KR101315901B1

KR101315901B1 - 스텐트 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR101315901B1
Application number: KR1020087021106A
Authority: KR
Inventors: 타츠유키 나카타니; 케이시 오카모토; 슈조 야마시타; 이쿠오 고무라; 코지 모리
Original assignee: 가부시키가이샤 니혼 스텐토 테크놀로지; 토요 어드밴스드 테크놀로지스 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2006-01-30
Filing date: 2007-01-15
Publication date: 2013-10-08
Also published as: CN101370448A; KR20080093140A; JP2007195883A; EP1980223A1; CA2637490A1; EP1980223A4; CA2637490C; WO2007086269A1

Abstract

스텐트는, 고리형 스텐트 본체(11)와, 스텐트 본체(11)의 표면에 형성되며, 또 표면활성화 처리된 DLC(Diamond Like Carbon)막(12)과, DLC막의 표면에 고정된 폴리머층(13)을 구비한다. 폴리머층(13)은, 재협착 방지효과를 갖는 약제(14)를 함유하며, 약제(14)는 폴리머층(13)에서 서방된다.

스텐트, DLC막, 약제 서방(徐放)성, 생체적합성, 생분해성, 폴리머 고정

Description

스텐트 및 그 제조방법{STENT AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은, 스텐트 및 그 제조방법에 관하며, 특히 약제 서방성(徐放性) 스텐트 및 그 제조방법에 관한 것이다.

근래, 생활습관의 서구화에 따라, 일본에서도 허혈성심질환(협심증, 심근경색)이 급속히 증가하고 있다. 허혈성심질환은, 주로 심장 표면을 주행하는 굵은 관동맥의 동맥경화증을 기반으로, 이에 관동맥 혈전이나 관연축이 가해져 야기된다.

혈관협착증의 치료방법으로서, 혈관 내에 소형 벌룬을 확장시켜 치료하는 혈관형성술(PTA 및 PTCA 등)이 저 침습적 치료법으로서 널리 이루어지고 있다. 그러나, 이 치료법의 경우, 높은 확률로 반복 협착(재협착)이 일어난다. 이 재협착률을 저감하는 수법으로서 스텐트를 유치하는 수법이 근래 보급되고 있다.

스텐트는, 체내에 유치시켜 사용하므로, 생체성분에 대한 내구성 및 생체와의 적합성이 요구된다. 스텐트 등의 의료용 재료에 내구성을 부여하는 방법으로서, DLC(Diamond Like Carbon)막을 표면에 코팅하는 방법이 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌1; 일본특허공개 평성 10-248923호 공보 참조). DLC막은, 매우 평활하며 화학적으로 불활성 막이기 때문에, 생체성분과 반응하기 어렵다는 특징을 갖고 있다. 따라서, 스텐트의 기재 표면에 DLC막을 코팅함으로써 내구성이 높으며, 생체적합성도 우수한 스텐트를 얻을 수 있다.

한편, 스텐트 유치술에 있어서도, 20%~30% 정도의 빈도로 재협착이 발생하는 것이 보고되었다. 재협착이 발생한 경우에는, 다시 PTCA를 해야 할 필요가 있어, 재협착의 예방 및 치료법의 확립은 세계적인 긴급 과제이다.

재협착 예방방법으로서 폐색의 발생을 제한하는 약제로 스텐트 기재를 피복하는 시도가 이루어지고 있다. 예를 들어 특허문헌2(일본 특허공표 2005-531332호 공보)에는, 약제를 함유시킨 폴리머용액을 스텐트 표면에 분무하거나, 스텐트를 폴리머용액에 침지함으로써 코팅하는 방법이 개시되었다. 이로써, 재협착을 예방하는 약제가 서서히 방출되는 스텐트를 실현할 수 있다.

그러나, 상기 종래의 스텐트에는, 코팅한 폴리머가 박리되어 계속적인 약제의 방출이 어렵다는 문제점이 있다. 스텐트는, 사용 시 커다란 물리적 변형을 받기 때문에, 기재 표면으로의 폴리머용액 분무 등의 방법에 의해 기재 표면에 폴리머를 물리적으로 코팅한 경우에는, 균열이 발생한 폴리머가 간단히 박리되어버린다.

특히, 기재 표면이 DLC막으로 피복됐을 경우, DLC막의 표면이 불활성이며 평활하기 때문에, 폴리머와 DLC막의 물리적인 상호작용이 작아져, 더욱 폴리머가 박리되기 쉬워진다. 때문에, 스텐트로부터 재협착을 예방하는 약제를 계속적으로 방 출할 수 없어 재협착을 효과적으로 예방할 수 없다.

한편, 링커분자를 이용하여 DLC막의 표면에 생체분자를 화학적으로 고정시키는 방법도 알려져 있으나(예를 들어, 특허문헌3; 일본 특허공표 2002-517285호 공보 참조), 이 경우에는 생체분자를 서서히 방출하기가 어렵다. 또, 링커분자를 이용할 필요가 있으므로 생체분자의 고정이 번잡함과 더불어, 고정시킬 수 있는 생체분자의 종류도 한정된다는 문제가 있다.

본 발명은, 상기 종래의 문제를 해결하여, 기재의 생체성분에 의한 열화가 없으며, 또 재협착을 예방하는 약제를 계속적으로 방출하는 스텐트를 실현할 수 있도록 하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 스텐트를 DLC막 표면에 도입된 관능기를 통해, 약제를 서서히 방출하는 폴리머를 DLC막 표면에 고정시킨 구성으로 한다.

