KR102198633B1 - 뇌기능 향상용 조성물 - Google Patents
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Abstract
알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염 (AKG), 및 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 효소를 포함하는 조성물, 나아가 신경질환 및/또는 신경변성질환, 신경성외상, 우울증 또는 만성피로증후군에서의 해당 조성물의 의학적 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 의약품 및 영양보조식품 분야에 관한 것으로, 특히 신경질환 및/또는 신경변성질환의 치료와 뇌기능 향상에 관한 것이다.
신경줄기세포에서의 새 뉴런 형성(신경발생)은 인간을 포함하는 성년체 포유류에게서 평생에 걸쳐 지속되는 현상으로 알려져 있다. 단 해당 현상은 연령에 따라 감소하는 분명한 경향을 보인다. 성년체의 신경발생에 있어서 가장 활동적인 유전자 좌위(locus)는 기억과 공간지각에서 중심적인 역할을 담당하는 해마이다. 해마는 알츠하이머병으로 손상을 가장 먼저 입는 영역이기도 하다. 상당수의 신경질환(특히 파킨슨병 또는 알츠하이머병 등의 신경변성질환, 또는 우울증)을 성년체의 신경발생 자극에 의해 치료할 수 있다는 가설을 입증하기 위해, 해당 방법에 대한 연구가 집중적으로 실시되었다.
호산구(또는 호산성 과립구)는 기생체 방어에 관하는 백혈구이며, 또한 신생물성 질환, 자기면역질환 및 알레르기성 질환에도 관여한다. 호산구의 숫자를 감소시키는 치료는 코르티코스테로이드, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 류코트리엔 길항제 및 이마티닙 등으로 다양하지만, 이들 모두에겐 결함이 있었다.
호산구증가증, 신경질환 및/또는 신경변성질환에 연관된 장애 치료법의 대안 및/또는 개선, 나아가 뇌기능의 증진에 대한 의학적 요구는 아직 충족되지 않고 있다.
본 발명의 목적은 상술한 치료 및 해당 치료의 수단을 제공하는 것이다.
본원에 있어서, 별도의 기재가 없는 한, 약어 AKG는 알파-케토글루타르산(식 I을 참조):
식 I
및 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 본 발명에서 상기의 염은 유기염 또는 무기염이다. 바람직한 염의 예로는 알파-케토글루타르산의 나트륨염 및 칼슘염을 들 수 있다(각각 Na-AKG 및 Ca-AKG로 표기함). 기타 바람직한 염에는 칼륨-AKG와 마그네슘-AKG, 아울러 반대이온이 단백질(아르기닌, 류신, 이소류신 등), 피리독신, 키토산, 크레아틴 또는 오르티닌에서 자연적으로 발생하는 아미노산인 알파-케토글루타르산의 유기염이 포함된다.
<약학적으로 허용 가능한 염>은, 지정 피험체에게 지정된 양을 투여해도 해롭지 않으며, 특정한 목적에 적합한 안정성과 가용성을 나타낸다는 의미에서 약학적으로 허용 가능한 모든 종류의 염을 망라한다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서 알파-케토글루타르산염의 반대이온이 그 자체로 활성성분이 아닌 것이 바람직하지만, 반대이온이 활성성분이어도 허용 가능한 경우는 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서 <리파아제>란 지방산, 글리세롤, 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드를 방출하는 트라이글리세라이드로부터 지방산의 가수분해 방출(hydrolytic release)을 촉진하는 효소를 가리킨다. 리파아제는 긴사슬 또는 중간사슬 다불포화지방산(PUFA)의 방출을 촉진하는 것이 바람직하다. 여기서 <긴사슬>은 탄소원자12개 이상의 꼬리를 가진 지방산을, <중간사슬>은 탄소원자 6 내지 12개의 꼬리를 가진 지방산을 가리킨다. <다불포화(polyunsaturated)>는 다불포화 지방산의 꼬리에 존재하는 탄소원자 사이에 최소한 두 개의 이중결합이 존재하는 것을 의미한다. PUFA의 예로, 리놀레산, 리놀레라이드산, a-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 리파아제의 활성은 실질적으로 pH에게 의존하지 않고, pH 6~8에서 활성화되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 가리키는 리파아제는 인간, 동물, 식물, 진균, 세균, 진핵생물 및 원핵생물 등에서 유래하는 모든 리파아제를 포함하며, 리파아제를 재조합방법(recombinant means) 혹은 비재조합방법(non-recombinant means)으로 생성했는지의 여부는 이 경우 상관하지 않는다.
리파아제는 산 안정성(acid stable)을 띠는 것이 바람직하다. 산 안정성 리파아제는 리파아제-CLEC(가교효소결정)이어도 좋다. 리파아제-CLEC 결정 및 그 제조방법은 본 분야에서 주지의 사실로, 예를 들어 본원에 원용되어 있는 US2006/0121017을 참조할 수 있다. 위장에서의 활성손실, 즉 제산제, 프로톤펌프억제제 또는 기타 적합한 약리학적 방법에 의해 감소한 환자의 위 산성도를 보완하고자 투여량을 늘렸을 경우, 혹은 리파아제가 본 분야에서 주지의 보호성 장내 제제(protective enteric formulation)에서 생성된 경우, 산 비안정성(non-acid stable) 리파아제를 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에 있어서 <프로테아제>란 단백질에 있어서 내부 아미드 펩티드 결합의 분열을 촉진하는 효소인 프로테이나아제, 단백질분해효소 또는 펩티다아제를 가리킨다. 특히 프로테아제는 한 아미노산의 카르복실기와 다른 아미노산의 아미노기 사이에 존재하는 아미드 연쇄를 개렬(cleaving)하여 단백질을 보다 작은 단백질/펩티드 및/또는 그 성분인 아미노산으로 전환하는 것을 촉진한다. 프로테아제는 일반적으로 촉매종류로 분류되며, 예를 들어 아스파르트산 펩티다아제, 시스테인(티올) 펩티다아제, 메탈로펩티다아제, 세린 펩티다아제, 트레오닌 펩티다아제, 알칼리성 또는 세미알칼리성 프로테아제, 중성 펩티다아제 및 미상의 촉매기구의 펩티다아제로 나눌 수 있다 (http://merops.sanger.ac.uk를 참조). 모든 촉매 종류는 본 발명에서 정의하는 용어에 포함되는 것으로 간주한다. 본 발명에서 가리키는 프로테아제는 인간, 동물, 식물, 진균, 세균, 진핵생물 및 원핵생물 등에서 유래하는 모든 프로테아제를 포함하며, 프로테아제를 재조합방법 혹은 비재조합방법으로 생성했는지의 여부는 이 경우 상관하지 않는다.
본 발명에 있어서 <아밀라아제>란 광범위한 기질특이성을 가지고, 전분, 글리코겐 및 3개 이상의 α-1,4-연결형 D-글루코오스 단위 생산 말토오스, 글루코오스 및/또는 2~3단위의 한계 덱스트린을 함유하는 관련 다당류의 α-1,4-글루코시드 결합의 가수분해를 촉진하는 아밀라아제 효소를 가리킨다. 본 발명에서 가리키는 아밀라아제는 인간, 동물, 식물, 진균, 세균, 진핵생물 및 원핵생물 등에서 유래하는 모든 아밀라아제를 포함하며, 아밀라아제를 재조합방법 혹은 비재조합방법으로 생성했는지의 여부는 이 경우 상관하지 않는다.
<USP단위>는 약제 또는 조성물에 존재하는 효소 활성을 나타내는 미국약전(United States Pharmacopoeia)의 단위를 가리킨다. 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제의 1 USP단위는 USP, U.S. Pharmacopeia National Formulary, USP 24, pp. 1254-1255 (2000)의 판크레리파아제 항목에 정의되어 있다. 상기의 참고문헌은 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제의 평가법을 개시하며, 해당 내용은 본원에 원용된다.
본 발명에 있어서 <신경발생>이란 신경줄기세포로부터 새 뉴런이 형성되는 과정을 가리킨다. 신경발생에 있어서, 미분화 신경전구세포 또는 줄기세포로부터 새 뉴런, 성상세포, 신경교 및 기타 신경계열이 활성생성된다.
본 발명에 있어서 <신경변성질환>이란 뉴런의 구조 및/또는 기능의 진행성 손실을 유발하는 질환을 가리키는 포괄적 용어이다. 이 경우 뉴런의 사망 여부는 고려 대상이 아니다. 신경변성질환의 예로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성측색경화증을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 있어서 <호산구증가증>은 원발성 호산구증가증과 호산구 수의 증가가 증상으로 나타나는 상태 양쪽 모두를 포괄한다.
본 발명에 있어서 <판크레리파아제>는 해당 기술분야에서 정의하는 일반적인 의미의 판크레리파아제는 물론, 췌장 효소(pancreatin)와 같은 유사 조합제 및 동물에서 채취한 유사 조합제를 모두 포괄한다.
본 발명은 다음의 항목을 제공한다.
1. 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염(AKG)과, 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 효소를 포함하는 조성물.
2. 제 1항목에 있어서, 리파아제, 프로테아제 및/또는 아밀라아제를, 표 Y 및 표 Z를 참고로 하여 표 X에 제시된 실시형태에 따른 양으로 포함하는, 조성물.
3. 제 1항목 또는 제 2항목에 있어서, 리파아제를 포함하는, 조성물.
4. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 포유류 리파아제인, 조성물.
5. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 미생물 리파아제인, 조성물.
6. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 세균성 리파아제인, 조성물.
7. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 판크레리파아제 리파아제인, 조성물.
8. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 리프로타마아제 리파아제인, 조성물.
9. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 Pseudomonas 리파아제인, 조성물.
10. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 인간 또는 기타 포유류, 바람직하게는 인간의 담즙산염 자극성 리파아제(BSSL)인, 조성물.
11. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 인간 또는 기타 포유류, 바람직하게는 인간의 담즙산염 의존성 리파아제(BSDL)인, 조성물.
12. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 Rhizopus oryzae 리파아제인, 조성물.
13. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 Chromobacterium viscosum 리파아제인, 조성물.
14. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 Rhizopus delemar 리파아제인, 조성물.
15. 제 3항목에 있어서, 상기 리파아제는 Burkholderia 리파아제인, 조성물.
16. 제 15항목에 있어서, 상기 리파아제는 Burkholderia cepacia 리파아제인, 조성물.
17. 제 16항목에 있어서, 상기 리파아제는 가교 리파아제 결정인 Burkholderia cepacia 리파아제인, 조성물.
18. 제 1항목 내지 제 17항목 중 어느 한 항목에 있어서, 프로테아제를 포함하는, 조성물.
19. 제 18항목에 있어서, 상기 프로테아제는 포유류 프로테아제인, 조성물.
20. 제 18항목에 있어서, 상기 프로테아제는 미생물 프로테아제인, 조성물.
21. 제 18항목에 있어서, 상기 프로테아제는 진균성 프로테아제인, 조성물.
22. 제 18항목에 있어서, 상기 프로테아제는 판크레리파아제 프로테아제인, 조성물.
23. 제 18항목에 있어서, 상기 프로테아제는 리프로타마아제 프로테아제인, 조성물.
24. 제 18항목에 있어서, 상기 프로테아제는 Aspergillus 프로테아제인, 조성물.
25. 제 24항목에 있어서, 상기 프로테아제는 Aspergillus melleus 프로테아제인, 조성물.
26. 제 1항목 내지 제 25항목 중 어느 한 항목에 있어서, 아밀라아제를 포함하는, 조성물.
27. 제 26항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 포유류 아밀라아제인, 조성물.
28. 제 26항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 미생물 아밀라아제인, 조성물.
29. 제 26항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 진균성 아밀라아제인, 조성물.
30. 제 26항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 판크레리파아제 아밀라아제인, 조성물.
31. 제 26항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 리프로타마아제 아밀라아제인, 조성물.
