KR101156897B1 - Ｍｇｌｕｒ2 길항물질로서 피리딘 및 피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법 및 이의 CNS 장애의 치료를 위한 약제 제조용 용도 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008074814488-pct00060
상기 식에서,
A, B, X, Y, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

ＭＧＬＵＲ2 길항물질로서 피리딘 및 피리미딘 유도체{PYRIDINE AND PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법 및 이의 CNS 장애의 치료를 위한 약제 제조용 용도 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
발명의 요약
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008074814488-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이거나, 또는 X 및 Y 모두 N이고;
A는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들 각각은 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
B는 H, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체는 할로, 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시, 및 5 및 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, NHSO2-NRhRi[이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬, -(CO)O-C1-6-알킬이거나, 또는 Rh 및 Ri는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시, 또는 NRjRk[이때, Rj 및 Rk는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rl 및 Rm은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나,
R2 및 R3은 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
R4는 H 또는 할로이다.
화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 길항물질인 것이 놀랍게도 발견되었다. 화학식 I의 화합물은 가치있는 치료학적 성질에 의해 구별된다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극 전달은 뉴런에 의해 송출된 신경전달물질과 신경수용체의 상호작용에 의해 발생한다.
CNS에서 가장 통상적으로 발생하는 신경전달물질인 L-글루탐산은 수많은 생 리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 두가지 주요 그룹으로 나뉜다. 제 1 주요 그룹은 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 그룹을 형성하고, 또한 G-단백질-결합된 수용체의 부류에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있으며, 이들중 일부는 서브-타입을 갖는다. 구조적 인자를 기본으로, 그 차이는 2차 대사산물의 합성 및 저분자량 화학적 화합물에 대한 상이한 친화력에 영향을 미치고, 이들 8개의 수용체는 다음 세개의 서브-그룹으로 나뉘어질 수 있다: 즉, mGluRl 및 mGluR5는 그룹 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 그룹 II에 속하고 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 그룹 III에 속한다.
그룹 II에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 정신병, 정신분열병, 알츠하이머병, 인지장애 및 기억 결핍과 같은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이러한 문맥에서 다른 치료할 수 있는 징후는 수술 또는 이식에 의한 제한된 뇌기능, 뇌에 대한 열등한 혈액 공급, 척수 손상, 머리 손상, 임신에 의한 저산소혈증, 심장마비 및 저혈당증이다. mGluR2 길항물질이 사람 신경아교종 세포에서 세포 증식을 감소시키는 것으로 발견된 이후(문헌[J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95]), 추가의 치료가능한 징후는 만성 및 급성 통증, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 눈병, 망막증, 특발성 파키슨증 또는 약제에 의한 파키슨증 뿐만 아니라 글루타메이트 결핍 기능을 유도하는 질병, 예를 들면 근육 경련, 전신경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편제제 중독, 불안, 구토, 운동이상증, 우울, 결장암, 수면장애, 일주기율동장애 및 신경아교종이 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 자체 및 약학적으로 활성 물질로서 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 한 약제 및 이들의 제조방법, 뿐만 아니라 상기한 종류의 질병의 조절 또는 예방에 사용되는 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 상응하는 약제의 제조를 위한 용도 각각이다.
화학식 I의 화합물은 또한 이들의 전구약물 형태로 사용될 수 있다. 예는 에스터, N-옥사이드, 포스페이트 에스터, 글리코아마이드 에스터, 글리세라이드 공액체 등이다. 전구약물은 흡수, 분배시 약동학 및 뇌로의 수송에서 본 발명의 화합물의 장점을 증가시킬 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 본 발명의 명세서에 사용된 다음 용어는 다음에 주어진 정의를 갖는다. 용어 "알킬"이란 탄소수 1 내지 6(C1-6 알킬), 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들면 메틸, 에틸, N-프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 뿐만 아니라 본 발명의 예시적인 화합물과 함께 설명되는 기이다.
"C1-6-할로알킬"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알킬기로서, 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 Cl, F 또는 I, 바람직하게는 3개의 Cl 또는 2개 또는 3개의 F에 의해 치환된 것, 즉 CCl3, CHF2 및 CF3 뿐만 아니라 본 발명의 예시된 화합물로 구체적으로 설명된 기들이다.
"C1-6-알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합된 위의 정의의 의미에서 C1-6-알킬 잔기이다. "C1-6-알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 뿐만 아니라 본 발명의 예시된 화합물로 설명된 기이다.
"C1-6-할로알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알콕시기로서, 하나 이상의 할로겐 기, 특히 Cl, F 또는 I, 바람직하게는 3개의 Cl 또는 2 또는 3개의 F에 의해 치환된 것, 즉 OCHF2 및 OCF3 , OCH2CHF2, OCH2CF3 뿐만 아니라 본 발명의 예시적인 화합물과 함께 구체적으로 설명하는 기이다.
"아릴"이란 용어는 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이다.
"헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 고리 원자 5 내지 12개의 헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 이상, 특히 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족을 말한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 티오페닐, 이미다졸일, 옥사다이아졸일, 피롤일, 피라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 또는 피리다진일이고, 특히 [1,2,4]옥사다이아졸일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 티아졸-2-일 및 티오펜-2-일 뿐만 아니라 본 발명의 예시된 화합물로 설명된 기이다.
"헤테로아릴옥시"란 용어는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 산소 원자를 통해 연결된 상기 정의된 5 내지 12개의 고리원자를 갖는 헤테로아릴을 포함하는 헤테로아릴기를 정의한다.
"할로겐"이란 용어는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)이다.
"C3-6-사이클로알킬 또는 C5-8-사이클로알킬"이란 용어는, 본 발명의 예시된 화합물로 설명되는 기로서 탄소 원자수 3 내지 6개 또는 5개 내지 8개를 함유하는 사이클로알킬기, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
"5 또는 6원 또는 5 내지 12원 헤테로사이클로알킬"이란 용어는 고리원자로서 2개 이상의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 말하고, 나머지 고리 원소들은 탄소 원자이다. 5 또는 12 헤테로사이클로알킬 고리의 예는 비제한적으로 lH-테트라졸; 2H-테트라졸; 1,2,3- 및 1,2,4-트라이아졸; 이미다졸; 피롤; 1,2,3-, 1,3,4- 또는 1,2,5-티아다이아진; 1,4-옥사진; 1,2- 또는 1,4-티아진; 4-모폴린일; 1-피롤리딘일; 1-피페라진일, 바람직하게는 4-모폴린일; 1-피롤리딘일 또는 1-피페라진일 뿐만 아니라 본 발명의 예시된 화합물로 설명된 기를 포함한다. 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 위한 치환체는 비제한적으로 할로, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알켄일, C3-8-사이클로알킬, 또는 CF3, 및 바람직하게는 C1-6-알킬 또는 CF3 뿐만 아니라 본 발명의 예시된 화합물로 설명되는 기들을 포함한다.
"다이옥소 가교"란 용어는 일반식
Figure 112008074814488-pct00002
의 기를 의미한다.
"선택적으로 치환된"이란 관련 화학적 기가 이와 관련하여 언급된 1개 이상의 치환체, 예를 들면 상기 화학적 기의 원자가 및 가능한 위치에 따라, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부가염"이란 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 말한다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, A가 아릴인 경우, 이는 바람직하게는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, A가 페닐에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 페닐은 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에서 B에 의해 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, A가 5 또는 6원 헤테로아릴인 경우, 이는 바람직하게는 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, lH-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오페닐(각각은 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, A가 5 또는 6원 헤테로아릴인 경우, 5 또는 6원 헤테로아릴은 바람직하게는 3 또는 4개의 위치에서 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, B가 선택적으로 치환된 아릴인 경우, 이는 바람직하게는 페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, B가 선택적으로 치환된 아릴인 경우, 치환체는 바람직하게는 메타 또는 파라상에 위치한다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, B가 선택적으로 치환된 아릴인 경우, 치환체는 바람직하게는 할로, 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시, 및 5 또는 6원 헤테로아릴옥시(예: 피리미딘일옥시)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, 및 NHSO2-NRhRi[이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이다]로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, B가 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 경우, 바람직하게는 피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐, 티아졸일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, B가 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 경우, 치환체는 바람직하게는 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -(SO2)-NRcRd(이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 및 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬이다), 및 NRhSO2-NRiRj(이때, Rh는 H이고; Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, R1은 바람직하게는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고, 여전히 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필, CF3 또는 CHF2이다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, R2는 바람직하게는 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고, 여전히 바람직하게는 Cl, F 또는 CF3이다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, R3은 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고, 여전히 바람직하게는, F, Cl, 메톡시, 에톡시, CF3, 메틸, 및 트라이플루오로에톡시이다.
본 발명에 따른 화합물의 모든 실시태양에서 서로 및 다른 기들로부터 독립적으로, R4는 H이다.
본 발명의 화합물의 특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
Figure 112008074814488-pct00003
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이거나, 또는 X 및 Y 모두는 N이고;
A는 아릴 또는 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
B는 H 또는 시아노이고;
R1은 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R2는 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시, 또는 NRjRk[이때, Rj 및 Rk는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rl 및 Rm은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나; 또는
R2 및 R3은 함께 다이옥소 가교를 형성한다.
본 발명의 화합물의 특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
Figure 112008074814488-pct00004
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이거나, 또는 X 및 Y 모두는 N이고;
A는 아릴 또는 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체는 할로, 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시, 및 5 및 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, 및 NHSO2-NRhRi[이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬, -(CO)O-C1-6-알킬이거나, 또는 Rh 및 Ri는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R2는 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시, 또는 NRjRk[이때, Rj 및 Rk는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rl 및 Rm은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나; 또는
R2 및 R3은 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008074814488-pct00005
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이거나, 또는 X 및 Y 모두는 N이고;
A는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
B는 H, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체는 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 또는 -(CO)-C1-6-알킬-이다), (SO2)-NRcRd(이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고,
R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시, 또는 NReRf[이때, Re 및 Rf는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테 로아릴, 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 치환체들은 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다]이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00006
상기 식에서,
A, B, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia의 화합물은 A가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들 각각은 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고; B는 H 또는 시아노이고; R1은 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고; R2는 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고; R3은 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 및 C1-6-할로알콕시 이고; R4는 H 또는 할로인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia의 화합물은
A가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때, 치환체들은 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다)이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, 및 NHSO2-NRhRi(이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고;
R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R4가 H 또는 할로인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따른 화합물 I의 화합물은 하기 화학식 Ia1의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00007
상기 식에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I 및 Ia에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 H 또는 시아노이고; R1은 C1-6 알킬 또는 C1-6-할로알킬이고; R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고; R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고; R4가 H 또는 할로인 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 치환체가 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H이다), -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd(이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다), NHSO2-C1-6-알킬 및 NHSO2-NRhRi(이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고;
R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R4가 H 또는 할로인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 비치환된 아릴 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물이고, 예를 들면 다음 화합물이 있다:
2-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-3-일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘; 및
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물로서, 이때 치환체는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다: 2-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘; 및 {3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-4-일}-메탄올.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물로서, 이때 치환체는 NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H이다)이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐} -피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페 닐-4-일아민;
5-{3-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-(3-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-페닐)-피리딘-2-일아민;
5-(3-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-페닐)-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일아민; 및
5-{3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물로서, 이때 치환 체는 -(SO2)-C1-6-알킬 또는 -(SO2)-NRcRd(이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드;
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드;
3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
3'-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
2-(3'-메테인설폰일-바이페닐-3-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
3'-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아 마이드;
5-{3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드;
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드;
3'-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
3'-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
5-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘- 2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드; 및
5-{3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물로서, 이때 치환체는 NHSO2-C1-6-알킬이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다: N-{3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일}-메테인설폰아마이드.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia1의 화합물은 B가 선택적으로 치환 된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물로서, 이때 치환체는 NHSO2-NRhRi이고, 이때 Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다: N-{3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일}-설파마이드 및 N-{3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일}-N',N'-다이메틸-설파마이드.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 Ia2의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00008
상기 식에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
5 또는 6원 헤테로아릴은 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, lH-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, lH-피라졸일, 피리딘일 및 [1,2,4]트라이아졸일이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 H 또는 시아노이 고; R1이 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고; R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고; R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고; R4가 H 또는 할로인 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 H인 화합물, 즉 다음의 화합물이다:
4-(4-클로로-페닐)-2-이미다졸-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
2-이미다졸-1-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
2-피롤-1-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
4-(4-클로로-페닐)-2-피롤-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
2-피리딘-3-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
4-다이플루오로메틸-2-피리딘-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘; 및
2-피리딘-4-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이때 치환체는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적 으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다)이다], 및 -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고;
R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R4가 H 또는 할로인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 비치환된 아릴 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물로서 예를 들면 다음 화합물이다:
2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-피리미딘;
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-피리미딘;
4-메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일;
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,4']바이피리딘일;
2-(3-피리딘-4-일-[l,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
2-(3-피리딘-3-일-[l,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환 된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다)인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
4-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-피라졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-5-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{l-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{l-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
N-(5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일)-아세트아마이드;
5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사 다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리미딘일-2'-일]-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
4-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-페닐아민;
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{l-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-(l-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-lH-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일아민;
4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{2-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{2-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
5-{2-메틸-1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-[l,2,4]트라이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민; 및
5-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 치환체가 -(SO2)-C1-6-알킬인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
4-(4-클로로-페닐)-2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리미딘;
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리 미딘;
2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘; 및
2-[2-(3-메테인설폰일-페닐)-피리딘-4-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로: H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이다), 또는 -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다)이다]인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
3-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드; 3-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4- 트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-5-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
4-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
4-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
4-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}- 티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
2-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2- 일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
4-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
N-tert-부틸-3-{6-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘 -2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{6-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N,N-비스-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-프로피온일-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 프로피온일-아마이드;
N-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다 졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N,N-다이메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-아이소부틸-N-메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)- 피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-메틸-N-프로필-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-벤질-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-펜에틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-사이클로프로필메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-사이클로프로필-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-{6-[4-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설 폰아마이드;
3-{6-[4-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
3-(4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드;
3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{4-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드; 및
5-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시 또는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다]인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
4-(3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일)-모폴린;
2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-피리딘-4-일}-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
2-{2-[3-(피롤리딘-1-설폰일)-페닐]-피리딘-4-일}-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘; 및
(RS)-1-(3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-올.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00009
상기 식에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은
A가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들 각각이 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
B가 H, 시아노, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 할로, 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시, 및 5 및 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, 및 NHSO2-NRhRi[이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬, -(CO)O-C1-6-알킬이거나, 또는 Rh 및 Ri는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R2가 H, 시아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3이 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로 알콕시, 또는 NRjRk[이때, Rj 및 Rk는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rl 및 Rm은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나; 또는 R2 및 R3은 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
R4가 H 또는 할로인 화합물 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 A가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들 각각이 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고; B가 H 또는 시아노이고; R1이 H, 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고; R2가 H, 시아노, 할로겐, C1- 6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고; R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고 여전히 바람직하게는, F, Cl, 메톡시, 에톡시, CF3, 메틸, 및 트라이플루오로에톡시이거나; 또는 R2 및 R3은 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있고; R4는 H 또는 할로인 화합물 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은
A가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들 각각이 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 치환체가 할로, 나이트로, C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, 상기 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, 상기 Re가 H 또는 CH2OH이고 n이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m이 1 또는 2이고 아릴이 할로 또는 C1-6-알콕 시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, 상기 p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시, 및 5 및 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, 및 NHSO2-NRhRi(이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R2가 H, 시아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고 바 람직하게는, F, Cl, 메톡시, 에톡시, CF3, 메틸, 및 트라이플루오로에톡시이거나; 또는
R2 및 R3이 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
R4가 H 또는 할로인
화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib1의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00010
상기 식에서,
상기 B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I 및 Ib에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Iabl의 화합물은 B가 비치환된 아릴 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물로서, 예를 들면 다음 화합물이다:
2-메틸-6-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘;
2-사이클로프로필-6-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘; 및
2-메틸-6-(3-피리딘-4-일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 시아노인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤조나이트릴.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 할로인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
4,6-다이플루오로-3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 C1-6-알킬인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
2-메틸-6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 NRaRb(이때, 상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다)인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아 민;
5-{3-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민;
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민;
5-{3-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아 민;
5-[3-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-메틸-피리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민; 및
4-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티아졸-2-일아민.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 -(SO2)-C1-6-알킬인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
2-(3'-메테인설폰일-바이페닐-3-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 -(SO2)-NRcRd[이때, 상기 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다) 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다]인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
3'-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-3-설폰산 (2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-아마이드;
3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 메톡시-아마이드;
3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 (2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-아마이드;
3'-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드;
3'-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
4,6-다이플루오로-3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드; 및
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-(4-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티아졸-2-일)-설파마이드.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib11의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00011
상기 식에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I, Ib 및 IbI에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib2의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00012
상기 식에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
5 또는 6원 헤테로아릴은 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, lH-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 티아졸일, 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐 및 [1,2,4]트라이아졸일이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib2의 화합물은 B가 H 또는 시아노, 바람직하게는 H이고; R1이 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고; R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고; R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 및 C1-6-할로알콕시; R4가 H 또는 할로인 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ib2의 화합물은 B가 H인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다: 2-이미다졸-1-일-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘; 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리딘; 및 2-메틸-6-티아졸-2-일-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia3의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, NHSO2-C1-6-알킬, NHSO2-NRhRi(이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이다), -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], 및 -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2 기로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고; R2는 할로겐 또는 C1-6-할 로알킬이고; R3은 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고; R4는 H 또는 할로인 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 나이트로인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다: 6-메틸-2'-(3-나이트로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일 및 4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-2-(3-나이트로-페닐)-피리미딘.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다)인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
5-{l-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민;
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-피리미딘-2- 일아민;
6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민;
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',3"]터피리딘-6"-일아민;
5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-피리미딘-2-일아민;
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민;
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-피리미딘-2-일아민;
6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민;
5-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-피리미딘-2-일아민;
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민; 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민;
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸- 3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일아민;
4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[2,5']바이피리미딘일-2'-일아민;
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-3-일}-피리딘- 2-일아민;
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민;
3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐아민;
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민;
N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-아세트아마이드;
N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-아세트아마이드;
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',4"]터피리딘-2"-일아민;
4-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일아민; 및
3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 -S-C1 -6-알킬인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
6-메틸-6'-(3-메틸설판일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환 된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 S(O)2-C1-6-알킬인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다: 2-(3-메테인설폰일-페닐)-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘 및 6'-(3-메테인설폰일-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다) 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다]인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
4-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
4-메틸-2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
4-메틸-2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
5-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
4-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
5-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
3-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
5-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
N-(2-하이드록시-에틸)-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-프로피온일-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(2-메톡시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸}-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N,N-다이메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-사이클로프로필-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-사이클로프로필-N-메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-벤질-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(4-메톡시-벤질)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-(4-플루오로-벤질)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[6'-하이드록시메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[6'-메틸-4'-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-아세틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-(테트라하이드로피란-4-일)-벤젠설폰아마이드;
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드;
N-에틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
N-부티릴-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드; 및
N-아이소부티릴-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환 된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 NHSO2-C1-6-알킬인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
N-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐}-메테인설폰아마이드;
N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-메테인설폰아마이드; 및
N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-메테인설폰아마이드.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 -SO2-OH인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰산.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 NHSO2-NRhRi(이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이다)인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바 이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드;
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-설파마이드;
N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드;
N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-설파마이드; 및
N,N-(다이메틸)-N'-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드.
본 발명의 특정 실시태양에서, 화학식 Ia2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체가 -(SO2)-NRfRg[이때, 상기 Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
6-메틸-2'-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이 피리딘일;
6-메틸-2'-[3-(티오모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일;
6-메틸-2'-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일 모폴린-4-설폰산 {3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-아마이드;
6'-[3-(l,l-다이옥소-l,6-티오모폴린-4-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
6-메틸-6'-[3-(피롤리딘-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
6-메틸-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일 6-메틸-6'-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
6'-[3-(아제티딘-1-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일 l-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-피페리딘-4-올;
l-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-아제티딘-3-올;
6'-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
2-(l-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-피페리딘-4-일옥시)-에탄올;
6-메틸-6'-{3-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-설폰일]-페닐}-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일; 및
6-메틸-6'-{3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-설폰일]-페닐}-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00013
상기 식에서,
A, B, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물은
A가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들 각각이 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
B가 H 또는 시아노이고;
R1이 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시, C1-6C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R2가 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3이 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시, 또는 NRjRk[이때, Rj 및 Rk는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이거나; Rl 및 Rm은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나; 또는
R2 및 R3이 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있는
화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물은
A가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이들 각각이 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 이때 치환체는 할로, 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로 알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시, 및 5 및 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, 및 NHSO2-NRhRi(이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬, -(CO)O-C1-6-알킬이거나, 또는 Rh 및 Ri는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R2가 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3이 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시, 또는 NRjRk[이때, Rj 및 Rk는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rl 및 Rm은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나; 또는
R2 및 R3이 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있는
화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic1의 화합물이다:
Figure 112008074814488-pct00014
상기 식에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I 및 Ic에 대해 상기 정의한 바와 같다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic1의 화합물은 B가 비치환된 아릴 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
2-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 IcI의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다)인 화합물이며, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민 및 5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-3-설폰산 아마이드.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic1의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다]인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드;
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
3'-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic11의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00015
상기 식에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I, Ic 및 Ic1에 대해 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic2의 화합물을 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00016
상기 식에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I 및 Ic에 대해 상기 정의한 바와 같다.