구체적으로 본 발명에 관한 스텐트는, 고리형의 스텐트 본체와, 스텐트 본체의 표면에 형성되며, 또 표면활성화 처리된 DLC막과, DLC막의 표면에 고정되고, 재협착 방지효과를 갖는 약제를 함유하며 또 이 약제를 서방시키는 폴리머를 구비하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 스텐트에 의하면, 스텐트 본체 표면에 형성되며, 또 표면활성화 처리된 DLC막을 구비하므로, 기재의 열화가 거의 없는 스텐트를 실현할 수 있다. 또, 폴리머를 견고하게 고정시킬 수 있으므로, 스텐트 사용 시에 스텐트가 크게 변형되어도 약제를 서방시키는 폴리머가 스텐트 표면에서 박리되는 일이 거의 없다. 따라서, 스텐트로부터 계속적으로 약제가 방출되므로, 재협착이 발생하기 어려운 스텐트를 실현할 수 있다.

본 발명의 스텐트에 있어서, DLC막은 막 두께가 10nm 이상 300nm 이하인 것이 바람직하다. 이와 같은 구성으로 함으로써, DLC막이 스텐트 본체로부터 박리되는 것을 방지할 수 있어 장기 사양에 견딜 수 있는 스텐트가 실현된다.

본 발명의 스텐트는, 스텐트 본체와 DLC막 사이에 형성된 중간층을 추가로 구비하며, 중간층은, 규소 및 탄소의 적어도 한쪽을 주성분으로 하는 비정질막인 것이 바람직하다. 이와 같은 구성으로 함으로써, DLC막과 스텐트 사이의 밀착성이 향상되며, 기재의 열화를 확실하게 방지하기가 가능해진다.

이 경우, 중간층의 막 두께는 5nm 이상 100nm 이하인 것이 바람직하다.

본 발명의 스텐트에 있어서, 스텐트 본체는, 금속재료, 세라믹재료 및 고분자재료 중 어느 하나 또는 2가지 이상으로 이루어지는 복합체인 것이 바람직하다.

본 발명의 스텐트에 있어서, DLC막은, 표면에 친수성 관능기가 도입되는 것이 바람직하다. 이와 같은 구성으로 함으로써, DLC막 표면에서의 생체적합성을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 스텐트에 있어서, 폴리머는 DLC막의 표면에 이온성 상호작용에 의해 고정되는 것이 바람직하다. 이와 같은 구성으로 함으로써, DLC막 표면에서 폴리머가 박리되는 것을 확실하게 방지할 수 있다.

본 발명의 스텐트에 있어서, 폴리머는 생체적합성 폴리머인 것이 바람직하다.

이 경우, 생체적합성 폴리머는, 폴리우레탄, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌옥시드, 폴리에틸렌카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌카보네이트, 폴리아미드, 피브린, 인지질 중합체, 소수친수 미크로 상분리중합체, 히드록시에틸메타크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 비닐피롤리돈 중합체 또는 공중합체, 불소함유 모노머 중합체 또는 공중합체, Si함유 모노머 중합체 또는 공중합체 및 비닐에테르 중합체 또는 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 폴리머 또는 폴리머 에스텔화합물인 것이 바람직하다.

본 발명의 스텐트에 있어서, 폴리머는 생분해성 폴리머인 것이 바람직하다.

이 경우, 생분해성 폴리머는, 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리유산과 폴리글리콜산의 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 키틴, 키토산, 히알루론산, 폴리아미노산, 전분, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리에틸렌 석시네이트, 및 폴리-β히드록실알카노에이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 폴리머이다.

또, 이 경우, 생분해성 폴리머는 가소제(可塑劑)를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 같은 구성으로 함으로써, 생분해성 폴리머의 생체 내 분해를 촉진하고, 약제의 방출효율을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 스텐트에 있어서, 약제는, 항혈소판제, 항응고제, 안티피브린, 안티트론빈, 항증식제, 항암제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 알파인터페론 및 유전자공학을 이용하여 개변된 상피세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제인 것이 바람직하다.

본 발명에 관한 스텐트의 제조방법은, 스텐트 본체의 표면에 DLC막을 형성하는 DLC막 형성공정과, DLC막의 표면에 반응성 부위를 생기(生起)시키는 표면활성화 공정과, 표면활성화 공정 후에 DLC막 표면에 재협착 방지효과를 갖는 약제를 함유하는 폴리머를 고정시키는 폴리머층 형성공정을 구비하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 스텐트 제조방법에 의하면, DLC막 표면에 반응성 부위를 생기시키는 활성화공정을 구비하므로, 스텐트 본체의 열화를 방지함과 더불어 약제를 함유하는 폴리머를 DLC막 표면에 견고하게 고정시킬 수 있다. 따라서, 스텐트 사용 시 스텐트가 크게 변형된 경우에도, 폴리머가 박리되는 것을 방지할 수 있다. 그 결과, 기재 열화가 적고 또 계속적으로 약제를 방출하는 스텐트를 실현할 수 있다.

본 발명의 스텐트 제조방법은, DLC막 형성공정 전에, 규소 및 탄소를 주성분으로 하는 비정질막을 스텐트 본체 표면에 형성하는 중간층 형성공정을 추가로 구비하는 것이 바람직하다. 이와 같은 구성으로 함으로써, DLC막과 스텐트 본체의 밀착성을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 스텐트 제조방법에 있어서, 활성화공정은 DLC막 표면에 플라즈마를 조사하는 플라즈마 조사공정인 것이 바람직하다. 이 경우 플라즈마는, 아르곤, 크세논, 네온, 헬륨, 클립톤, 질소, 산소, 암모니아, 수소, 수증기, 사슬식 또는 고리식 탄화수소, 산소를 함유하는 유기화합물 및 질소를 함유하는 유기화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 기체 또는 둘 이상으로 이루어지는 혼합기체 플라즈마인 것이 바람직하다. 이와 같은 구성으로 함으로써, DLC막 표면에 관능기를 확실하게 도입할 수 있다.