32. 제 26항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 Aspergillus 아밀라아제인, 조성물.
33. 제 32항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 Aspergillus oryzae 아밀라아제인, 조성물.
34. 제 1항목 내지 제 17항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 조성물은 AKG 1mmol당 200~20,000 USP단위의 리파아제를 포함하는, 조성물.
35. 제 18항목 내지 제 25항목, 또는 제 34항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 조성물은 AKG 1mmol당 500~50,000 USP단위의 프로테아제를 포함하는, 조성물.
36. 제 26항목 내지 제 33항목, 또는 제 34항목 내지 제 35항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 조성물은 AKG 1mmol당 200~20,000 USP단위의 아밀라아제를 포함하는, 조성물.
37. 제 1항목에 있어서, 가교 리파아제 결정인 AKG 1g당 3,000~300,000 USP단위의 Burkholderia cepacia 리파아제, AKG 1g당 2,000~200,000 USP단위의 Aspergillus melleus 프로테아제, 및 AKG 1g당 300~30,000 USP단위의 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함하는, 조성물.
38. 제 1항목에 있어서, AKG 1g당 300~300,000 USP 리파아제 단위의 리프로타마아제에 대응하는 양의 리프로타마아제를 포함하는, 조성물.
39. 제 1항목에 있어서, AKG 1g당 300~300,000 USP 리파아제 단위의 판크레리파아제에 대응하는 양의 판크레리파아제를 포함하는, 조성물.
40. 상기 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 조성물은 알파-케토글루타르산 나트륨을 포함하는, 조성물.
41. 상기 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 조성물은 알파-케토글루타르산 칼슘을 포함하는, 조성물.
42. 상기 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약제로 사용되는, 조성물.
43. 상기 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상 및 인지·학습·기억장애로부터 선택되는 신경질환의 치료 또는 예방에 사용되는, 조성물.
44. 상기 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 알츠하이머병, 경도인지장애(MCI), 파킨슨병 및 파킨슨증후군, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 뇌경색, 외상성뇌손상, 우울증, 양극성 우울증/장애, 만성피로증후군, 불안증후군/장애, 자폐증, 아스퍼거증후군, 주의력결핍장애, 인지수행능력 또는 기억력 관련장애로부터 선택되는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는, 조성물.
45. 제 44항목에 있어서, 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방에 사용되는, 조성물.
46. 상기 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 환자에게 하루당 AKG 0.1~30g을 함유하는 양의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되는, 조성물.
47. 제 1항목 내지 제 45항목 중 어느 한 항목에 있어서, 인간 환자에게 AKG 0.5~240mmol을 함유하는 양의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되는, 조성물.
48. 제 47항목에 있어서, 환자에게 하루당 AKG 0.5~24mmol을 함유하는 양의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되는, 조성물.
49. 제 48항목에 있어서, 환자에게 하루당 AKG 1~12mmol을 함유하는 양의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되는, 조성물.
50. 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방에 사용되는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
51. 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상, 인지·학습·기억장애, 알츠하이머병, 경도인지장애(MCI), 파킨슨병 및 파킨슨증후군, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 뇌경색, 외상성뇌손상, 우울증, 양극성 우울증/장애, 만성피로증후군, 불안증후군/장애, 자폐증, 아스퍼거증후군, 주의력결핍장애, 인지수행능력 또는 기억력 관련장애의 치료 또는 예방 방법에 사용되며, 상기 방법은, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 그 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제로부터 선택되는 1종 이상의 효소를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
52. 제 51항목에 있어서, 상기 방법은, 리파아제, 프로테아제 및/또는 아밀라아제를, 표 Y 및 표 Z를 참고로 하여 표 X에 제시된 실시형태에 따라 AKG의 양에 관련된 양으로 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
53. 제 51항목 또는 제 52항목에 있어서, 상기 방법은 리파아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
54. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 포유류 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
55. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 미생물 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
56. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 세균성 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
57. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 판크레리파아제 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
58. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 리프로타마아제 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
59. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 Pseudomonas 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
60. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 인간 또는 기타 포유류, 바람직하게는 인간의 담즙산염 자극성 리파아제(BSSL)인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
61. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 인간 또는 기타 포유류, 바람직하게는 인간의 담즙산염 의존성 리파아제(BSDL)인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
62. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 Rhizopus oryzae 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
63. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 Chromobacterium viscosum 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
64. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 Rhizopus delemar 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
65. 제 53항목에 있어서, 상기 리파아제는 Burkholderia 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
66. 제 65항목에 있어서, 상기 리파아제는 Burkholderia cepacia 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
67. 제 66항목에 있어서, 상기 리파아제는 가교 리파아제 결정인 Burkholderia cepacia 리파아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
68. 제 51항목 내지 제 67항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 프로테아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
69. 제 68항목에 있어서, 상기 프로테아제는 포유류 프로테아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
70. 제 68항목에 있어서, 상기 프로테아제는 미생물 프로테아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
71. 제 68항목에 있어서, 상기 프로테아제는 진균성 프로테아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
72. 제 68항목에 있어서, 상기 프로테아제는 판크레리파아제 프로테아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
73. 제 68항목에 있어서, 상기 프로테아제는 리프로타마아제 프로테아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
74. 제 68항목에 있어서, 상기 프로테아제는 Aspergillus 프로테아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
75. 제 74항목에 있어서, 상기 프로테아제는 Aspergillus melleus 프로테아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
76. 제 51항목 내지 제 75항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 아밀라아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
77. 제 76항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 포유류 아밀라아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
78. 제 76항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 미생물 아밀라아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
79. 제 76항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 진균성 아밀라아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
80. 제 76항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 판크레리파아제 아밀라아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
81. 제 76항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 리프로타마아제 아밀라아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
82. 제 76항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 Aspergillus 아밀라아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
83. 제 82항목에 있어서, 상기 아밀라아제는 Aspergillus oryzae 아밀라아제인, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
84. 제 51항목 내지 제 83항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 AKG 1mmol당 200~20,000 USP단위의 리파아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
85. 제 51항목 내지 제 84항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 AKG 1mmol당 500~5,000 USP단위의 프로테아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
86. 제 51항목 내지 제 85항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 AKG 1mmol당 200~20,000 USP단위의 아밀라아제 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
87. 제 51항목에 있어서, 상기 방법은, 가교 리파아제 결정인 AKG 1g당 3,000~300,000 USP단위의 Burkholderia cepacia 리파아제, AKG 1g당 2,000~200,000 USP단위의 Aspergillus melleus 프로테아제, 및 AKG 1g당 300~30,000 USP단위의 Aspergillus oryzae 아밀라아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
88. 제 51항목에 있어서, 상기 방법은 AKG 1g당 300~300,000 USP 리파아제 단위의 리프로타마아제에 대응하는 양의 리프로타마아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
89. 제 51항목에 있어서, 상기 방법은 AKG 1g당 300~300,000 USP 리파아제 단위의 판크레리파아제에 대응하는 양의 판크레리파아제의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
90. 제 51항목 내지 제 89항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 알파-케토글루타르산 나트륨의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
91. 제 51항목 내지 제 90항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 알파-케토글루타르산 칼슘의 투여를 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
92. 제 51항목 내지 제 91항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 피험자에게 하루당 AKG 0.03~100g을 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
93. 제 51항목 내지 제 91항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 방법은 피험자에게 하루당 AKG 0.5~240mmol을 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
94. 제 93항목에 있어서, 상기 방법은 피험자에게 하루당 AKG 0.5~24mmol을 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
95. 제 94항목에 있어서, 상기 방법은 피험자에게 하루당 AKG 1~12mmol을 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
96. 제 95항목에 있어서, 상기 방법은 피험자에게 하루당 AKG 3~9mmol을 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
각 군에 관한 설명은 표 1 및 실시예 1을 참조한다.
도 1은 본 발명에 의해 해마의 CA1 영역에 있어 추체세포층(pyramidal layer) 1mm당 증가한 네스틴 양성 뉴런(nestin-positive neuron)의 숫자로 나타나는, 성체 신경발생의 증가를 설명하기 위한 것이다. 별표(*)는 통계적으로 유의한 차이를 가리킨다.
도 2는 T형 미로시험에서의 자발적 교체행동의 비율로 나타나는, 본 발명에 의한 인지수행능력의 향상을 설명한다. (+)는 실험동물이 좌우 통로를 제대로 찾아간 성공적 시도의 횟수이고, (-)는 실험동물이 같은 통로를 두 번 찾아간 실패 시도의 횟수이다.
도 3은 혈액화학분석의 결과를 나타낸다. 도 3A는 혈소판 103/㎕, 도 3B는 림프구(%), 도 3C는 호산구(%), 도 3D는 단핵세포(%)이다. 글자 a 또는 c는 대조군(p<0.05)에 대한 통계적으로 유의한 차이를 가리킨다.
도 4는 기타 치료군에 있어서 해마의 CA1 영역 100㎛2당 시냅스 말단의 평균숫자를 나타낸다. 별표(*)는 대조군(p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 5는 기타 치료군에 있어서 해마의 CA1 영역의 시냅스 말단 평균면적(㎛2)을 나타낸다.
도 6은 해마의 CA1 영역에 있어서, 시냅스(A)당 및 시냅스 말단(B) 100 ㎛2당 시냅스 소포의 평균숫자를 나타낸다. 별표(*)는 대조군 (p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 7은 시냅스 소포로부터 시냅스 전말단의 활성대(active zone)까지의 평균거리(nm)를 나타낸다. 별표(*)는 대조군 (p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 8은 시냅스 전말단의 소포로부터 가장 가까운 이웃 소포까지의 평균거리(nm)를 나타낸다. 별표(*)는 대조군 (p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 9는 해마의 CA1 영역에 있어서 천공 시냅스와 다중 시냅스의 비율(proportion, %)을 나타낸다. 나머지는 단순 시냅스에 해당한다. 회색 및 검은색 막대 위의 글자는 p<0.05일 때의 통계적 차이를 설명하고 있다. 같은 글자가 있는 막대끼리는 상호간에 통계적으로 유의한 차이가 없다. C는 연령적합(고령)대조군을 가리킨다.
도 10은 T형 미로시험에서의 자발적 교체행동의 비율로 나타나는, 본 발명에 의한 인지수행능력의 향상을 보여준다(실시예 5를 참조). 본 시험은 출생(0개월째) 당시 실시하여 2개월째 및 4개월째에 반복되었다. 변형 발트법(modified Wald method)으로 산출한 95% 신뢰구간으로 성공횟수의 비율(fraction)을 나타내었다. 기선(baseline)(0)에서의 치료와 4개월째의 치료는, 95% 신뢰구간이 겹치기 않기 때문에 적어도 p<0.05에서 통계적으로 유의한 차이점을 보여준다.
도 11은 T형 미로시험에서 2개월째 및 4개월째(통합 결과)에 기선 시점에서의 인지수행능력보다 둔화 또는 향상된 능력을 보여주는 실시예 5의 개별 동물의 비율(fraction)을 나타낸다. 실험군에서 능력이 향상된 동물의 비율은 검은색 막대로, 능력이 열화된 동물의 비율은 회색 막대로 표기했다. 1군은 연령적합 미치료군, 2군은 AKG+효소를 사용한 치료군이다. 차이는 p<0.05에서 현저하게 나타났다.
도 1은 본 발명에 의해 해마의 CA1 영역에 있어 추체세포층(pyramidal layer) 1mm당 증가한 네스틴 양성 뉴런(nestin-positive neuron)의 숫자로 나타나는, 성체 신경발생의 증가를 설명하기 위한 것이다. 별표(*)는 통계적으로 유의한 차이를 가리킨다.
도 2는 T형 미로시험에서의 자발적 교체행동의 비율로 나타나는, 본 발명에 의한 인지수행능력의 향상을 설명한다. (+)는 실험동물이 좌우 통로를 제대로 찾아간 성공적 시도의 횟수이고, (-)는 실험동물이 같은 통로를 두 번 찾아간 실패 시도의 횟수이다.
