CN101884631A - 基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物 - Google Patents

Abstract

本发明属生物医药技术领域，涉及一种基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物。所述衍生物包括其各种酯类衍生物、酰胺类衍生物、醚类衍生物；其α酮戊二酸化学结构类似物及其衍生物。经体外实验，结果表明，神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶的突变导致酶活力的丢失，细胞内能够生成的α酮戊二酸显著减少，能够诱发肿瘤及促进肿瘤生长的厌氧诱导因子水平显著上升，而通过外源补充可吸收的α酮戊二酸则可以逆转这个现象。因此，可吸收的α酮戊二酸类化合物能够治疗神经胶质瘤。还用于胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、大肠癌、结肠癌及黑色素瘤治疗。

Description

基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物

技术领域

本发明属生物医药技术领域，涉及一种基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，其特征是不受调控的快速细胞增生。导致肿瘤发生的因素很多，其中能量代谢相关酶，尤其是一些三羧酸循环(tricarboxylic acid(TCA)cycle))酶的突变可以导致肿瘤的发生。有研究报道了人三羧酸循环酶succinatedehydrogenase(SDH)的突变导致phaeochromocytoma andparaganglioma(Baysal et al.，2000；Eng et al.，2003).继而又有研究报道了延胡索酸脱氢酶(fumarate hydratase(FH))的突变或表达下调可以导致gastric and colorectal carcinoma的发生(Frederiksen et al.，2003；Habano et al.，2003)。

2003年，有研究提出假设，SDH与FH的突变或表达下调导致代谢尤其是三羧酸循环的下调，因而导致大量氧自由基的产生。高浓度氧自由基的存在导致脯氨酸羟基化酶(Proly hdroxylase，PHD)的失活，进而导致缺氧诱导因子的(Hypoxia inducible factor，HIF)降解速度的降低。HIF1a蛋白因此累积，促进了肿瘤的发生(Eng etal.2003)。后续的研究发现促使HIF1a上升到因素还包括SDH与FH的突变导致其底物延胡索酸与丁二酸的累计，而延胡索酸与丁二酸又是脯氨酸羟基化酶的底物酮戊二酸的竞争性抑制物，所以升高的延胡索酸与丁二酸浓度直接导致脯氨酸羟基化酶的活力降低，因而导致缺氧诱导因子的浓度升高。

2008年及2009年，通过大规模测序发现在继发性的神经胶质瘤中参与合成α酮戊二酸的的两种异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase，IDH)，IDH1与IDH2发生了突变，突变的氨基酸为IDH1的Arg132及IDH2的Arg199(Williams Parsons，et al，2008，Yan et al，2009)。但是异柠檬酸脱氢酶1与异柠檬酸脱氢酶2突变对于肿瘤细胞的生理意义尚无明确机理。

现有技术公开了人体内合成α酮戊二酸主要由三种异柠檬酸脱氢酶以及谷氨酸脱氢酶来完成。在线粒体内，a酮戊二酸主要由IDH2与IDH3来合成；在细胞质内，α酮戊二酸的合成则主要由异柠檬酸脱氢酶1以及谷氨酸脱氢酶来完成。线粒体与细胞质的α酮戊二酸通过特定的转运系统实现相互补充。由于脯氨酸羟化酶主要在细胞质内发生作用，所以细胞质内的α酮戊二酸的浓度对于脯氨酸羟化酶活性具有重要影响，因而细胞质内的α酮戊二酸的浓度直接可以影响到缺氧诱导因子的稳定性，进而影响到肿瘤的发生。

最近有关对于神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1与异柠檬酸脱氢酶2突变的研究表明，这两种基因中的一种或两种突变可以导致异柠檬酸脱氢酶1与异柠檬酸脱氢酶2的显性抑制(dominant negativeinhibition)，从而引起细胞内异柠檬酸脱氢酶活力的显著降低，进而降低细胞内的α酮戊二酸的浓度，促进HIF1a的上升(zhao et al，2009)。

与本发明相关的文献有：

(1)Baysal，B.E.，et al.，2000，Science，Vol.287，p.848.

(2)Eng，C.，Kiuru，M.，Fernandez，M.J.，and Aaltonen，L.A.，2003，“A role for mitochondrial enzymes in inheritedneoplasia and beyond，”Nat.Rev.Cancer，Vol.3，pp.193-202.

(3)Frederiksen，C.M.，Knudsen，S.，Laurberg，S.，Orntoft，T.F.，2003，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，Vol.129，p.263.