본 발명의 스텐트 제조방법은, 활성화공정과 코팅공정 사이에, 반응성 부위와 산소를 포함하는 분자를 반응시킴으로써, DLC막 표면에 수산기를 도입하는 표면처리공정을 추가로 구비하는 것이 바람직하다.

본 발명의 스텐트 제조방법에 있어서, 폴리머는 생체적합성 폴리머 또는 생분해성 폴리머인 것이 바람직하다.

본 발명에 관한 스텐트에 의하면, 기재의 생체성분에 의한 열화가 없으며 또 재협착을 예방하는 약제를 계속적으로 방출하는 스텐트를 실현할 수 있다.

도 1의 (a) 및 (b)는, 본 발명의 실시형태에 관한 스텐트를 나타내며, (a)는 전체를 나타낸 사시도이고, (b)는 (a)의 Ib-Ib선의 단면도이다.

도 2는, 본 발명의 실시예에 관한 스텐트 제조에 이용한 이온화 증착장치를 나타낸 개략도이다.

도 3은, 본 발명의 실시예에 관한 스텐트 제조에 이용한 플라즈마 조사장치 를 나타낸 개략도이다.

[부호의 설명]

10 : 스텐트 11 : 스텐트 본체

12 : DLC막 13 : 폴리머층

14 : 약제 21 : 플라즈마 발생기

22 : 재료 31 : 챔버

32 : 진공펌프 33, 34 : 전극

35 : 고주파 전원 36 : 매칭 네트워크

본 발명의 실시형태에 관한 스텐트에 대하여 도면을 참조하여 설명한다. 도 1(a) 및 (b)는 실시형태에 관한 스텐트이며, (a)는 스텐트의 개략 형상을 나타내고, (b)는 (a)의 Ib-Ib선 단면 구성을 나타낸다.

도 1(a) 및 (b)에 나타낸 바와 같이 본 실시형태의 스텐트(10)는, 금속 등으로 이루어지는 스텐트 본체(11) 표면에 DLC막(12)이 형성된다. DLC막(12)의 표면은 활성화 처리된다. 활성화는, 뒤에 서술하는 바와 같이 플라즈마 조사, 자외선(UV) 조사 및 오존처리 등으로 실시한다.

표면이 활성화 처리된 DLC막(12)의 표면에는 폴리머층(13)이 코팅된다. DLC막(12)의 표면이 활성화 처리되므로, 폴리머층(13)은 DLC막(12)의 표면에 견고하게 고정된다. 폴리머층(13)은, 재협착을 방지하기 위한 약제(14)를 포함하며, 약 제(14)는 폴리머층(13)으로부터 서서히 방출된다. 이로써, 장기에 걸쳐 계속적으로 약제를 방출하는 스텐트가 실현된다.

이하, 스텐트의 각 구성요소에 대하여 보다 상세히 설명한다.

-스텐트 본체-

스텐트 본체(11)는, 특별한 제한 없이 일반적인 주지의 것을 이용할 수 있다. 예를 들어, 스테인리스강, 니켈티타늄(Ni-Ti)계 합금, 구리 알루미늄 망간(Cu-Al-Mn)계 합금, 탄탈륨, 코발트 크롬(Co-Cr)계 합금, 이리듐, 이리듐옥사이드 또는 니오브 등으로 이루어지는 금속 튜브를 스텐트 디자인이 되도록 레이저로 절단하고, 전해 연마한 것을 이용할 수 있다. 또, 금속튜브를 에칭하는 방법, 평판금속을 레이저 커팅한 후 둥글려 용접하는 방법 또는 금속와이어를 엮는 방법 등을 이용하여 형성해도 된다.

또한, 스텐트 본체(11)는 금속재료에 한정됨 없이, 폴리올레핀, 폴리올레핀 에라스토머, 폴리아미드, 폴리아미드 에라스토머, 폴리우레탄, 폴리우레탄 에라스토머, 폴리에스텔, 폴리에스텔 에라스토머, 폴리이미드, 폴리아미드이미드 혹은 폴리에테르에테르케톤 등의 고분자재료 또는 세라믹 혹은 히드록시아파타이트 등의 무기재료를 이용하여 형성해도 된다. 고분자재료 또는 무기재료를 스텐트 가공하는 방법은, 본 발명의 효과에 영향을 미치는 것이 아니며, 각 재료에 적합한 가공방법을 임의로 선택할 수 있다.

-DLC막 형성-

DLC막(12)은, 다이아몬드와 유사한 탄소로 이루어지는 박막이며, 매우 치밀 하고 견고한 막이므로, 생체성분이 DLC막(12)을 침투하는 일이 없다. 때문에, 스텐트 본체(11)의 표면을 DLC막(12)으로 피복함으로써, 생체성분에 의한 스텐트 본체(11)의 열화를 방지할 수 있다.

또, 스텐트 본체(11)의 재료 표면에는, 미크로스케일 또는 나노스케일의 요철이 존재한다. 이들 요철은, 생체성분이 부착할 때의 기점이 되며, 스텐트 본체(11)로의 생체성분 부착은 혈전 등의 원인이 된다. 그러나, 스텐트 본체(11)를 DLC막(12)으로 피복함으로써 요철을 평활화시킬 수 있다. 평활하며 불활성인 DLC막(12)으로 피복된 스텐트 본체(11)는, 생체성분과의 상호작용이 작아져 생체성분이 스텐트 표면에 부착하는 것을 저감할 수 있다.

본 실시형태에서 DLC막(12)은, 스퍼터링법, DC마그네트론 스퍼터링법, RF마그네트론 스퍼터링법, 화학기상퇴적법(CVD법), 플라즈마 CVD법, 플라즈마 이온주입법, 중첩형 RF플라즈마 이온주입법, 이온 플레이팅법, 아크 이온 플레이팅법, 이온 빔 증착법 또는 레이저 아브레이션법 등 주지의 방법으로 스텐트 본체(11) 표면에 형성할 수 있다.