도 3은 혈액화학분석의 결과를 나타낸다. 도 3A는 혈소판 103/㎕, 도 3B는 림프구(%), 도 3C는 호산구(%), 도 3D는 단핵세포(%)이다. 글자 a 또는 c는 대조군(p<0.05)에 대한 통계적으로 유의한 차이를 가리킨다.
도 4는 기타 치료군에 있어서 해마의 CA1 영역 100㎛2당 시냅스 말단의 평균숫자를 나타낸다. 별표(*)는 대조군(p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 5는 기타 치료군에 있어서 해마의 CA1 영역의 시냅스 말단 평균면적(㎛2)을 나타낸다.
도 6은 해마의 CA1 영역에 있어서, 시냅스(A)당 및 시냅스 말단(B) 100 ㎛2당 시냅스 소포의 평균숫자를 나타낸다. 별표(*)는 대조군 (p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 7은 시냅스 소포로부터 시냅스 전말단의 활성대(active zone)까지의 평균거리(nm)를 나타낸다. 별표(*)는 대조군 (p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 8은 시냅스 전말단의 소포로부터 가장 가까운 이웃 소포까지의 평균거리(nm)를 나타낸다. 별표(*)는 대조군 (p<0.05)과 비교했을 때의 통계적 유의성을 가리킨다.
도 9는 해마의 CA1 영역에 있어서 천공 시냅스와 다중 시냅스의 비율(proportion, %)을 나타낸다. 나머지는 단순 시냅스에 해당한다. 회색 및 검은색 막대 위의 글자는 p<0.05일 때의 통계적 차이를 설명하고 있다. 같은 글자가 있는 막대끼리는 상호간에 통계적으로 유의한 차이가 없다. C는 연령적합(고령)대조군을 가리킨다.
도 10은 T형 미로시험에서의 자발적 교체행동의 비율로 나타나는, 본 발명에 의한 인지수행능력의 향상을 보여준다(실시예 5를 참조). 본 시험은 출생(0개월째) 당시 실시하여 2개월째 및 4개월째에 반복되었다. 변형 발트법(modified Wald method)으로 산출한 95% 신뢰구간으로 성공횟수의 비율(fraction)을 나타내었다. 기선(baseline)(0)에서의 치료와 4개월째의 치료는, 95% 신뢰구간이 겹치기 않기 때문에 적어도 p<0.05에서 통계적으로 유의한 차이점을 보여준다.
도 11은 T형 미로시험에서 2개월째 및 4개월째(통합 결과)에 기선 시점에서의 인지수행능력보다 둔화 또는 향상된 능력을 보여주는 실시예 5의 개별 동물의 비율(fraction)을 나타낸다. 실험군에서 능력이 향상된 동물의 비율은 검은색 막대로, 능력이 열화된 동물의 비율은 회색 막대로 표기했다. 1군은 연령적합 미치료군, 2군은 AKG+효소를 사용한 치료군이다. 차이는 p<0.05에서 현저하게 나타났다.
발명자들은 AKG, 아울러 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제를 포함하는 조성물이 신경발생과 인지에 영향을 미친다는 사실을 밝혀냈다. AKG와 상술한 효소들을 조합한 결과, 신경발생과 인지 향상에 상승효과를 가져왔다. 해당 조합은 시냅스 형태(synaptic morphology)에도 상승효과를 미쳤다.
상승작용 조성물
제 1양태에 있어서, 본 발명은 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염(AKG)과, 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 효소를 포함하며, 각 성분은 상승적 유효상대량으로 존재하는 신규 상승작용 조성물을 개시한다.
상기 조성물은 신경발생 촉진, 시냅스 형태 향상, 호산구 감소, 후술할 각종 상태의 치료 등에서 상승효과를 발휘한다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 리파아제를 포함하나 프로테아제 또는 아밀라아제는 포함하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 프로테아제를 포함하나 리파아제 또는 아밀라아제는 포함하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 아밀라아제를 포함하나 리파아제 또는 프로테아제는 포함하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 리파아제와 프로테아제를 포함하나 아밀라아제는 포함하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 리파아제와 아밀라아제를 포함하나 프로테아제는 포함하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 프로테아제와 아밀라아제를 포함하나 리파아제는 포함하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제를 포함한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제(혹은 이들의 조합물)는 해당 분야에서 주지의 것으로, 예를 들어 US2006/012017, US2004/0057944, US2001/0046493 및 US6,051,220(이상, 전문 원용)을 참조할 수 있다.
해당 조성물은 약학적 또는 영양학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함해도 좋다. 해당 조성물은 필요에 따라 추가 활성성분을 함유할 수 있다. 다만, 추가 활성성분을 함유하지 않는 편이 바람직하다.
조성물은 경구투여용인 것이 바람직하다. 함유 성분을 경구투여할 수 있도록 해당 분야에서 주지의 방법으로 조제하여도 좋다. 제제가 비산안정성(non-acid stable) 리파아제를 포함할 경우, 적어도 이 성분을 장용피복제로 봉입하는 것이 바람직하다. 상기 피복제는 해당 분야에서 주지의 사실이며 시중에 제품으로 나와 있다.
해당 조성물은 식품보조제, 영양보조제, 의약조성물, 영양보조식품 또는 식품첨가제여도 좋다.
리파아제
제 1양태의 조성물은 리파아제를 포함해도 좋고, 필요에 따라 후술하는 프로테아제, 후술하는 아밀라아제, 또는 양쪽 모두와 조합하여 포함해도 좋다. 리파아제는 포유류 리파아제, 미생물 리파아제, 세균성 리파아제, 판크레리파아제 리파아제(판크레리파아제에 포함되어 있는 리파아제), 리프로타마아제 리파아제(리프로타마아제에 포함되어 있는 리파아제), Pseudomonas 리파아제, 인간 또는 기타 포유류의 담즙산염 자극성 리파아제(BSSL) 혹은 담즙산염 의존성 리파아제(BSDL), Rhizopus oryzae 리파아제, Chromobacterium viscosum 리파아제, Rhizopus delemar 리파아제, Burkholderia 리파아제, 보다 바람직한 Burkholderia cepacia 리파아제, 가장 바람직한 가교 리파아제 결정인 Burkholderia cepacia 리파아제로부터 선택해도 좋다.
해당 조성물은 AKG 1g당 300~3,000,000 USP단위의 리파아제를 포함해도 좋으며, AKG 1g당 3,000~300,000 USP단위의 리파아제가 바람직하고, AKG 1g당 6,000~150,000 USP단위의 리파아제가 보다 바람직하고, AKG 1g당 15,000~60,000 USP단위의 리파아제가 더욱 바람직하고, AKG 1g당 약 30,000 USP단위의 리파아제가 가장 바람직하다.
프로테아제
제 1양태의 조성물은 프로테아제를 포함해도 좋고, 필요에 따라 상술한 리파아제, 후술하는 아밀라아제, 또는 양쪽 모두와 조합하여 포함해도 좋다. 프로테아제는 포유류 프로테아제, 미생물 프로테아제, 진균성 프로테아제, 판크레리파아제 프로테아제(판크레리파아제에 포함되어 있는 프로테아제), 리프로타마아제 프로테아제(리프로타마아제에 포함되어 있는 프로테아제), Aspergillus 프로테아제, 가장 바람직한 Aspergillus melleus 프로테아제로부터 선택해도 좋다.
해당 조성물은 AKG 1g당 200~2,000,000 USP단위의 프로테아제를 포함해도 좋으며, AKG 1g당 2,000~200,000 USP단위의 프로테아제가 바람직하고, AKG 1g당 4,000~100,000 USP단위의 프로테아제가 보다 바람직하고, AKG 1g당 10,000~40,000 USP단위의 프로테아제가 더욱 바람직하고, AKG 1g당 약 20,000 USP단위의 프로테아제가 가장 바람직하다.
아밀라아제
제 1양태의 조성물은 아밀라아제를 포함해도 좋고, 필요에 따라 상술한 리파아제, 상술한 프로테아제, 또는 양쪽 모두와 조합하여 포함해도 좋다. 아밀라아제는 포유류 아밀라아제, 미생물 아밀라아제, 진균성 아밀라아제, 판크레리파아제 아밀라아제(판크레리파아제에 포함되어 있는 아밀라아제), 리프로타마아제 아밀라아제(리프로타마아제에 포함되어 있는 아밀라아제), Aspergillus 아밀라아제, 가장 바람직한 Aspergillus oryzae 아밀라아제로부터 선택해도 좋다.
해당 조성물은 AKG 1g당 30.0~3,000,000 USP단위의 아밀라아제를 포함해도 좋으며, AKG 1g당 300~300,000 USP단위의 아밀라아제가 바람직하고, AKG 1g당 300~30,000 USP단위의 아밀라아제가 보다 바람직하고, AKG 1g당 600~15,000 USP단위의 아밀라아제가 더욱 바람직하고, AKG 1g당 약 3,000 USP단위의 아밀라아제가 가장 바람직하다.
바람직한 특정 조합 및 변형
제 1양태의 조성물은 AKG 1g당 300~3,000,000 USP단위의 Burkholderia cepacia 리파아제(바람직하게는 가교 리파아제 결정), AKG 1g당 200~2,000,000 USP단위의 Aspergillus melleus 프로테아제 및 AKG 1g당 30.0~3,000,000 USP단위의 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함해도 좋다.
제 1양태의 조성물은 AKG 1g당 3,000~300,000 USP단위의 Burkholderia cepacia 리파아제(바람직하게는 가교 리파아제 결정), AKG 1g당 2,000~200,000 USP단위의 Aspergillus melleus 프로테아제 및 AKG 1g당 300~300,000 USP단위의 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함해도 좋다.
제 1양태의 조성물은 AKG 1g당 6,000~150,000 USP단위의 Burkholderia cepacia 리파아제(바람직하게는 가교 리파아제 결정), AKG 1g당 4,000~100,000 USP단위의 Aspergillus melleus 프로테아제 및 AKG 1g당 300~30,000 USP단위의 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함해도 좋다.
제 1양태의 조성물은 AKG 1g당 15,000~60,000 USP단위의 Burkholderia cepacia 리파아제(바람직하게는 가교 리파아제 결정), AKG 1g당 10,000~40,000 USP단위의 Aspergillus melleus 프로테아제 및 AKG 1g당 600~15,000 USP단위의 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함해도 좋다.
제 1양태의 조성물은 AKG 1g당 약 30,000 USP단위의 Burkholderia cepacia 리파아제(바람직하게는 가교 리파아제 결정), AKG 1g당 약 20,000 USP단위의 Aspergillus melleus 프로테아제 및 AKG 1g당 약 3,000 USP단위의 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함해도 좋다.
제 1양태의 조성물은 리프로타마아제를 포함해도 좋다. 리프로타마아제의 양은 AKG 1g당 300~300,000 USP 리파아제 단위여도 좋고, AKG 1g당 3,000~150,000 USP 리파아제 단위의 리프로타마아제가 바람직하고, AKG 1g당 15,000~60,000 USP 리파아제 단위의 리프로타마아제가 보다 바람직하고, AKG 1g당 약 30,000 USP 리파아제 단위의 리프로타마아제가 가장 바람직하다. AKG와 리프로타마아제로 이루어진 조성물은 중량 측면에서 동일량의 Na-AKG 및 Ca-AKG를 포함해도 좋다.
제 1양태의 조성물은 판크레리파아제를 포함해도 좋다. 판크레리파아제의 양은 AKG 1g당 300~300,000 USP 리파아제 단위여도 좋고, AKG 1g당 3,000~150,000 USP 리파아제 단위의 판크레리파아제가 바람직하고, AKG 1g당 15,000~60,000 USP 리파아제 단위의 판크레리파아제가 보다 바람직하고, AKG 1g당 약 30,000 USP 리파아제 단위의 판크레리파아제가 가장 바람직하다. AKG와 판크레리파아제로 이루어진 조성물은 중량 측면에서 동일량의 Na-AKG 및 Ca-AKG를 포함해도 좋다.
