KR101278909B1 - 혈청분리용 겔 조성물 및 이를 포함하는 진공채혈관 - Google Patents

혈청분리용 겔 조성물 및 이를 포함하는 진공채혈관 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알킬 아크릴레이트, 스티렌 모노머, 이산화규소 및 유동성 조정제를 포함하는 혈청분리용 겔 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 진공채혈관에 관한 것이다. 본 발명의 혈청분리용 겔 조성물은 9 내지 37%(w/w)의 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate, EHA), 55 내지 83%(w/w)의 n-부틸 아크릴레이트(n-butyl acrylate, NBA), 2 내지 10%(w/w)의 스티렌 모노머(styrene monomer, SM), 2.0 내지 3.5%(w/w)의 이산화규소 및 0.3 내지 1.0%(w/w)의 유동성 조정제를 포함한다. 본 발명의 혈청분리용 겔 조성물을 포함하는 진공채혈관을 사용할 경우, 원심분리시에 혈청성분과 혈구성분을 분리시킬 수 있으면서도, 원심분리시에 가하여지는 압력에 의하여 손상되지 않을 뿐만 아니라, 낮은 원심력으로도 혈액으로부터 정상적으로 혈청성분과 혈구성분으로 분리할 수 있으므로, 혈액검사에 보다 용이하고도 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

혈청분리용 겔 조성물 및 이를 포함하는 진공채혈관{Gel Composition for Serum Separation and Evacuated Blood Collection Tube Containing the Same}
본 발명은 혈청분리용 겔 조성물 및 이를 포함하는 진공채혈관(evacuated blood collection tube)에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 알킬 아크릴레이트, 스티렌 모노머, 이산화규소 및 유동성 조정제를 포함하는 혈청분리용 겔 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 진공채혈관에 관한 것이다.
병원에서 환자를 진료하기 위하여 가장 보편적으로 수행되는 검사 중의 하나가 혈액검사이다. 혈액검사는 환자로부터 채혈한 혈액에 포함된 각종 성분의 수준을 측정하여 표준값과 비교하는 검사로서, 이를 위하여는 채혈된 혈액을 정치하여 혈구를 침전시킨 후에, 상층액의 혈청만을 별도로 채취하여 사용하고 있으며, 혈구성분은 대부분이 폐기된다. 그러나, 상기 정치하는 단계에서 혈액에 포함된 성분이 쉽게 변질될 수 있어, 저속으로 원심분리하여 혈구성분을 침전시키는 방법을 주로 사용하고 있으나, 혈청의 채취시에 일부 혈구성분이 혼합되는 경우가 빈번하므로, 이를 방지하기 위하여 원심분리후에 최상층에 존재하는 혈청만을 사용하고 있다. 이처럼, 채혈된 혈액의 일부만이 검사에 사용되기 때문에, 검사에 사용되는 채혈된 혈액의 이용율이 극히 저조하므로, 이러한 문제점을 해결하고자 다양한 연구가 진행되었다.
이러한 연구결과의 하나로서, 외부에서 힘을 가하거나 유동속도가 증가할수록 자체의 점도가 작아지고, 상기 가하여진 힘이 제거되거나 유동속도가 감소하면 원래의 점도를 회복하는 특성인 요변성(thixotropy property)을 갖는 혈청분리용 겔 조성물, 예컨대 실리콘과 실리카로 구성된 겔 조성물이 채혈관내 저부에 포함된 채혈관이 개발되었다(참조: 일본특허공개 (소)51-83654호). 상기 채혈관에 포함된 겔 조성물은 요변성을 갖기 때문에 유동이 없는 안정된 상태에서는 겔상태가 되고, 외부에서 힘을 가하거나 또는 급격하게 이동하는 상태에서는 액상의 졸상태가 되는 특징을 나타내므로, 채혈관내에 혈액을 채취하고, 일정시간 동안 정치(靜置)시킨 후 원심분리하면, 이에 의하여 상기 겔 조성물에 유동성이 부여되어 졸상태로 변화되고, 채혈관내의 저부로부터 비중에 따라 이동한다. 상기 혈청분리용 겔 조성물의 비중은 약 1.03 내지 1.07로서, 혈청성분의 비중(약 1.02)과 혈구성분의 비중(약 1.08)의 중간 정도이기 때문에, 원심분리된 상기 겔 조성물은 비중에 의하여 혈청층과 혈구층의 중간으로 이동하여 위치하게 되고, 원심분리후에는 다시 겔상태로 변화되어, 상기 혈청성분과 혈구성분의 사이에 격벽을 형성하므로, 상기 겔 조성물에 의하여 혈청성분과 혈구성분을 분리할 수 있다.