DLC막(12)의 막 두께는, 생체성분에 의한 스텐트 본체(11)의 열화를 방지한다는 관점에서는 두꺼운 편이 바람직하다. 그러나, 스텐트는 사용 시 큰 변형이 가해지는 기구이므로, DLC막(12)의 막 두께를 지나치게 두껍게 하면, 변형 시 균열이 발생하여 DLC막이 박리된다는 문제가 있다. 따라서, DLC막(12)의 막 두께는 10nm 이상 300nm 이하로 하면 되며, 바람직하게는 20nm 이상 80nm 이하로 한다.

또, DLC막(12)은 스텐트 본체(11) 표면에 직접 형성할 수 있으나, 스텐트 본 체(11)와 DLC막(12)을 보다 견고하게 밀착시키기 위하여, 스텐트 본체(11)와 DLC막(12) 사이에 중간층을 형성해도 된다.

중간층은, 스텐트 본체(11)의 재질에 따라 여러 종류의 것을 이용할 수 있는데, 규소(Si)와 탄소(C), 티타늄(Ti)과 탄소(C) 또는 크롬(Cr)과 탄소(C)로 이루어지는 비정질막 등 주지의 것을 이용할 수 있다.

중간층은, 스텐트 본체(11)의 표면에 균일하게 형성할 필요가 있으므로, 어느 정도의 막 두께가 필요하다. 그러나, 막 두께가 너무 두꺼우면 성막시간이 길어져 생산성이 저하된다. 따라서, 중간층의 막 두께는 5nm 이상 100nm 이하로 하면 되며, 바람직하게는 10nm 이상 40nm 이하로 한다.

중간층은, 주지의 방법을 이용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 스퍼터링법, CVD법, 플라즈마 CVD법, 용사법, 이온 플레이팅법 또는 아크 이온 플레이팅법 등을 이용하면 된다.

-DLC막의 활성화-

DLC막(12)의 표면은, 앞서 서술한 바와 같이 평활하며 불활성이므로, DLC막(12) 표면에 폴리머를 직접 코팅해도 폴리머는 금방 박리되어버린다.

한편, DLC막(12) 표면에 플라즈마 등을 조사함으로써, 표면의 다이아몬드(탄소-탄소)결합의 일부를 개열시킬 수 있다. 이로써, DLC막(12) 표면에 프리라디칼 또는 이온종을 생기시킬 수 있다. 프리라디칼 또는 이온종을 이용함으로써, DLC막(12) 표면에 카르복실기 또는 수산기 등의 반응하기 쉬운 관능기를 용이하게 도입할 수 있으며, 또 다른 관능기로 치환하는 것도 가능하다.

DLC막(12) 표면에 관능기를 도입하여 활성화함으로써, 각종 폴리머를 DLC막(12) 표면에 견고하게 코팅하기가 가능해진다.

DLC막(12)의 탄소-탄소결합 개열은, 예를 들어 아르곤(Ar), 네온(Ne), 헬륨(He), 크립톤(Kr), 크세논(Xe), 질소가스(N₂), 산소가스(O₂), 암모니아가스(NH₄), 수소가스(H₂), 또는 수증기(H₂O) 등의 가스로 발생시킨 플라즈마에 DLC막(12)을 노출시킴으로써 실시하면 된다. 가스는, 단독으로 이용해도 되고 혼합가스로 이용해도 된다. 또, 자외선광 또는 오존광 분위기에서의 자외선 조사 등에 의해 탄소-탄소결합을 개열시켜도 된다.

개열된 탄소-탄소결합은 물과 용이하게 반응하므로, DLC막(12) 표면에 수산기 또는 카르복실기 등을 용이하게 도입할 수 있다. 또, 일단 도입한 수산기 또는 카르복실기 등을 다른 관능기로 치환하는 것도 용이하다. 예를 들어, DLC막(12) 표면에 도입된 수산기는, 3-아미노프로필트리메톡시실란 등의 관능성 알콕시실란 유도체, 2-메르캅토아세트산 등의 관능성 카본산 유도체, 디이소시아네이트 유도체, 2-메타크릴로 일 옥시에틸 이소시아네이트, 2-아크릴로 일 옥시에틸 이소시아네이트, N-메타크릴로 일 숙신이미드, 또는 N-아크릴로 일 숙신이미드 등과 반응시킴으로써, 아미노기, 카르복실기, 이소시아네이트기 또는 비닐기로 용이하게 치환시킬 수 있다.

DLC막(12) 표면에 수산기 또는 카르복실기를 도입하면, DLC막(12) 표면의 친수성이 향상된다. 이로써, DLC막(12) 자체의 생체적합성을 향상시킬 수 있어 바람 직하다. 이 경우, 다시 관능기의 치환을 실시해도 일부 수산기 또는 카르복실기는 치환되지 않고 잔존하므로, DLC막(12) 자체의 생체적합성이 향상된다는 효과는 유지된다.

플라즈마 소스가 되는 가스로 사슬식 또는 고리식 탄화수소, 산소를 함유하는 유기화합물 및 질소를 함유하는 유기화합물을 이용하면, 탄소-탄소결합이 개열됨과 더불어 플라즈마 중의 이온종과 반응하므로, 가스종에 따른 관능기를 DLC막(12) 표면에 직접 도입하기가 가능해진다.

DLC막(12) 표면에 도입하는 관능기의 종류는, DLC막(12) 표면에 고정시키는 폴리머층(13)에 이용하는 폴리머 종류에 따라 적절히 선택하면 된다. 예를 들어, DLC막(12) 표면에 도입하는 관능기를 카르복실기, 아미노기 또는 인산기 등의 이온성 관능기로 하면, 폴리머 중의 이온성 관능기를 이용하여 DLC막(12) 표면에 폴리머를 이온성 상호작용(이온결합)에 의해 고정시킬 수 있다.

또, 소수성 관능기를 도입함으로써, 폴리머와의 물리적 상호작용을 높여 폴리머를 물리적으로 고정시켜도 된다.

그리고, 예를 들어, 폴리머가 이소시아네이트기 또는 트리메톡시실란 혹은 트리에톡시실란 등의 트리알킬옥시실란기 등의 관능기를 분자 중에 함유하는 경우에는, DLC막(12) 표면에 도입하는 관능기를 아미노기로 하면 공유결합시키는 것도 가능하다. 또, 2 관능성 시약을 이용하여 DLC막(12) 표면에 도입된 관능기와 폴리머 중의 관능기를 결합시켜도 되며, 이 경우에는 2 관능성 시약의 종류에 따라 DLC막(12) 표면에 도입할 관능기 종류를 선택한다.

-폴리머층-

폴리머층(13)은, DLC막(12) 표면에 폴리머를 고정시킴으로써 형성한다. DLC막(12) 표면에 고정시키는 폴리머는, 활성화된 DLC막(12) 표면에 고정됨 및 약제를 함유하며 또 약제를 일정 속도로 방출하는 능력이 있는 것이 바람직하다. 또한, 혈소판이 부착되기 어려우며 조직에 대해서도 자극성을 나타내지 않는 폴리머가 바람직하다.

예를 들어, 폴리글리콜산, 유산과 글리콜산의 공중합체, 폴리DL유산(DL-PLA), 폴리L유산(L-PLA), 락티드, 폴리카프로락톤(PCL), 콜라겐, 젤라틴, 키틴, 키토산, 히알루론산, 폴리-L-글루타민산 및 폴리-L-리딘 등의 폴리아미노산, 전분, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리에틸렌 석시네이트, 또는 폴리-β히드록실알카노에이트 등의 생분해성 폴리머를 이용할 수 있다. 또, 폴리유산, 폴리글리콜산 또는 폴리유산과 폴리글리콜산의 공중합체 등의 말단에는 극성 관능기가 도입되어도 된다.

또, 이에 한정됨 없이, 생체 내에서 효소적 또는 비효소적으로 분해되며, 분해산물이 독성을 나타내지 않고, 약물의 방출이 가능한 것이라면, 어떤 생분해성 폴리머라도 이용 가능하다.

또한, 생체에 의한 분해를 촉진하고, 약제의 방출을 효율적으로 행하기 위하여 가소제가 첨가되어도 된다. 가소제는, 예를 들어 주석산, 사과산 혹은 구연산의 에스테르계 가소제 또는 다른 생체에 대한 안전성이 확인된 가소제를 이용하면 된다.

또, 생체적합성을 갖는 비분해성 폴리머를 이용하는 것도 가능하다. 예를 들어, 파릴렌, 파릴라스트, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 에틸렌비닐아세테이트, 실리콘, 폴리에틸렌옥시드(PEO), 폴리부틸메틸 아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 카보네이트 혹은 폴리프로필렌 카보네이트 등의 폴리카보네이트, 세그먼트화 폴리우레탄 등의 폴리우레탄 또는 폴리에테르형 폴리우레탄과 디메틸실리콘과의 혼합 혹은 블록 공중합체 등의 합성 폴리머의 이용이 가능하다. 또한, 피브린 등의 천연 폴리머를 이용해도 된다.

여기서, 폴리머의 DLC막으로의 고정을 실시하기 위해 필요에 따라 관능기의 도입 등을 행해도 된다.

-약제-

폴리머재료 중에 함유시키는 약제는, 재협착 방지효과가 있는 약제라면 어떤 것이라도 된다. 예를 들어 항혈소판제, 항응고제, 안티피브린, 안티트롬빈, 혈전용해제, 항증식제, 항암제, 면역억제제, 항생물질 및 항염증제 등을 이용할 수 있다. 이하, 구체적으로 약제의 예를 드는데, 이는 예시적으로 나타낸 것이며 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

항혈소판제, 항응고제, 안티피브린, 및 안티트롬빈으로는, 헤파린나트륨, 저분자량 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 포스콜린, 염산사포그렐레이트(sarpogrelate hydrochloride), 바피프로스트(vapiprost), 프로스타사이클린(prostacyclin), 프로스타사이클린 동족체, 덱스트란(dextran), D-페-프로-아르그-클로로메틸케톤(D-phe-pro-arg-chloromethylketone)(합성 안티트롬빈), 디피리다몰(dypyridamole), 글리코프로테인IIb/IIIa 혈소판막 수용항체, 비트로넥 틴(vitronectin) 수용체 길항물질 및 트롬빈 방지제 등을 들 수 있다.

혈전용해제로는, 조직플라스미노겐 활성화 인자, 스트렙토키나아제 및 우로키나아제 등을 들 수 있다.

항증식제로는, 안기오펩틴(angiopeptin), 캡토프릴(captopril), 실라자프릴(cilazapril) 및 리시노프릴(lisinopril) 등의 안기오텐신(angiotensin) 변환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜치신(colchicine), 섬유아세포 성장인자(FGF) 길항약, 어유(오메가3-지방산), 헤스타민 길항약, 로바스타틴(lovastatin)(HMG0CoA 환원효소 억제제), 메토트렉사트(nethotrexate), 니트로푸르시드, 포스포디에스테라제(phosphodiesterase) 억제제, 프로스타글란딘(prostraglandin) 억제제, 세라민(PDGF 길항약), 세로토닌 저지항체, 스테로이드, 티오프로테제 억제제(thioprotease inhibitor), 트리아졸로피리미딘(PDGF 길항약), 산화질소, 올 트랜스 레티노인산(all-trans retinoic acid), 13-시스레티노인산(13-cisretinoic acid) 및 9-시스레티노인산(레티노인드; alitretinoin) 등을 들 수 있다.

또, 니트로겐·머스터드(메클로레타민, 시클로포스파미드 및 그 유사체, 멜팔란 및 클로람부실 등을 포함), 에틸렌이민, 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파 등을 포함), 설폰산알킬류-부설판복합물, 니트로소 요소류(카무스틴(BCNU), BCNU유사체 및 수트렙토조신 등을 포함) 및 트라젠(trazenes)-다카바진(DTIC)복합물 등의 항증식 항유사분열 알킬화 약도 이용할 수 있다.

피리미딘 유사체(플루오로우라실, 플록스우리딘 및 시타라빈 등), 퓨린유사체(메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 2-클로로디옥시아데노신 등) 및 그 밖의 억제인자라도 된다. 백금 배위 착체(시스플라티넘, 카보플라틴), 프로카바진, 히드록시요소, 미토텐(mitotane), 아미노글루테티미드 또는 홀몬류(에스트로겐 등을 함유) 등의 항증식 유사분열 대사 길항물질이라도 된다. L-아스파라긴을 전신계적으로 대사하고, 자기적으로 아스파라긴을 합성하는 기능을 갖지 않는 각종 세포를 빼앗는 L-아스파라기나아제 등의 효소도 이용할 수 있다.

항암제로는, 택솔, 택소테르, 토포테신 등의 알카로이드류, 아드레아신, 브레오 등 항생물질류, 5-FU 등의 대사길항물질 및 빈카 알카로이드류(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈) 등의 천연산물을 들 수 있다.

면역억제제로는, 시클로스폴린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린 및 미코페놀산 모페틸 등을 들 수 있다. 항생물질로는, 닥티노마이신(악티노마이신D), 다우노루비신, 독소루비신, 및 이다루비신, 안트라사이클린, 미토잔트론, 브레오마이신, 프리카마이신(시트라마이신) 및 마이트마이신 등을 들 수 있다.

항염증제로는, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 아브식시마브, 항유주약(抗遊走藥)(antimigratory), 항분비약(브레벨딘), 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티존, 플루드로코티존(fludrocortisone), 프레드니존, 6α-메틸프레드니졸론, 트리암시놀론, 베타메타존, 및 덱사메타존), 비 스테로이드계 약(살리실산 유도체, 즉 아스피린, 파라아미노페놀 유도체, 즉 아세트미노펜), 인돌아세트산 및 인덴아세트산(인도메타신, 술린닥 및 에토달락 등), 헤테로아릴아세트산(톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락 등), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 그 유도 체), 안토라닐산(메페남산, 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤 그리고 금화합물(오라노핀, 금 티오글루코스 및 금 티오사과산나트륨) 등을 들 수 있다.

그 밖에, 알파 인터페론, 혈관형성제, 혈관내피 세포증식인자(VEGF), 안기오텐신 수용체 차단약, 산화질소 공여체, 안티센스 올리고뉴클레오티드류 및 이들의 조합물, 세포주기억제 인자, mTOR억제인자, 증식인자 신호전달 키나아제 억제인자, 레테노이드(retenoid), 사이클린/CDK 억제인자, HMG 보조효소 레탁타제 억제인자(스타틴류), 그리고 프로테아제 억제인자 등을 이용할 수도 있다.

또, 이들 약제는 단독으로 이용해도 되고, 복수를 조합시켜 이용해도 된다. 또한, 약제 자체가 아닌, 유전자공학에 의해 각종 약제를 분비하도록 유전자를 개변시킨 상피세포를 이용해도 된다.

재협착 방지효과를 갖는 약제는, 주지의 방법에 의해 폴리머로 유지시키면 된다. 예를 들어, 겔 상태의 폴리머와 소정 농도의 약제를 혼합함으로써, 폴리머에 유지시키면 된다. 이 경우, 물리적인 상호작용 또는 이온성 상호작용 등에 의해 약제는 폴리머에 유지된다. 또, 폴리머의 종류에 따라서는 폴리머의 3차원 구조에 포섭되도록 해도 된다. 폴리머와 약제를 혼합한 용액 등을 이용하여, 폴리머의 DLC막으로의 고정을 실시하면, 폴리머에 의한 약제의 유지와 폴리머의 DLC막으로의 고정을 동시에 행할 수 있다.

-폴리머의 고정-

DLC 막(12) 표면에의 폴리머 고정은, DLC막(12)을 활성화시킨 스텐트 본 체(11)를 폴리머 용액에 침지시키는 방법 또는 DLC막(12)을 활성화시킨 스텐트 본체(11)에 폴리머 용액을 분무 혹은 적하시키는 방법 등으로 행하면 된다. 특히, 침지의 경우에는 내표면이 폴리머 용액과 접촉하기 쉬워, 폴리머를 스텐트에 효율적으로 고정시킬 수 있다는 효과가 있다.

딥핑 또는 분무 등에 이용하는 폴리머 용액의 용매는, 폴리머 용해성을 갖는 임의의 용매를 선택할 수 있다. 용매의 휘발성 등을 조정하기 위해 2 이상의 용매를 이용한 혼합용매로 해도 된다. 또, 폴리머는 용매에 용해되어 있을 필요는 없으며, 현탁액, 분산액 등의 상태라도 된다. 또한, 액상 폴리머의 경우에는 용매를 사용하지 않고 직접 이용하는 것도 가능하다. 또, 폴리머를 용융상태로 하여 이용해도 된다.

폴리머 용액의 농도는 특별히 제한되지 않으며, 폴리머층(13)의 표면특성, 필요한 약제의 유지량 및 유지시킨 약제의 방출거동 등을 감안하여 농도를 결정하면 된다.

최종적인 폴리머층(13)의 두께는, 스텐트 표면에서의 폴리머층(13) 막 두께의 균일성이란 관점에서는 두꺼운 편이 좋으나, 지나치게 두꺼우면 스텐트 사용 시에 균열이 발생하는 원인이 되므로, 0.1㎛ 이상 200㎛ 이하로 하고, 바람직하게는 1㎛ 이상 100㎛ 이하로 한다.

또, 폴리머층(13)은 복수의 층으로 구성되어도 된다. 이 경우, 일부 층만이 약제를 포함하여도 된다. 또, 각층에서 폴리머의 종류를 바꾸어도 된다. 예를 들어, DLC막과 접하는 언더코팅층에는 DLC막과의 밀착성이 좋은 폴리머를 사용하고, 혈액과 접촉하는 톱코팅층의 폴리머에는 실리콘수지 등의 생체적합성 재료 또는 폴리 유산 등의 생분해성 폴리머를 사용하면 된다. 또, 헤파린 등의 항혈전재를 함유하는 폴리머를 이용해도 된다. 이 경우, 톱코팅층의 폴리머는, 색상 및 광택 등의 미적 효과를 고려해도 된다.

(실시예)

이하, 본 발명에 관한 스텐트에 대하여 실시예를 이용하여 보다 상세히 설명한다. 본 실시예에 있어서 스텐트 본체(11)에는, 길이 19mm, 지름 1.5mm, 셀 두께 75㎛의 코발트-크롬 합금제의 스텐트를 사용한다.

도 2는, 본 실시예에 있어서 이용한 이온화 증착장치를 모식적으로 나타낸 것이며, 진공챔버 내부에 설치한 직류 아크방전 플라즈마 발생기(21)에, 이온 소스인 아르곤(Ar) 및 벤젠(C₆H₆)가스를 도입함으로써 발생시킨 플라즈마를, 음전압으로 바이어스시킨 타겟(22)에 충돌시킴으로써 타겟(22) 상에 DLC막을 고체화시켜 성막하는 통상의 이온화 증착장치이다.

스텐트 본체(11)를, 도 2에 나타낸 이온화 증착장치의 챔버 내에 세팅하고, 압력이 10^-1Pa∼10^-3Pa(10^-3Torr∼10^-5Torr)로 되도록 챔버에 아르곤가스(Ar)를 도입한 후, 방전을 실시함으로써 아르곤 이온을 발생시키고, 발생한 아르곤 이온을 스텐트 본체(11) 표면에 충돌시키는 이온 봄바드먼트 클리닝을 약 30분간 실시한다.

이어서, 챔버에 테트라메틸실란(Si(CH₃)₄)을 3분간 도입하고, 규소(Si) 및 탄소(C)를 주성분으로 하는 비정질 상태에서 막 두께 20nm의 중간층을 형성한다.

중간층을 형성한 후, 벤젠가스를 챔버에 도입하고 가스압을 10^-1Pa로 한다. 벤젠가스를 30ml/min 속도로 연속 도입하면서 방전을 행함으로써 C₆H₆를 이온화하고, 이온화 증착을 약 2분간 행하여 두께 30nm의 DLC 막(12)을 스텐트 본체(11) 표면에 형성한다.

DLC막(12)을 형성할 때의 기판 전압은 1.5kV, 기판전류는 50mA, 필라멘트 전압은 14V, 필라멘트 전류는 30A, 양전압은 50V, 양전류는 0.6A, 리플렉터 전압은 50V, 리플렉터 전류는 6mA로 하였다. 또, 형성 시의 스텐트 본체(11)의 온도는 약 160℃였다.

여기서, 중간층은 스텐트 본체(11)와 DLC막(12)의 밀착성을 향상시키기 위해 형성하며, 스텐트 본체(11)와 DLC막(12)의 밀착성을 충분히 확보할 수 있는 경우에는 생략해도 된다.

또, 본 실시예에 있어서 탄소 소스로서 C₆H₆ 단독가스를 이용했으나, 다른 탄화수소원료, 혹은 C₆H₆를 함유하는 탄화수소원료와 CF₄ 등의 프레온가스의 혼합가스를 이용하여, 불소를 함유하는 DLC막(12)을 스텐트 본체(11) 표면에 형성해도 된다.

다음으로, 스텐트 본체(11)의 표면에 형성한 DLC막(12)에 플라즈마를 조사함으로써 DLC막(12) 표면에 관능기를 도입한다. 도 3은, 본 실시예에서 사용한 플라즈마 조사장치를 모식적으로 나타낸 것이다.

도 3에 나타낸 바와 같이 플라즈마 조사장치는, 일반적인 플라즈마 조사장치 이며, 진공펌프(32)가 접속되어 가스치환이 가능한 챔버(31)의 저면 및 보디부에 전극(33) 및 전극(34)이 설치된다. 전극(33) 및 전극(34)에, 매칭 네트워크(36)를 통하여 고주파전원(35)으로부터 고주파를 인가하도록 함으로써 챔버(31) 내부에 플라즈마를 발생시킨다.

우선, DLC막(12)을 형성한 스텐트 본체(11)를 플라즈마 조사장치의 챔버(31) 내부에 세팅하고, 아세틸렌을 공급하여 챔버(31) 내압을 133Pa로 한다. 이어서, 고주파전원(35)(애드테크플라즈마테크놀로지 제, AX-300형; 주파수 13.56MHz)을 이용하여 50W의 고주파를 전극(33 및 34)에 인가하여, 챔버(31) 내부에 플라즈마를 발생시킨다. DLC막을 형성한 스텐트에 플라즈마를 약 30초간 조사함으로써 DLC막(12) 표면에 관능기를 발생시킨다.