본 발명은 실시예 항목 이후에 별첨된 표 X에서 제 1양태의 조성물의 실시형태를 추가로 제공하고 있다. 표 X의 내용은 다음과 같다.
표 X의 각 행은 실시형태에 대응한다. <#>으로 표기된 왼쪽 첫 번째 열은 실시형태 식별번호이다. <A>로 표기된 왼쪽 두 번째 열은 해당 실시형태의 리파아제 농도범위로, 표 Y 및 표 Z를 참조할 수 있다. <B>로 표기된 왼쪽 세 번째 열은 해당 실시형태의 프로테아제 농도범위로, 표 Y 및 표 Z를 참조할 수 있다. <C>로 표기된 왼쪽 네 번째 열은 해당 실시형태의 아밀라아제 농도범위로, 표 Y 및 표 Z를 참조할 수 있다.
표 Y: 표 X의 A열, B열, C열의 해석
아울러, 표 X에 기재된 실시형태의 범위의 끝값을 표 X에 기재된 또다른 실시형태의 범위(동일 열)의 끝값과 조합해도 좋다.
예를 들어, A열의 값이 각각 2번과 9번 경우인 두 가지 실시형태가 있을 경우, 이들을 (1) 기준값/100~기준값, (2) 기준값~기준값X100, (3) 기준값/25~기준값X100 또는 (4) 기준값/100~기준값/25의 범위를 가지는 네 가지 실시형태 중 어느 하나와 조합할 수 있다.
한 실시형태의 끝값은 또다른 실시형태에 적용하는 열린 범위(open range)의 끝값을 설정하는 데도 쓰일 수 있다. 예를 들어, A열이 2번 값일 경우, 리파아제의 양이 AKG 1mmol당 <적어도 기준값/100> USP단위인 실시형태와 리파아제의 양이 AKG 1mmol당 <적어도 기준값X100> USP단위인 실시형태의 근거가 된다. 마찬가지로, A열의 2번 값은 리파아제의 양이 AKG 1mmol당 <기준값/100 미만> USP단위인 실시형태와 리파아제의 양이 AKG 1mmol당 <기준값X100 미만> USP단위인 실시형태의 근거가 되기도 한다.
표 Z: 표 X의 A열, B열, C열의 해석 기준값 (표 Y 참조)
표 X의 해석법에 대한 이해를 돕기 위해, 다음의 예를 들어 설명한다.
표 X의 실시예 53의 경우, A열은 1번, B열은 6번, C열은 3번의 값을 가진다.
표 Y에 따르면, 실시예 53의 리파아제 함유량은 기준값/250~기준값X250, 프로테아제 함유량은 기준값~기준값X5, 아밀라아제 함유량은 기준값/25~기준값X25가 된다.
표 Z가 제시하는 기준값을 적용하면, 실시예 53에 적용되는 수치는 다음과 같다.
리파아제 함유량: 2000/250~2000X250 USP단위/mmol AKG. 즉 8~500,000 USP단위/mmol AKG
프로테아제 함유량: 5000~5000X5 USP단위s/mmol AKG. 즉 5,000~25,000 USP단위/mmol AKG
아밀라아제 함유량: 2000/25~2000X25 USP단위/mmol AKG. 즉 8~50,000 USP단위/mmol AKG
표 Z 및 표 Y를 참조로 하는 표 X에 기재된 본 발명의 제 1양태의 실시형태는, 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제가 특정 실시형태에 존재하는 한, 리파아제로 Burkholderia cepacia 리파아제(바람직하게는 가교 리파아제 결정), 프로테아제로 Aspergillus melleus 프로테아제, 아밀라아제로 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함하는 것이 바람직하다.
아울러, 표 Z 및 표 Y를 참조로 하는 표 X에 기재된 본 발명의 제 1양태의 실시형태는, 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제가 특정 실시형태에 존재하는 한, 유일한 리파아제로 Burkholderia cepacia 리파아제(바람직하게는 가교 리파아제 결정), 유일한 프로테아제로 Aspergillus melleus 프로테아제, 유일한 아밀라아제로 Aspergillus oryzae 아밀라아제를 포함하는 것이 보다 바람직하다.
AKG
상술한 제 1양태의 조성물(표 X에 기재된 실시형태를 포함)에 함유된 AKG 성분은, 알파-케토글루타르산 나트륨, 알파-케토글루타르산 칼슘 또는 이들의 조합(동일한 양으로 조합하는 것이 바람직하다)으로 구성되거나 이들을 포함해도 좋다. AKG 성분은 또한, 알파-케토글루타르산 마그네슘 또는 알파-케토글루타르산 칼륨과 같은 AKG의 기타 약학적으로 허용가능한 무기염, 또는, 오르티닌-AKG, 아르기닌-AKG, 키토산-AKG, 피로독신-AKG, 류신-AKG, 이소류신-AKG 또는 크레아틴-AKG, 혹은 이들의 조합과 같은 AKG의 약학적으로 허용가능한 유기염으로 구성되거나 이들을 포함해도 좋다.
제 1양태의 조성물의 제조법 및 용도
제 2양태에 있어서 본 발명은, 약제로서 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다.
또한, 약제 제조에서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
아울러, 제 1양태에 따른 조성물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료법 또는 예방법을 제공한다.
제 3양태에 있어서, 본 발명은 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상 및 인지·학습·기억장애로부터 선택되는 신경질환의 치료 또는 예방에 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다.
또한, 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상 및 인지·학습·기억장애로부터 선택되는 신경질환의 치료 또는 예방에 사용되는 약제 제조에서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
아울러, 제 1양태에 따른 조성물을 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상 및 인지·학습·기억장애로부터 선택되는 신경질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료법 또는 예방법을 제공한다.
제 4양태에 있어서, 본 발명은 알츠하이머병, 경도인지장애(MCI), 파킨슨병 및 파킨슨증후군, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 척수허혈, 뇌경색, 외상성뇌손상, 외상성 척수손상, 암 관련 뇌/척수손상, 조현병 및 기타 정신질환, 활택뇌증, 우울증, 양극성 우울증/장애, 만성피로증후군, 불안증후군/장애, 공포증, 스트레스증후군 및 연관증후군, 인지기능장애, 공격성, 약물 및 알코올남용, 강박성 행동증후군, 계절성 정서장애, 경계성 인격장애, 뇌성마비, 생활개선약물 남용, 다발 뇌경색성 치매, 루이 소체 치매, 연령 관련 노인성 치매, 뇌전증 및 뇌전증 관련 손상, 측두엽 간질, 척수손상, 뇌손상, 뇌수술, 뇌진탕 관련 뇌손상, 반복적인 뇌진탕 또는 두부외상으로 인한 뇌손상, 폭발의 충격파로 인한 뇌손상을 포함하는 외상 관련 뇌/척수손상, 항암치료 관련 뇌/척수조직손상, 감염 및 염증 관련 뇌/척수손상, 환경독소 관련 뇌/척수손상, 다발성 경화증, 자폐증, 아스퍼거증후군, 주의력결핍장애, 기면증, 수면장애, 인지수행능력 또는 기억력 관련장애로부터 선택되는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다.
또한, 제 4양태가 개시하는 상태로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 약제 제조에서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
아울러, 제 1양태에 따른 조성물을 제 4양태가 개시하는 상태로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료법 또는 예방법을 제공한다.
제 5양태에 있어서, 본 발명은 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방에 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다.
또한, 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방에 사용되는 약제 제조에서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
아울러, 제 1양태에 따른 조성물을 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료법 또는 예방법을 제공한다.
제 6양태에 있어서, 본 발명은 호산구증가증을 동반하는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다.
또한, 호산구증가증을 동반하는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 약제 제조에서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
아울러, 제 1양태에 따른 조성물을 호산구증가증을 동반하는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료법 또는 예방법을 제공한다.
제 7양태에 있어서, 본 발명은 천식, 아토피성 피부염, 호산구성 식도염, 비염결막염을 포함하는 알레르기성 질환; 원발성 담즙성 경화, 침투성 섬유성 리델 갑상선염, 피부근육염, 전신 홍반성 낭창 및 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome)을 포함하는 자가면역질환; 연충감염 유발성 호산구증가증을 포함하는 기생충감염 유발성 호산구증가증; 이식편대숙주질환; 약물 유발성 호산구증가증; 원발성 호산구증가증, 원발성 피부 T세포 림프종 관련 호산구증가증을 포함하는 신생물성 질환 유발성 호산구증가증, 세자리증후군(Sezary syndrome), 호지킨병, 랑게르한스 세포조직구증식증, 갑상선암, 위암, 간암 및 방광암의 치료 또는 예방에 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다.
또한, 제 7양태가 개시하는 상태로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 약제 제조에서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
아울러, 제 1양태에 따른 조성물을 제 7양태가 개시하는 상태로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료법 또는 예방법을 제공한다.
제 8양태에 있어서, 본 발명은 환자에게 하루당 AKG 0.03~100g을 함유하는 양의 조성물, 하루당 AKG 0.1~30g을 함유하는 양의 조성물, 하루당 AKG 1~10g을 함유하는 양의 조성물, 또는 하루당 AKG 2~6g을 함유하는 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다.
제 8양태는 또한, 환자(바람직하게는 인간)에게 매일 0.5~240mmol, 1~120mmol, 3~60mmol, 5~36mmol, 9~24mmol, 0.5~3mmol, 0.5~5mmol, 0.5~9mmol, 0.5~12mmol, 1~5mmol, 3~9mmol, 3~12mmol, 3~24mmol, 1~5mmol, 3~5mmol, 1~3mmol, 9~36mmol, 약 0.5mmol, 약 1mmol, 약 3mmol, 약 5mmol, 약 9mmol, 약 12mmol, 약 24mmol, 약 36mmol, 약 60mmol, 약 120mmol 또는 약 240mmol의 AKG를 함유하는 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되는 제 1양태에 따른 조성물을 제공한다. 상술한 범위의 끝값을 조합하여 설정한 범위 또한 적용 가능하다.
상기 투여는 경구투여여도 좋다. 상기 환자는 인간인 것이 바람직하며, 특히 상술한 치료를 필요로 하는 인간인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 식품보조제, 영양보조제, 의약조성물, 영양보조식품 또는 식품첨가제의 제조에서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다. 아울러, 본 발명은 또한, 식품보조제, 영양보조제, 의약조성물, 영양보조식품 또는 식품첨가제로서의 제 1양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
AKG의 새로운 의학적 용도
제 9양태에 있어서, 본 발명은 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방에 사용되는 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방에 사용되는 약제 제조에서의 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
아울러, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 우울증 또는 만성피로증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 유효량만큼 투여하는 것을 포함하는 치료법 또는 예방법을 제공한다.
제 9양태에 따른 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 환자에게 하루당 AKG 0.03~100g을 함유하는 양의 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 하루당 AKG 0.1~30g을 함유하는 양의 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 보다 바람직하게는 하루당 AKG 1~10g을 함유하는 양의 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 가장 바람직하게는 하루당 AKG 2~6g을 함유하는 양의 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되어도 좋다.
제 9양태에 따른 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 환자(바람직하게는 인간)에게 매일 0.5~240mmol, 1~120mmol, 3~60mmol, 5~36mmol, 9~24mmol, 0.5~3mmol, 0.5~5mmol, 0.5~9mmol, 0.5~12mmol, 1~5mmol, 3~9mmol, 3~12mmol, 3~24mmol, 1~5mmol, 3~5mmol, 1~3mmol, 9~36mmol, 약 0.5mmol, 약 1mmol, 약 3mmol, 약 5mmol, 약 9mmol, 약 12mmol, 약 24mmol, 약 36mmol, 약 60mmol, 약 120mmol 또는 약 240mmol의 AKG를 함유하는 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용되어도 좋다. 상술한 범위의 끝값을 조합하여 설정한 범위 또한 적용 가능하다.
