CN104797248A - 用于改善脑功能的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种组合物及其在神经学和/或神经退行性疾病、神经创伤、抑郁症或慢性疲劳综合征中的医药用途，所述组合物包括d-酮戊二酸或其药学上可接受的盐(AKG)，以及选自由脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶组成的群组中的一种或多种酶。

Description

用于改善脑功能的组合物
技术领域
本发明涉及医药及保健品领域，特别是神经障碍和/或神经退行性疾病的治疗和脑功能的改善。
背景技术
一段时间以来，众所周知，神经干细胞的新神经元形成(神经发生)持续于包括人类在内的成年哺乳动物的整个生命过程中，尽管其随年龄的增长而明显趋于减弱。海马体是成年神经发生最活跃的位点之一，其对记忆和空间导向有着至关重要的作用。海马体也是阿尔茨海默病中最先受损区域之一。人们对刺激成年神经发生进行了深入研究，并假设以这种方式可治疗多种神经系统疾病(特别是神经退行性疾病，例如帕金森病或阿尔茨海默病以及抑郁症)。
嗜酸性细胞(或嗜酸性粒细胞)不但是参与防御寄生虫的白细胞，而且也参与多种肿瘤疾病、自身免疫病和过敏性疾病。有多种治疗手段可降低嗜酸性细胞的数量，例如皮质类固醇、美泊利单抗(mepoluzimab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、白三烯拮抗剂和伊马替尼(imatinib)，但这些药物均各有缺点。
对于涉及嗜酸性粒细胞增多症、神经障碍和/或神经退行性疾病等疾病的替代和/或改善治疗手段，以及对于脑功能改善，仍存在相当大的未获满足的医疗需求。
本发明的目的是提供所述治疗手段以及所述治疗手段的方法。
定义
贯穿本申请全文，除非特别指出，缩写AKG指α-酮戊二酸(见式I)：
及其药学上可接受的盐。本发明的这些盐可为无机的或有机的。优选盐的实例包括α-酮戊二酸的钠盐和钙盐(分别以Na-AKG和Ca-AKG表示)。其他优选的盐包括钾-AKG和镁-AKG以及α-酮戊二酸的有机盐，其中反离子为自然存在于蛋白质(例如精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)、吡哆醇、壳聚糖、肌酸或者鸟氨酸中的氨基酸。
术语药学上可接受的盐包括任何药学上可接受的严格地说以目标剂量对目标对象无毒并充分稳定及可溶以实现预期目标的盐。优选地，本发明的药学上可接受的盐中的α-酮戊二酸反离子本身并非活性成分，尽管在某些情况下可认为反离子是活性成分。
在本发明的上下文中，术语脂肪酶指催化脂肪酸从甘油三酯水解释放为脂肪酸和甘油、单甘油酯和/或二甘油酯的酶。优选地，脂肪酶催化长链或中链多不饱和脂肪酸(PUFA)的释放。这里“长链”可指具有长于12个碳的尾部的脂肪酸且“中链”可指具有6-12个碳的尾部的脂肪酸。多不饱和是指多不饱和脂肪酸尾部的碳原子之间具有至少两个双键。PUFA的实例包括但不限于亚油酸、亚麻酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。优选地，本发明脂肪酶的活性基本与pH无关，并且脂肪酶在pH6-8时活跃。
在本发明的上下文中，术语脂肪酶包括任何来源的脂肪酶，包括人类、动物、植物和真菌、细菌、真核及原核来源，不论所述脂肪酶是通过重组方式还是通过非重组方式制备。
优选地，脂肪酶是酸稳定或已经形成酸稳定。该酸稳定脂肪酶可以是脂肪酶-CLEC(交联酶晶体)。该脂肪酶-CLEC晶体及其制备方法都是本领域中已知的，例如从通过引用方式并到本文中的US2006/0121017中得知。如果增加施药量以补偿胃中的活性损失，患者的胃酸度通过抗酸剂、质子泵抑制剂或其他适合的药理手段降低，或者如果脂肪酶以本领域已知的护肠配方进行配制，也可使用非酸稳定的脂肪酶。
在本发明的上下文中，术语蛋白酶指朊酶、蛋白水解酶或肽酶，该酶催化蛋白质中内酰胺肽键的断裂。特别地，蛋白酶通过使一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基之间的酰胺键断裂，催化蛋白质转化为更小的蛋白质/多肽和/或其成分氨基酸。蛋白酶通常由其催化类型确定，例如，天门冬氨酸多肽酶、半胱氨酸(硫醇)多肽酶、金属肽酶、丝氨酸肽酶、苏氨酸肽酶、碱性或半碱性蛋白酶、中性肽酶以及未知催化机制的肽酶(见http：//merops.sanger.ac.uk)。本发明上下文中的术语包括任何催化类型。在本发明的上下文中，术语蛋白酶包括任何来源的蛋白酶，包括人类、动物、植物和真菌、细菌、真核及原核来源，不论该蛋白酶是通过重组方式还是通过非重组方式制得。
在本发明的上下文中，术语淀粉酶指具有广泛底物特异性并催化淀粉、糖原及相关多糖的α-1，4-糖苷键水解的淀粉酶，所述淀粉、糖原及相关多糖含有三个或更多的α-1，4-联接右旋葡萄糖单元，其可生成麦芽糖、葡萄糖和/或2-3个单元的极限糊精。在本发明的上下文中，术语淀粉酶包括任何来源的淀粉酶，包括人类、动物、植物和真菌、细菌、真核及原核来源，不管该淀粉酶是通过重组方式还是通过非重组方式制得。
术语“USP单位”指试剂或组合物中存在的酶活性的美国药典单位。一个USP单位的脂肪酶、蛋白酶或淀粉酶在Pancrelipase，USP，U.S.PharmacopeiaNational Formulary，USP 24，pp.1254-1255(2000)中已进行定义。脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶试验在该引用文件中公开，并以引用的方式并入本文中。
在本发明的上下文中，术语神经发生指神经干细胞形成新神经元的过程。在神经发生中，新神经元、星形胶质细胞、神经胶质，以及其他源自未分化神经祖细胞或干细胞的神经系生成活跃。
在本发明的上下文中，术语神经退行性疾病是涵盖性术语，意指任何导致神经元结构和/或功能逐步丧失的疾病，伴随或未伴随神经元死亡。神经退行性疾病的实例包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
在本发明的上下文中，术语嗜酸性粒细胞增多症包括初级嗜酸性粒细胞增多症，以及症状表现为嗜酸性粒细胞数量增多的情况。
在本发明的上下文中，术语pancrelipase不仅包括本领域中术语的标准含义所指的pancrelipase，还包括类似的制剂，例如胰液素，以及任何动物来源的类似制剂。
附图说明
对于各组的解释，请参见表1和实例1。
图1图示了利用本发明通过海马CA1区域中每毫米锥体层长度所增加的巢蛋白阳性神经元增加的数目检测到的增加的成年神经发生。星号表示统计学上的显著差异。
图2图示了利用本发明在T形迷宫实验中的自发改变百分比中检测到的改善认知表现。(+)表示正确的尝试——动物接触左臂和右臂，(-)表示错误的尝试——动物两次接触相同的臂。
图3图示了血液化学结果。图3A：血小板103/μl。图3B：淋巴细胞(％)。图3C：嗜酸性粒细胞(％)。图3D：单核细胞(％)。字母a或c表示与对照组在统计学上的显著差异(p＜0.05)。
图4显示了不同处理组中每100μm2海马CA1区域的突触末梢的平均数量。星号(*)表示与对照组相比较的统计显著性(p＜0.05)。
图5显示了不同处理组中海马CA1区域中突触末梢的平均面积(μm2)。
图6表示海马CA1区域中每个突触(A)以及每100μm2突触末梢(B)的突触囊泡的平均数量。星号(*)表示与对照组相比较的统计显著性(p＜0.05)。
图7显示了突触囊泡到突触前末梢活性区域的平均距离(nm)。星号(*)表示与对照组相比较的统计显著性(p＜0.05)。
图8显示了囊泡到最邻近的突触前末梢囊泡的平均距离(nm)。星号(*)表示与对照组相比较的统计显著性(p＜0.05)。
图9显示了海马CA1区域中有孔突触和多重突触的比例(％)。余项表示简单突触。灰色及黑色条上的字母表示当p＜0.05时的统计差异。相同字母的列彼此并不具有统计学上的显著性差异。C表示年龄匹配(老龄)对照组。
图10图示了利用本发明在T形迷宫实验中的自发改变百分比中检测到(见例5)的改善认知表现。试验在开始时(0个月)进行，并在2个月和4个月时重复。图中示出了正确尝试的比例，用修正后的Wald法计算得到95％置信区间。基线(0)处的处理和4个月处的处理至少在p＜0.05处具有统计学上的显著性差异，这是因为95％置信区间未重叠。
图11显示了实例5的个体动物在T形迷宫实验中于2个月和4个月时，与其个体基线表现相比，恶化或改善表现的分数(合并结果)。具有改善表现的组别中的动物的分数如黑色列所示，具有恶化表现的组别中的动物的分数如灰色列所示。组1＝年龄匹配的未处理对照组，组2＝用AKG+酶处理，在p＜0.05处差异显著。
发明内容
本发明提供了以下项。
1.一种组合物，其包括α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐(AKG)，以及选自由脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶组成的群组中的一种或多种酶。
2.根据第1项的组合物，其包括参考表Y和表Z在表X中所示的根据一个实施例的一定量的脂肪酶、蛋白酶和/或淀粉酶。
3.根据第1或2项的组合物，其包括脂肪酶。
4.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为哺乳动物脂肪酶。
5.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为微生物脂肪酶。
6.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为细菌脂肪酶。
7.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为pancrelipase脂肪酶。
8.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为liprotamase脂肪酶。
9.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为假单胞菌脂肪酶。
10.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物胆盐刺激脂肪酶(BSSL)，优选为人胆盐刺激脂肪酶。
11.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物胆盐依赖脂肪酶(BSDL)，优选为人胆盐依赖脂肪酶。
12.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为米根霉脂肪酶。
13.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为粘质色杆菌脂肪酶。
14.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为德氏根霉脂肪酶。
15.根据第3项的组合物，其中，所述脂肪酶为伯克氏菌脂肪酶。
16.根据第15项的组合物，其中，所述脂肪酶为洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
17.根据第16项的组合物，其中，所述脂肪酶是作为交联脂肪酶晶体的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
18.根据第1-17项中任一项的组合物，其包括蛋白酶。
19.根据第18项的组合物，其中，所述蛋白酶为哺乳动物蛋白酶。
20.根据第18项的组合物，其中，所述蛋白酶为微生物蛋白酶。
21.根据第18项的组合物，其中，所述蛋白酶为真菌蛋白酶。