상술한 요변성을 가지는 혈청분리용 조성물의 주성분으로는, 실리콘 외에 에스테르계 올리고머(참조: 일본특허공개 (소)58-137757호 및 일본특허공고 (평)9-501192호), 아크릴산 에스테르계 올리고머(참조: 일본특허공개 (소)53-42283호 및 (평)4-337458호), 할로겐화 탄화수소계 올리고머(참조: 일본특허공개 (소)55-43462호 및 (평)09-124743호), α-올레핀-말레산디에스테르 공중합체(참조: 일본특허공개 (소)56-166956호 및 (평)02-168159호), 염소화 폴리부텐(참조: 일본특허공개 (소)57-9718호), α-올레핀/말레산 에스테르계 올리고머(참조: 일본특허공개 (소)58-35463호), 폴리에스테르계 중합체(참조: 일본특허공개 (소)61-233368호), 시클로펜타디엔 수지(참조: 일본특허공개 (평)01-295163호), 시클로펜타디엔 수지에 수산기, 에스테르기, 에테르기, 에폭시기 등을 도입한 시클로펜타디엔 수지의 변성물(참조: 일본특허공개 (평)02-95257호), 환식 탄화수소계 올리고머(참조: 일본특허공개 (평)02-95257호 및 (평)09-15238호) 등이 공지되어 있고, 이러한 주성분에, 실리카와 같이 비중조정제로서 작용하면서 동시에 요변성을 부여하는 겔화제로서도 작용하는 실리카나 카올린(kaolin) 등의 무기 충전제, 프로필렌글리콜이나 에틸렌디아민과 같은 분자의 양 말단에 극성기를 갖는 물질(참조: 일본특허공개 (평)01-295163호), 솔비톨과 방향족 알데히드와의 축합물(참조: 일본특허공개 (평)02-168159호)과 같은 유기 겔화제가 필요에 따라 포함된다.
그러나, 실리콘은 무기 미립자로 이루어지는 비중 및 점도 조정제와의 상용성이 현저하게 나쁘고, 단시간에 상분리를 일으키기 쉬울 뿐만 아니라, 방사선(γ선, 전자선 등) 멸균에 의해 경화 반응이 발생하므로, 실리콘계 수지는 현재에는 거의 사용되고 있지 않다. 또한, 할로겐화 탄화수소계는, 사용 후 소각 폐기할 때에, 할로겐화 수소 가스를 발생시키므로, 소각로를 손상하거나 환경에 악영향을 미칠 가능성이 있고, α-올레핀-말레산 디에스테르 공중합체, 폴리에스테르계 중합체, 아크릴계 중합체, 시클로펜타디엔 수지의 변성물 등은 분자내에 극성기를 많이 함유하기 때문에, 혈액 중의 임상검사 대상항목의 측정에는 비교적 영향이 적지만, 혈중 약물농도 예컨대 항간질약인 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인 등의 측정에는 영향을 준다는 문제점이 있었다. 아울러, 염소화 폴리부텐을 사용할 경우에는 사용후 소각 폐기할 때, 염소가스를 발생시키기 때문에, 소각 화로를 손상시키거나, 환경에 악영향을 미치고, 환식 탄화수소계 올리고머로서의 시클로펜타디엔계 수지와 프탈산에스테르를 함유하는 조성물은, 약물 흡착을 일으키기 어렵고, 유해한 소각가스를 발생하지 않는 점에서 우수하지만, 조성물 성분끼리의 상용성이 부족하고, 간혹 분리된 유상 성분이 원심분리 후의 혈청 또는 혈청 중에 부유하게 되는 경우가 발생한다.
이에, 당업계에서는 상술한 문제점을 해결하기 위하여 다양한 연구를 수행한 결과, 시클로펜타디엔의 올리고머와, 유기 겔화제인 솔비톨과 방향족 알데히드와의 축합물로 구성된 신규한 혈청분리용 겔 조성물을 개발하였다(참조: 일본특허공개 (평)04-203965호). 상기 혈청분리용 조성물은 상술한 종래기술의 문제점은 해결하였으나, 높은 원심력으로 분리하거나 또는 원심분리된 혈액의 보존시에 겔 조성물에 포함된 시클로펜타디엔의 올리고머가 손상되어, 상기 올리고머의 일부 미세입자가 상기 조성물로부터 분리되고, 분리된 미세입자가 혈청성분에 혼합되어, 검사시에 측정값을 교란시키는 문제점을 야기시켰다.
따라서, 요변성을 나타내어 원심분리시에 혈청성분과 혈구성분을 분리시킬 수 있으면서도, 원심분리시에 가하여지는 압력에 의하여 손상되지 않는 혈청분리용 겔 조성물을 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 요변성을 나타내어 원심분리시에 혈청성분과 혈구성분을 분리시킬 수 있으면서도, 원심분리시에 가하여지는 압력에 의하여 손상되지 않는 혈청분리용 겔 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 알킬 아크릴레이트, 스티렌 모노머, 이산화규소 및 유동성 조정제를 포함하는 겔 조성물을 혈청분리에 이용할 경우, 원심분리에 의하여 혈청성분과 혈구성분을 분리시킬 수 있으면서도 압력에 의하여 손상되지 않음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 알킬 아크릴레이트, 스티렌 모노머, 이산화규소 및 유동성 조정제를 포함하는 혈청분리용 겔 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 혈청분리용 겔 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 혈청분리용 겔 조성물이 포함된 진공 채혈관을 제공하는 것이다.
본 발명의 혈청분리용 겔 조성물을 포함하는 진공채혈관을 사용할 경우, 원심분리시에 혈청성분과 혈구성분을 분리시킬 수 있으면서도, 원심분리시에 가하여지는 압력에 의하여 손상되지 않을 뿐만 아니라, 낮은 원심력으로도 혈액으로부터 정상적으로 혈청성분과 혈구성분으로 분리할 수 있으므로, 혈액검사에 보다 용이하고도 널리 활용될 수 있을 것이다.
본 발명의 원심분리시에 혈청성분과 혈구성분을 분리시킬 수 있으면서도, 원심분리시에 가하여지는 압력에 의하여 손상되지 않는 혈청분리용 겔 조성물은 다음과 같은 공정을 수행함으로써 제조된다.
제1공정: 모노머 혼합물의 제조
하기 일반식 (I)로 표시되는 알킬 아크릴레이트에 하기 화학식 (II)로 표시되는 스티렌 모노머(C6H5CH=CH2)를 혼합하고, 균일상으로 교반하여 모노머 혼합물을 제조한다:
Figure 112010074347572-pat00001
(I)
Figure 112010074347572-pat00002
(II)
상기 식에서,
R1은 H 또는 CH3이고; 및,
R2는 C1 -18의 알킬기이다.
상기 알킬 아크릴레이트로는 두 종류 또는 그 이상의 알킬 아크릴레이트 모노머를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA, 2-ethylhexyl acrylate, C11H20O2)와 n-부틸 아크릴레이트(NBA, n-butyl acrylate, C7H12O2)를 혼합하여 사용하고, 강화제로서 스티렌 모노머(C6H5CH=CH2)를 가한다.
제2공정: 아크릴 공중합체 수지의 수득
아크릴 공중합체 수지 반응물에 대하여, 25%(w/w)의 톨루엔을 용제 환류온도(약 112℃)까지 승온시키고, 반응개시제로서 1.5%(w/w)의 t-부틸 2-에틸헥산과옥산염(t-butylperoxy 2-ethylhexanoate; Chemex-BO)을 가해 균일상으로 교반한 다음, 이에 60%(w/w)의 상기에서 수득한 모노머 혼합물을 균일한 속도로 적가하여 반응시킨다. 이어, 13%(w/w)의 톨루엔과 0.5%(w/w)의 2,2'-아조비스 이소부티로 니트릴(2,2'-azobis isobutyronitrile; VAZO 64G)을 균일상으로 혼합한 혼합물을 상기 반응물에 균일한 속도로 적가하여 환류반응시키고, 이로부터 진공으로 용제를 제거하여 아크릴 공중합체 수지를 수득한다.
제3공정: 겔 조성물의 수득
최종적으로 제조되는 겔 조성물의 중량에 대하여, 상기 아크릴 공중합체 수지가 적절한 비중을 가지게 하기 위하여, 95 내지 98%(w/w)의 상기 아크릴 공중합체 수지에 2.0 내지 3.5%(w/w)의 이산화규소(SiO2, silicon dioxide, fumed silica)를 가하여 약 30분간 고속교반한 다음, 상기 아크릴 공중합체 수지에 적절한 요변성을 부여하기 위하여, 0.3 내지 1.0%(w/w)의 우레아, 폴리하이드록시 카르복실산 아미드 등의 유동성 조정제(rheology control agent)를 가하고, 진공탈포(vacuum degassing)하여 최종 겔 조성물을 수득한다.
본 발명자들은 서로 다른 함량의 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA), n-부틸 아크릴레이트(NBA) 및 스티렌 모노머(SM)를 포함하는 각각의 아크릴 공중합체 수지를 합성하고, 상기 각 합성된 수지에 이산화규소 및 폴리하이드록시카르복실산 아미드를 가하여 8종류의 겔 조성물을 제조한 다음, 각 제조된 겔 조성물들을 상호 비교한 결과, SM을 포함하는 겔 조성물이 SM을 포함하지 않는 대조군의 겔 조성물보다도 우수한 점도 및 요변도를 나타냄을 확인하였다. 이때, 상기 겔 조성물에 포함된 EHA, NBA 및 SM의 함량은 각각 9.20 내지 36.72%(w/w), 55.08 내지 82.60%(w/w) 및 2.40 내지 9.70%(w/w)이었으며, 18.4%(w/w)의 EHA, 73.4%(w/w)의 NBA, 4.8%(w/w)의 SM을 포함하는 겔 조성물이 가장 우수한 요변도를 나타내었다.
아울러, 상기 18.4%(w/w)의 EHA, 73.4%(w/w)의 NBA, 4.8%(w/w)의 SM을 포함하는 아크릴 공중합체 수지를 합성하고, 상기 수지에 서로 다른 함량의 이산화규소 및 폴리하이드록시카르복실산 아미드를 가하여 겔 조성물을 제조하고, 이들을 상호 비교한 결과, 2.0 내지 3.5%(w/w)의 이산화규소 및 0.3 내지 1.0%(w/w)의 유동성 조정제(rheology control agent)를 가하는 것이 비중 및 요변도 향상에 바람직하였다. 상기 본 발명의 방법에 의해 제조된 겔 조성물은 25℃에서 850 내지 1,520Poise의 점도, 1.046±0.005의 비중 및 2.62 내지 2.92의 요변도를 나타내었다.
결국, 본 발명의 혈청분리용 겔 조성물은 9 내지 37%(w/w)의 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate, EHA), 55 내지 83%(w/w)의 n-부틸 아크릴레이트(n-butyl acrylate, NBA), 2 내지 10%(w/w)의 스티렌 모노머(styrene monomer, SM), 2.0 내지 3.5%(w/w)의 이산화규소 및 0.3 내지 1.0%(w/w)의 유동성 조정제를 포함하고, 25℃에서 850 내지 1,520Poise의 점도, 1.046 ± 0.005의 비중 및 2.62 내지 2.92의 요변도를 나타낸다. 이때, 유동성 조정제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 우레아, 폴리하이드록시카르복실산 아미드 등을 사용함이 바람직하고, 각 성분의 바람직한 함량은 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 18.4%(w/w)의 EHA, 73.4%(w/w)의 NBA, 4.8%(w/w)의 SM, 2.9%(w/w)의 이산화규소 및 0.5%(w/w)의 폴리하이드록시카르복실산 아미드를 포함하도록 하는 것이 가장 바람직하다.
한편, 진공채혈관에 사용될 수 있는 겔 조성물은, 2rpm의 조건에서 측정한 점도를 20rpm의 조건에서 측정한 점도로 나누어 2배 이상으로 점도가 낮아지는 값인 2.0 이상의 요변도(thixotropy); 및, 혈청성분과 혈구성분을 구분할 수 있도록 혈청성분의 비중(약 1.02)과 혈구성분의 비중(약 1.08)의 중간수준의 비중을 나타내어야만 하므로, 본 발명의 1.046 ± 0.005의 비중 및 2.62 내지 2.92의 요변도를 나타내는 겔 조성물은 진공채혈관에 사용될 수 있을 것으로 예상하였다.
이를 확인하기 위하여, 본 발명의 겔 조성물이 내측 저부에 포함된 진공채혈관을 제작하고, 이를 각각 냉온(-10 내지 15℃), 저온(5 내지 8℃) 및 상온(20 내지 22℃)에서 1,500 내지 4,500rpm으로 10분간 원심분리하여, 진공채혈관의 원심분리 온도조건에 따른 황산동 용액의 분리능을 시판되는 다른 진공채혈관의 것과 비교하였다. 그 결과, 본 발명의 진공채혈관은 다른 진공채혈관보다도 낮은 원심력으로 분리하여도 우수한 황산동 용액의 분리능을 나타내었고, 높은 원심력으로 분리하여도 겔 조성물이 손상되지 않음을 확인하였다. 아울러, 혈액을 대상을 하여 혈구성분과 혈청성분의 분리능을 시판되는 다른 진공채혈관의 것과 비교한 결과, 다른 진공채혈관과 동등한 수준으로 혈액으로부터 혈구성분과 혈청성분을 분리할 수 있음을 확인하였다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 혈청분리용 겔 조성물의 제조 및 물성비교
여러가지 다양한 함량의 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate, EHA), n-부틸 아크릴레이트(n-butyl acrylate, NBA) 및 스티렌 모노머(styrene monomer, SM)를 포함하는 모노머 혼합물에 이산화규소와 유동성 조정제를 가하여 각각의 혈청분리용 겔 조성물을 제조하였다. 그런 다음, 각 제조된 겔 조성물의 점도, 비중 및 요변도를 상호 비교하였다.
실시예 1-1: 아크릴 공중합체 수지의 합성
적하용 펀넬에 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA), n-부틸 아크릴레이트(NBA) 및 스티렌 모노머(SM)를 하기의 비율로 가하고, 균일상으로 교반하여 각각의 모노머 혼합물을 수득하였다(참조: 표 1)
수지에 포함된 각 성분의 함량(단위: %(w/w))
수지1 수지2 수지3 수지4 수지5 수지6 수지7 수지8
EHA 19.98 19.46 19.05 18.53 17.99 38.01 28.47 9.52
NBA 80.02 78.05 75.98 74.02 71.98 57.02 66.56 85.51
SM - 2.48 4.97 7.45 10.03 4.97 4.97 4.97
이와는 별도로, 아크릴 공중합체 수지 반응물의 중량에 대하여, 25%(w/w)의 톨루엔을 가하고 교반하면서 용제 환류온도인 약 112℃까지 승온시키고, 이에 1.5%(w/w)의 t-부틸 2-에틸헥산과옥산염(t-butylperoxy 2-ethylhexanoate; Chemex-BO)를 가하여 균일상으로 교반한 다음, 60%(w/w)의 상기 수득한 각각의 모노머 혼합물을 4시간 동안 균일한 속도로 4구 플라스크에 적하하고, 환류온도에서 1시간 동안 추가로 반응시켰다. 상기 4구 플라스크는 반응물을 교반할 수 있는 교반용 모터와 교반 임펠라, 반응이 수행되는 반응부, 반응시 증발하는 용제의 외부로의 비산을 막아 주면서 반응부가 밀폐되지 않게 하는 냉각 응축기, 반응부의 온도를 측정할 수 있는 온도계, 및 진공시 내부의 압력을 측정할 수 있는 압력계가 구비된 것을 사용하였다.
한편, 다른 적하용 펀넬에 반응물의 중량에 대하여, 13%(w/w)의 톨루엔과 0.5%(w/w)의 2,2'-아조비스 이소부티로 니트릴(2,2'-azobis isobutyronitrile; VAZO 64G)을 가하여 균일상으로 혼합하고, 이를 상기 환류온도에서 1시간 동안 반응시킨 반응물에 균일한 속도로 1시간 동안 적하한 다음, 2시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 4구 플라스크를 밀폐시키고, 진공상태를 유지하여 용제를 제거한 다음, 80℃로 냉각시키고 여과하여, 합성된 각각의 아크릴 공중합체 수지를 수득하였다.
실시예 1-2: 혈청분리용 겔 조성물의 제조
최종적으로 제조되는 겔 조성물 중량에 대하여, 96.6%(w/w)의 상기 실시예 1-1에서 수득한 각각의 아크릴 공중합체 수지를 승온 냉각이 가능하고 진공탈포 기능이 있는 3축믹서(3-SHAFT MIXER)에 가하고, 50℃에서 중심믹서를 20rpm으로 교반하면서, 2.9%(w/w)의 이산화규소를 가한 다음, 중심믹서 20rpm 및 측면믹서 300rpm의 속도로 30분간 교반하였다. 이어, 반응물을 40℃이하로 냉각시키고, 0.5%(w/w)의 폴리하이드록시카르복실산 아미드를 가한 다음, 30분간 진공탈포시키고, 여과하여 각각의 혈청분리용 겔 조성물을 제조하였다.
실시예 1-3: 혈청분리용 겔 조성물의 물성비교
상기 실시예 1-2에서 제조한 각 혈청분리용 겔 조성물의 점도, 요변도 및 비중을 각각 측정하고, 상호 비교하였다. 이때, 점도는 RVT 브룩필드(BROOK FIELD) 점도계를 사용하여 25℃ 및 20rpm의 조건하에 측정하였고, 요변도는 상기 RVT 브룩필드 점도계를 사용하여 25℃ 및 2rpm의 조건하에 측정한 점도를 25℃ 및 20rpm의 조건하에 측정한 점도값으로 나누어 산출하였으며, 비중은 100cc 비중계를 이용하여 각각 측정하였다(참조: 표 2).
혈청분리용 겔 조성물의 물성비교
수지1 수지2 수지3 수지4 수지5 수지6 수지7 수지8
NBA 77.30 75.40 73.40 71.50 69.60 55.08 64.30 82.60
EHA 19.30 18.80 18.40 17.90 17.40 36.72 27.50 9.20
SM - 2.40 4.80 7.20 9.70 4.80 4.80 4.80
이산화규소* 2.90 2.90 2.90 2.90 2.90 2.90 2.90 2.90
유동성 조정제** 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
점도(Poise) 810 950 1,100 1,240 1,520 850 960 1,420
비중(25℃) 1.051 1.051 1.049 1.048 1.046 1.041 1.044 1.049
요변도 2.60 2.80 2.92 2.68 2.65 2.70 2.77 2.62
* 건식 실리카(fumed silica)
** 폴리하이드록시카르복실산 아미드
상기 표 2에서 보듯이, 스티렌 모노머(SM)를 포함하는 겔 조성물은 SM을 포함하지 않는 겔 조성물에 비하여 상대적으로 높은 수준의 점도와 요변도를 나타내며, 이러한 물성을 가지는 겔 조성물에 포함된 NBA, EHA 및 SM의 함량은, 각각 55.08 내지 82.6%(w/w), 9.20 내지 36.72%(w/w) 및 2.40 내지 9.70%(w/w)이었으며, 73.4%(w/w)의 NBA, 18.4%(w/w)의 EHA, 4.8%(w/w)의 SM을 포함하는 겔 조성물이 가장 우수한 요변도를 나타냄을 알 수 있었다.
이에, 73.4%(w/w)의 NBA, 18.4%(w/w)의 EHA 및 4.8%(w/w)의 SM을 포함하고, 다양한 함량의 이산화규소와 유동성 조정제를 함유하는 각각의 수지를 제조하여 비교한 결과, 2.0 내지 3.5%(w/w)의 이산화규소 및 0.3 내지 1.0%(w/w)의 유동성 조정제를 가하는 것이 비중 및 요변도의 측면에서 바람직함을 알 수 있었다.
상기 각 제조된 혈청분리용 겔 조성물은 25℃에서 850 내지 1,520Poise의 점도, 1.046±0.005의 비중 및 2.62 내지 2.92의 요변도를 나타냄을 확인하였다.
실시예 2: 혈청분리용 겔 조성물을 포함하는 진공채혈관의 제작 및 성능검사
상기 실시예 1에서 가장 우수한 요변도를 나타내는 수지 3을 이용하여 진공 채혈관을 제작하고, 이의 시료분리능 및 혈액분리능을 검사하였다.
실시예 2-1: 혈청분리용 겔 조성물을 포함하는 진공채혈관의 제작
상기 실시예 1에서 가장 우수한 요변도를 나타내는 혈청분리용 겔 조성물(수지 3)을 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 재질의 외경 12.7mm, 길이 100mm 및 부피 6ml 혈액검사용기의 저단부에 0.9g 점적하고, 진공챔버내에서 클로로부틸제 고무마개로 혈액검사용기의 개구부를 밀봉하여 부피 5ml의 진공채혈관을 제작하였다.
실시예 2-2: 진공채혈관의 시료분리능 검사
상기 실시예 2-1에서 제작한 진공채혈관의 시료분리능을 황산동 용액을 이용하여 상업적으로 입수가능한 종래의 제품과 비교하였다. 혈액과 동일한 비중의 황산동 용액을 진공채혈관에 넣어 원심분리하면, 황산동 용질이 농축된 진공채혈관의 하부와 황산동 용질이 배제되어 수용성 성분만이 존재하는 진공채혈관의 상부사이에 혈청분리용 겔 조성물이 위치하여 격막을 형성함으로써, 진공채혈관 내에서 황산동 용질과 수용성 성분을 상하로 분리할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 혈청분리용 겔 조성물을 포함하는 진공채혈관의 시료분리능을 다른 제품과 비교하기 위하여, 비중 1.08의 황산동 용액(CuSO4·H2O) 2.5ml를, 실시예 2-1에서 제작한 20개의 진공채혈관(실험군), 20개의 아크릴레이트를 주성분으로 포함하는 혈청분리용 겔 조성물을 포함하는 BectonDickinson사의 진공채혈관(REF #367955 Lot 9118556)(비교군 1) 및 20개의 시클로펜타디엔 올리고머를 주성분으로 포함하는 혈청분리용 겔 조성물을 포함하는 Greiner Bio-One사의 진공채혈관(REF #456073 Lot 100408C)(비교군 2)에 넣고, 각각 냉온(-10 내지 15℃), 저온(5 내지 8℃) 및 상온(20 내지 22℃)에서 1,500 내지 4,500rpm으로 10분간 원심분리하여, 각 진공채혈관의 원심분리 온도조건에 따른 황산동 용액의 분리능을 비교하였다(참조: 표 3 내지 표 5).
냉온 조건에서 분당 회전수(rpm)값에 따른 황산동 용액의 분리능 비교
RPM 실험군 비교군 1 비교군 2
1,500 × × ×
1,750 × × ×
2,000 △ × ×
2,250 ○ × ×
2,500 ○ △ ×
3,000 ○ ○ ×
3,500 ○ ○ ×
4,000 ○ ○ △
4,500 ○ ○ ○
○: 양호, △: 보통, ×: 분리되지 않음
상기 표 3에서 보듯이, 1,500 및 1,700rpm에서는 모든 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리되지 않았고, 2,000 및 2,250rpm에서는 본 발명의 진공채혈관(실험군)에서만 황산동 용액이 분리되었으며, 2,500, 3,000 및 3,500rpm에서는 실험군과 비교군 1의 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리되었고, 4,000 및 4,500rpm에서는 모든 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리됨을 알 수 있었다.
따라서, 냉온 조건에서는 본 발명의 진공채혈관(실험군)이 황산동 용액을 효과적으로 분리할 수 있음을 확인하였다.
저온 조건에서 분당 회전수(rpm)값에 따른 황산동 용액의 분리능 비교
RPM 실험군 비교군 1 비교군 2
1,500 × × ×
1,750 △ × ×
2,000 ○ × ×
2,250 ○ △ ×
2,500 ○ ○ ×
3,000 ○ ○ ×
3,500 ○ ○ △
4,000 ○ ○ ○
4,500 ○ ○ ○
○: 양호, △: 보통, ×: 분리되지 않음
상기 표 4에서 보듯이, 1,500rpm에서는 모든 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리되지 않았고, 1,750 및 2,000rpm에서는 본 발명의 진공채혈관(실험군)에서만 황산동 용액이 분리되었으며, 2,250, 2,500 및 3,000rpm에서는 실험군과 비교군 1의 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리되었고, 3,500, 4,000 및 4,500rpm에서는 모든 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리됨을 알 수 있었다.
따라서, 저온 조건에서도 본 발명의 진공채혈관(실험군)이 황산동 용액을 효과적으로 분리할 수 있음을 확인하였다.
상온 조건에서 분당 회전수(rpm)값에 따른 황산동 용액의 분리능 비교
RPM 실험군 비교군1 비교군2
1,500 × × ×
1,750 △ × ×
2,000 ○ × ×
2,250 ○ △ ×
2,500 ○ ○ ×
3,000 ○ ○ ×
3,500 ○ ○ △
4,000 ○ ○ ○
4,500 ○ ○ ○
○: 양호, △: 보통, ×: 분리되지 않음
상기 표 5에서 보듯이, 1,500rpm에서는 모든 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리되지 않았고, 1,750 및 2,000rpm에서는 본 발명의 진공채혈관(실험군)에서만 황산동 용액이 분리되었으며, 2,250, 2,500 및 3,000rpm에서는 실험군과 비교군 1의 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리되었고, 3,500, 4,000 및 4,500rpm에서는 모든 진공채혈관에서 황산동 용액이 분리됨을 알 수 있었다.
따라서, 상온 조건에서는 본 발명의 진공채혈관(실험군)이 황산동 용액을 효과적으로 분리할 수 있음을 확인하였다.
상기 표 3 내지 5의 결과를 종합하면, 전체적으로 모든 진공채혈관이 상온(20 내지 22℃)과 저온(5 내지 8℃)에서는 동일한 수준으로 황산동 용액이 분리되어, 5 내지 22℃에서의 보존성을 갖추었다고 볼 수 있다. 그러나, 본 발명의 진공채혈관(실험군)은 상대적으로 낮은 원심력으로도 황산동 용액을 분리하는 반면, 다른 진공채혈관(비교군 1 및 2)은 상대적으로 높은 원심력으로 황산동 용액을 분리함을 확인할 수 있었다.
뿐만 아니라, 본 발명의 진공채혈관을 포함하는 모든 진공채혈관을 높은 분당 회전수(4,500rpm)로 원심분리할 경우에는, 높은 압력으로 인하여 비교군 1 및 2의 진공채혈관에 포함된 혈청분리용 겔 조성물이 일부 손상되는 경향을 나타내어, 분리된 상층액 중에 겔 조성물의 일부 파편이 포함되는 경우가 빈번하게 확인되었으나, 본 발명의 진공채혈관에 포함된 혈청분리용 겔 조성물은 손상되지 않아 분리된 상층액 중에 겔 조성물의 일부 파편이 포함되는 경우가 전혀 발생하지 않았다.
상술한 각 비교군의 단점으로 인하여, 가급적 낮은 원심력으로 진공채혈관을 분리함이 바람직하였으나, 본 발명의 진공채혈관은 각 비교군의 진공채혈관 보다도 현저하게 낮은 원심력으로도 황산동 용액을 분리할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 높은 원심력에서도 혈청분리용 겔 조성물이 손상되지 않고, 낮은 원심력으로도 황산동 용액을 분리할 수 있는 본 발명의 진공채혈관이 상대적으로 우수한 특성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예 2-3: 진공채혈관의 혈액분리능 검사
혈구를 전혀 포함하지 않는 혈청은 보존시간이 경과함에 따라 혈청 중 LDH(lactate dehydrogenase) 함량이 다소 감소하고, K(potassium) 이온 농도가 다소 증가하는 양상을 나타내는데 반하여, 혈구 또는 혈구의 일부를 포함하는 혈청은 보존시간이 경과함에 따라 혈청 중 LDH 함량이 급격하게 저하되고 K 이온농도가 급격하게 증가하는 양상을 나타내므로, 시간의 변화에 따라 측정된 혈청중 LDH 및 K 이온농도를 분석하여, 본 발명의 진공채혈관이 혈구와 혈청을 정상적으로 분리하였는지의 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 건강한 성인 남자로부터 채혈한 혈액을 상기 실시예 2-2에서 사용한 각 진공채혈관에 담고, 상온(20 내지 22℃)에서 30분간 방치한 다음, 실험군의 진공채혈관을 사용한 경우에는 2,000, 3,000 및 4,000rpm으로 원심분리하고, 비교군 1 및 2의 진공채혈관을 사용한 경우에는 4,000rpm으로 원심분리하여, 혈액으로부터 혈청을 수득하였다. 상기 수득한 혈청을 저온(5 내지 8℃)에서 1 내지 14일간 보존하면서 시간의 경과에 따른 혈청 중 LDH 및 K 이온의 함량변화를 비교분석하였다(참조: 표 6 및 7). 이때, LDH의 함량은 공지된 방법에 따라 생화학분석기(Hitachi사 Cobas C 311)와 조효소 NADH를 사용하여 파장 340nm에서 증가된 흡광도의 값을 환산하여 측정하였는데, 정상값은 250 내지 350IU/L이고, K 이온의 농도는 공지된 방법에 따라 일렉트로 K. Na. Cl기(Bayer사, Rapid chamber 744 k Na Cl)를 이용하여 혈청에 담겨진 측정전극(ISEs)과 기준전극(reference electrode) 간에 발생하는 전위차를 측정하고, 이를 검량선으로 환산하여 산출하였는데, 정상값은 3.5 내지 5.0mEq/L 이다.
시간의 경과에 따른 혈청내 LDH의 함량변화(단위: IU/L)
구분 rpm 1일 3일 7일 14일
실험군 2,000 291±1 278±1 249±1 239±1
실험군 3,000 286±1 268±1 246±2 235±3
실험군 4,000 282±1 259±1 244±1 232±1
비교군 1 4,000 283±1 269±1 246±3 230±3
비교군 2 4,000 286±1 257±1 247±2 238±1
상기 표 6에서 보듯이, 모든 진공채혈관에서 보존된 혈청은 시간의 경과에 따라 유사한 수준으로 혈청내 LDH의 함량이 감소됨을 알 수 있었다. 특히, 본 발명의 진공채혈관을 사용할 경우에는 원심력의 과다에 상관없이 시간의 경과에 따라 유사한 수준으로 혈청내 LDH의 함량이 감소됨을 알 수 있었다.
시간의 경과에 따른 혈청내 K 농도변화(단위: mEq/L)
구분 rpm 1일 3일 7일 14일
실험군 2,000 4.2±1 4.3±1 4.4±1 5.0±1
실험군 3,000 4.2±1 4.2±1 4.4±1 5.0±1
실험군 4,000 4.2±1 4.2±1 4.4±1 5.0±1
비교군 1 4,000 4.2±1 4.2±1 4.5±1 5.0±1
비교군 2 4,000 4.2±1 4.2±1 4.5±1 5.1±1
상기 표 7에서 보듯이, 모든 진공채혈관에 보존된 혈청은 시간의 경과에 따라 유사한 수준으로 혈청내 K 이온농도가 증가됨을 알 수 있었다. 특히, 본 발명의 진공채혈관을 사용할 경우에는, 원심력의 과다에 상관없이 시간의 경과에 따라 유사한 수준으로 혈청내 K 이온농도가 증가됨을 알 수 있었다.
상기 표 6 및 7의 결과를 종합하면, 본 발명의 진공채혈관은 현재 상업적으로 시판되는 다른 진공채혈관을 이용할 경우 보다도 낮은 원심력으로도, 상기 다른 진공채혈관과 동등한 수준으로 혈청을 분리할 수 있으므로, 본 발명의 진공채혈관을 이용할 경우 보다 용이하게 혈액으로부터 혈청을 수득할 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. (ⅰ) 하기 일반식 (I)로 표시되는 알킬 아크릴레이트에 하기 화학식 (II)로 표시되는 스티렌 모노머(C6H5CH=CH2)를 혼합하고, 균일상으로 교반하여 모노머 혼합물을 제조하는 공정:
    Figure 112012087444138-pat00005
    (I)

    Figure 112012087444138-pat00006
    (II)

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 CH3이고, 및,
    R2는 C1-18의 알킬기이다;

    (ⅱ) 아크릴 공중합체 수지 반응물에 대하여, 25%(w/w)의 톨루엔을 용제 환류온도까지 승온시키고, 1.5%(w/w)의 t-부틸 2-에틸헥산과옥산염(t-butylperoxy 2-ethylhexanoate)을 반응개시제로서 가해 균일상으로 교반한 다음, 60%(w/w)의 상기 모노머 혼합물을 적가하여 반응시키고, 13%(w/w)의 톨루엔과 0.5%(w/w)의 2,2'-아조비스 이소부티로 니트릴(2,2'-azobis isobutyronitrile) 혼합물을 적가하여 환류반응시키고, 이로부터 진공으로 용제를 제거하여 아크릴 공중합체 수지를 수득하는 공정; 및,
    (ⅲ) 최종적으로 제조되는 겔 조성물의 중량에 대하여, 95.5 내지 97.7%(w/w)의 상기 아크릴 공중합체 수지에 2.0 내지 3.5%(w/w)의 이산화규소(SiO2)를 가하여 고속교반한 다음, 0.3 내지 1.0%(w/w)의 우레아 또는 폴리하이드록시카르복실산 아미드인 유동성 조정제(rheology control agent)를 가하고, 진공탈포하는 공정을 포함하는,
    겔 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알킬 아크릴레이트는 두 종류의 알킬 아크릴레이트 모노머를 사용하는 것을 특징으로 하는
    겔 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 알킬 아크릴레이트는 2-에틸헥실 아크릴레이트(EHA, 2-ethylhexyl acrylate, C11H20O2)와 n-부틸 아크릴레이트(NBA, n-butyl acrylate, C7H12O2)의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    겔 조성물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    스티렌 모노머(C6H5CH=CH2)는 강화제인 것을 특징으로 하는
    겔 조성물의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 최종 겔 조성물의 중량에 대하여, 9 내지 37%(w/w)의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 55 내지 83%(w/w)의 n-부틸 아크릴레이트, 2 내지 10%(w/w)의 스티렌 모노머, 2.0 내지 3.5%(w/w)의 이산화규소 및 0.3 내지 1.0%(w/w)의 우레아 또는 폴리하이드록시카르복실산 아미드인 유동성 조정제(rheology control agent)를 포함하는 혈청분리용 겔 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제7항에 있어서,
    25℃에서 점도 850 내지 1,520Poise, 비중 1.046 ± 0.005 및 요변도 2.62 내지 2.92를 나타내는 것을 특징으로 하는
    혈청분리용 겔 조성물.
  11. 18.4%(w/w)의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 73.4%(w/w)의 n-부틸 아크릴레이트 및 4.8%(w/w)의 스티렌 모노머, 2.9%(w/w)의 이산화규소 및 0.5%(w/w)의 폴리하이드록시카르복실산 아미드를 포함하고, 25℃에서 850 내지 1,520Poise의 점도, 1.046±0.005의 비중 및 2.62 내지 2.92의 요변도를 나타내는 혈청분리용 겔 조성물.
  12. 제7항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항의 혈청분리용 겔 조성물이 내측 저부에 포함된 진공 채혈관.
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