5 또는 6원 헤테로아릴은 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, lH-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피리딘일, 피리미딘일 및 [1,2,4]트라이아졸일이다.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic2의 화합물은 B가 비치환된 아릴 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다: 2-(4-클로로-페닐)-6-(4-피리딘-3-일-이미다졸일-1-일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 C1-6-알킬인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
4-메틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드; 및
4-메틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-C6-알킬이다)인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민;
5-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민; 및
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-[l,2,4]트라이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 -(SO2)-C1-C6-알킬인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드 및 2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘.
특정 실시태양에서, 본 발명에 따른 화학식 Ic2의 화합물은 B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 치환체는 -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다]인 화합물이고, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
3-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
N-tert-부틸-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
N-tert-부틸-3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-3-설폰산 아마이드;
N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
4-메틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
4-메틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
N-tert-부틸-3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
N-tert-부틸-3-[4'-메틸-6'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
3-[4'-메틸-6'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한, mGluR2 활성화가 역할을 하거나 관련되는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 약학 조성물은 정신병, 정신분열병, 알츠하이머병, 인지장애, 기억 결핍, 결장암, 수면장애, 일주기 율동 장애 및 신경아교종과 같은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한, mGluR2 활성화가 역할을 하거나 관련되는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 특히 정신병, 정신분열병, 알츠하이머병, 인지장애, 기억 결핍, 결장암, 수면장애, 일주기 율동 장애 및 신경아교종을 포함하는 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시태양에서, A가 옥사다이아졸기인 본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물(이후 화학식 XIII의 화합물로서 설계된다)의 제조방법은 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00017
Figure 112008074814488-pct00018
Figure 112008074814488-pct00019
상기 식에서,
X, Y, B, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic에 대해 정의한 바와 같 다.
다른 실시태양에서, A가 옥사다이아졸기인 본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물(이후 화학식 XIV의 화합물로서 설계됨)의 제조방법은 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00020
Figure 112008074814488-pct00021
Figure 112008074814488-pct00022
상기 식에서,
X, Y, B, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 실시태양에서, A가 상기 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic에 대해 정의한 바와 같지만 옥사다이아졸기와는 상이한 본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물(이후 화학식 XV의 화합물로 설계함)의 제조방법은 하기 화학식 X의 화합물을 일반식 B-B(OH)2의 붕소산 유도체와 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112008074814488-pct00023
Figure 112008074814488-pct00024
상기 식에서,
X, Y, B, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic에 대해 정의한 바와 같 다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 위한 유용한 중간체로서 2-클로로-, 2-요오도- 및 2-메테인설폰일-피리미딘의 합성:
일반적인 절차 I
Figure 112008074814488-pct00025
우레아 경로:
단계 1: 유기 용매(예를 들면 tert-부틸-메틸-에터)중 화학식 I의 화합물의 교반된 용액에(시판되거나 이후 설명되는 바와 같이 제조됨) 실온에서 메탄올중 나트륨 메탄올레이트의 용액을 첨가하고 유기 용매(예를 들면 tert-부틸-메틸-에터)중 화학식 II의 화합물의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 19시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 산성화하고 추출하였다(예를 들면 다이에틸 에터를 사용함). 결합된 유기 층을 세척하고 건조하고(예를 들면 MgSO4) 증발시켜 화학식 III의 조질 화합물을 수득하고 이는 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
단계 2: 유기 용매(예를 들면 MeOH)중 화학식 III의 화합물(1당량) 및 우레아(2당량)의 교반된 용액에 진한 HCl(예를 들면 MeOH/HCl 10:1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 40시간 동안 환류 조건하에 가열하고, 물을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 재결정화하여(예를 들면 다이에틸 에터/헥세인) 화학식 IVa의 화합물을 수득하였다.
단계 3: 포스포릴 클로라이드중 화학식 IVa의 화합물의 교반된 용액에 DMF(5 -10 방울)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 16시간 동안 115℃에서 교반하고 증발시키고 빙수를 첨가한다. 수성층을 2회 추출하고(예를 들면 다이에틸 에터로), 결합된 유기층을 세척하고(물, 이어서 염수로), 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켜 화학식 Va의 화합물을 수득하였다.
단계 4: 유기 용매(예를 들면 2-부탄온)중 화학식 Va의 화합물(1 eq)의 교반된 용액에 나트륨 요오다이드(3.5 eq) 및 요오드화수소산(물중 57%, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 내지 72시간 동안 환류 조건하에 가열하고, 냉각시키고 얼음/포화 중탄산나트륨 용액에 부어 넣었다. 수성층을 2회 추출하고(예를 들면 다이에틸 에터로), 결합된 유기층을 세척하고(물, 이어서 염수로), 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(예를 들면 톨루엔)에 의해 추가로 정제하고 화학식 VIa의 화합물을 수득하였다.
티오우레아 경로:
단계 1: 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 우레아 경로에서 단계 1과 동 일함.
단계 2: (프로토콜 a, S-메틸티오우레아): 유기 용매(예를 들면 EtOH)중 화학식 III의 화합물(1 eq) 및 S-메틸티오우레아 설페이트(1 eq)의 교반된 용액을 약 48시간 동안 환류 조건에서 가열하고, 물을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 재결정화하여(예를 들면 다이에틸 에터/헥세인) 화학식 XXVIIa의 화합물을 수득한다.
단계 2: (프로토콜 b, 티오우레아): 1.) 유기 용매(예를 들면 EtOH)중 화학식 III의 화합물(1 eq) 및 티오우레아(1 eq) 및 촉매량(0.1 내지 0.5 당량)의 무기산(예를 들면 황산)의 교반된 용액을 약 48시간 동안 환류조건하에 가열하고, 물을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 재결정화하여(예를 들면 다이에틸 에터/헥세인) 화학식 XXVIa의 화합물을 수득하였다.
2.) 유기 용매(예를 들면 DMF)중 화학식 XXVIa의 화합물(1 당량) 및 염기(1.2 내지 1.3 당량)(예를 들면 NaHCO3 또는 Na2CO3)의 교반된 화합물에 메틸화제(1 당량)(예를 들면 요오도메테인 또는 다이메틸 설페이트)를 첨가하고 혼합물을 주변온도에서 2 내지 24시간 동안 교반한다. EtOAc로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 조질 잔사를 남기고, 이를 재결정화하거나(예를 들면 다이에틸 에터/헵테인) 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 정제하여 화학식 XXVIIa 의 화합물을 수득하였다.
단계 3: 유기 용매(예를 들면 다이클로로메테인)중 화학식 XXVIIa (1 당량)의 화합물의 교반된 용액에 산화제(2 당량)(예를 들면 mCPBA)를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한다. 포화된 NaHCO3- 용액에 부어 넣고, 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공중에 용매를 제거하여 조질 생성물을 남기고, 이를 재결정화하여(예를 들면 다이에틸 에터/헵테인) 화학식 XXVIIIa의 순수한 화합물을 수득한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체로서 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 및 2-트라이플루오로메테인설폰일옥시-4-아릴- 및 -6-아릴-피리딘의 합성:
일반적인 절차 Ia
Figure 112008074814488-pct00026
일반적인 절차 Ib
Figure 112008074814488-pct00027
일반적인 절차 Ic
Figure 112008074814488-pct00028
일반적인 절차 Id
Figure 112008074814488-pct00029
방법 a(R 1 = 알킬, CF 3 ):
단계 1 프로토콜 a(R 1 은 CF 3 이다): 양성자성 용매(예를 들면 에탄올)중 화학식 III의 1,3-다이케토-화합물(이때, R1은 CF3이다; 일반적인 절차 I, 단계 1 하에 설명된 바와 같이 제조됨) 및 시아노아세트아마이드의 혼합물에 실온에서 촉매량(약 0.1 당량)의 피페리딘을 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 16 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 이어서 얼음물로 처리하고 1M 수성 염화수소산으로 산성화하여 pH 1을 달성하고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고 60 내지 70℃에서 공기중에 건조시켜 화학식 XVI의 조질 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용할 수 있다(문헌[Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25(1), 116-117] 참조).
단계 1 프로토콜 b (R 1 은 알킬이다): 주변 온도에서 양성자성 용매(예를 들면 에탄올)중 화학식 III의 1,3-다이케토-화합물(이때, R1은 알킬이다; 화학식 I의 상응하는 아세토펜온 및 R1-카복실산 유도체로부터 예를 들면 일반적인 절차 I, 단계 1에 개시된 바와 같은 조건하에 제조됨, Synthesis 1991, (3), 195; Monatsh. Chem. 1996, 127(8-9), 895-907; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32(8), 1151-1152; J. Org. Chem. 1993, 58(11), 3185-3187; J. Fluorine Chem. 1986, 32(2), 229-231; Org. Synth. Coll. Vol. Ill, 387; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 626 및 4109; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2785; Chem. Ber. 1970, 103, 1088) 및 말로노나이트릴(1.33 당량)의 혼합물에 촉매량의 다이에틸아민(0.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 약 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 16 내지 48시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 1M 수성 HCl로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 에탄올로 세척하고 공기중에서 60℃에서 밤새 건조시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 에탄올/다이에틸 에터/산성 산으로 분쇄에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다(문헌[J. Indian Chem. Soc. 1930, 7, 815] 참조).
단계 2:
프로토콜 a (R 2 또는 R 3 이 CF 3 가 아닌 경우): 50 내지 85% 수성 황산중 화학식 XVI의 화합물의 혼합물을 교반하면서 150 내지 180℃까지 16 내지 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음-물상으로 부어 넣고, 침전물을 여과제거하고, 물로 완전히 세척하고 공기중에서 60 내지 70℃까지 가열하여 화학식 IVb의 조질 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
프로토콜 b (R 2 또는 R 3 이 CF 3 인 경우): 48% 수성 브롬화수소산 및 아세트산 또는 프로피온산(3:2)중 화학식 XIV의 화합물의 혼합물을 4 내지 12일 동안 140℃까지 교반하면서 가열한다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음-물 안으로 부어 넣고, 침전물을 여과제거하고, 물로 완전히 세척하고, 최소량의 THF중 용해하 고 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 포화 NaHCO3-용액으로 2회 세척하고, 염수로세척하고 최종적으로 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 여과 및 제거하여 화학식 IVb의 조질 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
방법 b (R 1 = 알킬, 사이클로알킬):
단계 1: 예를 들면 상응하는 아릴 아연 클로라이드 및 R1-치환된 아크릴산 클로라이드로부터 예를 들면 문헌[Tetr. Lett. 1983, 24, 5181]에 개시된 바와 같은 조건하에 제조되거나 또는 예를 들면 상응하는 아릴 카복실산 에스터 및 R1-카복스알데하이드로부터 다음 순서에 따라 제조된 화학식 XVII의 l-아릴-프로프-2-엔-1-온-화합물(이때, Rl은 알킬이다)의 교반된 혼합물: 1.) 아릴 카복실산 에스터를 2-옥소-2-아릴-에틸-포스폰산 다이메틸 에스터로, 문헌[J. Org. Chem. 1998, 63(24), 8894-8897]에 개시된 바와 같이, 다이메틸 메틸포스포네이트 및 n-BuLi의 반응에 의해 전환시킴; 2.) 양성자성 용매(예를 들면 에탄올)중 R1-카복스알데하이드를 갖는 포스포네이트와 문헌[J. Chem. Soc. Perkin T 2 1989, 503]에 개시된 바와 같은 세슘 카보네이트 및 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드[CAS-No.17282-40-5] (1.1 당량) 및 암모늄 아세테이트(5 당량)의 어너-에몬스-와즈월쓰 반응(Horner-Emmons-Wadsworth reaction)을 약 16 내지 48시간 동안 환류 조건에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 1M 수성 HCl(pH 1이 달성될 때까지) 및 물로 희석시키고, 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 물 로 세척하고 공기중에서 60℃에서 밤새 건조시키고 조질 생성물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄에 의해 정제하고 화학식 IVb의 순수한 생성물을 수득하였다.
방법 c (R 1 = 알킬, 사이클로알킬):
단계 1: 양성자성 용매(예를 들면 에탄올)중 화학식 I의 아세토페논, 화학식 XIX의 R1-카복스알데하이드, 에틸 시아노아세테이트(모두 1.0 당량) 및 암모늄 아세테이트(8 당량)의 교반된 혼합물을 환류 및 주변 분위기 조건하에 약 16 내지 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 1M 수성 HCl(pH 1이 달성될 때까지) 및 물로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고 60℃에서 밤새 공기중 건조하고 조질 생성물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄에 의해 정제하여 화학식 XVI의 순수한 생성물을 수득하였다(문헌[Farmaco 1999, 54(4), 195-201] 참조).
단계 3: 일반적인 절차 Ia, 방법 a, 프로토콜 a 또는 b와 완전히 동일하게 수행하여 화학식 XVI의 시아노피리디온으로부터, 화학식 IVb의 피리돈을 제조한다.
방법 d (R 1 = 알킬, 사이클로알킬 및 CF 3 ):
단계 1: 양성자성 용매(예를 들면 EtOH)중 화학식 XX의 벤즈알데하이드 및 시아노아세트아마이드(1.02 eq)의 교반된 혼합물에 30℃에서 피페리딘(0.2 eq)을 첨가하고, 약 3 내지 5시간동안 30℃에서 계속 교반하였다(노베나겔-축합(Knovenagel-condensation) 생성물로 거의 완전히 전환됨). 이어서, 화학식 XXI 의 3-(R1)-3-옥소-3-프로피온산 에스터를 첨가하고 반응을 약 1 내지 2시간 동안 환류하에 교반하였다. EtOH을 진공중에 제거하고, 잔사를 EtOAc중에 용해하고, 1N HCl을 함유하는 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하고 60℃에서 높은 진공중에 건조시키고 밝은 노란색 발포체로서 화학식 XXII의 화합물을 남기고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 23℃에서 톨루엔중 화학식 XXII의 상기 제조된 화합물에 티오닐 클로라이드(6 당량)를 첨가하고, 현탁액을 수득하고 혼합물을 약 1 내지 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서 115℃에서 약 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 100℃까지 냉각시키고, 헵테인(톨루엔의 체적의 1 내지 6배)을 교반된 고온 용액에 서서히 첨가하고, 교반하면서 23℃까지 밤새 서서히 냉각시키고, 5℃까지 교반하면서 냉각시키고, 침전물을 여과제거하고, 헵테인으로 세척하고 60℃중에 공기중 건조시키고 갈색 고형물로서 화학식 XXIII의 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3: 일반적인 절차 Ia 방법 a, 프로토콜 a 또는 b와 완전히 유사하게 수행하여 화학식 XXIII의 알킬 시아노피리디온 카복실산 에스터로부터 화학식 IVc의 피리돈을 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 트리플레이트의 제조방법:
Figure 112008074814488-pct00030
모든 일반적인 방법 Ia, Ib, Ic 및 Id에 대해, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 트리플레이트의 다음 제조방법을 적용한다:
클로라이드/브로마이드의 제조방법: 포스포릴 클로라이드 또는 포스포릴 브로마이드(몇몇 부가적인 톨루엔을 POBR3의 경우 첨가하여 교반을 촉진시킨다)중 화학식 IV의 화합물의 교반된 혼합물에 DMF(0.3 내지 0.4 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 16시간 동안 105℃에서 교반하고, 증발시키고 얼음-물을 첨가한다. 침전된 고형물을 여과제거하고, 유기 용매(예를 들면 tert-부틸 메틸 에터 또는 에틸 아세테이트)중 용해하고, 유기층을 포화 NaHCO3-용액으로 세척하고, 염수로 세척하고 최종적으로 MgSO4 상에서 건조하였다. 진공중 용매를 여과 및 제거하여 조질 물질을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하거나 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 화학식 V 또는 XXIV의 순수한 화합물(이때, Z는 Cl 또는 Br이다)을 수득하였다.
요오다이드의 제조방법: 일반적인 절차 I 단계 4와 완전히 유사하게 수행하여 화학식 V의 화합물(이때, Z는 Cl이다)(1 당량)로부터 화학식 VI의 화합물(이때, Z는 I이다)을 제조하였다. 선택적으로, 화학식 VI의 요오다이드(이때, Z는 I이다)는 화학식 VI의 요오다이드(이때, Z는 Br이다)를 1,4-다이옥세인중 나트륨 요오다 이드(2.0 당량), 구리(I) 요오다이드(0.05 당량) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.1 당량)으로 약 1 내지 2시간 동안 110℃에서 처리하여 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(50), 14844]에서 절차에 따라 제조할 수 있다.
트리플레이트의 제조방법: 피리딘 또는 에틸다이아이소프로필 아민/메틸렌 클로라이드중 화학식 IV의 화합물의 교반된 혼합물에 -15 내지 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(1.0 내지 2.0 당량)을 첨가하고 교반을 0℃에서 0.5 내지 16시간 동안 계속하였다. 얼음-물로 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하고, 얼음처럼 차가운 1M 황산으로 세척하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하여 조질 생성물을 갈색 고형물로서 남기고 이를 헵테인/EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 순수한 화학식 XXV의 트리플레이트를 수득하였다.
트리플레이트의 제조방법: -15℃에서 피리딘중 화학식 IV의 화합물의 교반된 혼합물에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(1.0 당량)을 첨가하고 교반을 0℃에서 0.5 내지 16시간 동안 계속하였다. 얼음-물로 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하여 조질 생성물을 갈색 고형물로 수득하고 이를 헵테인/EtOAc을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 화학식 XXV의 순수한 트리플레이트를 수득하였다.
본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물(이때, A는 옥사다이아졸기이다)의 합성: 일반적인 절차 V
다음 반응식에서, 화학식 XIII 및 XIV의 화합물은 A가 옥사다이아졸이고 R1, R2, R3 및 R4 및 B가 상기 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물이다.
Figure 112008074814488-pct00031
유기 용매(예를 들면 DMF)중 화학식 XI 또는 IV의 카복실산(1eq)의 교반된 용액에 실온에서 l,l'-카보닐-다이이미다졸 (1.5 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반한다. 화학식 VIII 또는 XII(1.5당량)의 상응하는 N-하이드록시-아미딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 15시간 동안 80℃에서 교반하고 증발시켜 건조시켰다. 아세트산을 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류 조건하에 가열하고, 냉각시키고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 재결정화하여 화학식 XIII 또는 XIV의 최종 생성물을 수득하였다.
A가 옥사다이아졸기 이외의 것인 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물의 합성: 일반적 인 절차 VI
다음 반응식에서, 화학식 XIV의 화합물은 A가 상기와 같이 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic에 대해 정의한 바와 같지만 옥사다이아졸기는 아니고 R1, R2, R3 및 B가 상기와 같이 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물이다.
Figure 112008074814488-pct00032
유기 용매(예를 들면 DME 또는 다이옥세인)중 화학식 X의 화합물(1 당량) , 화학식 XVI의 붕소산 유도체(1.0 내지 1.5 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.02 내지 0.1 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 1M 수성 탄산나트륨 용액(2 내지 3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 18시간 동안 환류 조건하에 가열하고, 냉각시키고, 얼음-물로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 2회 세척하고, 건조하고(예를 들면, MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(예를 들면 MeCl2/MeOH/NH4OH 20:1:0.1) 및 결정화(예를 들면 다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정 제하여 화학식 XV의 화합물을 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 대사성 글루타메이트 수용체 길항물질이고 정신병, 정신분열병, 알츠하이머병, 인지장애 및 기억 결핍과 같은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 다른 치료가능한 징후는 수술 또는 이식에 의한 제한된 뇌기능, 뇌에 대한 열등한 혈액 공급, 척수 손상, 머리 손상, 임신에 의한 저산소혈증, 심장마비 및 저혈당증이다. 추가의 치료가능한 징후는, 만성 및 급성 통증, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의한 치매, 눈병, 망막증, 특발성 파키슨증 또는 약제에 의한 파키슨증 뿐만 아니라 글루타메이트 결핍 기능을 유도하는 질병, 예를 들면 근육 경련, 전신경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편제제 중독, 불안, 구토, 운동이상증, 우울, 결장암, 수면장애, 일주기율동장애 및 신경아교종이다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 약학적 제제형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장 투여, 예를 들면 좌제 형태로 투여되거나 또는 비경구적으로 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조에 대해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산, 또는 이의 염 등이, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형물 및 액체 폴리올 등이다; 그러나, 활성 물질의 속성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코오즈 등이다. 보조제, 예를 들면 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액을 위해 사용될 수 있지만, 통상적으로 반드시 필요한 것은 아니다. 좌제를 위한 적절한 담체는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 이러한 약제의 제조방법 또한 그러하다.
투여량은 넓은 범위 안에서 다양하고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여 량은 0.01 내지 20 mg/kg/day이고, 0.1-10 mg/kg/day의 투여량이 설명된 징후 모두에 대해 바람직하다. 따라서 70 kg 나가는 성인에 대한 매일 투여량은 일일당 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게는 매일 7 내지 700 mg이다.
본 발명은 특히 상기 설명한 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 그룹 II mGlu 수용체 길항물질이다. 아래 설명한 시험에서 측정하는 바와 같이, 상기 화합물들은 0.250 μM 이하, 일반적으로 0.100 μM 이하, 이상적으로 0.010 μM 이하의 활성을 나타낸다. 몇몇 바람직한 화합물의 몇가지 특이적 Ki값이 하기 표 1에 기술되어 있다.
Figure 112008074814488-pct00033
Figure 112008074814488-pct00034
mGlu2 형질감염된 CHO 세포막상의 [ 3 H]-LY354740 결합
형질감염 및 세포 배양액
p블루스크립트(pBluescript) II에서 래트 mGlu2 수용체 단백질을 인코딩하는 cDNA를 진핵 발현 벡터 pcDNAI-amp(Invitrogen Ltd.(영국, 페슬리)로부터 입수) 안으로 서브클로닝한다. 이러한 벡터 구조물(pcDlmGR2)은 네오마이신 내성을 위한 유전자를 문헌[Chen & Okayama(1988)]에 개시된 변형된 칼슘 포스페이트 방법에 의해 CHO 세포로 인코딩하는 psvNeo 플라스미드로 동시-형질감염시켰다. 세포를 환원된 L-글루타민(1 mM 최종농도), 36mg/L L-프롤린 및 10 % 투석된 소태아혈청(집코-인비트로젠(Gibco-Invitrogen))을 포함하는 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle medium) 안에서 유지하였다. 배지에 500 마이크로M α-메틸-4-카복시페닐글라이신(MCPG)을 보충하였다. G-418 (300 ㎍/mL 최종 농도)의 존재하에 선택을 한다. 5 μg 총 RNA의 역전사에 의해 클론을 식별하고, 이어서 60 mM Tris HCl(pH 10)중 mGlu2 수용체 특이적 프라이머 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' 및 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3', 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 유닛/mL Taq 폴리머라아제를 사용하여 PCR에 의해 식별, 1분 동안 60℃에서 30 사이클 어닐링하고 30초 동안 72℃에서 인스텐션, 및 1분 95℃의 변성을 하였다.
막 제조
상기 배양된 바와 같은 세포를 수확하고 차가운 PBS로 3회 세척하고 -80℃에서 냉동시킨다. 펠렛을 10 mM EDTA(pH 7.4)을 함유하는 차가운 20mM HEPES-NaOH 완충제중 재현탁하고, 10000rpm에서 10초 동안 폴리트론으로 균일화하였다(스위스 리타우 소재 Kinematica, AG). 4℃에서 30분 동안 원심분리한 후, 펠렛을 0.1 mM EDTA을 함유하는 차가운 20 mM HEPES-NaOH 완충제(pH 7.4)로 1회 세척하였다. 4℃에서 30분 동안 2차 원심분리한 후, 펠렛을 0.1 mM EDTA을 함유하는 차가운 20 mM HEPES-NaOH 완충제(pH 7.4)중에 재현탁하였다. 단백질 함량을 표준물질로서 소 혈청 알부민을 사용하여 피어스-퍼비오(Pierce-Perbio; 미국 일리노이즈주 락포드 소재)로부터 마이크로 BCA 방법을 사용하여 측정하였다.
[ 3 H]-LY354740 결합
해동 후, 막을 2 mM MgCl2 를 함유하는 차가운 5OmM Tris-HCl 완충제(결합 완충제)(pH 7.4)중 재현탁하였다. 시험에서 막의 최종 농도는 25 μg 단백질/mL이었다. 억제 실험을 1시간 동안 실온에서 시험될 다양한 농도의 화합물의 존재하에 10 nM [3H]-LY354740으로 배양된 막으로 수행하였다. 배양 후, 막을 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터상에서 또는 GF/B 유니필터(Unifilter) 플레이트상에서 여과하고 차가운 결합 완충제로 5회 세척하였다. 비특이적 결합을 10 μM (2S,2'R,3'R)-2-(2'3'-다이카복시사이클로프로필) 글라이신 (미국 미주리주 엘리스빌 토크리스로부터 DCG IV)의 존재하에 측정하였다. 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer; 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재)로부터 울티마-골드 신틸레이션 유체 10 mL을 함유하는 플라스틱 바이알로 여과물을 옮긴 후, 방사활성을 Tri-Carb 2500 TR 카운터(스위스 취리히 소재의 팩카드(Packard))중 액체 신틸레이션에 의해 측정하였다. 96-유니필터 플레이트에 대해 방사활성을 탑카운트 NXT(TopCount NXT; 팩커드)을 사용하여 마이크로신트(Microscint) 40 신틸레이션 유체(미국 메사츄세츠주 보스톤 소재의 퍼킨-엘머)를 첨가한 후 측정하였다.
데이터 분석
4개 변수 기호식으로 억제 곡선을 도시하여 IC50값 및 힐계수값(Hill coefficient)을 구한다.
실시예 A.1
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시 판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 4-클로로-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(60%). MS (EI) 274.1 [(M)+]; 융점 200 ℃.
2) 표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온(6.96 g, 25.3 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(80 mL)로부터 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(7.35 g, 99%). MS (EI) 292.0 [(M)+]; 융점 108 ℃.
실시예 A.2
2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
1) 6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(57%). MS (ISP) 309.0 [(M+H)+]; 융점 136 ℃.
2) 표제 화합물을 6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온 (8.72 g, 28.3 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(80 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(9.13 g, 98%). MS (EI) 326.0 [(M)+]; 융점 71.5 ℃.
실시예 A.3
4-(4-클로로-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.1)(1.0 g, 3.41 mmol)으로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 초록색 고형물로서 수득하였다(1.27 g, 97%). MS (ISP) 385.0 [(M+H)+]; 융점 73 ℃.
실시예 A.4
2-요오도-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(1.31 g, 4.01 mmol)로부터 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(1.62 g, 97%). MS (ISP) 419.1 [(M+H)+]; 융점 96 ℃.
실시예 A.5
2-클로로-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
1) 4-(4-클로로-페닐)-6-다이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 다이플루오로 아세테이트, 시판되는 4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(49%). MS (EI) 290.2 [(M)+]; 융점 210 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-6-다이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (5.09 g, 17.5 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(55 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따 라 수득하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(5.11 g, 94%). MS (EI) 308.1 [(M)+]; 융점 63 ℃.
실시예 A.6
2-클로로-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(56%) MS (EI) 326.1 [(M)+]; 융점 150 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (4.08 g, 12.5 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(40 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(4.26 g, 99%). MS (EI) 344.0 [(M)+]; 융점 41 ℃.
실시예 A.7
2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 3,4-다이클로로-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하 였다(38%). MS (EI) 308.0 [(M)+]; 융점 180 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (5.72 g, 18.5 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(60 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(6.04 g, 99%). MS (EI) 326.0 [(M)+]; 융점 82 ℃.
실시예 A.8
2-클로로-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 4-클로로-3-메틸-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(42%). MS (EI) 288.1 [(M)+]; 융점 201 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (9.07 g, 31.4 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(100 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 수득하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(8.68 g, 99%). MS (EI) 306.1 [(M)+]; 융점 90 ℃.
실시예 A.9
4-다이플루오로메틸-2-요오도-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페 닐)-피리미딘(실시예 A.5)(0.5 g, 1.62 mmol)으로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 녹색 고형물로서 수득하였다(0.43 g, 66%). MS (ISP) 399.0 [(M-H)-]; 융점 85 ℃.
실시예 A.10
2-클로로-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-아세토페논[CAS-No. 851263-21-3] 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(54%). MS (EI) 352.1 [(M)+]; 융점 217 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (3.74 g, 10.6 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(35 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 370.0 [(M)+]; 융점 89 ℃.
실시예 A.11
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘
1) 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 l-(4-클로로-페닐)-부테인-l,3-다이온 및 우레아로부터 일반적인 절차 I의 단계 2에 따라 제조하 였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(85%). MS (ISP) 221.1 [(M+H)+]; 융점 236-239 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리미딘-2-온 (11.0 g, 50.0 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(20 mL)로부터 일반적인 절차 I의 단계 3에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(6.8 g, 57%). MS (ISP) 239.0 [(M+H)+]; 융점 116-117 ℃.
실시예 A.12
2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
1) 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 l-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부테인-l,3-다이온 및 우레아로부터 일반적인 절차 I의 단계 2에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(14%). MS (ISP) 255.3 [(M+H)+]; 융점 250-252 ℃.
2) 표제 화합물을 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온 (5.1 g, 20.0 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(10 mL)로부터 일반적인 절차 I의 단계 3에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(4.1 g, 75%). MS (ISP) 273.1 [(M+H)+]; 융점 82-83 ℃.
실시예 A.13
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘
1) 2,4-다이클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘: 다이메톡시에탄 (0.5 L) / H2O (0.1 L)중 2,4,6-트라이클로로피리미딘(10.1 g, 55 mmol), 4-클로로페닐붕소산(8.6 g, 55 mmol), 탄산나트륨(18.1 g, 171 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.61 g, 2.7 mmol), 및 트라이페닐포스핀 (1.44 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 냉각된 혼합물을 얼음-물에 부어 넣고 생성물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 다이에틸 에터/다이클로로메테인(9:1)으로 분쇄에 의해 정제하여 2,4-다이클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘을 회백색 고형물로서 수득하였다(5.0 g, 35%). 융점 130-132 ℃.
2) THF(10 mL)중 2,4-다이클로로-6-(4-클로로-페닐)-피리미딘(2.6 g, 10.0 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.69 g, 0.6 mmol)의 용액에 20℃에서 0.25 M 사이클로프로필아연 클로라이드/THF 용액(120 mL, 30 mmol; 60 mL의 0.5 M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드/THF 및 60 mL의 0.5 M 아연 클로라이드/THF의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 20℃에서 1시간 동안 교반함으로써 새롭게 제조됨)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 아르곤 분위기하에 환류하였다. 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)을 서서히 첨가한 후, 혼합물을 AcOEt와 10% 염화나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공중 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 AcOEt /사이클로헥세인(1:19 v/v)을 사용하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-사이클 로프로필-피리미딘(1.12 g, 42%)을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 265.1 [(M+H)+]; 융점 70-72 ℃.
실시예 A.14
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-피리미딘
1) 다이메톡시에탄 (200 mL)/포화 Na2CO3 용액(34 mL)중 2,4-다이클로로피리미딘(3.1 g, 20 mmol), 4-클로로페닐붕소산(3.0 g, 20 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.69 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각된 혼합물을 얼음-물상으로 부어 넣고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥세인(1:2, v/v)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.82 g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J= 7 Hz), 8.19 (d, 2 H, J= 5 Hz), 8.23 (d, 2 H, J= 7 Hz), 8.86 (d, 2 H, J= 5 Hz) ppm; 융점 290-292 ℃.
실시예 A.15
2-메테인설폰일-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
1) 2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 3-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 시판되는 S-메틸티오우레아 설페이트로부터 일반적인 절차 I 단계 1 및 단계 2 (티오우레아 경로, 프로토콜 a)에 따라 제조하였다. 백색 고 형물로서 수득하였다(98%). MS (ISP) 339.0 [(M+H)+] .
2) 표제 화합물을 m-CPBA(3.365 g, 11 mmol)과 함께 2-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(1.88 g, 6 mmol)로부터 일반적인 절차 I 단계 3(티오우레아 경로)에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.8 g, 87%). MS (ISP) 370.9 [(M+H)+] .
실시예 A.16
2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘
1) 6-(4-클로로-페닐)-2-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카보나이트릴: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 4-클로로-아세토페논 및 시판되는 시아노아세트아마이드로부터 일반적인 절차 I 단계 1 및 Ia 단계 1에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(82%). MS (ISP) 299.1 [(M+H)+] 및 301 [(M+2+H)+]; 융점 287 ℃.
2) 6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-lH-피리딘-2-온: 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-2-옥소-4-트라이플루오로메틸-l,2-다이하이드로-피리딘-3-카보나이트릴(26.68 g, 89 mmol) 및 85% 수성 H2SO4로부터 일반적인 절차 Ia, 단계 2 프로토콜 a로부터 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(22.28 g, 91%). MS (ISN) 272.1 [(M-H)-] 및 274.0 [(M+2-H)-]; 융점 220-221 ℃.
3) 표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-lH-피리딘-2-온 (10.0 g, 37 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(16.75 mL, 183 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다.(10.14 g, 95%). MS (ISP) 292.1 [(M+H)+], 294 [(M+2+H)+] 및 296 [(M+4+H)+] .
실시예 A.17
2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
1) 2-옥소-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-l,2-다이하이드로-피리딘-3-카보나이트릴: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 시판되는 시아노아세트아마이드로부터 일반적인 절차 I 단계 1 및 Ia 단계 1에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(69%). MS (ISN) 331 [(M-H)-]; 융점 197 ℃.
2) 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: 화합물을 2-옥소-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카보나이트릴(42 g, 126 mmol) 및 프로피온산중 48% 수성 HBr로부터 일반적인 절차 Ia, 단계 2 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(52.98 g, 88%). MS (ISP) 308.3 [(M+H)+]; 융점 203-204 ℃.
3) 표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (51.5 g, 168 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(50 mL)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(53.4 g, 98%). MS (ISN) 384.1 [(M+OAc)-], 386.0 [(M+2+OAc)-]; 융점 39-40 ℃.
실시예 A.18
2-브로모-6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-lH-피리딘-2-온(실시예 A.16 단계 2)(7.38 g, 27 mmol) 및 포스포릴 브로마이드(25 g, 87 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 브로마이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(8.92 g, 98%). MS (EI) 334.8 [(M)+], 336.7 [(M+2)+], 338.8 [(M+4)+] 및 339.8 [(M+6)+]; 융점 51-53 ℃.
실시예 A.19
2-브로모-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온(실시예 A.17 단계 2)(15 g, 49 mmol) 및 포스포릴 브로마이드(42 g, 146 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 브로마이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(18 g, 정량적). MS (EI) 368.9 [(M)+] 및 370.8 [(M+2)+]; 융점 35-37 ℃.
실시예 A.20
6-(4-클로로-페닐)-2-요오도-4-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 A.16)(4.97 g, 17 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(5.39 g, 79%). MS (ISP) 384.0 [(M+H)+] 및 386 [(M+2+H)+] .
실시예 A.21
2-요오도-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.17)(37.12 g, 114 mmol)으로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(33.37 g, 70%). MS (ISP) 418.0 [(M+H)+] .
실시예 A.22
2-브로모-6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘
1) 6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-2-옥소-l,2-다이하이드로-피리딘-3-카보나이트릴: 화합물을 시판되는 에틸 아세테이트, 시판되는 4-클로로-아세토페논 및 시판되는 말로노나이트릴을 일반적인 절차 Ia 단계 1 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(56%). MS (ISP) 245.5 [(M+H)+] 및 247 [(M+2+H)+] .
2) 6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-lH-피리딘-2-온: 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-2-옥소-l,2-다이하이드로-피리딘-3-카보나이트릴(7.26 g, 30 mmol) 및 85% 수성 H2SO4로부터 180 ℃에서 일반적인 절차 Ia, 단계 2 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(4.66 g, 72%). MS (ISP) 220.1 [(M+H)+] 및 222 [(M+2+H)+]; 융점 220-221 ℃.
3) 표제 화합물을 톨루엔 (9.5 mL)중 6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-lH-피리딘-2-온(1.1 g, 5 mmol) 및 포스포릴 브로마이드(4.63 g, 16 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 브로마이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(1.0 g, 정량적, 74% 순도). MS (ISP) 282.0 [(M+H)+], 284.0 [(M+2+H)+] 및 286.0 [(M+4+H)+] .
실시예 A.23
2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
출발 물질: (E)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-2-엔-1-온 [CAS-No. 201164-24-1]
-40 ℃에서 THF(70 mL)중 시판되는 4-요오도벤조트라이플루오라이드(11.76 mL, 80 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(2 M/THF, 41.2 mL, 88 mmol)를 5분 안에 첨가하면서 내부 온도를 -20 ℃ 이하로 유지하고, -20 내지 0 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. ZnCl2(THF중 1M, 88 mL, 88 mmol)를 첨가하였고, 냉각욕을 제거하고 수조로 대체하고, 혼합물을 23 ℃까지 다다르게 하고 23 ℃에서 45 분 동안 교반하고 밝은 노란색 현탁액을 만들었다. Pd(PPh3)4 (924 mg, 1 mol%) 및 트랜스-크로토닐 클로라이드(90%, 9.38 mL, 88 mmol)를 23℃에서 적가하였고(발열반응, 약 35℃에서 수조 냉각에 의해 내부 온도를 유지함) 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음처럼 차가운 0.5 N HCl상으로 부어 넣고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하고 붉은 오일이 남고, 이를 헵테인 대 헵테인: TBME (9:1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 (E)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-2-엔-1-온을 노란색 액체(18.37 g, 정량적, 93% 순도)로 수득하였다.
1) 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: 화합물을 에탄올(80 mL)중 상기 기술한 (E)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-2-엔-1-온(18.35 g, 대략 80 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (21.57 g, 88 mmol) 및 암모늄 아세테이트(30.71 g, 398 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(11.43 g, 57%). MS (ISN) 252.1 [(M-H)-].
2) 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘: 화합물을 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (13.64 g, 54 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(14.8 mL, 162 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(13.77 g, 94%). MS (ISP) 272.2 [(M+H)+] 및 274.0 [(M+2+H)+] .
실시예 A.24
2-클로로-4-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
출발 물질: (E)-3-사이클로프로필-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온
단계 a) [2-옥소-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸1-포스폰산 다이메틸 에스터 [CAS-No. 51638-15-4]: THF(500 mL)중 시판되는 다이메틸 메틸포스포네이트(26.8 mL, 247 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥세인중 1.6 M)(153.1 mL, 245 mmol)을 첨가하면서 내부 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하였다. 15분 동안 교반을 계속하였고, 이어서 THF(70 mL)중 시판되는 메틸 4-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(25.0 g, 122 mmol)의 용액을 첨가하면서, 온도는 -70℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 -78 ℃에서 교반하고, 이어서 0℃까지 데웠다. 혼합물을 고형 NaCl로 포화된 1N HCl을 첨가함으로써 급랭하고, TBME로 추출하고, MgSO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 밝은 노란색 오일이 남고, 다이메틸 메틸포스포네이트를 120 ℃ (0.94 mbar)에서 쿠겔로흐 증류(Kugelrohr distillation)에 의해 제거하여 [2-옥소-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터를 밝은 노란색 액체(35.1 g, 97%)로서 수득하였다. MS (ISN) 295.3 [(M-H)-] .
단계 b) (E)-3-사이클로프로필-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온: 다이옥세인( 80 mL) 및 물(1 mL)중 상기 제조된 [2-옥소-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터 (11.85 g, 40 mmol), 사이클로프로페인카복스 알데하이드(2.99 mL, 40 mmol) 및 세슘 카보네이트(13.68 g, 42 mmol)의 혼합물을 30분 동안 70℃에서 교반하였다. 23 ℃까지 냉각하고, pH 1에 도달할 때까지 1N HCl을 첨가하고, TBME로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 유기층을 씻어내고 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 노란색 오일이 남고 이를 헵테인/EtOAc 2:1을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (E)-3-사이클로프로필-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온을 노란색 고형물로서 수득하였다(7.38 g, 77%). MS (EI) 240.0 [(M)+]; 융점 47-52 ℃.
1) 4-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: 화합물을 에탄올(20 mL)중 상기 기술한 (E)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-2-엔-1-온 (2.642 g, 11 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (3.249 g, 13 mmol) 및 암모늄 아세테이트(4.24 g, 55 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.91 g, 30%). MS (ISP) 280.1 [(M+H)+] .
2) 2-클로로-4-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘: 화합물을 4-사이클로프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (0.9 g, 3.2 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(1.0 mL, 11 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(530 g, 55%). MS (ISP) 298.2 [(M+H)+] 및 300 [(M+2+H)+]; 융점 89-93 ℃.
실시예 A.25
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘
1) 4-(4-클로로-페닐)-5-시아노-2-하이드록시-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터: 화합물을 EtOH (250 mL)중 시판되는 4-클로로벤즈알데하이드(28.3 g, 201 mmol), 시판되는 시아노아세트아마이드(17.3 g, 206 mmol), 시판되는 에틸 4,4,4-트라이플루오로아세토 아세테이트(31.0 mL, 210 mmol) 및 피페리딘(4 mL, 0.2 당량)로부터 일반적인 절차 Id 단계 1에 따라 제조하였다. 노란색 발포체로서 수득하였다(80.57 g, 정량적). MS (ISN) 389.1 [(M-H)-] 및 391 [(M+2-H)-] .
2) 4-(4-클로로-페닐)-5-시아노-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-l,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스터: 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-5-시아노-2-하이드록시-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터 (80.5 g, 200 mmol) 및 티오닐 클로라이드(90 mL, 1241 mmol)로부터 일반적인 절차 Id 단계 2에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(46.14 g, 63%). MS (ISN) 369.1 [(M-H)-] 및 371.0 [(M+2-H)] .
3) 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리딘-2-온: 화합물을 11일 동안 140℃에서 아세트산(250 mL)중 4-(4-클로로-페닐)-5-시아노-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-l,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스터 (45.0 g, 121 mmol) 및 48% 브롬화수소산(400 mL)으로부터 일반적인 절차 Id 단계 3에 따라 제조 하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(29.43 g, 89%, 85% 순도). MS (ISN) 272.2 [(M-H)-] 및 274.1 [(M+2-H)-] .
4) 표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리딘-2-온 (29.5 g, 108 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(49.2 mL, 539 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(19.7 g, 62%). MS (ISP) 292.1 [(M+H)+], 294 [(M+2+H)+] 및 296[(M+4+H)+] .
실시예 A.26
2-클로로-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
1) 5-시아노-2-하이드록시-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터: 화합물을 EtOH (100 mL)중 시판되는 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드(28.9 mL, 200 mmol), 시판되는 시아노아세트아마이드(17.5 g, 208 mmol), 시판되는 에틸 4,4,4-트라이플루오로아세토 아세테이트(30.5 mL, 207 mmol) 및 피페리딘(4 mL, 0.2 당량)으로부터 일반적인 절차 Id 단계 1에 따라 제조하였다. 노란색 발포체로서 수득하였다(90.44 g, 98%, 92% 순도). MS (ISN) 423.1 [(M-H)-].
2) 5-시아노-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-l,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스터: 화합물을 5-시아노-2-하이드록 시-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터 (94.12 g, 약 210 mmol) 및 티오닐 클로라이드(95 mL, 1305 mmol)로부터 일반적인 절차 Id 단계 2에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(70.98 g, 81%). MS (ISN) 403.1 [(M-H)-] .
3) 6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: 화합물을 아세트산(250mL)중 5-시아노-6-옥소-2-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-l,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스터 (70.9 g, 175 mmol) 및 48% 브롬화수소산(400 mL)으로부터 140 ℃에서 12일 동안 일반적인 절차 Id 단계 3에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(23.7 g, 44%, 84% 순도). MS (ISN) 306.2 [(M-H)-] .
4) 표제 화합물을 6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (23.7 g, 77 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(35.2 mL, 386 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물을 수득하였다(16.5 g, 66%). MS (ISP) 326.1 [(M+H)+] 및 328 [(M+2+H)+] .
실시예 A.27
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘
1) 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리딘-2-온 [CAS-No. 24452-07-1]: 화합물을 EtOH (300 mL)중 시판되는 4-(4-클로로-페닐)-부트-3-엔-2-온 [CAS-No. 3160-40-5] (44.15 g, 244 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (66.17 g, 269 mmol) 및 암모늄 아세테이트(100 g, 1297 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(52.61 g, 98%, 96% 순도). MS (ISP) 220.2 [(M+H)+] 및 222 [(M+2+H)+]; 융점 212 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리딘-2-온 (15 g, 68 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(31.1 mL, 341 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(12.3 g, 75%). MS (ISP) 238.1 [(M+H)+], 240 [(M+2+H)+] 및 242 [(M+4+H)+] .
실시예 A.28
2-브로모-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘 [CAS-No. 23148-57-4]
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리딘-2-온(실시예 A.27 단계 1) (4.00 g, 18.2 mmol) 및 포스포릴 브로마이드(15.66 g, 54.6 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 브로마이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(2.95 g, 57%). MS (ISP) 282 [(M+H)+], 284 [(M+2+H)+] 및 286 [(M+4+H)+]; 융점 92℃.
실시예 A.29
4-(4-클로로-페닐)-2-요오도-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 A.27)(10.0 g, 42 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드 제조방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(9.4 g, 68%). MS (ISP) 329.9 [(M+H)+] 및 331 [(M+2+H)+] .
실시예 A.30
2-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 [CAS-No. 697739-23-4]
1) 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: 화합물을 EtOH (275 mL)중 시판되는 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온 [CAS-No. 80992-93-4] (47.64 g, 222 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (60.21 g, 245 mmol) 및 암모늄 아세테이트(85.7 g, 1112 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(48.79 g, 87%). MS (ISP) 254.2 [(M+H)+] .
2) 표제 화합물을 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (20 g, 79 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(36.0 mL, 395 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(17.35 g, 81%). NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 8.05 (d, 2 H, J= 8.1 Hz) ppm.
실시예 A.31
2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시 예 A.30)(2.72 g, 10 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(3.42 g, 94%). MS (ISP) 364.0 [(M+H)+]; 융점 87-91 ℃.
선택적으로, 표제 화합물을 다이옥세인(304 mL)중 2-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.48)(101.0 g, 320 mmol), 나트륨 요오다이드(91.04 g, 608 mmol), 구리(I) 요오다이드(2.89 g, 5 mol%) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 (3.31 mL, 11 mol%)으로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(112.5 g, 100%). MS (ISP) 364.0 [(M+H)+]; 융점 91-93 ℃.
실시예 A.32
트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터
표제 화합물을 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온(실시예 A.30 단계 1)(20.0 g, 79 mmol)을 일반적인 절차 Ia 내지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(28.13 g, 92%). MS (ISP) 386.0 [(M+H)+] .
실시예 A.33
2-클로로-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
출발 물질: (E)-1-사이클로프로필-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온 [CAS- No.72881-74-4]
MeOH (30 mL)중 시판되는 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드(20.6 mL, 150 mmol) 및 시판되는 사이클로프로필메틸케톤 (14.1 mL, 150 mmol)의 용액에 NaOMe-용액(5.4 M/MeOH, 5.55 mL, 30 mmol)(약간의 발열 반응)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음상으로 부어 넣고, 1 N HCl(150 mL)로 산성화하고, 고형 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 밝은 노란색 반고형물(35.47 g, 정량적)이 남으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (EI) 240.2 [(M)+] .
1) 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: 화합물을 상기 설명한 EtOH (350 mL)중 (E)-1-사이클로프로필-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온 [CAS-No. 72881-74-4] (35.09 g, 146 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (43.14 g, 175 mmol) 및 암모늄 아세테이트(56.3 g, 730 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(30.17 g, 74%). MS (ISP) 280.3 [(M+H)+] .
2) 표제 화합물을 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (5.0 g, 18 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(8.2 mL, 90 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(4.73 g, 88%). MS (ISP) 298.2 [(M+H)+] 및 300 [(M+2+H)+] .
실시예 A.34
트라이플루오로-메테인설폰산 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터
표제 화합물을 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온(실시예 A.33 단계 1)(10.0 g, 36 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 오렌지색 오일로서 수득하였다(13.85 g, 94%). MS (ISP) 412.2 [(M+H)+].
실시예 A.35
4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.10)(0.74 g, 2.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 초록색 고형물로서 수득하였다(0.92 g, 100%). MS (ISP) 461.0 [(M-H)-]; 융점 81.5℃.
실시예 A.36
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.7)(0.5 g, 1.53 mmol)으로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.24 g, 38%). MS (EI) 417.9 [(M)+]; 융점 85℃.
실시예 A.37
4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.8)(4.9 g, mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 회색 고형물로서 수득하였다(0.99 g, 51%). MS (EI) 397.9 [(M)+]; 융점 88.5℃.
실시예 A.38
2-클로로-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-아세토페논 [CAS-No. 851262-60-7] (7.26 g, 24.3 mmol) 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(5.42 g, 69%). MS (EI) 322.1 [(M)+]; 융점 182 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (4.31 g, 13.4 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(40 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(4.47 g, 98%). MS (EI) 340.1 [(M)+]; 융점 53 ℃.
실시예 A.39
2-클로로-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐l-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 6-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-4-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-아세토페논 [CAS-No. 851264-00-1] 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(3.89 g, 58%). MS (ISN) 405.2 [(M-H)-]; 융점 228 ℃.
2) 표제 화합물을 6-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-4-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (3.74 g, 9.21 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(30 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(3.75 g, 96%). MS (EI) 424.0 [(M)+]; 융점 44 ℃.
실시예 A.40
2-클로로-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘
1) 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 아세테이트, 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-아세토페논 [CAS-No. 851262-60-7] (5 g, 24.7 mmol) 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(1.84 g, 28%). MS (EI) 268.2 [(M)+]; 융점 202 ℃ (분해).
2) 표제 화합물을 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-lH-피리미딘-2-온(1.73 g, 6.45 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(20 mL)를 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(1.4 g, 76%). MS (EI) 286.1 [(M)+]; 융점 101 ℃.
실시예 A.41
2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘
1) 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 아세테이트, 시판되는 3,4-다이클로로-아세토페논 (5 g, 26.4 mmol) 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(2.64 g, 40%). MS (EI) 254.1 [(M)+]; 융점 277 ℃ (분해).
2) 표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-1H-피리미딘-2-온 (2.51 g, 9.84 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(35 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(1.55 g, 58%). MS (EI) 272.1 [(M)+]; 융점 123 ℃ (분해).
실시예 A.42
2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
1) 6-트라이플루오로메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 3-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(7.95 g, 53%). MS (ISP) 309.0 [(M+H)+]; 융점 167 ℃.
2) 표제 화합물을 6-트라이플루오로메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-lH- 피리미딘-2-온 (7.85 g, 25.5 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(85 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(5.33 g, 64%). MS (EI) 326.1 [(M)+]; 융점 65 ℃.
실시예 A.43
2-클로로-4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
1) 6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 아이소프로필아세테이트, 시판되는 3-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(5.28 g, 42%). MS (ISP) 283.4 [(M+H)+]; 융점 234 ℃ (분해).
2) 표제 화합물을 6-아이소프로필-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온 (5.13 g, 18.2 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(61 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하였다(3.54 g, 65%). MS (ISP) 301.1 [(M+H)+] .
실시예 A.44
2-클로로-4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 3-클로로-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(4.94 g, 56%). MS (ISP) 275.0 [(M+H)+]; 융점 195 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (2.44 g, 8.88 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(25 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.62 g, 62%). MS (EI) 292.0 [(M)+]; 융점 89.5 ℃.
실시예 A.45
2-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 4-플루오로-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(15.5 g, 82%). MS (ISP) 259.1 [(M+H)+]; 융점 213 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-1H-피리미딘-2-온 (15.5 g, 0.06 mol) 및 포스포르옥시클로라이드(155 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(16.5 g, 99%). MS (EI) 276.1 [(M)+]; 융점 67 ℃.
실시예 A.46
2-클로로-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화 합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 3,4-다이플루오로-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(14.7 g, 84%). MS (ISP) 277.0 [(M+H)+]; 융점 171 ℃.
2) 표제 화합물을 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온 (14.7 g, 0.053 mol) 및 포스포르옥시클로라이드(148 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(15.6 g, 99%). MS (EI) 294.0 [(M)+]; 융점 53 ℃.
실시예 A.47
2-클로로-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘
1) 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 아세테이트, 시판되는 4-클로로-3-메틸-아세토페논 (25 g, 0.15 mol) 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(9.78 g, 28%). MS (ISN) 233.3 [(M-H)-]; 융점 255 ℃ (분해).
2) 표제 화합물을 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-lH-피리미딘-2-온 (9.78 g, 41.7 mmol) 및 포스포르옥시클로라이드(98 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(7.38 g, 70%). MS (ISP) 253.1 [(M+H)+]; 융점 131 ℃.
실시예 A.48
2-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온(실시예 A.30 단계 1) (118.1 g, 466.4 mmol) 및 포스포릴 브로마이드(267.4 g, 933 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 브로마이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(109.67 g, 74%). MS (ISP) 316.0 [(M+H)+] 및 318.0 [(M+2+H)+]; 융점 74-76 ℃.
실시예 A.49
2-요오도-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.26)(10.0 g, 30.7 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(6.6 g, 41% 출발 물질 및 59% 생성물의 혼합물). MS (ISP) 418.0 [(M+H)+] .
실시예 A.50
4-(4-클로로-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 A.25)(10.0 g, 34.2 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(5.9 g, 55% 생성물, 45% 출발 물질) 및 모액(9 g, 35% 생성물). MS (ISP) 384.0 [(M+H)+] 및 386 [(M+2+H)+] .
실시예 A.51
2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘
1) (E)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-부트-3-엔-2-온 [CAS-No. 55420-70-7] : 시판되는 3,4-다이클로르벤즈알데하이드(22.5 g, 119 mmol) 및 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(25 g, 143 mmol)의 얼음처럼 차가운 혼합물에 물(30.0mL)중 K2CO3 (32.9 g, 238 mmol)의 용액을 적가하고 교반을 5℃에서 15분 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3-용액에 부어 넣고, TBME로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 조질 (E)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-부트-3-엔-2-온 (26.7 g, 104%)을 밝은 노란색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ISP) 215.2 [(M+H)+], 217.1 [(M+2+H)+] 및 219 [(M+4+H)+] .
2) 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리딘-2-온: 화합물을 EtOH (150 mL)중 상기 설명한 (E)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-부트-3-엔-2-온 (26.7 g, 124 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (33.6 g, 137 mmol) 및 암모늄 아세테이트(47.8 g, 621 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(25.4 g, 81%). MS (ISP) 254.1 [(M+H)+], 256.2 [(M+2+H)+] 및 258.0 [(M+4+H)+] .
3) 표제 화합물을 상기 설명한 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-lH-피리딘- 2-온 (25.4 g, 100 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(45.6 mL, 500 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(23.7 g, 87%). MS (ISP) 272.1 [(M+H)+], 274.0 [(M+2+H)+], 276.0 [(M+4+H)+] 및 278.0 [(M+6+H)+] .
실시예 A.52
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-요오도-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 A.51)(20.0 g, 73.4 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물(17.2 g, 80% 생성물, 20% 출발 물질) 및 제 2 수확물(6.0 g, 60% 생성물)로서 수득하였다. MS (ISP) 364.0 [(M+H)+] , 366 [(M+2+H)+] 및 368 [(M+4+H)+] .
실시예 A.53
2-클로로-6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
1) (E)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온 [CAS-No. 863970-08-5] : EtOH (20 mL) 및 H2O (0.8 mL)중 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.74 mL, 20 mmol) 및 2-부탄온 (8.97 mL, 100 mmol)의 혼합물에 Ba(OH)2? H2O (100 mg, 2.6 mol%)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 얼음 물에 부어 넣고, 1N HCl로 pH 1까지 산성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중에 용매를 제거하면 조질 (E)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온이 노란색 반고형물(4.65 g, 102%)로서 수득되고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
2) 6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: 화합물을 상기 설명한 EtOH (25 mL)중 (E)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온(4.65 g, 20.4 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (5.52 g, 22.4 mmol) 및 암모늄 아세테이트(7.85 g, 102 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.15 g, 21%, 및 부가적인 3.6 g, 66% 밝은 갈색 잔사). MS (ISP) 268.3 [(M+H)+] .
3) 표제 화합물을 상기 설명한 6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (4.6 g, 17.2 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(7.85 mL, 86.1 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 클로라이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(2.2 g, 44%). MS (ISP) 286.1 [(M+H)+] 및 288.0 [(M+2+H)+] .
실시예 A.54
2-에틸-6-요오도-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시 예 A.53)(2.2 g, 7.7 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(2.1 g, 62% 생성물, 38% 출발 물질). MS (ISP) 378.0 [(M+H)+] .
실시예 A.55
트라이플루오로-메테인설폰산 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터
표제 화합물을 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(실시예 A.23 단계 1)(6.33 g, 25 mmol) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(5.0 mL, 30 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(1.61 g, 17%). MS (ISP) 386.0 [(M+H)+] .
실시예 A.56
트라이플루오로-메테인설폰산 4-벤조[l,31다이옥솔-5-일-6-메틸-피리딘-2-일 에스터
1) 4-벤조[l,3]다이옥솔-5-일-6-메틸-lH-피리딘-2-온: 화합물을 EtOH (150 mL)중 시판되는 3,4-(메틸렌다이옥시)벤질리덴아세톤(25 g, 131.4mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (35.58 g, 144.6 mmol) 및 암모늄 아세테이트(50.7 g, 657 mmol)로부터 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(1.2 g, 4%). MS (ISP) 230.1 [(M+H)+] .
2) 표제 화합물을 상기 설명한 4-벤조[1,3] 다이옥솔-5-일-6-메틸-lH-피리딘-2-온 (1.2 g, 5.23 mmol) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(1.04 mL, 6.28 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(1.13 g, 60%). MS (ISP) 362.1 [(M+H)+] .
실시예 A.57
2-브로모-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(실시예 A.23 단계 1)(25.32 g, 100 mmol) 및 포스포릴 브로마이드(86.0 g, 300 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 브로마이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(29.27 g, 93%). MS (ISP) 316.0 [(M+H)+] 및 318.0 [(M+2+H)+] .
실시예 A.58
2-요오도-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 다이옥세인(150 mL)중 2-브로모-4-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.57)(29.0 g, 92 mmol), 나트륨 요오다이드(27.5 g, 183 mmol), 구리(I) 요오다이드(0.874 g, 5 mol%) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 (1.3 mL, 10 mol%)으로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(32.72 g, 98%). MS (ISP) 364.2 [(M+H)+] .
실시예 A.59
트라이플루오로-메테인설폰산 4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일 에스터
1) 5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민 [CAS-no. 473537-32-51: 시판되는 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(30.0 g, 125 mmol)을 DMSO (250 mL) 및 MeOH (125 mL)중 용해하고, 이어서 수산화칼륨(85%, 18.1 g, 274 mmol)을 첨가하고 생성된 진한 적색 용액을 7일 동안 23℃에서 교반하였다. 혼합물을 1N HCl(350 mL) 및 물(1500 mL)상으로 부어 넣고, 이러한 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 차가운 물로 세척하고 결정을 공기중 60℃에서 밤새 건조하여 5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(28.98 g, 98 %)을 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ISN) 235.1 [(M-H)-]; 융점 56 ℃.
2) l-브로모-5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠: 상기 제조된 5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(28.9 g, 122 mmol)을 MeCN (200 mL)중 tert-부틸 나이트라이트(24.4 mL, 206 mmol) 및 CuBr2 (41.0 g, 184 mmol)의 신속하게 교반된 혼합물에 65℃에서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 교반을 65 ℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 1N HCl(300 mL)상으로 부어 넣고 TBME로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 결정화하여 l-브로모-5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠 (36.34 g, 99%)을 밝은 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3) 5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴: NMP (60 mL)중 상기 제조한 1-브로모-5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠 (17.1 g, 57 mmol) 및 CuCN (5.36 g, 60 mmol)의 혼합물을 150 ℃까지 가열하고 30분 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1N HCl상으로 부어 넣고, TBME로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발하여 조질 5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(14.76 g, 105%)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ISP) 264.1 [(M+NH4 +)+].
4) 2-아미노-5-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴: 철가루(14.7 g, 263 mol)를 소량 MeOH (75 mL) 및 HCl 37 % (100 mL)중 상기 제조되고 미세하게 분쇄된 5-메톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(14.53 g, 59 mmol)에 첨가하였다. 내부 온도를 수조 냉각에 의해 40 내지 60 ℃에서 유지하였다. 생성된 갈색 용액을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음처럼 차가운 물(200 mL) 안으로 부어 넣었다. 침전된 고형물을 여과제거하고 물로 세척하고, 끓는 EtOH(140 mL) 안에 용해하고, 숯(3 수저)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 EtOH를 증발시켜 2-아미노-5-메톡시-4-트라이 플루오로메틸-벤조나이트릴(7.35 g, 58 %)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ISP) 217.2 [(M+H+)+] .
5) 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴 [CAS-no. 447-93-8] : 상기 제조한 2-아미노-5-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(7.08 g, 33 mmol)을 95℃까지 가열된 DMF(75 mL)중에 용해하고, 이어서 주사기를 사용하여 아이소펜틸 나이트라이트(6.75 mL, 49 mmol)를 서서히 첨가하고, 이로써 반응 온도를 106 ℃(발열반응)까지 올렸다. 반응 혼합물을 또 다른 15분 동안 95℃에서 교반하고, 실온에서 냉각하였고, 물 및 TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 1.6mbar 및 120℃에서 진공증류에 의해 정제하여 밝은 노란색 액체를 수득하고, 이는 여전히 아이소아밀 알콜 및 DMF을 함유하였고, 따라서 n-헵테인 및 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(4.0 g, 61%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (EI) 201.1 [M+].
6) 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드: 톨루엔 (60 mL)중 상기 제조된 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(3.95 g, 20 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 DIBAH (20%/톨루엔, 약 1.2 M, 17.7 mL; 22 mmol)를 적가하면서 온도를 -5℃ 아래로 유지하였다. -5℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 2 M HCl상으로 부어 넣고 EtOAc로 희석하고, 3분 동안 격렬하게 진탕하고, 염수를 첨가 하고 다시 진탕하고, 상을 분리하고 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하 완전히 증발시켜 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(3.76 g, 91%)를 밝은 노란색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (EI) 204.2 [M+].
5) (E)-4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온: 상기 제조된 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(3.76 g, 18 mmol) 및 시판되는 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(3.2 mL, 22 mmol)의 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물(20mL)중 K2CO3 (5.09 g, 37 mmol)의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액상으로 부어 넣고 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과 제거하고 완전히 증발하여 (E)-4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온(4.06 g, 90%)을 밝은 노란색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (EI) 244.2 [M+].
6) 4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-lH-피리딘-2-온: EtOH (20 mL)중 상기 제조한 (E)-4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온(4.03 g, 16.5 mmol), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (4.47 g, 18.1 mmol) 및 암모늄 아세테이트(6.36 g, 82.5 mmol)의 혼합물을 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(3.6 g, 77%). MS (ISP) 284.1 [(M+H)+].
7) 표제 화합물을 상기 설명한 4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-lH-피리딘-2-온 (2.66 g, 9.0 mmol) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(1.9 mL, 10.8 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(3.25 g, 83%). MS (ISN) 474.1 [(M+OAc-)-] .
실시예 A.60
2-클로로-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(9.95 g, 90%). MS (ISP) 327.1 [(M+H)+]; 융점 l32.5℃.
2) 표제 화합물을 4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온(9.84 g, 0.03 mol) 및 포스포르옥시클로라이드(50 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(9.99 g, 96%). MS (ISN) 341.2 [(M-H)-]; 융점 47℃.
실시예 A.61
2-클로로-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
1) 4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온: 화합물을 시판되는 에틸 트라이플루오로아세테이트, 시판되는 2,4-다이클로로-아세토페논 및 우레아로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(10.3 g, 90%). MS (ISP) 309.1 [(M+H)+]; 융점 164℃.
2) 표제 화합물을 4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-lH-피리미딘-2-온(10.2 g, 0.033 mol) 및 포스포르옥시클로라이드(50 mL)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(10.6 g, 98%). MS (ISP) 327.0 [(M+H)+]; 융점 69.5℃.
실시예 A.62
트라이플루오로-메테인설폰산 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일 에스터
표제 화합물을 DCM (24 mL)중 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리미딘-2-온(실시예 A.12, 단계 1)(3.0 g, 12 mmol), 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(2.4 mL, 14 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (4.1 mL, 24 mmol)으로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(4.42 g, 97%). MS (ISP) 387.1 [(M+H)+]; 융점 74.5 ℃.
실시예 A.63
트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일 에스터
1) (E)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-온: 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드 [CAS-no. 659-28-9] (20 g, 95 mmol, 95% 순도) 및 시판되는 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(16.5 mL, 114 mmol)의 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 이어서 물(100mL)중 K2CO3 (26.17 g, 189 mmol)의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액상으로 부어 넣고 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발시키고 (E)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-온 (19.35 g, 69%, 77% 순도)을 밝은 노란색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ISP) 231.1 [(M+H)+] .
2) 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-lH-피리딘-2-온: EtOH (80 mL)중 상기 설명한 (E)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-온(19.0 g, 64 mmol, 77% 순도), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (17.3 g, 70 mmol) 및 암모늄 아세테이트(24.6 g, 319 mmol)의 혼합물을 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(13.56 g, 79%). MS (ISP) 270.3 [(M+H)+] .
3) 표제 화합물을 상기 설명한 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-lH-피리딘-2-온 (3.23 g, 12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (4.1 mL, 24 mmol) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(2.4 mL, 14 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내 지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(4.47 g, 93%). MS (ISP) 402.2 [(M+H)+] .
실시예 A.64
트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터
1) 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드: -10℃에서 톨루엔 (130 mL)중 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴 [CAS-no. 871571-28-7](9.2 g, 49.7 mmol)의 용액에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(20%/톨루엔, 약 1.2 M, 44.8 mL, 54.2 mmol)를 적가하면서 내부 온도를 -5 ℃ 아래로 유지하고 1시간 동안 -5℃ 내지 0℃에서 교반하였다. 2 M HCl상으로 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 3분 동안 격렬하게 진탕하고, 염수를 첨가하고 다시 진탕하고, 상을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 작은 실리카겔 칼럼을 통해 여과하여 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(9.1 g, 97%)를 밝은 노란색 액체로서 수득하였다.
2) (E)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온: 상기 설명하는 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(9.1 g, 48.3 mmol) 및 시판되는 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(8.46 mL, 58.0 mmol)의 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물(16mL)중 K2CO3 (13.37 g, 96.7 mmol)의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 2시 간 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액상으로 부어 넣고 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발시켜 (E)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온 (12.7 g, 115%, 약 80% 순도)을 밝은 노란색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ISP) 229.2 [(M+H)+] .
3) 6-메틸-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온: EtOH (60 mL)중 상기 설명한 (E)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온 (12.7 g, 55.7 mmol, 약 80% 순도), 시판되는 1-에톡시카보닐메틸-피리디늄 브로마이드 [CAS-No. 17282-40-5] (15.07 g, 61.2 mmol) 및 암모늄 아세테이트(21.45 g, 278 mmol)의 혼합물을 일반적인 절차 Ib 단계 1에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(10.35 g, 70%). MS (ISP) 268.2 [(M+H)+] .
4) 표제 화합물을 상기 설명한 6-메틸-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온 (3.5 g, 13.1 mmol), 피리딘(50 mL) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(2.59 mL, 15.7 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 트리플레이트의 제조방법에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하였다(5.1 g, 98%). MS (ISP) 400.0 [(M+H)+] .
실시예 A.65
2-브로모-6-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피 리딘
1) 2-브로모-6-브로모메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘: CCl4(200 mL)중 2-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.48)(34 g, 64.5 mmol, 순도 60%), N-브로모숙신이마이드(11.5 g, 64.5 mmol) 및 다이벤조일퍼옥사이드(1.04 g, 5 mol%)의 혼합물에 방사선을 쬐어 주고 8시간 동안 500W 아그로램프(agrolamp)로 환류하였다. 실온까지 냉각시키고, 숙신이마이드를 여과제거하고, CH2Cl2로 세척하고 완전히 증발시켜 갈색 오일(43 g, NMR로 출발 물질, 생성물 및 이중 브롬화된 출발 물질의 혼합물이 드러났다)을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다(HPLC 순도 약 24%).
2) 아세트산 6-브로모-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일메틸 에스터: 아세트산(100 mL)중 상기 설명한 조질 2-브로모-6-브로모메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(43 g, 순도 24 %, 26.1 mmol) 및 나트륨 아세테이트(4.29 g, 52.3 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각하고, 물과 AcOEt로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과제거하고 완전히 증발하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 n-헵테인/AcOEt를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세트산 6-브로모-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일메틸 에스터(6.05 g, 49%, 순도 80%)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 374.1 [(M+H)+] .
3) [6-브로모-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올: 23℃에 서 메탄올(10mL)중 상기 설명한 아세트산 6-브로모-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일메틸 에스터 (5.0 g, 13.4 mmol, 순도 80%)의 용액에 촉매량의 나트륨 메톡사이드 용액(0.4 mL, 2.16 mmol)(pH 약 9)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 23℃에서 교반하였다. 아세트산 위로 부어 넣고, AcOEt로 2회 추출하고, 포화 NaHCO3- 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 n-헵테인/AcOEt를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [6-브로모-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올(4.2 g, 95%, 순도 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 334.1 [(M+H)+] .
4) 23℃에서 DCM (20 mL)중 상기 설명한 [6-브로모-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄올(4.2 g, 95%, 순도 81%) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란 (1.4 mL, 15.4 mmol)의 용액에 촉매량의 p-TsOH?H2O (10 mg)을 첨가하고 혼합물을 23 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 3,4-다이하이드로-2H-피란(0.7 mL, 7.68 mmol)을 첨가하고 또 다른 2시간 동안 23℃에서 교반을 계속하였다. 전체 반응 혼합물을 n-헵테인/AcOEt을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 직접 도입하여 표제 화합물(4.59 g, 100%, 93% 순도)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 418.2 [(M+H)+] .
나이트릴의 합성
일반적인 절차 II
Figure 112008074814488-pct00035
프로토콜 a: 유기 용매(예를 들면 DMF)중 화합물 V, VI, XXIV 또는 XXV (1 eq), 칼륨 사이아나이드(2 eq) 및 비스-트라이페닐포스핀-팔라듐클로라이드(0.02 당량)의 교반된 혼합물을 약 1시간 동안 환류 조건하에 가열하고, 냉각시키고, 물로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 (예를 들면 에틸 아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고 재결정화하여(예를 들면 다이에틸 에터/헥세인) 화학식 VII의 화합물을 수득하였다.
프로토콜 b: 유기 용매(예를 들면 DMF, DMA 또는 NMP)중 화학식 VI 또는 XXIV의 화합물(1 당량) 및 구리(I) 사이아나이드(1.03 내지 1.1 당량)의 교반된 용액을 130 내지 150℃의 온도에서 2 내지 16시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트중 용해하고, 에틸 아세테이트 및 물/암모니아(1:1)로 추출하고, 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 실 리카겔 플래시-크로마토그래피(예를 들면 헵테인: 에틸 아세테이트)로 정제하여 화학식 VII의 화합물을 수득하였다.
실시예 B.1
4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.1)(1.8 g, 6.14 mmol)으로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(1.16 g, 67%). MS (EI) 283.1 [(M)+]; 융점 123.5 ℃.
실시예 B.2
4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(3.0 g, 9.18 mmol)로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다(1.96 g, 67%). MS (EI) 317.1 [(M)+]; 융점 70 ℃.
실시예 B.3
4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.5)(1.0 g, 3.24 mmol)로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 밝은 적색 액체로서 수득하였다(0.58 g, 60%). MS (ISP) 298.1 [(M-H)-] .
실시예 B.4
4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.10)(1.0 g, 2.70 mmol)으로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 오렌지색 고형물로서 수득하였다(0.7 g, 72%). MS (ISN) 361.2 [(M-H)-]; 융점 110.5 ℃.
실시예 B.5
6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-브로모-6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 A.18)(6.0 g, 18 mmol)로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(3.67 g, 74%). MS (EI) 281.9 [(M)+] 및 284.0 [(M+2)+]; 융점 71-74 ℃.
실시예 B.6
4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-1-카보나이트릴
표제 화합물을 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.19)(3.7 g, 10 mmol)으로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 초록색 고형물로서 수득하였다(2.46 g, 78%). MS (EI) 316.1 [(M)+]; 융점 97-100 ℃.
실시예 B.7
4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.7)(2.0 g, 6.11 mmol)을 일반적인 절차 II에 따라 제조하였다. 오렌지색 고형물로서 수득하였다(1.69 g, 87%). MS (ISP) 319.1 [(M+H)+]; 융점 153.5℃.
실시예 B.8
4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.8)(1.5 g, 4.88 mmol)으로부터 일반적인 절차 II에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.92 g, 63%). MS (ISN) 296.2 [(M-H)-]; 융점 159.5℃.
실시예 B.9
4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 All)(1.0 g, 4.18 mmol)로부터 일반적인 절차 II에 따라 제조하였다. 오렌지색 고 형물로서 수득하였다(0.68 g, 71%). MS (ISN) 228.1 [(M-H)-]; 융점 145 ℃.
실시예 B.10
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로-페닐)-피리미딘(실시예 A.12)(1.0 g, 3.67 mmol)로부터 일반적인 절차 II에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(0.66 g, 68%). MS (ISN) 262.1 [(M-H)-]; 융점 102 ℃.
실시예 B.11
4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.38)(0.2 g, 0.59 mmol)으로부터 일반적인 절차 II에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.17 g, 88%). MS (EI) 331.1 [(M)+]; 융점 82.5 ℃.
실시예 B.12
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(2.32 g, 6.4 mmol)로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.28 g, 76%). MS (ISP) 263.0 [(M+H)+] .
실시예 B.13
N-tert-부틸-3-(6-시아노-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-N-tert-부틸-벤젠설폰아마이드(실시예 F.6 단계 1)(3.12 g, 8 mmol)로부터 일반적인 절차 II 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(1.05 g, 39%). MS (ISP) 316.1 [(M+H)+].
N-하이드록시-아미딘의 합성
Figure 112008074814488-pct00036
실시예 C.1
4-(4-클로로-페닐)-N-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복스아미딘
물(10 mL) 및 에탄올(10 mL)중 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.I)(0.5 g, 1.76 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.45 g, 6.48 mol) 및 탄산나트륨 (0.37 g, 3.53 mol)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류조건에서 가열하였다. 에탄올을 부분적으로 제거하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.53 g, 94%)을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 316.9 [(M+H)+]; 융점 243 ℃.
실시예 C.2
N-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복스아미딘
물(15 mL) 및 에탄올(15 mL)중 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.2)(1.0 g, 3.15 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.81 g, 11.7 mol) 및 탄산나트륨 (0.67 g, 6.32 mol)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 에탄올을 부분적으로 제거하고 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(1.08 g, 98%)을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 351.1 [(M+H)+]; 융점 224 ℃.
실시예 C.3
6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘
물(95 mL) 및 에탄올(21 mL)중 시판되는 2-아미노-5-시아노-피리딘 [CAS-No. 4214-73-7] (5.0 g, 42 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.5 g, 0.25 mol) 및 탄산나트륨 (31.1 g, 0.29 mol)의 교반된 혼합물을 6시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 부어 넣고 에틸 아세테이트(4 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고(150 mL), 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의 해 정제하고(에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH 4:1:0.5) 결정화하여(에틸 아세테이트/MeOH/헥세인) 6-아미노-니코틴아마이드(1.39 g) 및 표제 화합물(1.42 g, 22%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 152.1 [(M)+]; 융점 300 ℃.
실시예 C.4
2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘
에탄올(57 mL)중 시판되는 2-아미노-5-시아노-피리미딘 [CAS-No. 1753-48-6] (1.39 g, 11.6 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.61 g, 23.2 mol) 및 탄산칼륨(4.8 g, 34.7 mol)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(다이클로로메테인/MeOH 9:1) 표제 화합물(1.28g, 72%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 153.1 [(M)+]; 융점 218 ℃.
실시예 C.5
2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘
물(8 mL) 및 에탄올(16 mL)중 시판되는 2-아미노-4-시아노-피리딘 [CAS-No. 42182-27-4] (1.0 g, 8.39 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.17 g, 16.8 mmol) 및 탄산나트륨 (0.89 g, 8.39 mol)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 표제 화합 물(0.87 g, 68%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 152.0 [(M)+]; 융점 188 ℃.
실시예 C.6
6-(4-클로로-페닐)-N-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복스아미딘
EtOH(60 mL) 및 물(60 mL)중 6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 B.5)(3.6 g, 13 mmol), 하이드록실아민-하이드로클로라이드(3.275 g, 47 mmol) 및 탄산나트륨 (2.7 g, 47 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. EtOH를 증발시켰고, 혼합물을 물로 희석하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 여과하고 HV중 건조시켜서 순수한 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(3.54 g, 88%). MS (ISP) 316.1 [(M+H)+] 및 318 [(M+2+H)+]; 융점 180-186 ℃.
실시예 C.7
6-(3-tert-부틸설파모일-페닐)-N-하이드록시-피리딘-2-카복스아미딘
EtOH(20 mL) 및 물(20 mL)중 N-tert-부틸-3-(6-시아노-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드(실시예 B.13)(1.03 g, 3.27 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(794 mg, 11.4 mmol) 및 탄산나트륨 (692 mg, 6.53 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. EtOH를 증발시켰고, 혼합물을 물로 희석하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 조질 생성물을 여과하고 HV중에서 건조시키고 순수한 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(850 mg, 75%). MS (ISP) 349.3 [(M+H)+] .
카복실산의 합성
일반적인 절차 III
Figure 112008074814488-pct00037
37% 염화수소산과 유기 용매(예를 들면 다이옥세인)의 1:1 혼합물중 또는 선택적으로 50% 수성 황산중 화합물 VII의 교반된 용액(1eq)을 약 2 내지 18시간 동안 환류 조건하에 가열하고, 냉각시키고 물로 부어 넣고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 추가로 결정화에 의해 정제하여(예를 들면 다이에틸 에터/헥세인) 화학식 IX의 화합물을 수득하였다.
실시예 D.1
4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.1)(0.35 g, 1.23 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.31 g, 83%). MS (EI) 302.0 [(M)+]; 융점 133 ℃.
실시예 D.2
4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.2)(0.83 g, 2.62 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.70 g, 80%). MS (ISN) 335.3 [(M-H)-]; 융점 154.5 ℃.
실시예 D.3
4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.3)(0.20 g, 0.67 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.14 g, 66%). MS (ISN) 317.1 [(M-H)-]; 융점 163.5 ℃.
실시예 D.4
4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.4)(0.66 g, 1.83 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.55 g, 79%). MS (ISN) 379.3 [(M)+]; 융점 12O ℃.
실시예 D.5
6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 B.5)(0.53 g, 1.88 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.484 g, 87%). MS (ISN) 300.1 [(M-H)-] 및 302.0 [(M+2-H)-]; 융점 >250 ℃.
실시예 D.6
4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.7)(1.61 g, 5.06 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(1.25 g, 73%). MS (ISN) 335.3 [(M-H)-]; 융점 126℃.
실시예 D.7
4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.8)(0.89 g, 2.99 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.85 g, 90%). MS (ISN) 315.3 [(M-H)-]; 융점 127℃.
실시예 D.8
4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.10)(0.56 g, 2.13 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하였다(0.29 g, 48%). MS (ISN) 281.1 [(M-H)-] .
실시예 D.9
4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.11)(0.164 g, 0.5 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 73%). MS (ISN) 351.1 [(M+H)+]; 융점 130 ℃.
실시예 D.10
4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카보나이트릴(실시예 B.9)(0.58 g, 2.53 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 오렌지색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 24%). MS (ISN) 247.3 [(M-H)-]; 융점 105.5 ℃.
실시예 D.11
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 B.12)(0.60 g, 2.29 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.291 g, 45%). MS (ISN) 280.3 [(M-H)-] .
실시예 D.12
4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 B.6)(0.60 g, 2.0 mmol)로부터 일반적인 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.272 g, 43%). MS (ISN) 334.3 [(M-H)-].
브로모- 및 클로로 유도체(커플링 파트너)의 합성
Figure 112008074814488-pct00038
일반적인 절차 IVa(C,N 연결)
유기 용매(예를 들면 DMF 또는 NMP)중 화학식 V, VI, XXIV, XXV 또는 XXVIII의 화합물(1 eq), 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 유도체(1.5 eq) 및 탄산칼륨 또는 나트륨 하이드라이드(1 eq)의 교반된 혼합물을 130 내지 150℃에서, 분석이(예를 들면 tlc 또는 HPLC이) 화학식 VI의 화합물의 완전한 전환을 나타낼 때까지 가열하고, 냉각시키고, 물 위로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(예를 들면 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 화학식 X의 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 IVb (C,C 연결 A- 스즈키 커플링(Suzuki coupling))
유기 용매(예를 들면 1,2-다이메톡시-에탄)중 화학식 V, VI, XXIV 또는 XXV의 화합물(1 당량), 붕소산 유도체(1.1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.03 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 1M 탄산나트륨 용액(2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 23시간 동안 80 내지 90℃까지 가열하였고, 냉각시키고, 얼음-물 상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(예를 들면 다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 화학식 X의 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 IVc (C,C 연결 B - 네기시 커플링(Negishi coupling))
프로토콜 a: 유기 용매(예를 들면 THF)중 커플링 파트너(요오다이드 또는 브로마이드)(1 당량)의 교반된 용액에 -65 ℃에서 아이소-프로필마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드(1 내지 2M/THF, 1.05 내지 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -45 내지 0 ℃에서 약 45분 동안 교반하고 아연 클로라이드 또는 브로마이드(1M/THF, 1.1 내지 1.3 당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 45분 동안 교반하고, 화학식 V, VI, XXIV 또는 XXV의 화합물(1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.01 내지 0.03 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 16시간 동안 50℃에서 교반하고, 냉각시키고 얼음-포화된 NaHCO3 용액상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(톨루엔)에 의해 추가로 정제하여 화학식 X의 화합물을 수득한다.
프로토콜 b: 유기 용매(예를 들면 THF)중 화학식 VI 또는 XXIV의 화합물(1 당량)의 교반된 용액에 -65 내지 -40 ℃에서 아이소-프로필마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드(1 내지 2M/THF, 1.05 내지 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 약 45분 동안 -45 내지 -10℃에서 교반하고, 아연 클로라이드 또는 브로마이드(1M/THF, 1.1 내지 1.3 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 45분 동안 실온에서 교반하고, 커플링 파트너(브로마이드, 요오다이드, 또는 트리플레이트)(1 내지 3 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0.01 내지 0.03 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 16시간 동안 50℃에서 교반하고, 냉각시키고, 얼음-포화 NaHCO3 용액상에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(예를 들면 MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(톨루엔)에 의해 추가로 정제하여 화학식 X의 화합물을 수득한다.
실시예 E.1
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(0.98 g, 3.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.66 g, 4.50 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.78 g, 59%). MS (EI) 438.0 [(M)+]; 융점 184.5 ℃.
실시예 E.2
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.1)(1.17 g, 4.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.88 g, 6.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(1.23 g, 76%). MS (EI) 404.0 [(M)+]; 융점 247 ℃.
실시예 E.3
2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(0.65 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.44 g, 2.20 mmol)로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.66 g, 73%). MS (EI) 446.0 [(M)+]; 융점 134 ℃.
실시예 E.4
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 Al)(0.59 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.44 g, 2.20 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.71 g, 86%). MS (EI) 413.9 [(M)+]; 융점 146 ℃.
실시예 E.5
4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.3)(1.21 g, 3.15 mmol) 및 시판되는 2-클로로-4-요오도-피리딘 [CAS No. 153034-86-7] (765 mg, 3.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.53 g, 45%). MS (ISP) 369.8 [(M+H)+]; 융점 l51 ℃.
실시예 E.6
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.4)(1.47 g, 3.52 mmol) 및 시판되는 2-클로로-4-요오도-피리딘 [CAS No. 153034-86-7] (860 mg 3.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.70 g, 49%). MS (ISP) 404.1 [(M+H)+]; 융점 144.5 ℃.
실시예 E.7
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.5)(1.0 g, 3.24 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.71 g, 4.86 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.98 g, 72%). MS (ISP) 420.9 [(M+H)+]; 융점 147 ℃.
실시예 E.8
2-(3-브로모-페닐)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.5)(0.5 g, 1.62 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.42 g, 2.20 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.54 g, 78%). MS (EI) 430.0 [(M)+]; 융점 98.5 ℃.
실시예 E.9
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.10)(0.5 g, 1.35 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이 미다졸 (0.30 g, 2.02 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.47 g, 72%). MS (ISP) 483.0 [(M+H)+]; 융점 147.5 ℃.
실시예 E.10
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-요오도-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.9)(0.43 g, 1.07 mmol) 및 시판되는 2-클로로-4-요오도-피리딘 [CAS No. 153034-86-7] (263 mg, 1.1 mmol)로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.20 g, 48%). MS (ISP) 386.0 [(M+H)+]; 융점 143.5 ℃.
실시예 E.11
2-(4-브로모-피라졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(0.98 g, 3.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-피라졸 (0.66 g, 4.50 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.83 g, 59%). MS (ISP) 437.0 [(M+H)+]; 융점 175.5 ℃.
실시예 E.12
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.11)(1.91 g, 8.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (1.76 g, 12.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(2.76 g, 98%). MS (ISP) 349.1 [(M+H)+]; 융점 176-178 ℃.
실시예 E.13
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.12)(2.73 g, 10.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (2.21 g, 15.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(3.20 g, 84%). MS (ISP) 383.0 [(M+H)+]; 융점 166-168 ℃.
실시예 E.14
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘(실시예 A.13)(0.80 g, 3.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.66 g, 4.50 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.71 g, 63%). MS (ISP) 375.1 [(M+H)+] .
실시예 E.15
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-피리미딘(실시예 A.14)(0.90 g, 4.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸(0.88 g, 6.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.09 g, 81%). MS (ISP) 335.1 [(M+H)+]; 융점 166-168 ℃.
실시예 E.16
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-메테인설폰일-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.15)(1.1 g, 3 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (0.70 g, 4 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.96 g, 66%). MS (ISP) 485.2 [(M+H)+] .
실시예 E.17
2-사이클로프로필-6-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.33)(1.0 g, 3 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (0.782 g, 4 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(1.44 g, 93%). MS (ISP) 456.2 [(M+H)+] .
실시예 E.18
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.30)(1.0 g, 3.7 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (0.857 g, 4.4 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.98 g, 62%). MS (ISP) 430.2 [(M+H)+] .
실시예 E.19
2-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 A.16)(10.14 g, 35 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (8.081 g, 42 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(2.80 g, 18%). MS (ISP) 450.0 [(M+H)+] 및 452 [(M+2+H)+] .
실시예 E.20
2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.19)(3.0 g, 8 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.954 g, 10 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 오렌지색 오일로서 수득하였다(3.28 g, 91%). MS (ISP) 446.0 [(M+H)+] 및 448.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.21
2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메 틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.32)(1.0 g, 2.6 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.573 g, 2.85 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(1.00 g, 98%). MS (ISP) 392.0 [(M+H)+] 및 394.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.22
2-(3-브로모-페닐)-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.34)(1.0 g, 2.43 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.573 g, 2.85 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.91 g, 89%). MS (ISP) 418.1 [(M+H)+] 및 420.1 [(M+2+H)+] .
실시예 E.23
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.19)(2.22 g, 6 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (1.28 g, 6.6 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(2.70 g, 86%, 92% 순도). MS (ISP) 484.2 [(M+H)+] .
실시예 E.24
5'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.32)(2.0 g, 5.2 mmol) 및 시판되는 3-브로모-피리딘-붕소산 [CAS-No. 452972-09-07](선택적으로 시판되는 3,5-다이브로모피리딘으로부터 제조됨; 문헌[Tetrahedron 2002, 58(17), 3323] 또는 [Synthesis 2003, (7), 1035] 참조)(1.152 g, 5.7 mmol)로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.70 g, 83%). MS (ISP) 393.0 [(M+H)+] 및 395.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.25
5'-브로모-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.34)(2.0 g, 4.86 mmol) 및 시판되는 3-브로모-피리딘-붕소산 [CAS-No. 452972-09-07](선택적으로, 시판되는 3,5-다이브로모피리딘으로부터 제조됨; 문헌[Tetrahedron 2002, 58(17), 3323] 또는 [Synthesis 2003, (7), 1035] 참조)(1.079 g, 5.34 mmol)로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.55 g, 76%). MS (ISP) 419.1 [(M+H)+] 및 421.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.26
6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(1.09 g, 3.0 mmol), i-PrMgBr/ZnBr2 및 시판되는 2,6-다이브로모피리딘(2.13 g, 9 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.826 g, 70%). MS (ISP) 393.0 [(M+H)+] 및 394.8 [(M+2+H)+] .
실시예 E.27
2'-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.19)(1.11 g, 3.0 mmol), 시판되는 2-클로로-4-요오도-피리딘 [CAS No. 153034-86-7] (740 mg, 3.1 mmol) 및 i-PrMgCl/ZnCl2로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.601 g, 50%). MS (ISP) 403.3 [(M+H)+] 및 405.2 [(M+2+H)+].
실시예 E.28
2'-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.32)(3.0 g, 7.8 mmol), 시판되는 2-클로로- 4-요오도-피리딘 [CAS No. 153034-86-7] (1.92 g, 8.0 mmol) 및 i-PrMgCl/ZnCl2로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.5O g, 55%). MS (ISP) 349.2 [(M+H)+] 및 351 [(M+2+H)+] .
실시예 E.29
2'-클로로-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.34)(2.7 g, 7.0 mmol), 시판되는 2-클로로-4-요오도-피리딘 [CAS No. 153034-86-7] (1.62 g, 6.8 mmol) 및 i-PrMgCl/ZnCl2로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 a에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.75 g, 30%). MS (ISP) 375.2 [(M+H)+] 및 377.1 [(M+2+H)+] .
실시예 E.30
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 A.27)(2.3 g, 10 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸(2.248 g, 12 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(2.1 g, 55%). MS (ISP) 396.0 [(M+H)+] .
실시예 E.31
5'-브로모-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-[2,3']바이피리딘일
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-요오도-6-메틸-피리딘(실시예 A.29)(2.15 g, 6.5 mmol) 및 시판되는 3-브로모-피리딘-붕소산[CAS-No. 452972-09-07] (선택적으로 시판되는 3,5-다이브로모피리딘으로부터 제조됨; 문헌[Tetrahedron 2002, 58(17), 3323 또는 Synthesis 2003, (7), 1035] 참조)(1.448 g, 7.1 mmol)로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.35 g, 57%). MS (ISP) 358.9 [(M+H)+], 360.9 [(M+2+H)+] 및 363.0 [(M+4+H)+] .
실시예 E.32
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-요오도-6-메틸-피리딘(실시예 A.29)(1.5 g, 5 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.005 g, 5 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 8.4%). MS (ISP) 358.0 [(M+H)+], 360.0 [(M+2+H)+] 및 362.2 [(M+4+H)+] .
실시예 E.33
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.35)(0.99 g, 2.14 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.35 g, 36%). MS (EI) 447.1 [(M)+]; 융점 145.5℃.
실시예 E.34
2-(3-브로모-페닐)-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.10)(0.25 g, 0.67 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.17 g, 0.85 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.32 g, 97%). MS (EI) 492.0 [(M)+]; 융점 108℃.
실시예 E.35
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.6)(0.50 g, 1.45 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸(0.32 g, 2.18 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.34 g, 51%). MS (EI) 455.1 [(M)+]; 융점 164.5℃.
실시예 E.36
2-(3-브로모-페닐)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.6)(0.50 g, 1.45 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.38 g, 1.89 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.31 g, 46%). MS (EI) 464.0, 466.0 [(M)+]; 융점 11l℃.
실시예 E.37
2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.7)(0.50 g, 1.53 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.40 g, 1.99 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하였다(0.71 g, 83%). MS (EI) 447.7 [(M)+] .
실시예 E.38
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.36)(1.11 g, 2.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.47 g, 44%). MS (ISP) 406.1 [(M+H)+]; 융점 184.5℃.
실시예 E.39
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.7)(0.50 g, 1.53 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.34 g, 2.31 mmol)로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.38 g, 57%). MS (ISP) 439.0 [(M+H)+]; 융점 225.5℃.
실시예 E.40
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-다이클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.8)(0.50 g, 1.63 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.36 g, 2.45 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.52 g, 76%). MS (ISP) 419.0 [(M+H)+]; 융점 229.5℃.
실시예 E.41
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-다이클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.8)(0.50 g, 1.63 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.425 g, 2.12 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.34 g, 49%). MS (ISN) 426.2 [(M-H)-]; 융점 95.5℃.
실시예 E.42
2'-클로로-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리미딘일
표제 화합물을 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.4)(1.0 g, 2.39 mmol) 및 2,4-다이클로로-피리미딘(0.356 g, 2.39 mmol)로부터 일반적인 절차 IVc에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.49 g, 50%). MS (EI) 404.1 [(M)+]; 융점 152℃.
실시예 E.43
4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.37)(0.94 g, 2.36 mmol)로부터 일반적인 절차 IVc에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.49 g, 54%). MS (ISP) 384.1 [(M+H)+]; 융점 143℃.
실시예 E.44
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.11)(1.0 g, 4.18 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.09 g, 5.43 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.5 g, 33%). MS (ISP) 361.0 [(M+H)+]; 융점 123 ℃.
실시예 E.45
4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.11)(0.24 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.21 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.23 g, 73%). MS (ISP) 316.1 [(M+H)+]; 융점 175 ℃.
실시예 E.46
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.12)(0.27 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.21 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.175 g, 50%). MS (ISP) 350.4 [(M+H)+]; 융점 147 ℃.
실시예 E.47
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.12)(0.5 g, 1.83 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.48 g, 2.39 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하 였다(0.11 g, 15%). MS (ISP) 395.0 [(M+H)+]; 융점 102.5 ℃.
실시예 E.48
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.38)(0.68 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.44 g, 3.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.79 g, 88%). MS (ISP) 452.9 [(M+H)+]; 융점 191 ℃.
실시예 E.49
2-(3-브로모-페닐)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.38)(0.68 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.44 g, 2.20 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.23 g, 25%). MS (EI) 462.1 [(M)+]; 융점 102.5 ℃.
실시예 E.50
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플 루오로메틸-피리미딘(실시예 A.38)(0.68 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.35 g, 2.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.33 g, 39%). MS (ISP) 418.3 [(M+H)+]; 융점 105.5 ℃.
실시예 E.51
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.40)(0.40 g, 1.4 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸(0.31 g, 2.1 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.54 g, 97%). MS (ISP) 399.0 [(M+H)+]; 융점 157.5 ℃.
실시예 E.52
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.40)(0.401 g, 1.4 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.286 g, 1.82 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 22%). MS (ISP) 364.1 [(M+H)+]; 융점 92 ℃.
실시예 E.53
2-(3-브로모-페닐)-4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.40)(0.401 g, 1.4 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.366 g, 1.82 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하였다(0.13 g, 23%). MS (ISP) 409.2 [(M+H)+] .
실시예 E.54
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.39)(0.85 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.44 g, 3.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.83 g, 78%). MS (ISP) 535.0 [(M+H)+]; 융점 l59 ℃.
실시예 E.55
2-(3-브로모-페닐)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.39)(0.85 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.44 g, 2.19 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.97 g, 80%). MS (EI) 544.1 [(M)+]; 융점 122 ℃.
실시예 E.56
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.39)(0.85 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.35 g, 2.22 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.71 g, 70%). MS (EI) 501.1 [(M)+]; 융점 138 ℃.
실시예 E.57
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.42)(0.65 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.44 g, 3.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.64 g, 73%). MS (ISP) 439.1 [(M+H)+]; 융점 158.5 ℃.
실시예 E.58
2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페 닐)-피리미딘(실시예 A.42)(0.65 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.44 g, 2.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.43 g, 48%). MS (EI) 448.0 [(M)+]; 융점 102.5 ℃.
실시예 E.59
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.42)(0.65 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.35 g, 2.22 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.59 g, 73%). MS (ISP) 404.0 [(M+H)+]; 융점 147 ℃.
실시예 E.60
2-(4-브로모-2-메틸-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(0.65 g, 2.0 mmol) 및 시판되는 4-브로모-2-메틸-이미다졸 (0.48 g, 3.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.73 g, 81%). MS (ISP) 451.0 [(M+H)+]; 융점 174 ℃.
실시예 E.61
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.41)(0.4 g, 1.46 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸(0.32 g, 2.18 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.33 g, 59%). MS (ISP) 385.0 [(M+H)+]; 융점 219.5 ℃.
실시예 E.62
2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.41)(0.4 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.38 g, 1.89 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 오렌지색 고형물로서 수득하였다(0.23 g, 40%). MS (ISP) 394.9 [(M+H)+]; 융점 132.5 ℃.
실시예 E.63
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.41)(0.4 g, 1.46 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.3 g, 1.9 mmol)로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 29%). MS (ISP) 350.2 [(M+H)+]; 융점 155 ℃.
실시예 E.64
2-(4-브로모-2-메틸-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.12)(0.4 g, 1.47 mmol) 및 시판되는 4-브로모-2-메틸-이미다졸(0.35 g, 2.17 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.41 g, 70%). MS (ISP) 399.0 [(M+H)+]; 융점 180 ℃.
실시예 E.65
2-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.12)(0.4 g, 1.47 mmol) 및 시판되는 3-클로로-lH-[1,2,4]트라이아졸(0.22 g, 2.17 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.36 g, 72%). MS (ISP) 340.0 [(M+H)+]; 융점 137.5 ℃.
실시예 E.66
2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.43)(0.4 g, 1.33 mmol) 및 시판되는 4-브로모-이미다졸 (0.29 g, 2.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.5 g, 91%). MS (ISP) 413.1 [(M+H)+]; 융점 185 ℃.
실시예 E.67
2-(4-요오도-5-메틸-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(0.33 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-5-메틸-이미다졸 (0.25 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.43 g, 85%). MS (ISP) 498.8 [(M+H)+]; 융점 202 ℃.
실시예 E.68
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(1.31 g, 4.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (0.85 g, 4.4 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 분홍색 고형물로서 수득하였다(1.88 g, 97%). MS (ISP) 485.3 [(M+H)+]; 융점 194 ℃.
실시예 E.69
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.11)(1.67 g, 7.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (2.04 g, 10.5 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(1.97 g, 71%). MS (ISP) 397.1 [(M+H)+]; 융점 184 ℃.
실시예 E.70
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.1)(1.76 g, 6.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (1.28 g, 6.6 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색으로서 수득하였다(2.59 g, 96%). MS (ISP) 451.0 [(M+H)+]; 융점 258 ℃.
실시예 E.71
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.12)(2.34 g, 8.58 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (2.50 g, 12.9 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(2.67 g, 72%). MS (ISP) 431.1 [(M+H)+]; 융점 167 ℃.
실시예 E.72
4-(3-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.44)(3.12 g, 10.6 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (2.27 g, 11.7 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(4.0 g, 83%). MS (ISP) 451.0 [(M+H)+]; 융점 202 ℃.
실시예 E.73
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.38)(2.04 g, 6.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (1.28 g, 6.6 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(2.83 g, 95%). MS (ISP) 499.3 [(M+H)+]; 융점 190 ℃.
실시예 E.74
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.7)(1.97 g, 6.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (1.28 g, 6.6 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(2.67 g, 92%). MS (ISP) 485.1 [(M+H)+]; 융점 223 ℃.
실시예 E.75
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.41)(3.83 g, 14.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (4.07 g, 21.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(1.41 g, 24%). MS (ISP) 431.0 [(M+H)+]; 융점 224.5 ℃.
실시예 E.76
4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.47)(3.5 g, 13.8 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸(2.95 g, 15.2 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(2.67 g, 92%). MS (ISP) 485.1 [(M+H)+]; 융점 223 ℃.
실시예 E.77
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 A.47)(3.84 g, 15.2 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(3.2 g, 15.9 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(2.87 g, 51%). MS (ISP) 375.1 [(M+H)+]; 융점 108 ℃.
실시예 E.78
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.46)(1.50 g, 5.1 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (1.48 g, 7.63 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(2.23 g, 97%). MS (ISP) 452.9 [(M+H)+]; 융점 206℃.
실시예 E.79
4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.45)(1.5 g, 5.4 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (1.58 g, 8.15 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(2.23 g, 95%). MS (ISP) 435.0 [(M+H)+]; 융점 235℃.
실시예 E.80
2-(4-브로모-티아졸-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(4.0 g, 9.36 mmol) 및 시판되는 2,4-다이브로모-티아졸 (2.53 g, 10.41 mmol)로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(1.22 g, 31%). MS (ISP) 399.1 [(M+H)+] 및 401.1 [(M+2+H)+] .
실시예 E.81
2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.26)(65%) 및 2-요오도-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.49)(35%)(5.5 g, 4.62 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.02 g, 5.1 mmol)의 혼합물로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.43 g, 69%). MS (ISP) 446.0 [(M+H)+] 및 448 [(M+2+H)+]
실시예 E.82
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 A.50)(9 g, 약 35% 순수, 약 8.2 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.80 g, 9 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.7 g, 50%). MS (ISP) 412.0 [(M+H)+], 414.1 [(M+2+H)+] 및 416.1 [(M+4+H)+] .
실시예 E.83
2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(10.89 g, 30 mmol) 및 시판되는 2,4-다이클로르피리미딘(4.47 g, 30 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(7.2 g, 68%). MS (ISP) 350.2 [(M+H)+] 및 352 [(M+2+H)+] .
실시예 E.84
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 A.51)(3.5 g, 12.8 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (2.99 g, 15.4 mmol)로부 터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 회색 고형물로서 수득하였다(0.9O g, 16%). MS (ISP) 430.0 [(M+H)+], 432.1 [(M+2+H)+] 및 434.0 [(M+4+H)+] .
실시예 E.85
2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-요오도-6-메틸-피리딘(실시예 A.52)(5.5 g, 약 60% 순수, 약 9 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.82 g, 9.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.3 g, 36%). MS (ISP) 391.9 [(M+H)+], 394.0 [(M+2+H)+], 396.0 [(M+4+H)+] 및 398.0 [(M+6+H)+] .
실시예 E.86
2-(5-브로모-티오펜-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(1.00 g, 2.75 mmol) 및 시판되는 5-브로모티오펜-2-붕소산(0.570 g, 2.75 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.480 g, 43%). MS (ISP) 398.0 [(M+H)+] 및 400.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.87
2-(5-브로모-티오펜-2-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-요오도-6-메틸-피리딘(실시예 A.52)(1.0 g, 약 80% 순수, 약 2.75 mmol) 및 시판되는 5-브로모티오펜-2-붕소산(0.568 g, 2.75 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.480 g, 46%). MS (ISP) 397.9 [(M+H)+], 400.0 [(M+2+H)+], 402.1 [(M+4+H)+] 및 404.2 [(M+6+H)+] .
실시예 E.88
2-(4-브로모-티오펜-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(4.0 g, 9.36 mmol) 및 시판되는 2,4-다이브로모티오펜 (2.518 g, 10.41 mmol)로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(2.12 g, 54%). MS (ISP) 398.0 [(M+H)+] 및 400.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.89
2-(3-브로모-페닐)-6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-요오도-6-메틸-피리딘(실시예 A.54)(2.1 g, 약 62% 순수, 약 3.45 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.693 g, 3.45 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하였다(1.0 g, 71%). MS (ISP) 406.2 [(M+H)+] 및 408.2 [(M+2+H)+] .
실시예 E.90
2-(3-브로모-페닐)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.55)(1.6 g, 4.15 mmol) 및 시판되는 3-브로모벤젠붕소산(0.751 g, 3.74 mmol)으로부터 일반적인 절차 Iba에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하였다(1.39 g, 85%). MS (ISP) 392.0 [(M+H)+] 및 394.1 [(M+2+H)+].
실시예 E.91
4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 4-벤조[1,3] 다이옥솔-5-일-6-메틸-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.56)(1.1 g, 3.04 mmol) 및 시판되는 3-브로모벤젠붕소산(0.611 g, 3.04 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 무색 검으로서 수득하였다(0.44 g, 39%). MS (ISP) 368.0[(M+H)+] 및 370.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.92
2-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.17)(1.628 g, 5.0 mmol) 및 시판되는 3-클로로-lH-(l,2,4)트 라이아졸(0.776 g, 7 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.651 g, 84%). MS (ISP) 393.1 [(M+H)+] 및 395 [(M+2+H)+] .
실시예 E.93
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.26)(2.0 g, 6.14 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸 (1.31 g, 6.75 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.90 g, 82%). MS (ISP) 484.1 [(M+H)+] .
실시예 E.94
2'-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 2-요오도-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.58)(5.45 g, 15 mmol) 및 시판되는 2-클로로피리딘 붕소산(2.48 g, 15.75 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(3.82 g, 73%). MS (ISP) 349.2 [(M+H)+] 및 351 [(M+2+H)+] .
실시예 E.95
2-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-메틸-피리딘
표제 화합물을 2-브로모-6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘(실시예 A.22)(0.94 g, 3.0 mmol) 및 시판되는 4-요오도-이미다졸(0.71 g, 3.3 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 노란색 검으로서 수득하였다(0.213 g, 18%). MS (ISP) 396.0 [(M+H)+].
실시예 E.96
6'-브로모-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 2-요오도-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.58)(5.81 g, 16 mmol), n-BuLi/ZnBr2 및 시판되는 2,6-다이브로모피리딘(5.31 g, 22.4 mmol)으로부터 문헌[Tetrahedron Letters 1996, 37(15), 2537] 및 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(2.34 g, 37%). MS (ISP) 393.0 [(M+H)+] 및 395.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.97
2-클로로-4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘
표제 화합물을 2-요오도-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.58)(2.55 g, 7.0 mmol), i-PrMgCl/ZnCl2 및 시판되는 2,4-다이클로로피리미딘(1.08 g, 7.21 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.896 g, 37%). MS (ISP) 350.3 [(M+H)+] 및 352 [(M+2+H)+].
실시예 E.98
2'-요오도-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘 일
표제 화합물을 2'-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.27)(0.403 g, 1.0 mmol)로부터 일반적인 절차 Ia 내지 d 요오다이드의 제조방법에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.436 g, 88%). MS (ISP) 495.1 [(M+H)+].
실시예 E.99
2'-클로로-4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.59)(2.0 g, 5.0 mmol) 및 시판되는 2-클로로피리딘 붕소산(0.758 g, 5.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(1.50 g, 82%). MS (ISP) 379.2 [(M+H)+] 및 381 [(M+2+H)+] .
실시예 E.100
2-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-요오도-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.4)(0.900 g, 2.15 mmol), n-BuLi/ZnBr2 및 시판되는 2,6-다이브로모피리딘(0.510 g, 2.15 mmol)으로부터 문헌[Tetrahedron Letters 1996, 37(15), 2537] 및 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 노란색 오일 로서 수득하였다(0.658 g, 60%, 88% 순도). MS (ISP) 447.8 [(M+H)+] 및 450.0 [(M+2+H)+] .
실시예 E.101
2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.46)(1.50 g, 5.1 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.23 g, 6.12 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.23 g, 58%). MS (EI) 416.0 [(M)+]; 융점 103℃.
실시예 E.102
2-(3-브로모-페닐)-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.45)(1.50 g, 5.42 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.31 g, 6.52 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.17 g, 54%). MS (EI) 395.9, 397.9 [(M)+]; 융점 111℃.
실시예 E.103
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.45)(1.5 g, 5.42 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(1.02 g, 6.48 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물 로서 수득하였다(0.49 g, 26%). MS (ISP) 354.2 [(M+H)+]; 융점 138.5℃.
실시예 E.104
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.46)(1.5 g, 5.09 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.96 g, 6.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.51 g, 27%). MS (ISP) 372.0 [(M+H)+]; 융점 151.5℃.
실시예 E.105
2-(3-브로모-페닐)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.60)(1.50 g, 4.35 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(0.96 g, 4.78 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.23 g, 61%). MS (EI) 466.0 [(M)+]; 융점 109℃.
실시예 E.106
2-(3-브로모-페닐)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(2,4-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.61)(1.50 g, 4.58 mmol) 및 시판되는 3-브 로모-벤젠-붕소산(1.01 g, 5.03 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.26 g, 61%). MS (EI) 447.9 [(M)+]; 융점 124.5℃.
실시예 E.107
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.61)(1.50 g, 4.35 mmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-붕소산(0.75 g, 4.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(0.64 g, 35%). MS (ISP) 422.0 [(M+H)+]; 융점 146℃.
실시예 E.108
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.10)(0.99 g, 2.14 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.35 g, 36%). MS (EI) 447.1[(M)+]; 융점 145.5℃.
실시예 E.109
2-(3-브로모-페닐)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.6)(1.79 g, 5.19 mmol) 및 시판되는 3-브로모-벤젠-붕소산(1.15 g, 5.73 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.94 g, 39%). MS (EI) 464.0, 466.0 [(M)+]; 융점 111℃.
실시예 F.1
N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드
THF(500 mL)중 시판되는 5-브로모-N-tert-부틸-티오펜-2-설폰아마이드(16.9 g, 56.7 mmol) 및 시판되는 트라이아이소프로필 보레이트(39.4 g, 0.21 mol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 부틸리튬(1.6 M/헥세인, 131 mL, 0.21 mol)을 온도가 -65 ℃를 넘지 않도록 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 물(500 mL)을 -20℃에서 적가하였다. 층을 분리하고, 물 상을 다이에틸 에터(4 x 200 mL)로 추출하고, 이후 2N HCl을 첨가하였다(120 mL). 산성 물 층을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시키고 밝은 갈색 검(12.3 g, 83%)을 수득하고, 이를 톨루엔(400 mL)중에 용해한다. 피나콜(16.6 g, 0.14 mol) 및 p-톨루엔설폰산(0.27 g, 1.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼 합물을 3시간 동안 환류 조건하에 가열하고 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 헥세인(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헥세인으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(9.3 g, 57%). MS (EI) 345.2 [(M)+]; 융점 127 ℃.
실시예 F.2
3-설파모일-벤젠붕소산
단계 1) THF(150 mL)중 시판되는 3-브로모벤젠붕소산 메틸다이에탄올아민 에스터(5 g, 17.6 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (1.6 M/헥세인, 11.0 mL, 17.6 mmol) 을 -78℃에서 3분 기간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 기체성 이산화황(약 7.5 g, 117 mmol)을 첨가하고 즉각적인 침전 및 내부 온도에서 40℃의 증가를 유발하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 침전된 리튬 설포네이트를 질소하에 여과에 의해 단리하고 THF로 세척하고 HV중 건조시켜 백색 고형물로서 수득하였다(5.1g, 순도 95%, 100% 수율)(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312] 참조).
단계 2) N-클로로숙신이마이드(1.015 g, 7.6 mmol)를 상기 제조된 CH2Cl2 (14 mL)중 리튬 3-(6-메틸-[l,3,6,2]다이옥사자보로칸-2-일)-벤젠설피네이트(2 g, 7.27 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 25% 암모늄 하이드록사이드(1.09 mL, 14.5 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 다시 교반하고, 이어서 완전히 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로 서 수득하였다(1.38 g, 94%)(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312] 참조). MS (ISP) 200.4 [(M-H)-].
실시예 F.3
3-설파모일-피리딘-5-붕소산
단계 1) 톨루엔 (50 mL)중 3-브로모피리딘-5-붕소산 [CAS-no. 452972-09-7] (10 g, 50 mmol) 및 N-메틸다이에탄올아민 (5.9 g, 50 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 23℃에서 교반하고, 이어서 완전히 증발시키고 헵테인으로 분쇄하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-메틸-[l,3,6,2]다이옥사자보로케인(14.1 g, 100%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 285.0 [(M+H)+].
단계 2) THF(150 mL)중 상기 설명된 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-메틸-[1,3,6,2] 다이옥사자보로케인(5 g, 17.6 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.6 M/헥세인, 11.0 mL, 17.6 mmol)을 3분에 걸쳐 -78℃에서 적가하고 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 기체성 이산화황(약 7.5 g, 117 mmol)을 첨가하여 즉시의 침전 및 내부 온도에서 40℃의 증가를 유도하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반하였다. 침전된 리튬 설피네이트를 질소하에 여과에 의해 단리하고, THF로 세척하고 HV중 건조하여 백색 고형물로서 수득하였다(5.5 g, 순도 88%, 100% 수율)(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312] 참조).
단계 3) N-클로로숙신이마이드(0.937 g, 7.01 mmol)를 CH2Cl2 (14 mL)중 상기 제조된 리튬 5-(6-메틸-[l,3,6,2]다이옥사자보로칸-2-일)-피리딘-3-설피네이 트(2 g, 7.24 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 25% 암모늄 하이드록사이드(1.00 mL, 13.4 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 다시 교반하고, 이어서 완전히 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(1.28 g, 88%)로서 수득하였다(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312] 참조). MS (ISP) 201.4 [(M-H)-] .
실시예 F.4
3-(2,2-다이메틸-프로필옥시설폰일)-벤젠붕소산
단계 1) 3-브로모-벤젠설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터: 시판되는 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(10 g, 39 mmol) 및 2,2-다이메틸-1-프로판올(5.18 g, 59 mmol)을 10℃까지 냉각시키고, 이어서 피리딘(6.3 mL, 78 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 시트르산(5%)으로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 3-브로모-벤젠설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터 (11.48 g, 96%)를 회백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2) THF(45 mL)중 상기 제조된 3-브로모-벤젠설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터 (9.83 g, 32 mmol) 및 트라이아이소프로필 보레이트(13.4 mL, 58 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi(1.6 M/헥세인, 20 mL, 32 mmol)을 첨가하면서 내부 온도를 -65℃ 아래로 유지하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 더 많은 n-BuLi (4.0 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1 M H2SO4-용액(40 mL)으로 급랭하고, 약 20℃까지 신속하게(수조) 데우고 10분 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(9.00 g, 103%). MS (ISN) 271.4 [(M-H)-] .
실시예 F.5
2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-4-붕소산
단계 1) 4-브로모-2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘: 톨루엔 (40 mL)중 시판되는 2-아미노-4-브로모피리딘(3.254 g, 19 mmol) 및 아세토닐아세톤 (2.5 mL, 21 mmol)에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(36 mg, 1 mol%)를 첨가하고 1시간 동안 환류한 후, 딘 스타크 트랩을 설치하고 또 다른 1시간 동안 환류하였다. 용매를 진공중 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3-용액으로 3회 추출하고, 유기층을 결합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 갈색 액체를 수득하고, 이를 n-헵테인 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 정제하여 4-브로모-2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘(2.30 g, 50%)을 노란색 액체로서 수득하였다. MS (ISP) 251.1[(M+H)+] 및 253.0[(M+2+H)+].
단계 2) THF(40 mL)중 상기 제조된 4-브로모-2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피 리딘(1.95 g, 7.77 mmol) 및 트라이아이소프로필 보레이트(2.68 mL, 11.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(1.6 M/헥세인, 4.85 mL, 7.77 mmol)을 첨가하면서 내부 온도를 -65 ℃ 아래로 유지하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반을 계속하고, 이어서 더 많은 트라이아이소프로필 보레이트(2.68 mL, 11.6 mmol) 및 n-BuLi(4.85 mL, 7.77 mmol)를 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaH2PO4-용액으로 급랭하고, 약 20℃까지 신속하게 데우고(수조) 10분 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하여 표제 화합물을 노란색 발포체로서 수득하고(2.1 g, 100%, 80% 순도), 이를 추가로 정제없이 사용하였다. MS (ISN) 215.3 [(M-H)-] .
실시예 F.6
N-tert-부틸-3-(6-트라이부틸스탠나닐-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드
단계 1) 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-N-tert-부틸-벤젠설폰아마이드: DME (80 mL) 및 수성 탄산나트륨 (1 M, 40 mL, 40 mmol)중 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(5.142 g, 20 mmol), 시판되는 2,6-다이브로모피리딘(14.2 g, 60 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.156 g, 5 mol%)의 혼합물을 18시간 동안 아르곤 분위기하에 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 n-헵테인 /에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-N-tert-부틸-벤젠설폰아마이드(6.60 g, 89%)를 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 369.1 [(M+H)+] 및 371.0 [(M+2+H)+].
단계 2) 톨루엔(135 mL)중 상기 설명한 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-N-tert-부틸-벤젠설폰아마이드(4.6 g, 12 mmol), 헥사부틸다이스탄네인(9.9 mL, 19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (144 mg, 1 mol%)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 n-헵테인/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제하고 표제 화합물(1.66 g, 23%)을 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 580.7 [(M+H)+].
실시예 F.7
6-(3-tert-부틸설파모일-페닐)-피리딘-2-카복사미디늄 아세테이트
아세트산(10 mL)중 6-(3-tert-부틸설파모일-페닐)-N-하이드록시-피리딘-2-카복스아미딘(실시예 C.7)(830 mg, 2.38 mmol)의 혼합물에 23℃에서 아세트산 무수물(0.34 mL, 3.57 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하였고, 이어서 숯상 10% Pd(84 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 수소화하였다(1 bar 수소). 촉매를 여과제거하였고, 아세트산으로 세척하고, 용매를 증발시키고 표제 화합물(1.38 g, 148%, 과량의 아세트산을 함유함)을 밝은 노란색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다(cf. Synth. Commun. 1996, 26(23), 4351). MS (ISP) 333.1 [(M+H)+].
실시예 G.1
2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
THF(5 mL)중 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.68)(0.48 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 1.22 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반되게 하고, 트라이부틸주석 클로라이드(0.43 g, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 (에틸아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(0.27 g, 42%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 649.2 [(M+H)+] .
실시예 G.2
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
THF(5 mL)중 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.70)(0.45 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 1.22 mL, 1.22 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(0.43 g, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 (에틸아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물(0.29 g, 47%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 615.3 [(M+H)+] .
실시예 G.3
4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘
THF(7 mL)중 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.69)(0.40 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드( 1M/THF, 1.22 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(0.43 g, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 (에틸아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(0.47 g, 84%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였 다. MS (ISP) 561.2 [(M+H)+].
실시예 G.4
4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘
THF(7 mL)중 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.75)(0.43 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 1.22 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(0.43 g, 1.33 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물으로 실온에서 5시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL) 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.55 g, 92%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 593.2 [(M+H)+].
실시예 G.5
4-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
THF(7 mL)중 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.71)(0.43 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아이소 프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 1.22 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(0.43 g, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.55 g, 93%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 595.3 [(M+H)+] .
실시예 G.6
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
THF(21 mL)중 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.74)(1.46 g, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 3.6 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(1.27 g, 3.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(70 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(70 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 알록스상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.47 g, 24%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 649.2 [(M+H)+] .
실시예 G.7
4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
THF(21 mL)중 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.73)(1.49 g, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 3.6 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(1.27 g, 3.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(70 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(70 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 알록스상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.33 g, 17%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 663.3 [(M+H)+] .
실시예 G.8
4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘
THF(20 mL)중 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸 -피리미딘(실시예 E.76)(1.03 g, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 3.05 mL, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(1.14 g, 3.5 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 알록스상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸아세테이트/헵테인) 표제 화합물(1.19 g, 83%)을 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 575.3 [(M+H)+].
실시예 G.9
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산
THF(60 mL)중 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.21)(4.00 g, 10.2 mmol) 및 트라이아이소프로필 보레이트(2.23 g, 11.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(1.6 M/헥세인, 6.50 mL, 10.4 mmol)를 첨가하면서 내부 온도를 -65℃ 아래로 유지하였다. -78℃에서 45분 동안 교반을 계속하고, 트라이아이소프로필 보레이트(1.11 g, 5.9 mmol) 및 n-BuLi (1.6 M/헥세인, 3.25 mL, 5.2 mmol)를 다시 첨가하고 교반을 -78℃에서 30분 동안 계속하였다. NaH2PO4?2H2O의 1M 수성 용액을 첨가하고, 고형 NaCl로 포화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다(4.39 g, 96%). MS (ISP) 358.2 [(M+H)+]; 융점 140 ℃ (분해).
실시예 G.10
3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산
TBME (80 mL)중 2-(3-브로모-페닐)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.90)(1.23 g, 3.13 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi(1.6 M/헥세인, 3.2 mL, 5.0 mmol)을 첨가하면서 내부 온도를 -60 ℃ 아래로 유지하고(약 3 min), -78 ℃에서 25분 동안 교반을 계속하고, 트라이아이소프로필 보레이트(1.5 mL, 6.27 mmol)를 신속하게 첨가하면서, 내부 온도를 -60℃까지 올리고, -78℃에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 1M NaH2PO4?2H2O-용액을 첨가하여 급랭하고, 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 0℃까지 가온하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. EtOAc 및 염수로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공중에 제거하면 표제 화합물이 밝은 갈색 발포체로서 남고(1.20 g, 70.5%, 순도: 65.8%), 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ISP) 358.2 [(M+H)+] .
실시예 G.11
2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
THF(50 mL)중 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.23)(4.83 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 i-PrMgCl?LiCl(1 M/THF, 11 mL, 11 mmol)를 신속하게 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, Bu3SnCl(3.25 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 23℃에서 14시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl-용액상으로 부어 넣고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면, 갈색 오일이 남고, 이를 헵테인/EtOAc 4:1을 사용하여 신속한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일을 수득하였다(4.42 g, 62%, 약 90% 순수). MS (ISP) 647.3 [(M+H)+] .
실시예 G.12
2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
THF(15 mL)중 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.93)(1.2 g, 2.48 mmol)의 용액에 0℃에서 i-PrMgCl? LiCl(1 M/THF, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 신속하게 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 Bu3SnCl(0.94 mL, 3.48 mmol)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 23℃에서 48시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl-용액상으로 부어 넣고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 에 용매를 제거하면 갈색 오일이 남고, 이를 헵테인/메틸렌 클로라이드를 사용하여 알록스(중성) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일을 수득하였다(1.7 g, 106%, 약 90% 순수). MS (ISP) 648.3 [(M+H)+] .
실시예 G.13
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
THF(14 mL)중 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.78)(0.9 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 2.44 mL, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(0.87 g, 2.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.42 g, 34%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 616.9 [(M+H)+] .
실시예 G.14
4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
THF(14 mL)중 4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.79)(0.87 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 O℃에서 아이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(1M/THF, 2.44 mL, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이부틸주석 클로라이드(0.87 g, 2.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 이어서 조질 생성물을 실리카겔을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여(에틸아세테이트/헵테인) 표제 화합물(0.69 g, 58%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 598.7 [(M+H)+] .
실시예 H.1
2-클로로-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드
포화 NaHCO3 용액(35 mL) 및 에틸 아세테이트(17 mL)중 tert-부틸아민 (5.03 g, 68.8 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃(얼음물 욕)에서 2-클로로-티아졸-5-설폰일 클로라이드 [CAS-No. 88917-11-7] (5.0 g, 22.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 추출하였다. 이어서 물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 다시 추출하였다. 결합된 유기층들을 2N HCl 용액(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다(4.9 g, 84%). MS (ISN) 253.1 [(M-H)-] , 융점 75 ℃.
실시예 H.2
5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
THF(50 mL)중 시판되는 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(478 mg, 5 mmol) 및 Et3N (0.75 mL, 5 mmol)의 용액에 0℃에서 5-브로모-피리딘-3-설폰일 클로라이드를 적가하고 [CAS-No. 65001-21-0] (문헌[J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389] 참조)(1.28 g, 5 mmol) 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 5% 시트르산으로 중성화에 의해 워크업하고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 밝은 갈색 고형물을 수득하고, 이를 헵테인/다이에틸 에터를 사용하여 분쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.25 g, 82%). MS (ISP) 309.2 [(M+H)+] , 311.1[(M+2+H)+]; 융점 112 ℃.
실시예 H.3
3-브로모-N-메톡시-벤젠설폰아마이드
THF(100 mL)중 시판되는 메톡시아민 하이드로클로라이드(1.96 g, 23.4 mmol) 및 2 M Na2CO3-용액(20 mL, 40 mmol)의 용액에 0℃에서 시판되는 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(2.5 g, 9.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반 하였다. 반응을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 밝은 갈색 고형물을 수득하고, 이를 다이옥세인(10 mL)중 1 M NaOH (10 mL)로 30분 동안 환류하여 다이설폰일화 생성물을 분리해 냈다. 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 밝은 갈색 고형물이 남고, 이를 헵테인/다이에틸 에터를 사용하여 분쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(1.3O g, 50%). MS (ISN) 264.0 [(M-H)-] 및 266.0 [(M+2-H)-] .
실시예 H.4
3-브로모-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드
다이옥세인(20 mL)중 시판되는 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(8.91 g, 100 mmol)의 용액에 5℃에서 시판되는 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(2.88 mL, 20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반하였다. 1 N HCl상으로 부어 넣고, EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(5.47 g, 89%). MS (ISN) 306.1 [(M-H)-] 및 308.2 [(M+2-H)-]; 융점 138 ℃.
실시예 H.5
2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드
포화 NaHCO3 용액(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)중 시판되는 tert-부틸아민 (3.76 mL, 35.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃(얼음물 욕)에서 시판되는 2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰일 클로라이드 [CAS-No. 292138-59-1] (5.0 g, 21.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 추출하였다. 물 층을 다시 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 2N HCl 용액(40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 표제 화합물(4.57 g, 79%)을 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ISN) 267.3 [(M-H)-].
실시예 I.1
3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드
1) 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.6)(1.0 g, 2.5 mmol) 및 3-(2,2-다이메틸-프로필옥시설폰일)-벤젠붕소산(실시예 F.4)(1.09 g, 4.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(1.28 g, 86%). MS (ISP) 595.7 [(M+H)+]; 융점 168.5℃.
2) 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터 (1.27 g, 2.13 mmol), 37% HCl(12.5 mL) 및 다이옥세인(12.5 mL)의 교반된 혼합물을 19시간 동안 환류 조건하에 가열하고 건조될 때까지 증발시켰다. 다이에틸 에터(50 mL)를 조질 생성물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 하이드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다(1.08 g, 90%). MS (ISN) 524.0 [(M-H)-]; 융점 407℃ (분해).
3) 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 하이드로클로라이드(0.14 g, 0.25 mmol), 티오닐 클로라이드(2 mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)의 교반된 용액을 2시간 동안 환류 조건하에 가열하고 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.145, 100%), 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (EI) 543.1 [(M)+]; 융점 171℃.
실시예 I.2
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드
DMF(20 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰산(실시예 345)(2.0 g, 4.25 mmol)의 현탁액에 23℃에서 티오닐 클로라이드(1.54 mL, 21.25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 SOCl2 (1.54 mL, 21.25 mmol)를 다시 첨가하고 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 얼음처럼 차가운 반-포화 NaHCO3-용액상으로 부어 넣고, 상을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득할 수 있고(2.0 g, 98%), 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ISP) 489.2 [(M+H)+] 및 491.1 [(M+2+H)+] .
실시예 I.3
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰일 클로라이드
1) 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터를 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(1.35 g, 3.02 mmol) 및 3-(2,2-다이메틸-프로필옥시설폰일)-벤젠붕소산(실시예 F.4)(1.31 g, 4.81 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(1.43 g, 80%). MS (ISP) 594.6 [(M+H)+]; 융점 157℃.