22.根据第18项的组合物，其中，所述蛋白酶为pancrelipase蛋白酶。
23.根据第18项的组合物，其中，所述蛋白酶为liprotamase蛋白酶。
24.根据第18项的组合物，其中，所述蛋白酶为曲霉蛋白酶。
25.根据第24项的组合物，其中，所述蛋白酶为蜂蜜曲霉蛋白酶。
26.根据第1-25项中任一项的组合物，其包括淀粉酶。
27.根据第26项的组合物，其中，所述淀粉酶为哺乳动物淀粉酶。
28.根据第26项的组合物，其中，所述淀粉酶为微生物淀粉酶。
29.根据第26项的组合物，其中，所述淀粉酶为真菌淀粉酶。
30.根据第26项的组合物，其中，所述淀粉酶为pancrelipase淀粉酶。
31.根据第26项的组合物，其中，所述淀粉酶为liprotamase淀粉酶。
32.根据第26项的组合物，其中，所述淀粉酶为曲霉淀粉酶。
33.根据第32项的组合物，其中，所述淀粉酶为米曲霉淀粉酶。
34.根据第1-17项中任一项的组合物，其中，所述组合物包括每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的脂肪酶。
35.根据第18-25或34项中任一项的组合物，其中，所述组合物包括每毫摩尔α-酮戊二酸500-50000USP单位的脂肪酶。
36.根据第26-33或34-35项中任一项的组合物，其中，所述组合物包括每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的淀粉酶。
37.根据第1项的组合物，其包括每克交联脂肪酶晶体α-酮戊二酸3000-300000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶，每克α-酮戊二酸2000-200000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶和每克α-酮戊二酸300-30000USP单位的米曲霉淀粉酶。
38.根据第1项的组合物，其对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的liprotamase包括一定量的liprotamase。
39.根据第1项的组合物，其对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的pancrelipase包括一定量的pancrelipase。
40.根据前述任一项的组合物，其中，所述组合物包括α-酮戊二酸钠。
41.根据前述任一项的组合物，其中，所述组合物包括α-酮戊二酸钙。
42.根据前述任一项的组合物，其用作药物。
43.根据前述任一项的组合物，其用于治疗或预防神经障碍，所述神经障碍选自神经退行性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍。
44.根据前述任一项的组合物，其用于治疗或预防以下病症：阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、帕金森病和帕金森障碍、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、缺血性卒中、外伤性脑损伤、抑郁症、双相性抑郁症/障碍、慢性疲劳综合征、焦虑综合征/障碍、自闭症、阿斯伯格综合征、注意力缺失症，以及认知表现或记忆障碍。
45.根据第44项的使用的组合物，其用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征。
46.根据前述任一项的组合物，其用于以下方法中，该方法包括每天向患者施用一定量的含有0.1-30gα-酮戊二酸的组合物。
47.根据第1-45项中任一项的组合物，其用于以下方法中，该方法包括向人类患者施用一定量的含有0.5-240mmolα-酮戊二酸的组合物。
48.根据第47项的组合物，用于以下方法中，该方法包括每天向患者施用一定量的含有0.5-24mmolα-酮戊二酸的组合物。
49.根据第48项的组合物，其用于以下方法中，该方法包括每天向患者施用一定量的含有1-12mmolα-酮戊二酸的组合物。
50.α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征。
51.α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防疾病的方法，该疾病包括神经退行性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍、阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、帕金森病和帕金森障碍、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、缺血性卒中、外伤性脑损伤、抑郁症、双相性抑郁症/障碍、慢性疲劳综合征、焦虑综合征/障碍、自闭症、阿斯伯格综合征、注意力缺失症，以及认知表现或记忆障碍，
所述方法包括向对象施用α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，以及其选自脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶中的一种或多种酶。
52.根据第51项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用脂肪酶、蛋白酶和/或淀粉酶，施用量对应于参考表Y和表Z根据表X中所示的任一项实施例的α-酮戊二酸的量。53.根据第51或52项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用脂肪酶。
54.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为哺乳动物脂肪酶。
55.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为微生物脂肪酶。
56.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为细菌脂肪酶。
57.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为pancrelipase脂肪酶。
58.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为liprotamase脂肪酶。
59.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为假单胞菌脂肪酶。
60.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物的胆盐刺激脂肪酶(BSSL)，优选为人胆盐刺激脂肪酶。
61.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物的胆盐依赖脂肪酶(BSDL)，优选为人胆盐依赖脂肪酶。
62.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为米根霉脂肪酶。
63.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为粘质色杆菌脂肪酶。
64.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为德氏根霉脂肪酶。
65.根据第53项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为伯克氏菌脂肪酶。
66.根据第65项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
67.根据第66项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶是作为交联脂肪酶晶体的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
68.根据第51-67项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用蛋白酶。
69.根据第68项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为哺乳动物蛋白酶。
70.根据第68项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为微生物蛋白酶。
71.根据第68项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为真菌蛋白酶。
72.根据第68项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为pancrelipase蛋白酶。
73.根据第68项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为liprotamase蛋白酶。
74.根据第68项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为曲霉蛋白酶。
75.根据第74项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为蜂蜜曲霉蛋白酶。
76.根据第51-75项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用淀粉酶。
77.根据第76项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为哺乳动物淀粉酶。
78.根据第76项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为微生物淀粉酶。
79.根据第76项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为真菌淀粉酶。
80.根据第76项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为pancrelipase淀粉酶。
81.根据第76项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为liprotamase淀粉酶。
82.根据第76项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为曲霉淀粉酶。
83.根据第82项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为米曲霉淀粉酶。
84.根据第51-83项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的脂肪酶。
85.根据第51-84项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每毫摩尔α-酮戊二酸500-50000USP单位的蛋白酶。
86.根据第51-85项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的淀粉酶。
87.根据第51项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每克交联脂肪酶晶体α-酮戊二酸3000-300000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶，每克α-酮戊二酸2000-200000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶和每克α-酮戊二酸300-30000USP单位的米曲霉淀粉酶。
88.根据第51项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的liprotamase施用liprotamase。
89.根据第51项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的pancrelipase施用pancrelipase。
90.根据第51-89项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用α-酮戊二酸钠。
91.根据第51-90项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用α-酮戊二酸钙。
92.根据第51-91项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括按0.03-100g/天向对象施用α-酮戊二酸。
93.根据第51-91项中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括按0.5-240g/天向对象施用α-酮戊二酸。
94.根据第93项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括每天向对象施用0.5-24mmolα-酮戊二酸。
95.根据第94项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括每天向对象施用1-12mmolα-酮戊二酸。
96.根据第95项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括每天向对象施用3-9mmolα-酮戊二酸。
具体实施方式
发明人发现，AKG以及包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的组合物影响神经发生和认知能力。AKG和所述酶的组合物对神经发生和改善认知能力具有协同效应。组合物还对突触形态具有协同效应。
协同组合物
在第一方面，本发明公开了新型组合物，其包括α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐(AKG)，以及选自由脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶组成的群组中的一种或多种酶，所述成分以起有效协同作用的相对量存在。
该组合物对促进神经发生、改善突触形态和减少嗜酸性粒细胞数量具有协同作用，能够治疗多种病症，下文将进行详细说明。
在某些实施方式中，所述组合物包括脂肪酶但不包括蛋白酶或淀粉酶。
在某些实施方式中，所述组合物包括蛋白酶但不包括脂肪酶或淀粉酶。
在某些实施方式中，所述组合物包括淀粉酶但不包括蛋白酶或脂肪酶。
在某些实施方式中，所述组合物包括脂肪酶和蛋白酶但不包括淀粉酶。
在某些实施方式中，所述组合物包括脂肪酶和淀粉酶但不包括蛋白酶。
在某些实施方式中，所述组合物包括蛋白酶和淀粉酶但不包括脂肪酶。
在某些实施方式中，所述组合物包括脂肪酶、蛋白酶以及淀粉酶。
适用于本发明组合物的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶(及其组合物)在本领域中是已知的，参见例如US2006/012017、US2004/0057944、US2001/0046493和US6,051,220，其全部以引用的方式并入本文中。
所述组合物还可包括药学上或营养上可接受的赋形剂或添加剂。视需要，所述组合物可包含附加的活性成分。优选地，所述组合物不包含附加的活性成分。
所述组合物优选为口服。其可以本领域已知的对其所包括物质进行口服的任何方式配制。如果配方包括非酸稳定脂肪酶，也可优选将至少该组分装入保护性肠溶衣胶囊中。该肠溶衣在本领域是已知的，并且已经在市场上的产品中出现。
所述组合物可以是食品补充剂、营养食品、药物组合物、膳食补充剂或食品添加剂。
脂肪酶
第一方面的所述组合物可包括脂肪酶，视情况而结合如下所述的蛋白酶、如下所述的淀粉酶、或两者。所述脂肪酶可选自哺乳动物脂肪酶、微生物脂肪酶、细菌脂肪酶、pancrelipase脂肪酶(即pancrelipase中包含的脂肪酶)、liprotamase脂肪酶(即liprotamase中包含的脂肪酶)、假单胞菌脂肪酶、人类或其他哺乳动物胆盐刺激脂肪酶(BSSL)或胆盐依赖脂肪酶(BSDL)、米根霉脂肪酶、粘质色杆菌脂肪酶、德氏根霉脂肪酶、伯克氏菌脂肪酶、更优选为洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶、最优选为作为交联脂肪酶晶体的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
所述组合物可包括每克α-酮戊二酸300-3000000USP单位的脂肪酶，优选为每克α-酮戊二酸3000-300000USP单位的脂肪酶，更优选为每克α-酮戊二酸6000-150000USP单位的脂肪酶，甚至更优选为每克α-酮戊二酸15000-60000USP单位的脂肪酶，并且最优选为每克α-酮戊二酸约30000USP单位的脂肪酶。
蛋白酶
第一方面的组合物可包括蛋白酶，视情况而结合如上所述的脂肪酶、如下所述的淀粉酶、或两者。所述蛋白酶可选自哺乳动物蛋白酶、微生物蛋白酶、细菌蛋白酶、pancrelipase蛋白酶(即pancrelipase中包含的蛋白酶)、liprotamase蛋白酶(即pancrelipase中包含的蛋白酶)、曲霉蛋白酶、最优选为蜂蜜曲霉蛋白酶。
所述组合物可包括每克α-酮戊二酸200-2000000USP单位的蛋白酶，优选为每克α-酮戊二酸2000-200000USP单位的蛋白酶，更优选为每克α-酮戊二酸4000-100000USP单位的蛋白酶，甚至更优选为每克α-酮戊二酸10000-40000USP单位的蛋白酶，并且最优选为每克α-酮戊二酸约20000USP单位的蛋白酶。
淀粉酶
第一方面的组合物可包括淀粉酶，视情况而结合如上所述的脂肪酶、如上所述的脂肪酶、或两者。所述淀粉酶可选自哺乳动物淀粉酶、微生物淀粉酶、真菌淀粉酶、pancrelipase淀粉酶(即pancrelipase中包含的淀粉酶)、liprotamase淀粉酶(即liprotamase中包含的淀粉酶)、曲霉淀粉酶、最优选为米曲霉淀粉酶。
所述组合物可包括每克α-酮戊二酸30.0-3000000USP单位的淀粉酶，优选为每克α-酮戊二酸300-300000USP单位的淀粉酶，更优选为每克α-酮戊二酸300-30000USP单位的淀粉酶，甚至更优选为每克α-酮戊二酸600-15000USP单位的淀粉酶，并且最优选为每克α-酮戊二酸约3000USP单位的淀粉酶。
某些优选的组合物及变型
第一方面的组合物可包括每克α-酮戊二酸300-3000000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶(优选为交联脂肪酶晶体)，每克α-酮戊二酸200-2000000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶，以及每克α-酮戊二酸30.0-3000000USP单位的米曲霉淀粉酶。
第一方面的组合物可包括每克α-酮戊二酸3000-300000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶(优选为交联脂肪酶晶体)，每克α-酮戊二酸2000-200000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶，以及每克α-酮戊二酸300-300000USP单位的米曲霉淀粉酶。
第一方面的组合物可包括每克α-酮戊二酸6000-150000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶(优选为交联脂肪酶晶体)，每克α-酮戊二酸4000-100000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶，以及每克α-酮戊二酸300-30000USP单位的米曲霉淀粉酶。
第一方面的组合物可包括每克α-酮戊二酸15000-60000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶(优选为交联脂肪酶晶体)，每克α-酮戊二酸10000-40000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶，以及每克α-酮戊二酸600-15000USP单位的米曲霉淀粉酶。
第一方面的组合物可包括每克α-酮戊二酸30000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶(优选为交联脂肪酶晶体)，每克α-酮戊二酸约20000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶，以及每克α-酮戊二酸约3000USP单位的米曲霉淀粉酶。
第一方面的组合物可包括liprotamase。Liprotamase的量可以是每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的liprotamase，优选为每克α-酮戊二酸3000-150000USP脂肪酶单位的liprotamase，更优选为每克α-酮戊二酸15000-60000USP脂肪酶单位的liprotamase，且最优选为每克α-酮戊二酸约30000USP脂肪酶单位的liprotamase。含有α-酮戊二酸和liprotamase的组合物可包括相等重量的α-酮戊二酸钠和α-酮戊二酸钙。
第一方面的组合物可包括pancrelipase。pancrelipase的量可以是每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的pancrelipase，优选为每克α-酮戊二酸3000-150000USP脂肪酶单位的pancrelipase，更优选为每克α-酮戊二酸1500-60000USP脂肪酶单位的pancrelipase，且最优选为每克α-酮戊二酸约30000USP脂肪酶单位的pancrelipase。含有α-酮戊二酸和pancrelipase的组合物可包括相等重量的α-酮戊二酸钠和α-酮戊二酸钙。
本发明还在实例部分之后附加的表X中提供了所述第一方面的组合物的其他实施例。表X的内容说明如下。
表X中的每一行对应于一个实施例相。从左边开始，以“#”表示的第一列示出实施例识别号。以“A”表示的从左边开始的第二列示出该实施例的脂肪酶浓度范围，参考Y和表Z。以“B”表示的从左边开始的第三列示出该实施例的蛋白酶浓度范围，参考表Y和表Z。以“C”表示的从左边开始的第四列示出该实施例的淀粉酶浓度范围，参考表Y和表Z。
表Y：表X中列A、B和C的说明
可预期的是，表X中的任一实施例的范围的任一端点值可与表X中的其他实施例的范围(同一列)的其他任一端点值相组合。
例如，列A中具有值2和9的两个实施例可分别与四个其他的实施例中的任何一个组合，其中数量范围为(1)基值/100至基值、(2)基值至基值乘以100、(3)基值/25至基值乘以100或者(4)基值/100至基值/25。
实施例中的任何端点值还可用于形成其他的实施例的开放范围的端点值。例如，列A中的值2形成其中脂肪酶量为每毫摩尔α-酮戊二酸“至少基值/100”USP单位的实施例的基准以及其中脂肪酶量为每毫摩尔α-酮戊二酸“至少基值乘以100”USP单位的实施例的基准，同样地，列A中的值2形成其中脂肪酶量为每毫摩尔α-酮戊二酸“少于基值/100”USP单位的实施例的基准以及其中脂肪酶量为每毫摩尔α-酮戊二酸“少于基值乘以100”USP单位的实施例的基准。