상기 투여는 경구투여인 것이 바람직하다. 상기 환자는 인간이어도 좋으며, 특히 상술한 치료를 필요로 하는 인간이어도 좋다.
약학적으로 허용가능한 염은, 알파-케토글루타르산 나트륨, 알파-케토글루타르산 칼슘, 알파-케토글루타르산 마그네슘 또는 알파-케토글루타르산 칼륨과 같은 기타 약학적으로 허용가능한 무기염, 또는, 오르티닌-AKG, 아르기닌-AKG, 키토산-AKG, 피로독신-AKG, 류신-AKG, 이소류신-AKG 또는 크레아틴-AKG, 혹은 이들의 조합과 같은 AKG의 약학적으로 허용가능한 유기염으로 구성되거나 이들을 포함해도 좋다.
치료법 또는 예방법에서 사용되는 AKG
제 10양태에 있어서, 본 발명은 또한 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상, 인지·학습·기억장애, 알츠하이머병, 경도인지장애(MCI), 파킨슨병 및 파킨슨증후군, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 척수허혈, 뇌경색, 외상성뇌손상, 외상성 척수손상, 암 관련 뇌/척수손상, 조현병 및 기타 정신질환, 활택뇌증, 우울증, 양극성 우울증/장애, 만성피로증후군, 불안증후군/장애, 공포증, 스트레스증후군 및 연관증후군, 인지기능장애, 공격성, 약물 및 알코올남용, 강박성 행동증후군, 계절성 정서장애, 경계성 인격장애, 뇌성마비, 생활개선약물 남용, 다발 뇌경색성 치매, 루이 소체 치매, 연령 관련 노인성 치매, 뇌전증 및 뇌전증 관련 손상, 측두엽 간질, 척수손상, 뇌손상, 뇌수술, 뇌진탕 관련 뇌손상, 반복적인 뇌진탕 또는 두부외상으로 인한 뇌손상, 및 폭발의 충격파로 인한 뇌손상을 포함하는 외상 관련 뇌/척수손상, 항암치료 관련 뇌/척수조직손상, 감염 및 염증 관련 뇌/척수손상, 환경독소 관련 뇌/척수손상, 다발성 경화증, 자폐증, 아스퍼거증후군, 주의력결핍장애, 기면증, 수면장애, 인지수행능력 또는 기억력 관련장애, 호산구증가증 연관장애, 천식, 아토피성 피부염, 호산구성 식도염 및 비염결막염; 원발성 담즙성 경화, 침투성 섬유성 리델 갑상선염, 피부근육염, 전신 홍반성 낭창 및 쇼그렌증후군을 포함하는 자가면역질환; 연충감염 유발성 호산구증가증을 포함하는 기생충감염 유발성 호산구증가증; 이식편대숙주질환; 약물 유발성 호산구증가증; 원발성 호산구증가증, 원발성 피부 T세포 림프종 관련 호산구증가증을 포함하는 신생물성 질환 유발성 호산구증가증, 세자리증후군, 호지킨병, 랑게르한스 세포조직구증식증, 갑상선암, 위암, 간암 및 방광암을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용되는 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 해당 방법은 피험체에게 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제 중 1종 이상을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법은 리파아제를 투여하나 프로테아제 또는 아밀라아제는 투여하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법은 프로테아제를 투여하나 리파아제 또는 아밀라아제는 투여하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법은 아밀라아제를 투여하나 리파아제 또는 프로테아제는 투여하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법은 리파아제와 프로테아제를 투여하나 아밀라아제는 투여하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법은 리파아제와 아밀라아제를 투여하나 프로테아제는 투여하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법은 프로테아제와 아밀라아제를 투여하나 리파아제는 투여하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법은 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제를 투여한다.
제 10양태에 따른 상기 방법에서 투여되는 AKG, 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제는, 제 1양태의 조성물의 구성성분으로서 지정된 것과 동일한 성질 및 특징을 가져도 좋다.
제 10양태에 따른 상기 방법에서 투여되는 AKG, 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제의 상대량 및 절대량은, 제 1양태의 조성물 및 그 용도에서 지정된 것이어도 좋다.
제 10양태의 방법은 피험체에게 0.03~100 g/일, 0.1~30g/일, 1~10g/일 또는 2~6g/일의 양으로 AKG를 투여하는 것을 포함해도 좋다.
구체적으로, 제 10양태의 방법은 피험체(바람직하게는 인간)에게 매일 0.5~240mmol, 1~120mmol, 3~60mmol, 5~36mmol, 9~24mmol, 0.5~3mmol, 0.5~5mmol, 0.5~9mmol, 0.5~12mmol, 1~5mmol, 3~9mmol, 3~12mmol, 3~24mmol, 1~5mmol, 3~5mmol, 1~3mmol, 9~36mmol, 약 0.5mmol, 약 1mmol, 약 3mmol, 약 5mmol, 약 9mmol, 약 12mmol, 약 24mmol, 약 36mmol, 약 60mmol, 약 120mmol 또는 약 240mmol의 AKG를 투여하는 것을 포함해도 좋다. 상술한 범위의 끝값을 조합하여 설정한 범위 또한 적용 가능하다.
제 10양태에서 기술한 방법은 AKG, 리파아제, 프로테아제 및/또는 아밀라아제를 동시에, 별도로 또는 연속하여 투여하는 것을 포함해도 좋다. 상기의 구성성분은 이들 물질의 조합을 포함하는 제제로서 투여되어도 좋다.
제 10양태에서 기술한 방법은 AKG와 리프로타마아제를 동시에, 별도로 또는 연속하여 투여하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 또한 제 10양태에서 기술한 방법은 AKG와 판크레리파아제를 동시에, 별도로 또는 연속하여 투여하는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
본원은 인용문헌의 전문을 원용하고 있다. 후술하는 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. <포함하다/~(으)로 이루어지다(comprising)>는 포괄적으로, 즉 <포함하되 한정되지 않는다(including but not limited to)>의 감각으로 사용된다.
실시예
실시예 1: 해마신경발생의 유도
“구성물질 및 방법”에서 지정된 치료 과정을 거친 후, 실험동물을 해부하여 뇌를 조직학적으로 분석해 해마의 신경발생을 정량화하였다.
네스틴은 미숙뉴런(immature neuron)용의 마커이다. 네스틴 양성세포는 추체뉴런(pyramidal neuron)의 해마층(hippocampal layer)에서 발견되었다. 해마세포의 체세포는 높은 네스틴 염색율을 나타내었다. 일부 세포에 있어서, 수상돌기로 여겨지는 긴 돌기는 해마의 내부층까지 연재되어 있었고, 이들 돌기 역시 네스틴 양성이었다. 해마의 CA영역 전체(CA1~CA3)에 있어서, 이들 세포는 추체세포와 구조적으로 유사하였다. 네스틴 양성세포 및 뉴런 간의 구조적 유사성을 통해 이러한 유형의 세포를 새로이 생성된 뉴런으로 간주할 수 있다.
연령적합군(즉 고령군)과 비교한 결과, AKG 및 ENZ 모두 해마신경발생을 증가시켰음을 알 수 있었다(도 1 참조). 특히, AKG+ENZ의 조합은 더욱 효과적이었으며 신경발생에 있어 상승증가효과를 가져왔다(AKG+ENZ군은 AKG군 및 ENZ군 양쪽 모두와 통계적으로 유의하게 상이하였다). 병용치료로 얻은 신경발생 수준은, 고령체에서의 신경발생 수준을 유년체에서의 신경발생 수준까지 끌어올렸다.
결론: AKG, ENZ 또는 AKG+ENZ를 이용한 치료는 신경발생을 증가시킨다. AKG+ENZ의 조합은 상승효과를 보인다.
실시예 2: 인지기능/기억력의 향상
치료 과정에서, “구성물질 및 방법”에서 지정된 바와 같이 T형 미로시험을 통해 실험동물의 인지기능 및/또는 기억력을 측정하였다.
놀랍게도 결과는 실시예 1에서 나타낸 신경발생의 증가와 깊은 관련성을 나타내었다(도 2). 이는 신경발생이 인지기능 향상을 유발함을 암시한다. 기구에 상관없이, 실험은 AKG, ENZ 및 AKG+ENZ가 모두 고령체의 인지를 향상시키며, AKG+ENZ 조합이 특히 우수한 효과를 발휘한다는 사실을 보여준다.
실시예 3: 혈중 호산구 감소
“구성물질 및 방법”에 상세 기술된 바와 같이 혈액표본을 분석하여 혈액 패러미터에서의 효과를 판정하였다.
결과(도 3)에 따르면, 혈소판, 림프구 및 단핵세포의 숫자가 치료에 영향을 받지 않는데 반하여, 호산구의 숫자는 AKG+ENZ의 조합에서 현저하게 감소하였다. 단 AKG 단독 또는 ENZ 단독 사용으로는 감소하지 않았다. 여기서도 AKG+ENZ의 조합은 상승효과를 나타내었다.
실시예 4: 시냅스 형태변화
머리말
연구자들은 인간 및 기타 척추동물의 두뇌에서 중요한 구성요소에 해당하는 해마를 연구대상으로 선정하였다. 해마는 대뇌변연계의 일부이자 단기 기억에서 장기 기억으로의 정보 통합, 공간기억 및 공간지각, 감정 및 행동 형성, 인지기능에서 중요한 역할을 담당한다. 해마는 다양한 침해자극에 매우 취약하다. 산소결핍(저산소증), 뇌염, 측두엽 간질, 연령 관련질환(알츠하이머병) 등에 의해 해마는 손상을 입을 수 있다. 해마는 뇌에서 처음으로 손상을 입는 영역 중의 하나로, 초기 증상에는 기억상실 및 방향감각 상실이 포함된다.
해마의 뉴런은 질과 양을 정확하게 가늠할 수 있도록, 특정한 방식으로 배열되어 있다.
종합하자면, 상술한 특징(기능적 면, 취약성, 뉴런의 배열)이 해마를 신경학적 연구에 가장 적합한 신경계로 만들어주는 셈이다.
시냅스 손실에 연관된 질환의 종류는 다양하다. 알츠하이머병, 뇌졸중, 다운증후군, 조현병, 외상선뇌손사 및 스트레스 등의 질환은 시냅스의 양 및 구조 양쪽 모두를 손상시킨다. 일부 저자들은 정상적인 노화 과정에서도 시냅스 손실을 관측하였다.
해부학적 및 기능적 연구 결과, 인간은 60세 이상일 경우 두뇌의 용적과 중량이 감소한다는 사실이 밝혀졌으나, 용적 감소가 뉴런 손실, 수축 혹은 양쪽 모두를 의미하는지의 여부는 아직 논란의 여지가 있다. 뉴런 손실은 해마, 대뇌피질, 소뇌편도를 포함하는 뇌의 특정영역에서 발생하는 것으로 보인다.
해마는 신경변성 및 기능저하에 현저하게 영향을 받는 두뇌영역 중의 하나이며, <정상적 노화>로 인한 신경변성 및 기능저하에서도 마찬가지이다. 뉴런 양의 감소, 시냅스 연결수의 감소, 세포내 병변(intracellular pathology)은 모두 해마 형성이 특히 노화에 취약할 가능성을 제시하고 있다. 유년체 래트와 고령체 래트의 해마를 대상으로 형태학적 연구를 실시한 결과,
고령체의 추체뉴런이 더 작고, 수상돌기 가지와 가시(spine)의 숫자도 적다는 사실이 밝혀졌다. 시냅스 후막의 길이단위에 대한 시냅스 전말단의 밀도 역시 낮다.
각 시냅스 전말단은 신경전달물질로 가득 찬 시냅스 소포 수백 개를 포함한다. 시냅스 소포는 직경 40nm의 균일한 세포소기관으로, 이들은 엑소시토시스-엔도시토시스 사이클(exo-endocytotic cycle)을 연속적으로 겪는 신경전달물질을 방출 및 저장하는 중앙 세포소기관을 구성한다. 상기의 사이클 동안, 시냅스 전말단 내에서의 소포의 위치, 숫자 및 공간 상의 배열이 변경되어 신경전달물질의 대사회전(turnover)을 관측할 수 있게 된다.
활동전위가 시냅스 전원형질막(presynaptic plasma membrane)을 감극(depolarize)하면, Ca2+ 경로가 열리고, Ca2+가 말단으로 흘러들어가 시냅스 소포의 엑소시토시스를 유발한다. 그 결과, 시냅스 틈새로 신경전달물질을 방출하게 된다.
시냅스 소포 사이클은 엑소시토시스, 엔도시토시스, 재순환으로 구성된다. 시냅스 소포는 소포 내부를 산성화하는 (소포 산성화) 프로톤 펌프가 확립한 전기화학적 경사도(electrochemical gradient)가 가속화시킨 능동수송(신경전달물질 흡수)에 의해 신경전달물질(NT)로 충전된다.
시냅스 엑소시토시스에 대비하여, 시냅스 소포는 활성대에서 도킹(dock)하며, 소포를 Ca2+ 신호에 응답 가능한 상태로 변경하는 ATP 의존성 과정(ATP-dependent process)에 의해 감작된다(primed). 활동전위가 시냅스 전막을 감극하면, Ca2+ 경로가 열리고, 활성대의 세포내 Ca2+가 국지적으로 증가하여 융합반응을 완성시킨다. 방출된 신경전달물질은 이후 시냅시스 후막두께(PSD)와 관련된 수용체와 결합한다.
결과
연구에서 분석한 CA1 방사상층(stratum radiatum)의 중앙부분에 있어서, 시냅스 입력의 거의 대부분은 흥분성(excitatory)이며 수상돌기축에서 선택적으로 단절된다. 이 점을 고려하여, 연구자들은 흥분성 CA1 가시 시냅스 풀에 분석의 초점을 맞추었다.
고령대조군에 속한 실험동물의 경우 단위면적(100㎛2) 당 시냅스 말단의 숫자는 유년체에 비해 3배 이상 적으나, AKG 및/또는 리파아제+프로테아제+아밀라아제로 장기간 치료한 후에는 시냅스 접합수가 최대 55%(AKG 및 ENZ) 혹은 최대 47%(AKG+ENZ)까지 증가한다(도 4). 속한 실험군을 막론하고 모든 고령체의 시냅스 말단 영역은 유년체보다 세 배 이상 컸으며, 사실상 동일하였다(도 6).
유년체에 비하여 고령체에서 말단당 SV숫자가 감소했다는 사실은, SV 재순환 과정의 손상을 가리키기도 한다. 시냅스 소포 단백질은 생리적 조건 및 병태에서 인산화 반응 정도가 달라진다는 사실은 다수의 연구에서 이미 밝혀져 있다.
게르빌루스쥐를 사용한 실험에서, AKG군, ENZ군 및 AKG+ENZ군의 시냅스 전말단에 대한 SV수는 고령대조군에 비하여 증가하였다(도 6A). 다만 말단의 정방형 단위(100㎛2)당 SV수는 1군을 제외하면 대조군과 다르지 않았다(도 6B). 속한 실험군을 막론하고 모든 고령체의 시냅스 말단 영역이 유년체보다 현저하게 컸기 때문에 이러한 차이가 발생하였다.
유년체대조군은 신경전달물질의 시냅스 형성 및 합성이 노화 또는 병태로 손상되지 않았으며, 외부요인으로 자극받지도 않은 해마의 생리학적 상태를 대표한다. 시냅스 내 소포의 숫자는 신경전달물질의 양에 밀접하게 관련되어 있고, 초과량이 관측될 경우, 치료가 유발한 신경전달물질의 합성에 자극받은 것으로 해석할 수 있다.
고령대조군에 속한 게르빌루스쥐의 해마 시냅스와, 1군(AKG) 및 2군(효소)에서 선정한 게르빌루스쥐의 해마 시냅스에서, 소포부터 활성대까지의 거리 증가를 포함하는 시냅스 소포의 공간분포 변화가 관측되었다(도 7). 해당 패러미터는 3군(AKG+효소)의 게르빌루스쥐의 경우 현저하게 낮았으며, 유년체에 비하면 아주 조금 클 뿐이었다. 활성대까지의 거리에 따라 시냅스 소포 풀의 분화가 일어난다. 가장 가까운 소포 풀은 시냅스 전말단에서의 즉시방출과 신속한 신경전달을 목적으로 설계되어 있기 때문에, 따라서, 시냅스 소포로부터 활성대까지의 평균 거리가 감소하는 것은 시냅스 전달 향상의 전조가 된다.
소포 클러스터화의 분석을 통해 SV는 거리 증가에 의해서도 멀어졌음을 알 수 있었다. 고령대조군에 속한 실험동물을 대상으로 평균 NND값을 평가한 결과, 유년체보다 약 30% 높았다(도 8). 3군의 NND값만이 고령대조군(4군)의 동물에 비하여 현저하게 감소하였다. 가장 가까운 이웃 소포까지의 거리를 시냅스 소포의 공간 클러스터 형성 경향을 측정하는 지표로 삼았다. 소포 밀도는 1단위면적당 소포의 숫자이고, NND 패러미터는 소포간 평균거리가 아닌 가장 가까운 이웃 소포까지의 평균 거리이다. 이들 패러미터의 비교를 통해 시냅스 내 소포의 공간분포도 차이를 설명할 수 있다.
장기간의 치료는 시냅스 말단의 종류에 명백한 구조적 변화를 초래하였다. 3군 및 2군에서 천공 시냅스의 양이 확연하게 증가하였고, 아울러 복수 가시 신경섬유말단(multiple spine bouton) (도 9)이 그보다 적은 양으로 증가한 것이 관측되었다.
천공 시냅스의 비율 증가는 시냅스 전달에서 보다 효율이 좋으며, 시냅스 손실의 경우에 대상기구(compensatory mechanism)로서 간주된다. 천공은 또한 반응성 시냅스 형성과 연관성을 가진다. 천공 시냅스의 밀도는 인식기억의 정확도와 결부되어 있다. 시냅스 재구성(synapse remodel)은 신경학적 개선의 징조로 알려져 있으며, 따라서 해당 결과는 효과적인 치료에 의해 일반적으로 신경질환, 특히 알츠하이머를 치료 및 예방할 수 있다는 사실을 뒷받침한다.
본 연구는 시냅스 가소성과 연관 있는 시냅스의 형태변화가 변화한 생리적 조건 및 병태 하의 활성화 기구와 관련이 실제로 있을 가능성을 시사하고 있다. 면적, 형상, 시냅스 전말단의 크기, SV 밀도와 분포도 등의 시냅스 접합 패러미터는 모두 시냅스 전달의 효율과 관련이 있다.
요약하자면, 시냅스 네트워크 내의 형태변화 중 대다수는 노화의 영향에 의한 것이다. 연구자들은 시냅스 접합이 동물에 적용된 신규 치료조건 하에서 변이한다는 사실을 발견하였다. 고령체 CA1 방사상층의 흥분성 시냅스의 밀도가 유년체에 비하여 감소하면 장기치료 이후 회복의 전조로 받아들일 수 있다. 시냅스 요소의 팽창, SV 풀의 고갈 및 재배열과 같이 잠재적으로 유해한 시냅스의 형태변화는, 일견 평형을 맞추기 위한 적응성 변이, 예를 들어 시냅스 접합의 강화를 반영할 가능성이 높은 천공의 증가, 또는 반응성 시냅스 형성을 암시하는 복수 가시 신경섬유말단의 상대적 증가를 동반한다.
결론
고령체 게르빌루스쥐의 해마 시냅스에서 소포로부터 활성대까지의 거리 및 가장 가까운 이웃 소포까지의 거리 증가를 포함하는, 시냅스 소포의 공간분포 변화가 발생하였다.
상이한 타입의 시냅스 말단의 재분포는, 천공 시냅스 및 다중 시냅스(multiple synapse)의 증가와 함께 발생한다.
치료가 유발한 가소적 변화는 T형 미로시험에서 입증된 해마 뉴런기능의 향상 기구에서 일익을 담당하고 있을 가능성이 높다.
실시예 5: 인지기능의 향상
실시예 1 라인의 고령의 모래쥐(Mongolian Gerbil)를 이용하여 실험을 반복 실시하되, 다만 효소 성분을 “구성물질 및 방법”에 지정된 바에 따라 개량하였다.
본 실험에서, 대조군과 AKG+효소로 치료한 군의 두 개로 나누었다. T형 미로에 의한 행동분석은 0개월째, 2개월째, 4개월째에 실시하였다. 도 10에 나타난 바와 같이, 치료군은 2개월째에 이미 인지수행능력이 향상되었으며, 4개월째에게는 더욱 현저한 향상을 보였다. 반대로 대조군에서는 뚜렷한 경향이 나타나지 않았다.
해당 결과는 실시예 1의 결과를 다른 효소제제와 농도에서도 재현할 수 있으며, 명백한 효과가 치료 2개월째에 나타나기 시작하여 4개월째까지 지속적으로 향상한다는 사실을 입증하였다.
대조군과 실험군 양쪽의 각 동물을 대상으로 통계를 산출하였다. 1차 시도에서 해결된 과제의 백분율 차와 두 번의 연속 시도에서 해결된 과제의 평균백분율을 비교하였다(도 11). 실험군(1군)의 각 개체는, 시험 1회당 해결된 과제 수의 증가가 더욱 자주 나타났으며, 증가 추세가 나타났을 경우, 대조군의 개체와 비교하여 그 증가폭이 컸다. 제 1군의 모래쥐 중 67.7%가 기선 시점에서 인지수행능력보다 향상된 능력을 2개월째 및 4개월째(통합 결과)에 보여주었다. 그에 반하여 대조군(2군)에서는 단 29%만이 향상된 능력을 보여주었다(도 11).
결론적으로, 아무런 치료도 받지 않은 동물은 시간이 경과함에 따라 결과가 악화되는 반면 (노화가 원인일 가능성이 높다), 치료를 받은 동물은 시간이 경과함에 따라 능력이 향상되는 경향을 보임으로써, 해당 치료의 인지수행능력 향상효과를 입증하였다.
측정을 통해, 치료과정 중에 시험을 통과할 수 있는 수준까지 능력이 향상된 개체의 존재 여부를 판별할 수 있다. 동물 수가 충분히 많으므로, 만-휘트니 검정의 정통계량(deciding statistic)인 U통계량은 알려진 패러미터를 이용한 가우스 근사치이고, 어느 한쪽의 군이 동일 확률법칙으로 기술되었을 확률은 0.05 미만이다. 이는 신뢰계수 0.05에서 2개의 군 사이에 정성적 차이가 있음을 입증한다.
구성물질 및 방법
실시예 1에서, 동물에게 표 1에 기재된 시험화합물을 보충한 Labofeed B 표준사료(Labofeed company; Andrzej Morawski Feed Production Plant, Kcynia near. Bydgoszcz, Poland)를 공급하였다.
표 1: 치료군, 실시예 1
리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제로서, 표 2와 같이 조제된 리파아제 30,000 USP단위/캡슐, 프로테아제 20,000 USP단위/캡슐, 아밀라아제 3,000 USP단위/캡슐을 함유하는 캡슐을 사용하였다. 캡슐 20개의 내용물을 ENZ군 및 AKG+ENZ군에게 공급한 사료 1kg마다 혼합하였다.
표 2. 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제 함유 캡슐
캡슐에는 충전재를 최대 200mg까지 채웠다.
실시예 5에서, 동물에게 표 3에 기재된 시험화합물을 보충한 Labofeed B 표준사료(Labofeed company; Andrzej Morawski Feed Production Plant, Kcynia near. Bydgoszcz, Poland)를 공급하였다.
표 3: 치료군, 실시예 5
표 3의 효소를 표 4에서 정의한다.
표 4. 실시예 5의 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제의 사양
연구의 개요
동물 및 동물 사육방법 (실시예 1~4)
장기간 (6개월) 사육한 수컷 모래쥐 75마리를 임의로 선택하여 실험에 사용하였다. 선택한 쥐들은 실험 시작 시점에서 약 1.5살이었으며, 평균 체중은 88.0±6g이고, 실험 종료 시점에서는 2살이었다. 아울러, 갓 성체가 된 “유년체” 모래쥐 수컷 6마리(6월령)를 추가 <연령적합대조군>으로 사용하였다(그래프에서는 “Control (young)”, “Young” 또는 “Y”로 나타냄).
모래쥐를 개별 케이스에 넣고 받는 치료별로 분류하였다(표 1). 각 케이지는 물병을 구비하고 있다.
모래쥐(1 케이지당 4~8마리)를 옥수수 속대(corn-cob) 잠자리, 둥지 재료로 쓰일 종이타월, 저장용 깡통(길이 13cmX직경 10cm)을 갖춘 투명한 폴리카보네이트 케이지(48X27X20cm)에 수용하였다.
사료(각 군마다 다름. 표 1~2 참조)와 물에는 상시 접근이 가능하게 하였으며, 하루에 한 번 보충하였다.
조명은 07:00시부터 19:00시까지 점등하였으며, 실온과 습도는 약 23℃, 30~70% 선에서 유지하였다.
실험 개시에 앞서 모래쥐가 케이지에 익숙해지도록 1주일을 기다렸다.
동물 및 동물 사육방법 (실시예 5)
상술한 실시예 1~4와 동일한 방법으로 실험동물을 사육하였으나, 실험대상은 2개 군에 한정하고, 표 3~4에 따라 치료하였다.
대조군은 15마리, 연령적합치료군은 16마리로 구성하였다.
해마신경발생 평가
형태학적 표본의 제조
실험 종료 시점에서, 모래쥐를 케타민(100mg/kg 체중 i/m)으로 마취하고, 고정하여 0.1M 인산완충액 내의 4% 포름알데히드 및 0.25% 글루타르알데히드로 경심강 관류(transcardial perfusion)를 실시하였다. 관류 후 뇌를 적출하여 2개 반구로 분리하였다.
면역세포화학
면역세포화학용 표본(각 동물의 반구 1개)을 +4℃에서 같은 고정제(fixative)로 하룻밤 동안 후고정(postfix)하였다. 다음날 표본을 vibratome Vibroslice 752M(Campden Instruments사, 영국)를 이용하여 50mm 두께의 전두골 절편(frontal slice)으로 절제했다. 뇌 절편을 0.1M 인산완충액(pH 7.4)로 세정하고 1% 정상염소혈청과 0.3% Triton X-100을 함유하는 차단용액으로 처리하였다. 염소 단클론성 항네스틴 항체(1:500)(Santa Cruz biotechnology사, USA)를 신경특이성 중간 필라멘트 네스틴을 발견하는 증식형 미숙신경세포를 검출하는 데 사용하였다. 절편을 +4℃에서 16시간 동안 1차항체로 배양하였다. 세정 후 절편을 Alexa Fluor 647(1:1000)(Molecular probes, USA)과 접합한 항염소 2차항체로 1.5시간 동안 실온에서 배양하였다. 그 후 절편을 세정하고, 조직 슬라이드 위에 Fluorescence Mounting Media(Dako, 덴마크)와 함께 재치하였다. 해마조직의 화상을 공유초점형 FV1000-BX61WI 현미경(Olympus, 일본)으로 촬영하였다. CA1 해마영역의 네스틴 양성세포 분포도의 정성적 분석을 각 실험군에 대하여 실시하였다.
통계적 분석
통계 데이터는 모두 STATISTICA ver.7.0(StatSoft, USA)으로 평가하였다. 2표본 콜모고로프-스미르노프 검정(two-tailed Kolmogorov-Smirnov test)을 이용하여 표본 간의 차이를 평가하였다(p < 0.05는 통계적 유의성을 나타낸다). SE(표준오차)를 오차막대(error bar)로 사용하였다.
시냅스 변화
전자현미경 검사
모래쥐를 치사미만량의 케타민(100mg/kg 체중 i/m)으로 마취하고, 고정하여 0.1M 인산완충액 내의 4% 포름알데히드 및 0.25% 글루타르알데히드로 경심강 관류(transcardial perfusion)를 실시하였다. 관류 후 뇌를 적출하여 2개 반구로 분리하였다.
각 동물의 반구 1개는 면역세포화학적 검정에 사용하였다.
남은 1개 반구의 해마를 적출하고 절제기(chopper)(McIlwain사의 조직절제기, 영국)를 이용하여 400 mm 두께의 횡절편으로 절제하였다. 절편을 2.5% 글루타르알데히드와 함께 고정제용액 내에서 1.5시간 동안, 이어서 1% OsO4에서 1시간 동안 후고정하였다. 에탄올계를 오름순으로 적용한 후 건조 아세톤을 이용하여 조직 절편을 탈수시키고, 표준 절차에 따라 EPON수지에 파묻었다. ultramicrotome LKB-8800으로 분할편(section)을 생성하였다. 톨루이딘 블루(Toluidine blue) 로 염색한 해마의 반박절편(semi-thin section)(1mm)을 사용하여 해마 CA1 영역을 위치를 특정하였다. 전자현미경 검사를 위해, CA1 추체세포층(stratum pyramidale)과 방사상층의 중앙부분으로부터 얻은 초박절편(ultra-thin section)(70nm)을 아세트산 우라닐과 구연산 납으로 염색하였다.
JEM-100CX(Jeol, 일본) 투과형전자현미경을 사용하여 배율 X10,000배로 화상을 촬영하였다. 다음의 각 군에서 각각 실험동물 세 마리를 선택하여 산출하였다.
1군 (AKG)
2군 (리파아제+프로테아제+아밀라아제)
3군 (AKG+리파아제+프로테아제+아밀라아제)
4군 (고령대조군)
군 (유년체)
조사영역의 시냅스 말단은 시냅스 말단 형상(단순, 천공, 복수 신경섬유말단)의 비율 변화를 포함하여 높은 수준의 구조가소성을 나타내었다. 천공 시냅스는 불연속 PSD를 가지는 시냅스로 정의하였다. 같은 시냅스 전말단과 접촉하는 가시가 하나 이상인 시냅스를 복수 가시 신경섬유말단(MSB)으로 분류하였다.
SV 분포도 분석을 위해, SV 프로필 중앙의 x좌표 및 y좌표, 시냅스 활성대의 트레이싱 포인트를 UTHSCSA ImageTool 소프트웨어(version 3, 텍사스주 샌안토니오 텍사스주립대; ftp://maxrad6.uthscsa.edu)로 디지털 현미경사진 위에 포인트 툴을 이용하여 마킹하였다. SV로부터 활성대 프로필까지의 최단거리(“활성대거리[AZD]”) 및 SV 프로필의 상호간 공간근접도(“최근방거리[NND]”)를 k근방법(nearest neighbor formalism)을 이용하여 상술한 바와 같이 LoClust 소프트웨어(Nikonenko and Skibo, 2004)로 정량화하였다.
AZD량 및 NND량을 군별로 통합하였다. 각 실험 및 제어조건에 대하여 SV를 포함하는 시냅스 100개를 분석하였다. 통계 분석에는 Statistica 소프트웨어(version 5, StatSoft, USA)를 이용하였다. 값은 평균의 평균 ±표준오차(SEM)로 나타내었다. 2표본 콜모고로프-스미르노프 검정을 이용하여 표본 간의 차이를 평가하였다(p < 0.05는 통계적 유의성을 나타낸다).
시냅스 형태계측 및 시냅스 소포 분포도의 정량화
단일 사진을 이용하여, 계수 프레임(36mkm2 검정영역)으로 한정되는 현미경 사진면(micrograph surface) 상의 비대칭 가시 시냅스(시냅스 전말단의 활성대에 있어서 융기 PSD와 도킹(docked) 시냅스 소포(SV)를 가진 가시의 존재로 판정함)를 전부 계수하고, 단위표면적당 시냅스 수를 산출하여 시냅스 밀도를 추정하였다.
행동시험
T형 미로상 자발적 교체행동
T형 미로상 자발적 교체행동은 동물, 특히 CNS 장애 모델 설치류의 탐사행동을 측정하는 행동시험이다. 이 시험은 새로운 환경을 탐험하려는 설치류의 의욕, 즉 미로의 익숙한 통로보다 새로운 통로를 선호하는 경향에 기반하고 있다. 뇌의 많은 부분(해마, 중격핵[septum], 전뇌기저부, 전두엽 피질)이 이러한 과제에 관여한다.
해당 절차는 T형 미로를 이용하여 설치류의 인지능력을 평가하는 방법을 상세하게 설명한다. T형 미로는 수평으로 재치했을 때 T자 모양을 하는 상승 또는 밀폐 장치를 가리킨다. 동물은 T의 기저부에서 시작하여 줄기의 반대쪽에 인접해 있는 목적 통로 중 하나를 선택할 수 있다. 연속해서 빠르게 2회 시도할 경우, 설치류는 2차 시도에서 1차 선택에서의 기억을 반영하여 예전에 가보지 않았던 통로를 선택하는 경향이 있다. 이것을 <자발적 교체행동(spontaneous alternation)>이라 한다. 자발적 교체행동 및 보상에 의한 교체행동은 모두 해마의 기능부전에 매우 민감하지만, 그 외의 뇌 구조 역시 관여한다. 각 시도는 2분 미만 내로 끝나야 하지만, 총 시도 횟수는 통계적 및 과학적 필요에 따라 변동할 수 있다. 교체행동은 환경을 탐험하고 음식, 물, 배우자 또는 보금자리와 같은 자원의 위치를 찾아내려는 동물의 동기를 반영한다. 동물이 상술한 자원을 박탈당하지 않고도 교체행동을 보일 경우, 이것을 <자발적 교체행동>이라 할 수 있다.
피험체를 우선 T형 미로의 시작 통로에 놓아두었다. 시작 통로를 떠나면서, 피험체는 좌측 또는 우측의 목적 통로 중 어느 쪽으로 들어갈지를 선택한다. 시도를 거듭함에 따라, 피험체가 이미 방문한 통로에 다시 들어가는 경향이 낮게 나타났다. 교체행동의 백분율(각 목적 통로를 번갈아 선택한 횟수) 및 총 시도 기간을 기록하였다.
실시예 2에서, 동물들은 해당 시험을 1회 수행하였다.
실시예 5에서, 동물들은 실험 개시일로부터 나흘 연속하여 해당 시험을 수행하고, 이후 치료 2개월째와 4개월째에 사흘 연속으로 해당 시험을 수행하였다.
