||
N231 | Notification of change of applicant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161019 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171018 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |