KR101160780B1 - Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는 녹내장 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합에 의한 녹내장 치료제로서의 유용성을 발견하는 것을 과제로 한다. Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 조합함으로써 안압 하강 작용을 서로 보완 및/또는 증강한다. 투여의 형태로서는, 병용 투여하여도 좋고, 합제로서 투여하여도 좋다.

Description

Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는 녹내장 치료제{REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS}
본 발명은 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합물을 포함하는 녹내장 치료제에 관한 것이다.
녹내장은 여러 가지 병인(病因)에 의해 안압이 상승하고, 안구의 내부 조직(망막, 시신경 등)이 장해를 받음으로써 실명에 이를 위험성이 있는 난치성의 안질환이다. 녹내장의 치료 방법으로서는 안압 하강 요법이 일반적이며, 그 대표적인 것으로서 약물 요법, 레이저 치료법, 수술 요법 등이 있다.
약물 요법에는 교감신경 자극약(에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘 등의 α2 자극약), 교감신경 차단약(티몰롤, 베푸놀롤 등의 β 차단약, 염산부나조신 등의 α1 차단약), 부교감신경 작동약(필로카르핀 등), 탄산 탈수효소 억제약(아세타졸라미드 등), 프로스타글란딘류(이소프로필 우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등) 등의 약물이 사용되고 있다.
최근, 새로운 작용 기서에 기초한 녹내장 치료약으로서 Rho 키나아제 억제제가 발견되었다(국제 공개 WO00/09162호). Rho 키나아제 억제제는 섬유주(trabecular meshwork) 유출 경로로부터의 방수(房水) 유출을 촉진함으로써 안압을 하강시키는 것이 비특허 문헌 1에 개시되어 있고, 또한 그 작용 기서는 섬유주 세포에 있어서의 세포 골격의 재구축인 것이 문헌[IOVS, 42(1), 137-144(2001)]이나 문헌[IOVS, 42(5), 1029-1037(2001)]에 시사되어 있다.
그런데, 녹내장을 치료할 목적으로 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것은 이전부터 연구되고 있고 이미 몇 개의 보고가 있다. 예컨대, 일본 특허 제2726672호 공보에는 교감신경 차단약 및 프로스타글란딘류의 조합의 투여가 보고되어 있다. 또한, 국제 공개 WO02/38158호에는 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 개 조합하여 눈에 투여함에 따른 녹내장의 치료 방법이 개시되어 있다.
그러나, 어느 쪽의 보고에도 Rho 키나아제 억제제에 관한 기재는 전혀 이루어져 있지 않고, 당연히 그것과 프로스타글란딘류와의 병용 효과에 관한 기재도 없다.
전술한 바와 같이, 지금까지 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 조합했을 때의 녹내장의 치료 효과에 관한 연구 및 보고는 전혀 이루어져 있지 않았다.
Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합에 의한 녹내장 치료제로서의 유용성을 발견하는 것은 매우 흥미 있는 과제이다.
본 발명자들은 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합에 의한 효과를 예의 연구한 결과, 이들 약제를 조합함으로써 각 약제의 단독 사용시와 비교하여 안압 하강 작용이 증강 및/또는 그 작용의 지속성이 향상되는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 상세한 시험 방법 및 그 결과는 후술하는 약리 시험 항에서 설명하지만, Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 조합함으로써, 안압 하강 작용의 현저한 증강 및/또는 그 작용의 지속성의 현저한 향상이 보였다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합물을 포함하는 녹내장 치료제로서, 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강하는 것이다.
투여 형태로서는, Rho 키나아제 억제제와 프로스타글란딘류를 별개의 제제로 한 형태로의 투여, 즉 병용 투여하여도 좋고, 또한 이들을 하나로 제제화한 형태, 즉 합제의 형태로 투여하여도 좋다.
본 발명에서 말하는 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류는 염의 형태도 포함한다. 이들 화합물이 아미노기 등의 염기성 기를 함유하는 경우에는 염산, 질산 등의 무기산의 염이나 옥살산, 호박산, 아세트산 등의 유기산의 염으로 되어 있어도 좋고, 카르복실기 등의 산성기를 포함하는 경우에는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속염으로 되어 있어도 좋다.
또한, 본 발명에서 말하는 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류는 에스테르 등의 유도체도 포함한다. 에스테르의 구체예로서는, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르 등의 알킬 에스테르가 예시된다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 조합하여 녹내장을 치료하려는 데에 특징이 있다.
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌 키나아제를 억제하는 화합물을 의미한다. 예컨대, ROKα(ROCK-II), p160ROCK(ROKβ, ROCK-I)및 그 밖의 세린/트레오닌 키나아제 활성을 갖는 단백질을 억제하는 화합물을 들 수 있다. Rho 키나아제 억제제의 구체예로서는, WO98/06433호나 WO00/09162호에 개시되어 있는 (R)-트랜스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 등의 Rho 키나아제 억제제나 WO97/23222호나 문헌[Nature, 389, 990-994(1997)]에 개시되어 있는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진 등의 Rho 키나아제 억제제, WO01/56988호에 개시되어 있는 (1-벤질피롤리딘-3-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO02/100833호에 개시되어 있는 (1-벤질피페리딘-4-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO02/076976호에 개시되어 있는 N-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐]-N-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO02/076977호에 개시되어 있는 N-4-(1H-인다졸-5-일)-6,7-디메톡시-N-2-피리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO99/64011호에 개시되어 있는 4-메틸-5-(2-메틸-[1,4]디아제판-1-설포닐)이소퀴놀린 등의 Rho 키나아제 억제제가 예시된다.
한편, 프로스타글란딘류로서는 안압 하강 작용을 가지며 녹내장 치료에 유용한 것이면 좋다. 안압 하강 작용을 갖는 프로스타글란딘류의 구체예로서는, 일본 특허 공개 소화 제59-1418호 공보에 개시되어 있는 프로스타글란딘류(특히 프로스타글란딘 F2α와 같은 천연의 프로스타글란딘), 일본 특허 공표 평성 제3-501025호 공보에 개시되어 있는 라타노프로스트 등의 프로스타글란딘류, 일본 특허 공개 평성 제2-108호 공보에 개시되어 있는 이소프로필 우노프로스톤 등의 프로스타글란딘류, 일본 특허 공표 평성 제8-501310호 공보에 개시되어 있는 비마토프로스트 등의 프로스타글란딘류, 일본 특허 공개 평성 제10-182465호 공보에 개시되어 있는 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘류 등이 예시되고, 특히 이미 녹내장 치료약으로서 판매되고 있는 라타노프로스트, 이소프로필 우노프로스톤, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트가 적합하게 사용된다.
본 발명에 있어서의 녹내장으로서는, 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 고원홍체증후군(plateau iris syndrome) 등이 예시된다.
본 발명을 실시하기 위한 제제로서는, Rho 키나아제 억제제와 프로스타글란딘류를 따로따로 처방한 2개의 제제여도 좋고, 또한 각각의 성분을 배합한 하나의 제제여도 좋다. 이들 제제화에는 특별한 기술은 필요 없고, 범용되는 기술을 이용하여 제제화를 할 수 있다. 투여 방법으로서는 안국소 투여가 바람직하고, 그 제형으로서는 점안제 또는 안연고가 바람직하다.
Rho 키나아제 억제제와 프로스타글란딘류를 따로따로 제제화하는 경우는 각각 공지의 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다. 예컨대, Rho 키나아제 억제제의 제제는 상기한 국제 공개 특허 공보(WO00/09162호, WO97/23222호)에 기재한 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다. 프로스타글란딘류의 제제로서는, 상기한 일본 공개 특허 공보 또는 일본 공표 특허 공보(일본 특허 공개 소화 제59-1418호, 일본 특허 공표 평성 제3-501025호, 일본 특허 공개 평성 제2-108호, 일본 특허 공표 평성 제8-501310호, 일본 특허 공개 평성 제10-182465호)에 기재한 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있으며, 특히 이미 녹내장 치료약으로서 판매되고 있는 라타노프로스트, 이소프로필 우노프로스톤, 비마토프로스트, 트라보프로스트 등에 대해서는 시판되고 있는 제제를 사용할 수도 있다.
Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 배합한 제제를 조제하는 경우도, 공지의 방법에 준하여 조제할 수 있다. 예컨대 점안제는 염화나트륨, 농축 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 스테아린산 폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋고, pH 4～8의 범위가 바람직하다. 참고로 그 제제예의 일부를 후술하는 실시예 항에 기재하지만, 그 제제예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 투여량은 환자의 증상, 연령, 제형, 투여 경로 등에 따라 정할 수 있다. 점안 투여의 경우를 예로 들어 이하에 간단히 설명한다. Rho 키나아제 억제제의 투여량은 약물의 종류에 따라 다르지만, 통상 1일 투여량은 0.025～10000 ㎍의 범위로서, 1일에 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있고, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절히 증감할 수 있다.
프로스타글란딘류의 투여량은 약물의 종류에 따라 다르지만, 통상 1일 투여량은 0.1～1000 ㎍의 범위로서, 1일에 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 라타노프로스트의 경우에는 1일량으로서 1～5 ㎍이, 이소프로필 우노프로스톤의 경우에는 1일량으로서 30～300 ㎍이 통상 사용되고, 이들의 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절히 증감할 수 있다. 또한, 다른 프로스타글란딘류에 대해서도 동일한 기준에 기초하여 그 용량을 정할 수 있다.
이들 투여량은 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 병용 투여할 때에 적용되지만, Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 배합한 제제를 투여하는 경우에는, 1일 투여량이 상기한 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 배합 비율을 적절하게 선택한 제제를 조제하여, 그 배합 제제를 1일에 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
도 1은 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값으로 나타낸다. □은 화합물 A 및 이소프로필 우노프로스톤의 병용 투여군, ■은 화합물 A 단독 투여군, △은 이소프로필 우노프로스톤 단독 투여군, ○은 대조군을 나타낸다.
도 2는 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값으로 나타낸다. □은 화합물 B 및 이소프로필 우노프로스톤의 병용 투여군, ■은 화합물 B 단독 투여군, △은 이소프로필 우노프로스톤 단독 투여군, ○은 대조군을 나타낸다.
도 3은 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값으로 나타낸다. □은 화합물 A 및 라타노프로스트의 병용 투여군, ■은 화합물 A 단독 투여군, △은 라타노프로스트 단독 투여군, ○은 대조군을 나타낸다.
도 4는 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값으로 나타낸다. □은 화합물 B 및 라타노프로스트의 병용 투여군, ■은 화합물 B 단독 투여군, △은 라타노프로스트 단독 투여군, ○은 대조군을 나타낸다.
이하에 실시예로서 제제예 및 약리 시험을 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[제제예]
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제((R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2염산염) 및 프로스타글란딘류(이소프로필 우노프로스톤)를 배합한 점안제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
점안제(100 ㎖ 중)
(R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2염산염 0.3 g
이소프로필 우노프로스톤 0.06 g
붕산 0.2 g
농축 글리세린 0.25 g
염화벤잘코늄 0.005 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
상기 처방에 있어서, Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 종류 및 양을 바꾸어, 또한 첨가제의 양을 적절하게 변화시킴으로써 원하는 조합 및 원하는 농도의 점안액을 조제할 수 있다.
[약리 시험]
Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위해서, 일본 백색 토끼(계통: JW, 성별: 웅성) 또는 키노몰구스 원숭이(성별: 웅성)에 Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. Rho 키나아제 억제제로서는 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2염산염[화합물 A] 또는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진 2염산염[화합물 B]을, 프로스타글란딘류로서는 이소프로필 우노프로스톤 또는 라타노프로스트를 사용하였다.
(피시험 화합물 용액의 조제)
1. Rho 키나아제 억제제 용액의 조제
Rho 키나아제 억제제를 생리식염수에 용해한 후, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화하고(pH 6.0～7.0), 원하는 농도의 Rho 키나아제 억제제 용액을 조제하였다.
2. 프로스타글란딘류 용액의 조제
시판의 이소프로필 우노프로스톤 점안액(상품명: 레스큘라 점안액) 또는 라타노프로스트 점안액(상품명: 크살라탄 점안액)을 그대로 또는 생리식염수로 희석하여 원하는 농도의 프로스타글란딘류 용액을 조제하였다.
(시험 방법)
Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서, Rho 키나아제 억제제 단독 투여 또는 프로스타글란딘류 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다. 대조에는 기제(생리식염수)만을 투여하였다. 또한, 실험 동물로서 일본 백색 토끼(계통: JW, 성별: 웅성) 또는 키노몰구스 원숭이(성별: 웅성)를 사용하였다.
(투여 방법 및 측정 방법)
1. Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 병용 투여
1) 0.4% 염산 옥시부프로카인 점안액을 실험 동물의 양 눈에 1방울 점안하여 국소 마취를 하였다.
2) 피시험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여 초기 안압으로 하였다.
3) Rho 키나아제 억제제 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안하였다(반대쪽 눈은 처치하지 않음). 동시에 프로스타글란딘류 용액을 점안하는 것은 불가능하므로, 조금 시간(약 5분)을 두고 프로스타글란딘류 용액을 동일 눈에 점안하였다.
4) Rho 키나아제 억제제 용액 점안의 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간 후에 0.4% 염산 옥시부프로카인 점안액을 1방울 양 눈에 점안하여 국소 마취한 후, 안압을 측정하였다. 또한, 안압은 3회 측정하여, 그 평균치를 결과에 나타낸다.
또한, 이하의 시험예에 도시하는 시험 2에 대해서는 2시간, 4시간 및 6시간 후의 안압 측정으로 하였다.
2. Rho 키나아제 억제제 단독 투여
프로스타글란딘류 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
3. 프로스타글란딘류 단독 투여
Rho 키나아제 억제제 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
4. 대조
Rho 키나아제 억제제 용액 및 프로스타글란딘류 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
(시험 1～4)
각 시험에 있어서 이용하는 Rho 키나아제 억제제 용액, 프로스타글란딘류 용액 및 실험 동물을 표 1에 나타낸다.
전술한 (시험 방법) 및 (투여 방법 및 측정 방법)에 따라 시험 1～4를 실시하였다.
Rho 키나아제 억제제 용액 프로스타글라딘류 용액 실험 동물
시험 1 0.3% 화합물 A 용액
(50 ㎕)		 0.06% 이소프로필
우노프로스톤 용액(50 ㎕)		 토끼(1군 4마리)
시험 2 1% 화합물 B 용액
(50 ㎕)		 0.06% 이소프로필
우노프로스톤 용액(50 ㎕)		 토끼(1군 5마리)
시험 3 0.1% 화합물 A 용액
(20 ㎕)		 0.005% 라타노프로스트
용액(20 ㎕)		 키노몰구스 원숭이
(1군 3마리)
시험 4 1% 화합물 B 용액
(20 ㎕)		 0.005% 라타노프로스트
용액(20 ㎕)		 키노몰구스 원숭이
(1군 3마리)
(결과 및 고찰)
시험 1의 결과를 도 1, 시험 2의 결과를 도 2, 시험 3의 결과를 도 3, 시험 4의 결과를 도 4에 나타낸다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값을 나타낸다.
도 1, 도 2, 도 3 및 도 4로부터 밝혀진 바와 같이, Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 병용군은 모두 약제 단독 투여군, 즉, Rho 키나아제 억제제 투여군 또는 프로스타글란딘류 투여군보다도 우수한 안압 하강 작용을 나타내고, 또한 그 작용의 지속성의 향상을 나타내었다. 상기한 것으로부터, Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 조합함으로써, 보다 강한 안압 하강 효과 및/또는 지속성의 향상을 얻을 수 있는 것이 확인되었다.
Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 조합하여 눈에 투여함으로써 안압 하강 작용의 증강 및/또는 그 작용의 지속성이 향상된다. 따라서, 이 조합은 녹내장 치료제로서 유용하다.

Claims (2)

  1. Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합물을 포함하는 안압 하강 작용의 지속성이 향상된 녹내장 치료제로서, 상기 Rho 키나아제 억제제가 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진이고, 상기 프로스타글란딘류가 이소프로필 우노프로스톤 또는 라타노프로스트인 녹내장 치료제.
  2. Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류의 조합물을 포함하고, 서로 그 작용을 보완, 증강, 또는 보완 및 증강하는 것을 특징으로 하는 안압 하강 작용의 지속성이 향상된 녹내장 치료제로서, 상기 Rho 키나아제 억제제가 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진이고, 상기 프로스타글란딘류가 이소프로필 우노프로스톤 또는 라타노프로스트인 녹내장 치료제.
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