표 X
Claims (96)
- 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염(AKG), 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제를 포함하는, 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상, 인지·학습·기억장애, 알츠하이머병, 경도인지장애(MCI), 파킨슨병 및 파킨슨증후군, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 뇌경색, 외상성뇌손상, 우울증, 양극성 우울증/장애, 만성피로증후군, 불안증후군/장애, 자폐증, 아스퍼거증후군, 주의력결핍장애, 인지수행능력 및 기억력 관련장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 다음을 포함하는 것인, 약제학적 조성물:
AKG 1mmol당 200~20,000 USP단위의 리파아제;
AKG 1mmol당 500~50,000 USP단위의 프로테아제; 및
AKG 1mmol당 200~20,000 USP단위의 아밀라아제. - 제1항에 있어서,
상기 리파아제가 포유류 리파아제, 미생물 리파아제(microbial lipase), 세균성 리파아제(bacterial lipase), 판크레리파아제 리파아제(pancrelipase lipase), 리프로타마아제 리파아제(liprotamase lipase), 수도모나스(Pseudomonas) 리파아제, 인간 또는 기타 포유류의 담즙산염 자극성 리파아제(bile-salt stimulated lipase, BSSL), 인간 또는 기타 포유류의 담즙산염 의존성 리파아제(bile-salt dependent lipase, BSDL), 리조푸스 오리제(Rhizopus oryzae) 리파아제, 크로모박테리움 비스코숨(Chromobacterium viscosum) 리파아제, 리조푸스 델레마(Rhizopus delemar) 리파아제, 버크홀데리아(Burkholderia) 리파아제, 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 리파아제 및 가교 리파아제 결정(cross-linked lipase crystal)인 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 리파아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 프로테아제가 포유류 프로테아제, 미생물 프로테아제, 진균성 프로테아제(fungal protease), 판크레리파아제 프로테아제, 리프로타마아제 프로테아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 프로테아제 및 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus melleus) 프로테아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 아밀라아제는 포유류 아밀라아제, 미생물 아밀라아제, 진균성 아밀라아제, 판크레리파아제 아밀라아제, 리프로타마아제 아밀라아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 아밀라아제 및 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) 아밀라아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서,
포유류 프로테아제, 미생물 프로테아제, 진균성 프로테아제(fungal protease), 판크레리파아제 프로테아제, 리프로타마아제 프로테아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 프로테아제 및 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus melleus) 프로테아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 프로테아제를 더 포함하는, 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서,
포유류 아밀라아제, 미생물 아밀라아제, 진균성 아밀라아제, 판크레리파아제 아밀라아제, 리프로타마아제 아밀라아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 아밀라아제 및 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) 아밀라아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아밀라아제를 더 포함하는, 약제학적 조성물. - 제3항에 있어서,
포유류 아밀라아제, 미생물 아밀라아제, 진균성 아밀라아제, 판크레리파아제 아밀라아제, 리프로타마아제 아밀라아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 아밀라아제 및 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) 아밀라아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아밀라아제를 더 포함하는, 약제학적 조성물. - 제5항에 있어서,
포유류 아밀라아제, 미생물 아밀라아제, 진균성 아밀라아제, 판크레리파아제 아밀라아제, 리프로타마아제 아밀라아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 아밀라아제 및 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) 아밀라아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아밀라아제를 더 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
AKG 1g당 3,000~300,000 USP단위의 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 리파아제, AKG 1g당 2,000~200,000 USP단위의 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus melleus) 프로테아제, 및 AKG 1g당 300~30,000 USP단위의 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) 아밀라아제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
AKG 1g당 300~300,000 USP단위의 리파아제에 대응하는 양의 리프로타마아제 또는 판크레리파아제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 알파-케토글루타르산 나트륨 또는 알파-케토글루타르산 칼슘을 포함하는, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 치료가 환자에게 하루당 AKG 0.1~30g을 함유하는 양의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물. - 신경변성질환, 신경줄기세포질환, 신경전구세포질환, 허혈성질환, 신경성외상, 정서장애, 신경정신질환, 망막변성질환, 망막손상/외상, 인지·학습·기억장애, 알츠하이머병, 경도인지장애(MCI), 파킨슨병 및 파킨슨증후군, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 뇌경색, 외상성뇌손상, 우울증, 양극성 우울증/장애, 만성피로증후군, 불안증후군/장애, 자폐증, 아스퍼거증후군, 주의력결핍장애, 인지수행능력 또는 기억력 관련장애의 치료 또는 예방을 위해, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제로서,
상기 치료가, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염; 리파아제, 프로테아제 및 아밀라아제를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 알파-케토글루타르산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제. - 제 16항에 있어서,
상기 리파아제가 포유류 리파아제, 미생물 리파아제(microbial lipase), 세균성 리파아제(bacterial lipase), 판크레리파아제 리파아제(pancrelipase lipase), 리프로타마아제 리파아제(liprotamase lipase), 수도모나스(Pseudomonas) 리파아제, 인간 또는 기타 포유류의 담즙산염 자극성 리파아제(bile-salt stimulated lipase, BSSL), 인간 또는 기타 포유류의 담즙산염 의존성 리파아제(bile-salt dependent lipase, BSDL), 리조푸스 오리제(Rhizopus oryzae) 리파아제, 크로모박테리움 비스코숨(Chromobacterium viscosum) 리파아제, 리조푸스 델레마(Rhizopus delemar) 리파아제, 버크홀데리아(Burkholderia) 리파아제, 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 리파아제 및 가교 리파아제 결정(cross-linked lipase crystal)인 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 리파아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제. - 제 16항 또는 제 17항에 있어서,
상기 프로테아제가 포유류 프로테아제, 미생물 프로테아제, 진균성 프로테아제(fungal protease), 판크레리파아제 프로테아제, 리프로타마아제 프로테아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 프로테아제 및 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus melleus) 프로테아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제. - 제 16항 또는 제17항에 있어서,
상기 아밀라아제는 포유류 아밀라아제, 미생물 아밀라아제, 진균성 아밀라아제, 판크레리파아제 아밀라아제, 리프로타마아제 아밀라아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 아밀라아제 및 아스퍼질러스 오리제(Aspergillus oryzae) 아밀라아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제. - 제 19항에 있어서,
포유류 프로테아제, 미생물 프로테아제, 진균성 프로테아제(fungal protease), 판크레리파아제 프로테아제, 리프로타마아제 프로테아제, 아스퍼질러스(Aspergillus) 프로테아제 및 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus melleus) 프로테아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 프로테아제를 더 포함하는, 약제. - 삭제
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|---|---|---|---|---|
| ES2681343T3 (es) * | 2012-09-19 | 2018-09-12 | Grespo Ab | Composiciones para la mejora de la función cerebral |
| WO2016083399A1 (en) * | 2014-11-24 | 2016-06-02 | Forschungsgesellschaft Für Arbeitsphysiologie Und Arbeitsschutz E. V. | Alpha-ketoglutarate in combination with glutamate dehydrogenase for treating hyperammonemia |
| WO2019038655A1 (en) * | 2017-08-21 | 2019-02-28 | The Regents Of The University Of California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES |
| WO2020068705A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Ponce De Leon Health Designated Activity Company | Process of making calcium alpha-ketoglutarate |
| WO2022040022A1 (en) * | 2020-08-18 | 2022-02-24 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Use of amylase or maltose to treat or prevent neurodegeneration |
| WO2023200281A1 (ko) * | 2022-04-15 | 2023-10-19 | 재단법인대구경북과학기술원 | 알츠하이머병 또는 경도 인지장애 진단을 위한 비응집성 용해조성물 및 이를 이용한 진단 방법 |
| CN117530940A (zh) * | 2023-10-11 | 2024-02-09 | 四川大学华西第二医院 | α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006016828A2 (en) | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Sgp & Sons Ab | Use of alpha ketoglutarate for treating alzheimer, parkinson |
| WO2006066244A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Cash Alan B | Method for extending lifespan and delaying the onset of age-related disease |
| WO2008049581A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Nestec S.A. | Taste and flavour modulation by biotransformation in milk products |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| US20110064712A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Daniel Moses Amato | Dietary Supplement Compositions and Methods of Making and Using the Same |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2711436B2 (ja) | 1995-02-22 | 1998-02-10 | マルホ株式会社 | アレルギー治療剤及びアレルギー対応食品 |
| ES2236738T3 (es) | 1995-05-31 | 2005-07-16 | Medzyme N.V. | Composicion para mejorar la digestibilidad y la utilizacion de nutrientes. |
| US6372473B1 (en) | 1997-05-28 | 2002-04-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Tissue plasminogen activator-like protease |
| CA2306875C (en) | 1997-10-24 | 2011-01-04 | John P. Blass | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
| US20010046493A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-11-29 | Alex Margolin | Lipase-containing composition and methods of use thereof |
| US20070053895A1 (en) * | 2000-08-14 | 2007-03-08 | Fallon Joan M | Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders |
| AU2002228449B2 (en) | 2001-01-09 | 2007-12-06 | Louis Johan Wagenaar | Procedure and composition of treatment and/or care of the eye |
| AR032392A1 (es) | 2001-01-19 | 2003-11-05 | Solvay Pharm Gmbh | Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado. |
| US6689810B2 (en) | 2001-08-21 | 2004-02-10 | Cellular Sciences, Inc. | Method for treating pulmonary disease states in mammals by altering indigenous in vivo levels of nitric oxide |
| US7122578B2 (en) | 2001-09-11 | 2006-10-17 | Alain Martin | Method and composition for treating mammalian diseases and injuries which cause pain, erythema, swelling, crusting, ischemia scarring and excess white blood cell infiltration |
| US8076373B2 (en) | 2001-09-11 | 2011-12-13 | North Cell Pharmacetical | Method for treating mammalian diseases and injuries caused by the over-expression of peroxynitrite |
| US7241456B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-07-10 | Australian Importers Ltd. | Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use |
| JP4265997B2 (ja) | 2004-07-14 | 2009-05-20 | 富士通マイクロエレクトロニクス株式会社 | 半導体装置及びその製造方法 |
| EP1809320B1 (en) | 2004-10-14 | 2010-07-21 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency |
| KR20080102372A (ko) * | 2006-01-19 | 2008-11-25 | 엔트레스 에이비 | 진단 방법 및 치료 방법 |
| PL226695B1 (pl) | 2006-07-03 | 2017-08-31 | Danuta Kruszewska | Środek do zastosowania w zapobieganiu i/lub hamowaniu kolonizacji Helicobacter pylori, zastosowanie soli kwasu alfa‑ketoglutarowego z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych do wytwarzania środka leczniczego oraz dodatku do żywności do zapobiegania i/lub hamowania kolonizacji Helicobacter pylori |
| SG186648A1 (en) * | 2007-02-20 | 2013-01-30 | Aptalis Pharma Ltd | Stable digestive enzyme compositions |
| EP2318035B1 (en) | 2008-07-01 | 2019-06-12 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders |
| SG175994A1 (en) | 2009-05-11 | 2011-12-29 | Berg Biosystems Llc | Methods for the diagnosis of metabolic disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers |
| CN101884631A (zh) | 2009-05-12 | 2010-11-17 | 复旦大学 | 基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物 |
| CN102010890B (zh) * | 2009-09-08 | 2013-05-22 | 北京迪迈医学诊断技术有限公司 | 线粒体天门冬氨酸氨基转移酶测定试剂盒 |
| WO2011163319A2 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Cash Alan B | Activation of amp-protein activated kinase by oxaloacetate compounds |
| EP2608771B1 (en) | 2010-08-23 | 2018-12-12 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Compositions for gastric delivery of active agents |
| WO2012078798A1 (en) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bananalogix, Inc. | Methods of processing organic matter and compositions thereof |
| ES2681343T3 (es) * | 2012-09-19 | 2018-09-12 | Grespo Ab | Composiciones para la mejora de la función cerebral |
-
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-
2023
- 2023-10-25 US US18/494,126 patent/US20240065993A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006016828A2 (en) | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Sgp & Sons Ab | Use of alpha ketoglutarate for treating alzheimer, parkinson |
| WO2006066244A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Cash Alan B | Method for extending lifespan and delaying the onset of age-related disease |
| WO2008049581A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Nestec S.A. | Taste and flavour modulation by biotransformation in milk products |
| US20110014322A1 (en) | 2006-10-23 | 2011-01-20 | Marcel Braun | Taste and flavor modulation by biotransformation in milk products |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| US20110064712A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Daniel Moses Amato | Dietary Supplement Compositions and Methods of Making and Using the Same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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