(4)Habano，W.，et al.，2003，Oncol.Rep.，Vol.10，p.1375.

(5)D.Williams Parsons，et al，An Integrated GenomicAnalysis of Human Glioblastoma Multiforme，Science Oct 8，2008

(6)Yan et al，New Eng.J.of Med.Feb 19，2009

(7)Zhao et al，Science 2009

发明内容

本发明的目的是提供一种基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物，尤其涉及基于α酮戊二酸及其衍生物的治疗神经胶质瘤的抗肿瘤药物。

本发明的抗肿瘤药物是基于体外引入细胞可吸收的α酮戊二酸及其衍生物的化学小分子抗肿瘤药物。

所述的衍生物包括其各种酯类衍生物、酰胺类衍生物、醚类衍生物；

本发明的抗肿瘤药物还包括其α酮戊二酸化学结构类似物及其衍生物。

所述的α酮戊二酸化学结构类似物及其衍生物，包括对于α酮戊二酸所作的单个或多个原子的置换，衍生物包括其各种酯类衍生物、酰胺类衍生物、醚类衍生物，

本发明经体外实验，结果表明，神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶的突变导致酶活力的丢失，细胞内能够生成的α酮戊二酸显著减少，进而导致能够诱发肿瘤及促进肿瘤生长的厌氧诱导因子水平显著上升。而通过外源补充可吸收的α酮戊二酸则可以逆转这个现象。因此，可吸收的α酮戊二酸类化合物能够治疗神经胶质瘤。

本发明的抗肿瘤药物还可以用于除神经胶质瘤外地胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、大肠癌、结肠癌及黑色素瘤临床治疗。

附图说明

图1是突变率最高的R132H突变酶具有最低的酶活力。

图2是异柠檬酸脱氢酶1R132H突变酶抑制野生型异柠檬酸脱氢酶1的活力。

图3是异柠檬酸脱氢酶1R132H突变酶降低细胞内α酮戊二酸的浓度。

图4是异柠檬酸脱氢酶1R132H突变酶可以提高缺氧诱导因子的稳定性并提高稳定状态缺氧诱导因子的浓度。

图5是在具有R132H突变的神经胶质瘤病人样品中，厌氧诱导因子浓度显著上升。

图6是胶质瘤细胞内加入可渗透的辛酯化的α酮戊二酸，厌氧诱导因子浓度明显下降。

具体实施方式

实施例1

本发明对继发性人神经胶质瘤细胞内异柠檬酸脱氢酶1突变进行实验观察，实验结果显示，所有的突变都导致异柠檬酸脱氢酶1活性的显著降低；将R132H突变的酶在细胞内表达，结果显示，异柠檬酸脱氢酶1R132H突变酶可以抑制野生型异柠檬酸脱氢酶1的活力；将R132H突变的酶在细胞内表达，结果显示，异柠檬酸脱氢酶1R132H突变酶可以降低细胞内α酮戊二酸的浓度；将R132H突变的酶在细胞内表达，结果显示，异柠檬酸脱氢酶1R132H突变酶能提高缺氧诱导因子的稳定性并提高稳定状态缺氧诱导因子的浓度；在具有R132H突变的神经胶质瘤病人样品中观察到显著上升的厌氧诱导因子浓度；向因为表达R132H突变而导致缺氧诱导因子升高的的胶质瘤细胞内加入可渗透的辛酯化的α酮戊二酸，结果显示，厌氧诱导因子浓度明显下降。

结果表明，神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶的突变导致酶活力的丢失，细胞内能够生成的α酮戊二酸显著减少，进而导致能够诱发肿瘤及促进肿瘤生长的厌氧诱导因子水平显著上升。而通过外源补充可吸收的α酮戊二酸则可以逆转这个现象。因此，可吸收的α酮戊二酸类化合物能够治疗神经胶质瘤。

Claims (5)

1.基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是基于体外引入细胞可吸收的α酮戊二酸及其衍生物的化学小分子抗肿瘤药物。

2.按权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的α酮戊二酸衍生物为其各种酯类衍生物、酰胺类衍生物或醚类衍生物。

3.按权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物基于α酮戊二酸化学结构类似物及其衍生物。

4.按权利要求3所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的α酮戊二酸包括对于α酮戊二酸所作的单个或多个原子的置换；所述的α衍生物包括其各种酯类衍生物、酰胺类衍生物、醚类衍生物。

5.权利要求1所述的抗肿瘤药物在制备治疗胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、大肠癌、结肠癌及黑色素瘤药物中的应用。

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