또, 본 실시예에 있어서, 아르곤 또는 산소가스를 이용하여 DLC막 표면에 라디칼을 발생시켜 활성화시키는 것도 가능하다.

다음으로, 약제(14)를 함유하는 폴리머를 관능기가 도입된 DLC막(12) 표면에 고정시켜 폴리머층(13)을 형성한다. 폴리머에는 DL-폴리유산을 이용하고, 약제(14)로는 라파마이신을 이용하였다. 플라즈마 처리 후, 즉시 스텐트를 120rpm 속도로 회전시키면서, 그 표면에 폴리머 및 약제를 함유한 액을 0.02ml/min 속도로 8분간에 걸쳐 고르게 분무한다. 고정에는 1.5중량%의 DL-폴리유산, 0.5중량%의 라파마이신 및 98중량%의 클로로포름으로 조제한 용액을 이용한다. 분무 종료 후, 스텐트를 질소기류로 10분간 건조시키고, 다시 실온에서 1주야 감압 건조시킨다.

건조 종료 후, 스텐트 중량을 측정하여 폴리머 고정량이 0.54mg인 것을 확인 하였다. 이 스텐트를 배율 400배의 실태현미경으로 관찰하였는데, 폴리머층(13)은 스텐트 표면에 균일하게 코팅되었으며 또 균열 및 박리 등의 결함도 관찰되지 않았다. 다음으로 스텐트를 벌룬 카테테르에 장착하고, 벌룬을 가압하여 스텐트 직경을 3.0mm까지 확장시킨다. 이 때의 스텐트 최대 왜곡률은 최대 개소에서 40%였다. 확장 후, 카테테르를 뽑아 폴리머층(13)을 관찰하였는데, 폴리머층(13)에 균열은 없으며, 또 스텐트 본체(11)로부터의 폴리머층(13) 박리도 관찰되지 않았다.

이상과 같이, 본 실시예의 스텐트는, 동맥 내막 비후를 억제할 수 있는 약제를 함유한 폴리머가 DLC막으로 피복된 스텐트 표면에 공유결합으로 견고하에 고정된다. 따라서, 스텐트가 크게 변형된 경우에도, 폴리머층에 균열이 생기거나 스텐트 표면에서 박리되는 일이 없다. 그 결과, 계속적으로 약제를 서방시킬 수 있으며, 또 기재의 열화가 거의 없는 스텐트를 실현할 수 있다.

본 발명에 관한 스텐트 및 그 제조방법은, 기재의 생체성분에 의한 열화가 없으며 또 재협착을 예방하는 약제를 계속적으로 방출하는 스텐트를 실현할 수 있고, 특히 약제 서방성 스텐트 및 그 제조방법 등으로서 유용하다.

Claims

고리형의 스텐트 본체와,

상기 스텐트 본체의 표면에 형성되며, 또 표면활성화 처리된 DLC(Diamond Like Carbon)막과,

상기 DLC막의 표면에 고정되고, 재협착 방지효과를 갖는 약제를 함유하며 또 이 약제를 서방시키는 폴리머를 구비하며,

상기 폴리머는 생체에 의한 분해를 촉진하는 가소제를 포함한 생분해성 폴리머이며, 상기 DLC막의 표면에 이온성 상호작용에 의해 고정되는 스텐트.
청구항 1에 있어서,

상기 DLC막은, 막 두께가 10nm 이상 300nm 이하인 스텐트.
청구항 1에 있어서,

상기 스텐트 본체와 상기 DLC막과의 사이에 형성된 중간층을 추가로 구비하며,

상기 중간층은, 규소 및 탄소 중 어느 하나를 함유하는 비정질막인 스텐트.
청구항 3에 있어서,

상기 중간층의 막 두께는 5nm 이상 100nm 이하인 스텐트.
청구항 1에 있어서,

상기 스텐트 본체는, 금속재료, 세라믹재료 및 고분자재료 중 어느 하나 또는 2가지 이상으로 이루어지는 복합체인 스텐트.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,

상기 DLC막은, 표면에 친수성 관능기가 도입되는 스텐트.
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청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,

상기 생분해성 폴리머는, 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리유산과 폴리글리콜산의 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 키틴, 키토산, 히알루론산, 폴리아미노산, 전분, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리에틸렌 석시네이트, 및 폴리-β히드록실알카노에이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 폴리머인 스텐트.
삭제
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제는, 항혈소판제, 항응고제, 안티피브린, 안티트론빈, 항증식제, 항암제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 알파인터페론 및 유전자공학을 이용하여 개변된 상피세포로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제인 스텐트.
스텐트 본체의 표면에 DLC막을 형성하는 DLC막 형성공정과,

상기 DLC막의 표면에 반응성 부위를 생기(生起)시키는 표면활성화 공정과,

상기 표면활성화 공정 후에 DLC막 표면에 약제를 함유하는 폴리머를 고정시키는 폴리머층 형성공정을 구비하며,

상기 폴리머는 생체에 의한 분해를 촉진하는 가소제를 포함하는 생분해성 폴리머이며,

상기 표면활성화 공정은 상기 DLC막의 표면에 플라즈마를 조사하는 플라즈마 조사 공정이며,

상기 플라즈마는 사슬식 또는 고리식 탄화수소, 산소를 함유하는 유기화합물 및 질소를 함유하는 유기화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 기체 또는 둘 이상으로 이루어지는 혼합기체 플라즈마인 스텐트 제조방법.
청구항 14에 있어서,

상기 DLC막 형성공정 전에, 규소 및 탄소 중 어느 하나를 함유하는 비정질막을 상기 스텐트 본체의 표면에 형성하는 중간층 형성공정을 추가로 구비하는 스텐트 제조방법.
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