表Z：说明表X中列A、B和C的基值(引用表Y)
为了有助于理解如何解读表X，提供以下实例：
表X中的实施例53对应于以下值：列A＝1，列B＝6，列C＝3。
由表Y可推导得出，实施例53对应于基值/250至基值乘以250的脂肪酶量、基值至基值乘以5的蛋白酶量以及基值/25至基值乘以25的淀粉酶量。
基值可在表Z中找到，由此实施例53对应于：
·脂肪酶量：2000/250至2000乘以250USP单位/mmol AKG＝8-500,000USP单位脂肪酶/mmol AKG
·蛋白酶量：5000至5000乘以5USP单位/mmol AKG＝5,000-25,000USP单位蛋白酶/mmol AKG
·淀粉酶量：2000/25至2000乘以25USP单位/mmol AKG＝8-50,000USP单位淀粉酶/mmol AKG
优选地，参考表Z和表Y表X中所公开的本发明第一方面的实施例包括洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶作为脂肪酶(优选为交联脂肪酶晶体)，蜂蜜曲霉蛋白酶作为蛋白酶，以及米曲霉淀粉酶作为淀粉酶，在该范围内，所述脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶均存在于所述具体实施例中。
更优选地，参考表Z和表Y表X中所公开的本发明第一方面的实施例包括洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶作为唯一的脂肪酶(优选为交联脂肪酶晶体)，蜂蜜曲霉蛋白酶作为唯一的蛋白酶，以及米曲霉淀粉酶作为唯一的淀粉酶，在该范围内，所述脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶均存在于所述具体实施例中。
AKG
如上所公开的第一方面的组合物中的AKG组分(包括表X中的实施例)可由α-酮戊二酸钠、α-酮戊二酸钙或其组合(优选为等量)组成，或包括所述成分。AKG组分还可包括或由下列成分组成，AKG的其他药学上可接受的无机盐，包括α-酮戊二酸镁或α-酮戊二酸钾，或AKG的药学上可接受的有机盐，例如鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、壳聚糖-AKG、吡哆醇-AKG、亮氨酸-AKG、异亮氨酸-AKG或肌氨酸-AKG、或其组合。
第一方面的组合物的方法及用途
在第二方面，本发明提供了根据所述第一方面的组合物作为药物的用途。
还提供了根据所述第一方面的组合物用于制备药物的用途。
此外，还提供了一种治疗或预防方法，该方法包括向有需要的对象施用根据第一方面的组合物。
在第三方面，本发明提供了根据所述第一方面的组合物，其用于治疗或预防神经障碍，所述神经障碍选自神经退行性疾病，神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍。
根据第一方面的组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防神经障碍，所述神经障碍选自神经退行性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍。
此外，提供了一种治疗或预防神经障碍的方法，所述神经障碍选自神经退行性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍，该方法包括向有需要的对象施用根据第一方面的组合物。
在第四方面，本发明提供了一种根据第一方面的组合物，其用于治疗或预防以下病症：阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、帕金森病和帕金森障碍、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓缺血、缺血性卒中、外伤性脑损伤、外伤脊髓损伤、癌症相关脑/脊髓损伤、精神分裂症及其他精神病、无脑回畸形综合征、抑郁症、双相性抑郁症/障碍、慢性疲劳综合征、焦虑综合征/障碍、恐惧症、紧张及相关综合征、认知功能障碍、躁狂症、药物及酒精滥用、强迫行为综合征、季节性情绪障碍、边缘型人格障碍、大脑性麻痹、生活方式药物滥用、多发性脑梗痴呆、路易体痴呆症、年龄相关老年痴呆症、癫痫及与癫痫相关的损伤、颞叶癫痫、脊髓损伤、脑损伤、脑部手术、外伤相关脑/脊髓损伤(包括脑震荡相关脑损伤、由于反复脑震荡或反复头部外伤所导致的脑损伤以及由于爆炸冲击波所导致的脑损伤)抗癌治疗相关的脑/脊髓组织损伤、感染和炎症相关的脑/脊髓损伤、环境毒素相关的脑/脊髓损伤、多发性硬化、自闭症、阿斯伯格综合征、注意力缺失症、发作性嗜睡病、睡眠障碍以及认知表现或记忆障碍。
根据第一方面的组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自第四方面如上所公开的病症。
此外，提供了一种治疗或预防选自第四方面如上所公开的病症的方法，该方法包括向有需要的对象施用根据第一方面的组合物。
在第五方面，本发明提供了一种根据第一方面的组合物，其用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征。
还提供了根据第一方面的组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征。
此外，提供了一种治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征的方法，该方法包括向有需要的对象施用根据第一方面的组合物。
在第六方面，本发明提供了一种根据第一方面的组合物，其用于治疗或预防嗜酸性粒细胞增多相关疾病。
还提供了根据第一方面的组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防嗜酸性粒细胞增多相关疾病。
此外，提供了一种治疗或预防涉及嗜酸性粒细胞增多相关疾病的方法，该方法包括向有需要的对象施用根据第一方面的组合物。
在第七方面，本发明提供了一种根据第一方面的组合物，其用于治疗或预防变应性疾病，包括哮喘、过敏性皮肤炎、嗜酸性粒细胞食管炎和鼻炎；自体免疫疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、里德尔侵袭性纤维性甲状腺炎、皮肌炎、全身性红斑狼疮和舍格伦综合征；寄生虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多症，包括肠虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多症；移植物抗宿主疾病；药物引起的嗜酸性粒细胞增多症；原发性嗜酸性粒细胞增多症，肿瘤疾病引起的嗜酸性粒细胞增多症，包括原发性皮肤T细胞淋巴瘤、赛扎来综合征、霍奇金病、兰格汉斯细胞组织细胞增生症、甲状腺癌、胃癌、肝癌和膀胱癌相关的嗜酸性粒细胞增多症。
还提供了根据第一方面的组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自第四方面如上所公开的病症。
此外，还提供了一种治疗或预防第四方面如上所公开的病症的方法，其包括向有需要的对象施用根据第一方面的组合物。
在第八方面，提供了一种根据所述第一方面的组合物，其用于以下方法，该方法包括每天向患者施用一定量的组合物，包括每天向患者施用0.03-100gAKG、每天向患者施用0.1-30g AKG、每天向患者施用1-10g AKG、或每天向患者施用2-6gAKG。
第八方面还提供了根据所述第一方面的组合物，用于以下方法中，包括每天向患者(优选为人类)施用一定量的组合物，该组合物含有以下按毫摩尔计的量的AKG：0.5-240、1-120、3-60、5-36、9-24、0.5-3、0.5-5、0.5-9、0.5-12、1-5、3-9、3-12、3-24、1-5、3-5、1-3、9-36、约0.5、约1、约3、约5、约9、约12、约24、约36、约60、约120或约240。还应设想到由上述范围的端点值的任意组合形成的任何范围。
所述施用可以是口服。所述患者可优选为人类，特别是需要该治疗手段的人类。
还提供了一种根据第一方面的组合物用于制备食品补充剂、膳食补充剂、营养食品或食品添加剂的用途。此外，还提供了根据第一方面的组合物作为膳食补充剂、食品补充剂、营养食品或食品添加剂的用途。
AKG的新医疗用途
在第九方面，本发明提供了α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征。
还提供了α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征的药物中的用途。
此外，还提供了一种用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐。
根据第九方面的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐可用于以下方法中，该方法包括每天向患者施用一定量的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，包括每天向患者施用0.03-100g AKG，优选地每天向患者施用0.1-30g AKG，更优选地，每天向患者施用1-10g AKG，最优选地，每天向患者施用2-6g AKG。
根据第九方面的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐可用于以下方法中，包括每天向患者(优选为人类)施用一定量的组合物，该组合物含有以下按毫摩尔计的量的AKG：0.5-240、1-120、3-60、5-36、9-24、0.5-3、0.5-5、0.5-9、0.5-12、1-5、3-9、3-12、3-24、1-5、3-5、1-3、9-36、约0.5、约1、约3、约5、约9、约12、约24、约36、约60、约120或约240。还应设想到由上述范围的端点值的任意组合形成的任何范围。
所述施用可以是口服。所述患者可为人类，特别是需要该治疗手段的人类。
药学上可接受的盐可由下列成分组成或包括下列成分，AKG的药学上可接受的无机盐，例如α-酮戊二酸钠、α-酮戊二酸钙、α-酮戊二酸镁或α-酮戊二酸钾，或AKG的药学上可接受的有机盐，例如鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、壳聚糖-AKG、吡哆醇-AKG、亮氨酸-AKG、异亮氨酸-AKG或肌氨酸-AKG、或其组合。
AKG在治疗或预防方法中的用途
在第十方面，本发明还提供了α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防以下疾病的方法：神经退行性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍、阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍(MCI)、帕金森病和帕金森障碍、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓缺血、缺血性卒中、外伤性脑损伤、外伤脊髓损伤、癌症相关脑/脊髓损伤、精神分裂症及其他精神病、无脑回畸形综合征、抑郁症、双相性抑郁症/障碍、慢性疲劳综合征、焦虑综合征/障碍、恐惧症、紧张及相关综合征、认知功能障碍、躁狂症、药物及酒精滥用、强迫行为综合征、季节性情绪障碍、边缘型人格障碍、大脑性麻痹、生活方式药物滥用、多发性脑梗痴呆、路易体痴呆症、年龄相关老年痴呆症、癫痫及与癫痫相关的损伤、颞叶癫痫、脊髓损伤、脑损伤、脑部手术、外伤相关脑/脊髓损伤(包括脑震荡相关脑损伤、由于反复脑震荡或反复头部外伤所导致的脑损伤以及由于爆炸冲击波所导致的脑损伤)抗癌治疗相关的脑/脊髓组织损伤、感染和炎症相关的脑/脊髓损伤、环境毒素相关的脑/脊髓损伤、多发性硬化、自闭症、阿斯伯格综合征、注意力缺失症、发作性嗜睡病、睡眠障碍以及认知表现或记忆障碍，嗜酸性粒细胞增多相关疾病、哮喘、过敏性皮肤炎、嗜酸性粒细胞食管炎和鼻炎；自体免疫疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、里德尔侵袭性纤维性甲状腺炎、皮肌炎、全身性红斑狼疮和舍格伦综合征；寄生虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多症，包括肠虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多症；移植物抗宿主疾病；药物引起的嗜酸性粒细胞增多症；原发性嗜酸性粒细胞增多症，肿瘤疾病引起的嗜酸性粒细胞增多症，包括原发性皮肤T细胞淋巴瘤、赛扎来综合征、霍奇金病、兰格汉斯细胞组织细胞增生症、甲状腺癌、胃癌、肝癌和膀胱癌相关的嗜酸性粒细胞增多症。该方法包括向对象施用α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，以及脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶中的一种或多种。
在某些实施例中，所述方法包括施用脂肪酶，而不施用蛋白酶或淀粉酶。
在某些实施例中，所述方法包括施用蛋白酶，而不施用脂肪酶或淀粉酶。
在某些实施例中，所述方法包括施用淀粉酶，而不施用蛋白酶或脂肪酶。
在某些实施例中，所述方法包括施用脂肪酶和蛋白酶，而不施用淀粉酶。
在某些实施例中，所述方法包括施用脂肪酶和淀粉酶，而不施用蛋白酶。
在某些实施例中，所述方法包括施用蛋白酶和淀粉酶，而不施用脂肪酶。
在某些实施例中，所述方法包括施用脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶。
第十方面提到的方法中施用的AKG、脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶可与所描述的第一方面的组合物的成分具有相同的性质和特征。
第十方面提到的方法中施用的AKG、脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的相对量和绝对量可参照所描述的第一方面的组合物及其用途。
第十方面的方法包括以每天0.03-100g、每天0.1-30g、每天1-10g、每天2-6g的量向患者施用AKG。
特别地，第十方面的方法可包括每天向患者(优选为人类)施用按毫摩尔计的以下量的AKG：0.5-240、1-120、3-60、5-36、9-24、0.5-3、0.5-5、0.5-9、0.5-12、1-5、3-9、3-12、3-24、1-5、3-5、1-3、9-36、约0.5、约1、约3、约5、约9、约12、约24、约36、约60、约120或约240。还应设想到由上述范围的端点值的任意组合形成的任何范围。
第十方面提到的方法可包括同时、分别或连续地施用AKG、脂肪酶、蛋白酶和/或淀粉酶。所述组分可以以包括所述物质的任意组合的剂型施用。
优选地，第十方面提到的方法包括同时、分别或连续地施用AKG和liprotamase。并且优选地，第十方面提到的方法包括同时、分别或连续地施用AKG和pancrelipase。
所有引用在此全文并入。下列实例不应视为限制性的。术语“包括”为涵盖性地使用，即意思为“包括，但不限于”。
实例
实例1：海马体神经发生介绍
按“材料与方法”中的说明进行治疗过程之后，宰杀动物并对脑部进行组织结构分析，以测定海马体神经发生的量。
巢蛋白是成熟神经元的标记。巢蛋白阳性细胞可在椎体神经元的海马层找到。海马体细胞的密质部分显示强巢蛋白染色。在一些细胞中，有些长突起似乎是延伸到海马体深层的树突，这些突起也是巢蛋白阳性。在海马体的全部CA区域(CA1-CA3)中，这些细胞结构与锥体细胞类似。巢蛋白阳性细胞与神经元之间的结构相似之处允许将该类细胞视为新生成的神经元。
结果显示，和年龄匹配对照组(＝“老龄”)(见图1)相比，AKG和ENZ增加了海马体神经发生。特别注意的是，AKG+ENZ的组合更为有效，并导致神经发生的协同增长(AKG+ENZ组与AKG组和ENZ组两者具有统计学上的显著差异。)组合治疗所得的神经发生水平使老龄动物的神经发生水平恢复到年轻动物的水平。
结论：用AKG、ENZ或AKG+ENZ治疗增加神经发生。AKG+ENZ组合具有协同效应。
实例2：认知功能/记忆改善
在治疗过程中，对动物进行T形迷宫实验，测试认知功能和/或记忆，按“材料与方法”中的说明进行。
有趣的是，结果与实施例1中所见到的神经发生增加极佳地相关联(见图2)。这表明神经发生使认知功能改善。
不考虑机制，实验表明，AKG、ENZ和AKG+ENZ均改善老龄动物的认知，AKG+ENZ组合效果更佳。
实例3：血液中嗜酸性粒细胞减少
按“材料与方法”中的详细说明，分析血液样本以确定对血液参数的作用。
结果(图3)表明，虽然治疗不影响血小板、淋巴细胞和单核细胞计数，但AKG+ENZ组合而非AKG本身或ENZ本身显著减少嗜酸性粒细胞计数。另外，AKG+ENZ组合显示了协同效应。
实例4：突触形态转变
介绍
我们选择海马体作为研究对象，因为它是人类及其他脊椎动物脑部的主要组成部分之一。它属于边缘系统，并且在将信息从短期记忆到长期记忆的巩固、空间记忆和导航、情感和行为形成、认知功能方面，发挥着重要的作用。海马体非常容易受到不同的伤害性刺激的侵害。海马体损伤可由氧气匮乏(缺氧)、脑炎、内侧颞叶癫痫、年龄相关疾病(阿尔茨海默病)及其他原因导致。海马体是脑部最初受损的区域之一；早期症状包括记忆丧失和定向障碍。
值得注意的是，海马神经元以特定的空间方式排列，这使其数量和质量得以精确估计。
综合考虑，所有这些特征(功能作用、高易损性、神经元排列)使得海马体成为最适合神经学研究的系统之一。
许多疾病会伴随突触缺失。值得注意的是，在如阿尔茨海默病、中风、唐氏综合征、精神分裂症和外伤性脑损伤和紧张症的疾病中，突触的数量和结构均受损。一些作者已经注意到正常衰老过程中的突触缺失。
解剖学和功能研究表明，60岁和超过60岁的个体的人脑容量和重量均减少。脑容量的减少是否表示神经元缺失、固缩、或二者兼而有之，这仍存在争议。神经元缺失似乎确实在脑部的特定区域中发生，这些区域包括海马体、大脑皮层以及杏仁核。
海马体是受到神经退行性变和功能衰退(甚至仍被认为“正常衰老”)显著影响的脑部区域之一。减少的神经元数量、突触连接数量的减少、细胞内病理，所有这些事实均表明，海马体结构可能特别容易受到衰老作用的侵害。年轻及老龄大鼠的海马体形态学研究表明，老龄大鼠的锥体细胞更小并且含有更少的树突分支和棘状突起。每长度单位的突触后膜的突触前末梢密度也更低。
每个突触前末梢含有数百个充满神经递质的突触囊泡。突触囊泡是直径为40nm的均匀细胞器，其构成用于释放和储存连续进行胞吐-胞吞循环的神经递质的中央细胞器。在该循环中，囊泡改变其在突触前末梢的位置及其数量，并且空间排列可有助于深入理解神经递质转换。
当动作电位使突触前质膜去极时，Ca2+-通道开启，Ca2+流入末梢中，引起突触囊泡进行胞吐，从而将其神经递质释放到突触间隙中。
突触囊泡循环由胞吐及随后的胞吞和循环组成。突触囊泡通过由酸化囊泡内部(囊泡酸化)的质子泵建立的电化学梯度推动的主动运输(神经递质摄取)而充满神经递质(NT)。
在准备囊泡胞吐时，突触囊泡在活性区停留，并且由ATP-依赖过程启动，所述ATP-依赖过程使囊泡能够响应Ca2+信号。当动作电位使突触前膜去极时，Ca2+通道开启，导致在活性区的细胞内Ca2+局部增加，引发融合反应的完成。释放的神经递质随后结合到与突触后密集区(PSD)相关的受体。
结果
在研究中分析的CA1放线层的中部，大部分的突触输入是刺激性的，并且其优选地在树突状轴上终止。考虑到这些方面，我们可将分析聚焦在刺激性CA1树突棘突触池中。
和年轻动物相比，老龄对照动物中每单位区域(100μm2)的突触末梢数量减少了三分之二，但使用AKG和/或脂肪酶+蛋白酶+淀粉酶长时间处理之后，突触接触的数量增长至55％(AKG和ENZ)和47％(AKG+ENZ)(图4)。所有组别的老龄动物的突触末梢的面积比年轻动物的大三倍，并且几乎相同(图6)。
与年轻动物相比，老龄动物每个末梢的突触囊泡数量减少还可能表示突触囊泡循环过程受损。许多研究已经表明，突触囊泡蛋白质在生理和病理情况下改变了它们的磷酸化水平。
在沙鼠的AKG、ENZ和AKG+ENZ组中，与对照老龄动物组相比，每个突触前末梢突触囊泡的数量增加(图6A)，而每平方单位(100μm2)末梢的突触囊泡数量与对照组并无不同，除了组1(图6B)。该差异是由于所有组别的老龄动物的突触末梢面积显著比年轻动物大的缘故。
值得注意的是，年轻对照组代表海马体的生理状态，其中神经发生和神经递质的合成并未随衰老或某些病理学病变而受损，也未受到任何外界因素刺激。突触中的囊泡数量与神经递质的数量密切相关，并且这种观察到的超越量可以解释为受到治疗所引起的神经递质合成的刺激。
结果显示，在对照组老龄沙鼠及组1(AKG)和组2(酶)的沙鼠的海马体突触中，突触囊泡的空间分布改变，包括囊泡到活性区距离的增加(图7)。这些参数在第3组(AKG+酶)的沙鼠中显著降低，并且与年轻动物的相比仅稍大。突触囊泡池根据它们到活性区的距离而有所区别。最近的囊泡池设计为立即从突触前末梢释放，并实现最快的神经传递。由此，突触囊泡到活性区的平均距离减少标志着突触传导改善。
囊泡聚集分析表明，突触囊泡也被以较大距离隔开：对照老龄动物组估算的平均NND值高于年轻组大约30％(图8)。只有第3组表明，和对照老龄动物(组4)相比，NND显著降低。每个囊泡距离最邻近的囊泡的距离用于衡量突触囊泡形成空间聚集的趋势。注意囊泡密度是每1单位面积的囊泡数量，而且NND参数并非平均的囊泡-囊泡距离，而是和最邻近的囊泡的平均距离，这些参数的比较描述了突触内囊泡空间分布的差异。
长期的治疗导致突触末梢种类发生明显的结构改变。组3和组2中有孔突触的显著增加，但在较小程度上，观察到多重树突棘扣结(图9)。
有孔囊泡的比例增加被认为是在突触传导中更为有效，而且可被视为突触缺失的补偿机制。穿孔也与反应性突触发生相关。有孔突触的密度与认知记忆准确性相关。已知突触重构是神经改善的标志，因此结果一般来说有助于治疗和预防神经障碍和阿尔茨海默病，特别是有效治疗。
本研究表明，与突触可塑性有关的突触形态学改变可能实际上与改变的生理和病理情况下的激活机制有关。突触接触的参数，例如其大小、形状、突触前末梢的大小、突触囊泡密度和分布，均与突触传导的效力有关。
总之，此处描述了大量衰老造成的突触网络内的形态学改变。我们发现，突触接触在本发明的治疗条件下能够在动物处中发生改变。和年轻动物相比，老龄动物的CA1放线层中兴奋性突触的密度减小，这是长期治疗后恢复的标志。突触中潜在的有害形态学变化，例如突触后部的膨胀、损耗和突触囊泡池的重新排列，伴随着一些明显抗衡的适应性改变：穿孔增加，这可能能够反映突触接触的强化，以及多重树突棘扣结的相对增加，这暗示了反应性的突触发生。
结论
在老龄沙鼠的海马体突触中，突触囊泡的空间分布发生了变化，包括囊泡到活性区的距离增加，以及囊泡到最邻近囊泡的距离增加。
不同类型突触末梢再分布的发生伴随着有孔突触和多重突触数目的增加。
这些治疗引起的可塑性变化有可能可在改善海马体神经功能的机制方面发挥作用，如T形迷宫所示。
实例5：改善的认知功能
按“材料与方法”中的说明，使用实例1中的老龄蒙古沙鼠进行重复性研究，改变酶组分。
在该实验中，分为两组，对照组和使用AKG+酶处理组。在0、2和4个月时，用T形迷宫进行行为分析。如图10所示，处理组在2个月就已经改善其表现，在4个月时具有更显著的改善，而对照组没有明显的趋势。
结果表明，实例1中的结果可通过不同酶制剂和浓度重复，可辨效果在处理2个月时开始显现，并且在处理4个月的过程中进一步继续改善。
对每只动物的统计数据进行计算，包括对照组和实验组。比较第一次试验完成任务的百分比和两次后续试验中完成任务的百分比的平均值之间的差别(图11)。实验组(组1)中的个体动物更为经常地倾向于表明每次测试完成任务的数目增加，并且在可观察到增加的情况下，比对照组的动物增加更多。第一组的沙鼠在2个月和4个月时，与基线处表现相比，在67.7％的情况下显示出改善的表现(合并数据)。相比之下，对照组(组2)中仅29％显示出改善的表现(图11)
总之，未经任何处理的动物倾向于显示出随时间而结果更差(可能由于衰老)，但处理的动物倾向于显示出随时间而改善的表现，表明处理具有提高认知表现的效果。
如果有的话，测量允许整个处理过程中通过测试的能力存在个体变化差异。由于动物的数量足够大，U-统计数值、曼-惠特尼检验(Mann-Whitney test)的确定统计数值，与已知的参数几乎呈高斯(Gaussian)分布，并且任一组用相同的概率法描述的可能性小于0.05，这证明在置信度为0.05的情况下，两组之间具有本质的差异。
材料与方法
在实例1中，采用Labofeed B标准食物(来自Labofeed公司；AndrzejMorawski饲料制造厂，波兰彼得哥什市克齐尼亚附近)配以表1所列的实验组合物来喂食动物。
表1：处理组，实例1
获得的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶为表2所示制得的胶囊，其含有30,000USP单位/胶囊的脂肪酶、20,000USP单位/胶囊的蛋白酶、和3,000USP单位/胶囊的淀粉酶)。对于ENZ和AKG+ENZ组，每千克饲料混合20颗胶囊的内容物。
表2.含脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的胶囊
所述胶囊还含有重量多达200mg的填料。
在实例5中，采用Labofeed B标准食物(来自Labofeed公司；AndrzejMorawski饲料制造厂，波兰彼得哥什市克齐尼亚附近)配以表3所列的实验组合物来喂食动物。
表3：处理组，实施例5
表3的酶在表4中进一步详细说明。
表4.实例5中的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的详细说明
研究概述
动物及动物照料(实例1-4)
对随机挑选的75只老龄雄性蒙古沙鼠进行长期喂养(持续6个月)。这些被选的沙鼠在实验开始时的年龄为大约1.5岁，平均体重为88.0±6g，实验结束时为2岁。此外，使用6只年龄为“年轻的”-成年(6个月)的雄性沙鼠作为额外的“年龄-对照”(图表中表示为“对照(年轻)”、或“年轻”或“Y”)
将沙鼠圈养在单独的笼子里，并分为多组，接受不同的处理(表1)。每个笼子均配有饮水瓶。
沙鼠(每笼4-8只)圈养在干净的聚碳酸酯笼子中(48×27×20cm)，笼中有玉米芯铺垫、用于筑巢的纸巾，以及用于装饰的锡罐(长13cm×直径10cm)。
食物(每组单独提供，表1-2)和水不限，每天提供一次。
07.00至19.00开启照明，室温和湿度分别维持在大约23℃和30-70％。
实验开始前，全部沙鼠置于笼中适应一周。
动物及动物照料(实例5)
动物照料和上述实例1-4类似，但仅包括两组并依照表3-4处理。
对照组包括15只动物，但年龄匹配处理组包括16只动物。
海马体神经发生的评估
制备形态学样本
在实验最后，用氯胺酮麻醉沙鼠(100mg/kg体重i/m)，并用4％甲醛和0.25％戊二醛在0.1M磷酸盐缓冲液中通过穿心灌注固定。灌注后，分离脑部，分为两个半脑。
免疫细胞化学
免疫细胞化学样本(每只动物的一个半脑)在相同的固定液中于+4℃进行后固定处理过夜。第二天用振动切片机Vibroslice 752M(英国Campden仪器公司)切为50μm厚的额叶切片。脑切片用pH为7.4的0.1M磷酸盐缓冲液冲洗，置于含1％正常山羊血清和0.3％Triton X-100的封闭液中处理。使用山羊单克隆抗巢蛋白抗体(1：500)(美国Santa Cruz生物科技公司)检测增殖的未成熟的神经元细胞，该细胞表达神经特异性中间丝状体巢蛋白。切片与一级抗体于+4℃孵育16小时。洗涤后，切片与抗山羊二级抗体(与AlexaFluor 647(1∶1000)(美国Molecular probes)结合)于室温孵育1.5小时。然后洗脱切片，放置于组织切片上，并用Fluorescence Mounting Media(丹麦Dako)固定。海马体组织图像用共焦FV1000-BX61WI显微镜获取(日本Olympus)。由此实现每个实验组的CA1海马体区域中巢蛋白阳性细胞分布的定性分析。
统计学分析
用STATISTICA ver.7.0(美国StatSoft)估算所有统计学数据。双尾Kolmogorov-Smirnov检测用于评估样本之间的差异(p＜0.05被认为表示显著性差异)。SE(标准误差)用作误差条形图。
突触改变
电镜成像
用次致死量的氯胺酮(100mg/kg体重i/m)麻醉沙鼠，并用4％甲醛和0.25％戊二醛在0.1M磷酸盐缓冲液中通过穿心灌注固定。灌注后，分离脑部，分为两个半脑。
每只动物的一个半脑用于免疫组织化学鉴定。
分离来自每只动物另一个半脑的海马体，并用切片机(英国McIlwain组织切片机)将其切为400μm厚的横向切片。切片在含有2.5％戊二醛的固定液中进行后固定处理1.5h，然后在1％OsO4中固定1h。然后将组织切片在梯度乙醇中脱水，然后用干丙酮脱水，并按说明书要求包埋在EPON树脂中。用超微切片机LKB-8800制作切片。使用海马体的甲苯胺蓝染色的半薄(1μm)切片定位海马体CA1区域。为了电镜成像，用乙酸双氧铀和柠檬酸铅对CA1锥体层和放线层的中间部分的超薄切片(70nm)进行染色。
用JEM-100CX(日本Jeol)透射式电子显微镜拍摄照片，放大率为×10000倍。为每组的三种动物进行计算：
组1(AKG)
组2(脂肪酶+蛋白酶+淀粉酶)
组3(AKG+脂肪酶+蛋白酶+淀粉酶)
组4(老龄对照)
组(年轻)
研究区域的突触末梢显示高度的结构可塑性，包括不同形式的突触末梢(简单、有孔、多重扣结)的比例改变。有孔突触定义为具有非连续PSD的突触。具有多于一个的与同个突触前末梢接触的树突棘的突触归类为多重树突棘扣结(MSB)。
为了分析突触囊泡的分布，用UTHSCSA ImageTool软件(第三版，圣安东尼奥，德克萨斯州大学；ftp：//maxrad6.uthscsa.edu)在数字化的显微图片上，使用点工具标记突触囊泡轮廓中心的x坐标和y坐标以及描绘突触活性区域轨迹的点。使用所述的LoClust软件(Nikonenko and Skibo，2004)最接近的形式来量化突触囊泡到活性区轮廓的最短距离(下文称为活性区距离(AZD)，以及突触囊泡轮廓彼此之间的空间接近性(称为最邻近距离(NND))。
每一组的AZD和NND数量合并在一起。对于每一种实验及对照情况，分析了100个含有突触囊泡的突触。使用Statistica软件(第五版，美国StatSoft)进行统计学分析。数值表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。双尾Kolmogorov-Smirnov检测用于评估样本之间的差异(p＜0.05被认为表示显著性差异)。
突触形态测量及突触囊泡分布的量化
在单张照片上，通过对计数帧所限定的显微照片表面(36mkm2测试面积)上的所有不对称树突棘突触进行计数，随后计算每个表面单位区域的突触数量，估算突触密度(由突触前末梢活性区域中存在的具有突出PSD的树突棘头部和连接的突触囊泡(SV)而确定)。
行为测试
T形迷宫自发改变
T形迷宫自发改变是一种用于测量动物探究行为的行为测试，特别是用于CNS障碍的啮齿动物模型。该测试基于啮齿动物探索新环境的意愿，即它们更愿意碰触迷宫的新臂，而不是熟悉的臂。大脑的许多部分——包括海马体、中隔、基底前脑、和前额皮质——均涉及在该任务中。
本文详细说明了使用T形迷宫评估啮齿动物认知能力的方法。T形迷宫是一种以T形水平放置的升降或封闭的装置。动物从T的基部开始，允许其选择邻接主干的另一端的目标臂之一。如果两次试验快速地连续进行，啮齿动物在第二次试验时倾向于选择之前未接触过的臂，这反映了第一次选择的记忆。这被称作“自发改变”。自发改变和奖励改变都对海马体的机能障碍非常敏感，但也涉及其他脑部结构。每次试验应当在2分钟之内完成，但试验需要的总次数会根据统计学和科学要求改变。改变反应了动物探索其环境和定位资源存在的动机，例如食品、水、配偶或蔽所。动物不需要被夺去这些资源来显示改变行为；在本发明中，这称为‘自发改变’。
对象最初放置在T形迷宫的起始臂中。离开起始臂时，对象选择进入左边的目标臂或右边的目标臂。经过反复试验，动物表现出较小进入之前进入的臂的倾向。记录改变的百分比(在每个目标臂中返回的次数)和总试验持续时间。
在实例2中，动物只接受一次测试。
在实例5中，从实验开始，动物连续4天接受测试，并且随后在处理2个月后和4个月后接受连续3天的测试。
血液生物化学
在研究的最后，使用血液分析仪ABX Micros 60OT(法国)按照标准方法研究血液参数。
表X
# A B C
1 1 1 1
2 1 1 2
3 1 1 3
4 1 1 4
5 1 1 5
6 1 1 6
7 1 1 7
8 1 1 8
9 1 1 9
10 1 1 10
11 1 2 1
12 1 2 2
13 1 2 3
14 1 2 4
15 1 2 5
16 1 2 6
17 1 2 7
18 1 2 8
19 1 2 9
20 1 2 10
21 1 3 1
22 1 3 2
23 1 3 3
24 1 3 4
25 1 3 5
26 1 3 6
27 1 3 7
28 1 3 8
29 1 3 9
30 1 3 10
31 1 4 1
32 1 4 2
33 1 4 3
34 1 4 4
35 1 4 5
36 1 4 6
37 1 4 7
38 1 4 8
39 1 4 9
40 1 4 10
41 1 5 1
42 1 5 2
43 1 5 3
44 1 5 4
45 1 5 5
46 1 5 6
47 1 5 7
48 1 5 8
49 1 5 9
50 1 5 10
51 1 6 1
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727 8 3 7
728 8 3 8
729 8 3 9
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731 8 4 1
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758 8 6 8
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798 8 10 8
799 8 10 9
800 8 10 10
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807 9 1 7
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828 9 3 8
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830 9 3 10
831 9 4 1
832 9 4 2
833 9 4 3
834 9 4 4
835 9 4 5
836 9 4 6
837 9 4 7
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839 9 4 9
840 9 4 10
841 9 5 1
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845 9 5 5
846 9 5 6
847 9 5 7
848 9 5 8
849 9 5 9
850 9 5 10
851 9 6 1
852 9 6 2
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855 9 6 5
856 9 6 6
857 9 6 7
858 9 6 8
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860 9 6 10
861 9 7 1
862 9 7 2
863 9 7 3
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865 9 7 5
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870 9 7 10
871 9 8 1
872 9 8 2
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881 9 9 1
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884 9 9 4
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886 9 9 6
887 9 9 7
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889 9 9 9
890 9 9 10
891 9 10 1
892 9 10 2
893 9 10 3
894 9 10 4
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898 9 10 8
899 9 10 9
900 9 10 10
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908 10 1 8
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910 10 1 10
911 10 2 1
912 10 2 2
913 10 2 3
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916 10 2 6
917 10 2 7
918 10 2 8
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920 10 2 10
921 10 3 1
922 10 3 2
923 10 3 3
924 10 3 4
925 10 3 5
926 10 3 6
927 10 3 7
928 10 3 8
929 10 3 9
930 10 3 10
931 10 4 1
932 10 4 2
933 10 4 3
934 10 4 4
935 10 4 5
936 10 4 6
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938 10 4 8
939 10 4 9
940 10 4 10
941 10 5 1
942 10 5 2
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944 10 5 4
945 10 5 5
946 10 5 6
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950 10 5 10
951 10 6 1
952 10 6 2
953 10 6 3
954 10 6 4
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996 10 10 6
997 10 10 7
998 10 10 8
999 10 10 9

Claims (96)

1.一种组合物，其包括α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，以及选自由脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶组成的群组中的一种或多种酶。
2.根据权利要求1所述的组合物，其参考表Y和表Z根据表X中所示一个实施例包括一定量的脂肪酶、蛋白酶和/或淀粉酶。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其包括脂肪酶。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为哺乳动物脂肪酶。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为微生物脂肪酶。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为细菌脂肪酶。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为pancrelipase脂肪酶。
8.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为liprotamase脂肪酶。
9.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为假单胞菌脂肪酶。
10.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物胆盐刺激脂肪酶，优选为人胆盐刺激脂肪酶。
11.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物胆盐依赖脂肪酶，优选为人胆盐依赖脂肪酶。
12.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为米根霉脂肪酶。
13.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为粘质色杆菌脂肪酶。
14.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为德氏根霉脂肪酶。
15.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述脂肪酶为伯克氏菌脂肪酶。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述脂肪酶为洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述脂肪酶是作为交联脂肪酶晶体的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其包括蛋白酶。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述蛋白酶为哺乳动物蛋白酶。
20.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述蛋白酶为微生物蛋白酶。
21.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述蛋白酶为真菌蛋白酶。
22.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述蛋白酶为pancrelipase蛋白酶。
23.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述蛋白酶为liprotamase蛋白酶。
24.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述蛋白酶为曲霉蛋白酶。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中，所述蛋白酶为蜂蜜曲霉蛋白酶。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的组合物，其包括淀粉酶。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述淀粉酶为哺乳动物淀粉酶。
28.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述淀粉酶为微生物淀粉酶。
29.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述淀粉酶为真菌淀粉酶。
30.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述淀粉酶为pancrelipase淀粉酶。
31.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述淀粉酶为liprotamase淀粉酶。
32.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述淀粉酶为曲霉淀粉酶。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中，所述淀粉酶为米曲霉淀粉酶。
34.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的脂肪酶。
35.根据权利要求18-25或34中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括每毫摩尔α-酮戊二酸500-50000USP单位的脂肪酶。
36.根据权利要求26-33或34-35中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的淀粉酶。
37.根据权利要求1所述的组合物，其包括每克交联脂肪酶晶体α-酮戊二酸3000-300000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶，每克α-酮戊二酸2000-200000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶和每克α-酮戊二酸300-30000USP单位的米曲霉淀粉酶。
38.根据权利要求1所述的组合物，其以对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的liprotamase的量包括liprotamase。
39.根据权利要求1所述的组合物，其以对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的pancrelipase的量包括pancrelipase。
40.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包括α-酮戊二酸钠。
41.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包括α-酮戊二酸钙。
42.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其用作药物。
43.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其用于治疗或预防神经障碍，所述神经障碍选自神经退行性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍。
44.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其用于治疗或预防以下病症：阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、帕金森病和帕金森障碍、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、缺血性卒中、外伤性脑损伤、抑郁症、双相性抑郁症/障碍、慢性疲劳综合征、焦虑综合征/障碍、自闭症、阿斯伯格综合征、注意力缺失症，以及认知表现或记忆障碍。
45.根据权利要求44使用的组合物，其用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征。
46.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其用于以下方法中，所述方法包括每天向患者施用含有0.1-30g α-酮戊二酸的组合物的量。
47.根据权利要求1-45中任一项所述的组合物，其用于以下方法中，所述方法包括向人类患者施用含有0.5-240mmol α-酮戊二酸的组合物的量。
48.根据权利要求47所述的组合物，其用于以下方法中，所述方法包括每天向患者施用含有0.5-24mmol α-酮戊二酸的组合物的量。
49.根据权利要求48所述的组合物，其用于以下方法中，所述方法包括每天向患者施用含有1-12mmol α-酮戊二酸的组合物的量。
50.α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防抑郁症或慢性疲劳综合征。
51.α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防疾病的方法，所述疾病包括神经退行性疾病、神经干细胞疾病、神经祖细胞障碍、缺血性疾病、神经创伤、情感性精神障碍、神经精神疾病、视网膜退行性疾病、视网膜损伤/创伤以及认知、学习和记忆障碍、阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、帕金森病和帕金森障碍、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、缺血性卒中、外伤性脑损伤、抑郁症、双相性抑郁症/障碍、慢性疲劳综合征、焦虑综合征/障碍、自闭症、阿斯伯格综合征、注意力缺失症，以及认知表现或记忆障碍，
所述方法包括向对象施用α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，以及选自脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶中的一种或多种酶。
52.根据权利要求51所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用一定量的脂肪酶、蛋白酶和/或淀粉酶，施用量对应于参考表Y和表Z根据表X中所示的任一项实施例的α-酮戊二酸的量。
53.根据权利要求51或52所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用脂肪酶。
54.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为哺乳动物脂肪酶。
55.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为微生物脂肪酶。
56.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为细菌脂肪酶。
57.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为pancrelipase脂肪酶。
58.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为liprotamase脂肪酶。
59.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为假单胞菌脂肪酶。
60.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物的胆盐刺激脂肪酶，优选为人胆盐刺激脂肪酶。
61.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为人或其他哺乳动物的胆盐依赖脂肪酶，优选为人胆盐依赖脂肪酶。
62.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为米根霉脂肪酶。
63.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为粘质色杆菌脂肪酶。
64.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为德氏根霉脂肪酶。
65.根据权利要求53所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为伯克氏菌脂肪酶。
66.根据权利要求65所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
67.根据权利要求66所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述脂肪酶为作为交联脂肪酶晶体的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶。
68.根据权利要求51-67中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用蛋白酶。
69.根据权利要求68所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为哺乳动物蛋白酶。
70.根据权利要求68所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为微生物蛋白酶。
71.根据权利要求68所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为真菌蛋白酶。
72.根据权利要求68所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为pancrelipase蛋白酶。
73.根据权利要求68所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为liprotamase蛋白酶。
74.根据权利要求68所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为曲霉蛋白酶。
75.根据权利要求74所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述蛋白酶为蜂蜜曲霉蛋白酶。
76.根据权利要求51-75中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用淀粉酶。
77.根据权利要求76所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为哺乳动物淀粉酶。
78.根据权利要求76所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为微生物淀粉酶。
79.根据权利要求76所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为真菌淀粉酶。
80.根据权利要求76所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为pancrelipase淀粉酶。
81.根据权利要求76所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为liprotamase淀粉酶。
82.根据权利要求76所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为曲霉淀粉酶。
83.根据权利要求82所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述淀粉酶为米曲霉淀粉酶。
84.根据权利要求51-83中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的脂肪酶。
85.根据权利要求51-84中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每毫摩尔α-酮戊二酸500-5000USP单位的蛋白酶。
86.根据权利要求51-85中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每毫摩尔α-酮戊二酸200-20000USP单位的淀粉酶。
87.根据权利要求51所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用每克交联脂肪酶晶体α-酮戊二酸3000-300000USP单位的洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶，每克α-酮戊二酸2000-200000USP单位的蜂蜜曲霉蛋白酶和每克α-酮戊二酸300-30000USP单位的米曲霉淀粉酶。
88.根据权利要求51所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的liprotamase施用一定量的liprotamase。
89.根据权利要求51所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括对应于每克α-酮戊二酸300-300000USP脂肪酶单位的pancrelipase施用一定量的pancrelipase。
90.根据权利要求51-89中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用α-酮戊二酸钠。
91.根据权利要求51-90中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括施用α-酮戊二酸钙。
92.根据权利要求51-91中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括按0.03-100g/天向对象施用α-酮戊二酸。
93.根据权利要求51-91中任一项所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括按0.5-240g/天向对象施用α-酮戊二酸。
94.根据权利要求93所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括每天向对象施用0.5-24mmol α-酮戊二酸。
95.根据权利要求94所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括每天向对象施用1-12mmol α-酮戊二酸。
96.根据权利要求95所述使用的α-酮戊二酸或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括每天向对象施用3-9mmol α-酮戊二酸。
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