2) 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터 (1.42 g, 2.39 mmol), 2M 나트 륨 프로판올레이트 용액(3 mL, 6 mmol), 2-(다이에틸아미노)-에탄티올(0.37 g, 2.75 mmol) 및 다이옥세인(15 mL)의 교반된 혼합물을 24시간 동안 환류 조건하에 가열하고 증발시켰다. 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 물(50 mL)로 세척하였다. 물층을 결합하고 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 후자의 2개의 유기층들을 결합하고, 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 조질 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산을 갈색 고형물(0.91 g, 51%)로서 수득하였다. 티오닐 클로라이드(20 mL) 및 DMF(4 방울)를 첨가하고 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류 조건하에 가열하고, 증발시키고 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헵테인) 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.43 g, 33%). MS (ISP) 542.2 [(M)+]; 융점 176℃.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 실시예
실시예 1
4-(4-클로로-페닐)-2-이미다졸-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.1)(0.15 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 이미다졸 (0.034 g, 0.5 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.063 g, 39%). MS (EI) 324.1 [(M)+]; 융점 175 ℃.
실시예 2
3-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-N-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복스아미딘(실시예 C.l)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-설파모일-벤조산(0.1 g, 0.5 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.1 g, 43%). MS (ISP) 482.1 [(M+H)+]; 융점 273 ℃.
실시예 3
2-이미다졸-1-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.2)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 이미다졸(0.034 g, 0.5 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.07 g, 39%). MS (EI) 358.0 [(M)+]; 융점 162 ℃.
실시예 4
2-피롤-1-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.2)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 피롤 (0.067 g, 1.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.04 g, 22%). MS (EI) 357.0 [(M)+]; 융점 120.5 ℃.
실시예 5
2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.2)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-(lH-이미다졸-4-일)-피리딘 [CAS-No. 51746-85-1] (0.073 g, 0.5 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 49%). MS (ISP) 436.1 [(M)+]; 융점 200.5 ℃.
실시예 6
4-(4-클로로-페닐)-2-피롤-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.1)(0.15 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 피롤 (0.067 g, 1.0 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.12 g, 74%). MS (EI) 323.1 [(M)+]; 융점 128.5 ℃.
실시예 7
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 Al)(0.15 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-(1H-이미다졸-4-일)-피리딘 [CAS- No. 51746-85-1] (0.073 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.09 g, 45%). MS (EI) 401.1 [(M)+]; 융점 228 ℃.
실시예 8
4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 C.5)(0.11 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.I)(0.15 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.018 g, 9%). MS (ISP) 419.0 [(M+H)+]; 융점 223.5 ℃.
실시예 9
5-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 C.3)(0.15 g, 1.0 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.I)(0.15 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.05 g, 24%). MS (ISP) 419.0 [(M+H)+]; 융점 211 ℃.
실시예 10
3-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복스아미딘(실시예 C.2)(0.176 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-설파모일-벤조산(0.1 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 42%). MS (ISN) 514.1 [(M-H)-]; 융점 205 ℃.
실시예 11
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 C.3)(0.15 g, 1.0 mmol) 및 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.2)(0.17 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 24%). MS (ISP) 453.1 [(M+H)+]; 융점 218.5 ℃.
실시예 12
4-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 C.5)(0.11 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.2)(0.17 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 57%). MS (ISP) 453.1 [(M+H)+]; 융점 223.5 ℃.
실시예 13
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 El)(0.44 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.22 g, 1.0 mmol)을 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.031 g, 7%). MS (ISP) 451.0 [(M+H)+]; 융점 286 ℃.
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드(1:2)
염을 염기를 MeOH-HCl 및 다이에틸 에터로 처리하여 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다, 융점 305 ℃.
실시예 14
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.2)(0.40 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.22 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.095 g, 23%). MS (ISP) 417.3 [(M+H)+]; 융점 254 ℃.
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일-피리딘-2-일}아민 하이드로클로라이드(1:2)
염을 염기를 MeOH-HCl 및 다이에틸 에터로 처리하여 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다. 융점 314 ℃.
실시예 15
4-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](0.16 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.2)(0.17 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.026 g, 10%). MS (ISN) 514.2 [(M-H)-]; 융점 302 ℃.
실시예 16
3-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]- [l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.2)(0.17 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.099 g, 38%). MS (ISN) 514.1 [(M-H)-]; 융점 204 ℃.
실시예 17
4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 4476-10-2] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.I)(0.15 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.038 g, 16%). MS (ISN) 480.1 [(M-H)-]; 융점 289.5 ℃.
실시예 18
3-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복 실산(실시예 D.1)(0.17 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.18 g, 75%). MS (ISN) 480.1 [(M-H)-]; 융점 231 ℃.
실시예 19
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-피라졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-피라졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.11)(0.44 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.22 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.027 g, 6%). MS (ISP) 451.1 [(M+H)+]; 융점 206 ℃.
실시예 20
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 C.4)(0.115 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.2)(0.17 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.14 g, 62%). MS (EI) 453.1 [(M)+]; 융점 216 ℃.
실시예 21
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,41옥사다이아졸-5-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 N-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복스아미딘(실시예 C.2)(0.176 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 6-아미노-니코틴산(0.07 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.055 g, 24%). MS (ISP) 453.1 [(M+H)+]; 융점 205 ℃.
실시예 22
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-N-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복스아미딘(실시예 C.l)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 6-아미노-니코틴산(0.07 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.059 g, 28%). MS (ISP) 418.9 [(M+H)+]; 융점 191 ℃.
실시예 23
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복스아미딘(실시예 C.2)(0.176 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2- 설파모일-티오펜-5-카복실산 [CAS-No. 7353-87-9] (0.104 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.12 g, 46%). MS (ISN) 520.1 [(M-H)-]; 융점 258.5 ℃.
실시예 24
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-5-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-N-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복스아미딘(실시예 C.l)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-설파모일-티오펜-5-카복실산 [CAS-No. 7353-87-9] (104 mg, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.085 g, 35%). MS (ISN) 486.1 [(M-H)-]; 융점 236.5 ℃.
실시예 25
4-(4-클로로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.1)(0.15 g, 0.5 mmol) 및 4-(lH-이미다졸-4-일)-피리딘 [CAS-No. 51746-87-3] (0.073 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 76%). MS (ISP) 402.3 [(M+H)+]; 융점 269 ℃.
실시예 26
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.124 g, 54%). MS (ISP) 461.1 [(M+H)+]; 융점 205 ℃.
실시예 27
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.4)(0.21 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.14 g, 66%). MS (ISP) 427.0 [(M+H)+]; 융점 171 ℃.
실시예 28
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 시판되는 N-하이드록시-4-피리딘카복스아미딘 [CAS-No. 1594- 57-6] (0.103 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.1)(0.15 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.088 g, 44%). MS (ISP) 404.1 [(M+H)+]; 융점 187.5 ℃.
실시예 29
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 시판되는 N-하이드록시-3-피리딘카복스아미딘 [CAS-No. 1594-58-7] (0.103 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.1)(0.15 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.092 g, 46%). MS (ISP) 404.4 [(M+H)+]; 융점 168.5 ℃.
실시예 30
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.5)(0.185 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였 다(0.18 g, 85%). MS (ISP) 428.0 [(M+H)+]; 융점 227 ℃.
실시예 31
4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.6)(0.202 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.18 g, 80%). MS (ISP) 462.0 [(M+H)+]; 융점 226 ℃.
실시예 32
5-{l-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.7)(0.21 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.64 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.031 g, 7%). MS (ISP) 433.3 [(M+H)+]; 융점 253.5 ℃.
5-{l-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드(1:2)
염을 염기를 MeOH-HCl 및 다이에틸 에터로 처리하여 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다. 융점 298.5 ℃.
실시예 33
2-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.08 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.154 g, 69%). MS (ISP) 446.3 [(M+H)+]; 융점 194 ℃.
실시예 34
4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-3-일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.4)(0.21 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.08 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.12 g, 57%). MS (ISP) 412.3 [(M+H)+]; 융점 162 ℃.
실시예 35
4-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 4476-10-2] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 6-다이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.3)(0.16 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.096 g, 39%). MS (ISP) 498.3 [(M+H)+]; 융점 307 ℃.
실시예 36
5-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 C.3)(0.15 g, 1.0 mmol) 및 6-다이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.3)(0.16 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.066 g, 30%). MS (ISP) 435.1 [(M+H)+]; 융점 219 ℃.
실시예 37
2-피리딘-3-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.2)(0.33 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.184 g, 1.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.03 g, 8%). MS (ISP) 370.1 [(M+H)+]; 융점 134 ℃.
실시예 38
4-다이플루오로메틸-2-피리딘-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-다이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.5)(0.31 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 4-피리딘붕소산(0.184 g, 1.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(0.086 g, 24%). MS (ISP) 352.3 [(M+H)+]; 융점 132.5 ℃.
실시예 39
2-피리딘-4-일-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 A.2)(0.33 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 4-피리딘붕소산(0.184 g, 1.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVb에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고형물로서 수득하였다(0.034 g, 9%). MS (ISP) 370.0 [(M+H)+]; 융점 153.5 ℃.
실시예 40
3-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 6-다이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.3)(0.16 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.12 g, 49%). MS (ISP) 498.3 [(M+H)+]; 융점 217.5 ℃.
실시예 41
5-{3-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.8)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.035 g, 16%). MS (ISP) 443.3 [(M+H)+]; 융점 191 ℃.
실시예 42
2-[3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 2,6-다이메틸-4-요오도-피리딘 [CAS-No. 22282-67-3] (0.23 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.057 g, 12%). MS (ISP) 474.2 [(M+H)+]; 융점 l59 ℃.
실시예 43
5-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.12)(0.14 g, 0.4 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.088 g, 0.4 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.045 g, 31%). MS (ISP) 363.1 [(M+H)+]; 융점 206-208 ℃.
실시예 44
4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-피리미딘
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.12)(0.14 g, 0.4 mmol) 및 시판되는 3-피리딜-붕소산(0.049 g, 0.4 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.027 g, 19%). MS (ISN) 346.1 [(M-H)-]; 융점 179-181 ℃.
실시예 45
5-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-1-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.12)(0.28 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.18 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.04 g, 13%). MS (ISP) 364.0 [(M+H)+]; 융점 264-266 ℃.
실시예 46
5-{1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.13)(0.31 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.18 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.08 g, 26%). MS (ISP) 397.3 [(M+H)+]; 융점 230-232 ℃.
실시예 47
5-{1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.13)(0.31 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.18 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.093 g, 29%). MS (ISP) 398.0 [(M+H)+]; 융점 267-269 ℃.
실시예 48
4-메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸 -페닐)-피리미딘(실시예 E.13)(0.31 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 3-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.16 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.012 g, 4%). MS (ISP) 382.3 [(M+H)+]; 융점 208-210 ℃.
실시예 49
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘(실시예 E.14)(0.30 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.18 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.08 g, 26%). MS (ISP) 389.3 [(M+H)+]; 융점 220-222 ℃.
실시예 50
4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-피리미딘
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘(실시예 E.14)(0.15 g, 0.4 mmol) 및 시판되는 3-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.08 g, 0.4 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.015 g, 10%). MS (ISP) 374.0 [(M+H)+]; 융점 l80-182℃.
실시예 51
5-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘(실시예 E.14)(0.30 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.18 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.093 g, 37%). MS (ISP) 390.3 [(M+H)+]; 융점 238-240 ℃.
실시예 52
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-페닐)-피리미딘(실시예 E.15)(0.27 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.18 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.083 g, 30%). MS (ISP) 349.3 [(M+H)+]; 융점 188-19O ℃.
실시예 53
5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라 이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.16)(0.90 g, 1.86 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.491 g, 2.23 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.290 g, 34%). MS (ISP) 451.1 [(M+H)+]; 융점 262 ℃.
실시예 54
5-{1-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-사이클로프로필-6-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.17)(1.0 g, 2.2 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.628 g, 2.85 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.180 g, 46%). MS (ISP) 422.2 [(M+H)+]; 융점 233-235 ℃.
실시예 55
2-이미다졸-1-일-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 실시예 E.18.의 제조시 부생성물로서 수득하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.08 g, 21%). MS (ISP) 304.1 [(M+H)+]; 융점 158-160 ℃.
실시예 56
5-{1-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 E.19)(1.35 g, 3.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.792 g, 3.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.750 g, 60%). MS (ISP) 416.3 [(M+H)+] 및 418 [(M+2+H)+]; 융점 196 ℃ (분해).
5-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민 하이드로클로라이드(1:2)
염을 염기를 MeOH-HCl 및 다이에틸 에터로 처리하여 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다. 융점 >255 ℃.
실시예 57
2-(4-클로로-페닐)-6-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물을 2-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 E.19)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.32 g, 2.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다.
백색 고형물로서 수득하였다(0.011 g, 3%). MS (ISP) 401.2 [(M+H)+] 및 403 [(M+2+H)+] .
실시예 58
5-{l-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피 리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.18)(0.33 g, 0.77 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.203 g, 0.92 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 33%). MS (ISP) 396.1 [(M+H)+]; 융점 224-226 ℃.
실시예 59
2-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.20)(0.525 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.16 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.083 g, 19%). MS (ISP) 445.2 [(M+H)+]; 융점 164-166 ℃.
실시예 60
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.20)(0.525 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.286 g, 1.3 mmol)으로부 터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.10 g, 22%). MS (ISP) 460.2 [(M+H)+]; 융점 170-172 ℃.
실시예 61
2-메틸-6-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.21)(0.392 g, 1.00 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.122 g, 0.99 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.080 g, 27%). MS (ISP) 391.1 [(M+H)+]; 융점 89-106 ℃.
실시예 62
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.21)(0.300 g, 0.77 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.219 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하였다(0.15 g, 48%). MS (ISP) 406.2 [(M+H)+]; 융점 68-90 ℃.
실시예 63
2-사이클로프로필-6-(3-피리딘-3-일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.22)(0.392 g, 0.72 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소 산(0.115 g, 0.93 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.120 g, 40%). MS (ISP) 417.3 [(M+H)+]; 융점 100-104 ℃.
실시예 64
5-{3-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.22)(0.30 g, 0.55 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.219 g, 0.94 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.250 g, 80%). MS (ISP) 432.3 [(M+H)+]; 융점 130-135 ℃.
실시예 65
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.23)(0.525 g, 1.09 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.286 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.148 g, 33%). MS (ISP) 450.2 [(M+H)+]; 융점 245-247 ℃.
실시예 66
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.23)(0.525 g, 1.09 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.287 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 24%). MS (ISP) 451.1 [(M)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 67
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민
표제 화합물을 5'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일(실시예 E.24)(0.15 g, 0.38 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.092 g, 0.42 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.085 g, 54%). MS (ISP) 407.2 [(M+H)+]; 융점 161-177 ℃.
실시예 68
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일(실시예 E.24)(0.15 g, 0.38 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트 라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.093 g, 0.42 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.035 g, 22%). MS (ISP) 408.3 [(M+H)+]; 융점 248-252 ℃.
실시예 69
6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민
표제 화합물을 5'-브로모-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일(실시예 E.25)(0.15 g, 0.36 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.087 g, 0.40 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.080 g, 51%). MS (ISP) 433.3 [(M+H)+]; 융점 207-209 ℃.
실시예 70
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.21)(0.150 g, 0.39 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.093 g, 0.42 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.10 g, 64%). MS (ISP) 407.3 [(M+H)+]; 융점 215-217 ℃.
실시예 71
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',3"]터피리딘-6"-일아민
표제 화합물을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.150 g, 0.38 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.092 g, 0.42 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.080 g, 51%). MS (ISP) 407.3 [(M+H)+]; 융점 208-211 ℃.
실시예 72
5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.150 g, 0.38 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.092 g, 0.42 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.080 g, 57%). MS (ISP) 407.3 [(M+H)+]; 융점 219-222 ℃.
실시예 73
4-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.150 g, 0.38 mmol) 및 시판되는 4-(4,4,5,5-테트라메틸- [l,3,2] 다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰아마이드 [CAS-No. 214360-51-7] (0.142 g, 0.42 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.070 g, 44%). MS (ISP) 470.0 [(M+H)+]; 융점 215-227 ℃.
실시예 74
4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민
표제 화합물을 2'-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.27)(0.286 g, 0.75 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.234 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.343 g, 97%). MS (ISP) 461.3 [(M+H)+]; 융점 194-196 ℃.
실시예 75
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민
표제 화합물을 2'-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.28)(0.300 g, 0.86 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.246 g, 1.26 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.140 g, 40%). MS (ISP) 407.2 [(M+H)+]; 융점 172-190 ℃.
실시예 76
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2'-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.28)(0.300 g, 0.86 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.247 g, 1.26 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.110 g, 31%). MS (ISP) 408.3 [(M+H)+]; 융점 >245 ℃.
실시예 77
6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민
표제 화합물을 2'-클로로-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.29)(0.300 g, 0.80 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.229 g, 1.17 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.060 g, 17%). MS (ISP) 433.1 [(M+H)+]; 융점 172-174 ℃.
실시예 78
5-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2'-클로로-6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.29)(0.300 g, 0.80 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5- (4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.230 g, 1.17 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 28%). MS (ISP) 434.1 [(M+H)+]; 융점 242-245 ℃.
실시예 79
2-메틸-6-(3-피리딘-4-일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.32)(0.250 g, 0.65 mmol) 및 3-피리딘-4-일-벤젠붕소산 [CAS-No. 337536-25-1] (0.143 g, 0.71 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.101 g, 40%). MS (ISP) 391.1 [(M+H)+]; 융점 143-147 ℃.
실시예 80
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리딘(실시예 E.30)(0.200 g, 0.51 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.122 g, 0.62 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.035 g, 19%). MS (ISP) 362.3 [(M+H)+] 및 364 [(M+2+H)+]; 융점 230-233 ℃.
실시예 81
4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민
표제 화합물을 5'-브로모-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-[2,3']바이피리딘일(실시예 E.31)(0.600 g, 1.6 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.404 g, 1.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.180 g, 29%). MS (ISP) 373.2 [(M+H)+] 및 375 [(M+2+H)+]; 융점 188-192 ℃.
실시예 82
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 E.32)(0.075 g, 0.20 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.051 g, 0.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.035 g, 45%). MS (ISP) 373.2 [(M+H)+] 및 375 [(M+2+H)+]; 융점 197-199 ℃.
실시예 83
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.20)(0.223 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰아마이드 [CAS-No. 486422-08-6] (0.283 g, 1.0 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형 물로서 수득하였다(0.125 g, 43%). MS (ISP) 523.3 [(M+H)+]; 융점 176-179 ℃.
실시예 84
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.5)(0.185 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.08 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.018 g, 9%). MS (ISP) 413.1 [(M+H)+]; 융점 226℃.
실시예 85
4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.6)(0.202 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-피리딘붕소산(0.08 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.013 g, 6%). MS (ISP) 447.0 [(M+H)+]; 융점 247℃.
실시예 86
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.5)(0.185 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 4-피리딘붕소산(0.08 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란 색 고형물로서 수득하였다(0.06 g, 29%). MS (ISP) 413.0 [(M+H)+]; 융점 193℃.
실시예 87
5-{l-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.9)(0.24 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.038 g, 15%). MS (ISP) 495.3 [(M+H)+]; 융점 266.5 ℃.
실시예 88
4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.10)(0.19 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.021 g, 9%). MS (ISP) 444.4 [(M+H)+]; 융점 21O℃.
실시예 89
4-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2- 일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 4476-10-2] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.4)(0.19 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.114 g, 41%). MS (ISP) 560.2 [(M+H)+]; 융점 250.5℃.
실시예 90
5-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 C.3)(0.15 g, 1.0 mmol) 및 4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.4)(0.19 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.076 g, 31%). MS (ISP) 497.3 [(M+H)+]; 융점 216℃.
실시예 91
3-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오 로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.4)(0.19 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.05 g, 18%). MS (ISP) 560.0 [(M+H)+]; 융점 227℃.
실시예 92
4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.33)(0.224 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.155 g, 61%). MS (ISP) 506.1 [(M+H)+]; 융점 222℃.
실시예 93
5-{3-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.34)(0.25 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.157 g, 62%). MS (ISP) 505.3 [(M+H)+]; 융점 208℃.
실시예 94
5-{l-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 35)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.065 g, 28%). MS (ISP) 469.2 [(M+H)+]; 융점 309 ℃.
실시예 95
N-(5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일)-아세트아마이드
아세트산 무수물(6 mL)중 5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민(실시예 13)(0.314 g, 0.7 mmol)의 교반된 용액을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 다이에틸 에터 (10 mL)를 첨가하였고, 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 표제 화합물 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.29 g, 84%). MS (ISP) 493.3 [(M+H)+]; 융점 314 ℃.
실시예 96
5-{3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘- 2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.36)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.19 g, 79%). MS (ISP) 479.0 [(M+H)+]; 융점 212℃.
실시예 97
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.37)(0.13 g, 0.29 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.083 g, 0.38 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.07 g, 52%). MS (ISP) 461.3 [(M+H)+]; 융점 179℃.
실시예 98
4-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 4476-10-2] (0.16 g, 0.74 mmol) 및 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘- 2-카복실산(실시예 D.6)(0.17 g, 0.50 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.042 g, 16%). MS (ISP) 516.1 [(M+H)+]; 융점 302.5℃.
실시예 99
3-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.16 g, 0.74 mmol) 및 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.6)(0.17 g, 0.50 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.055 g, 21%). MS (ISP) 516.1 [(M+H)+]; 융점 258℃.
실시예 100
5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 C.4)(0.114 g, 0.75 mmol) 및 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.6)(0.17 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 49%). MS (ISP) 453.1 [(M+H)+]; 융점 227℃.
실시예 101
5-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,2,4']바이피리미딘일-2'-일]-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2'-클로로-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리미딘일(실시예 E.42)(g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.17 g, %). MS (ISP) 463.1 [(M+H)+]; 융점 236.5℃.
실시예 102
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.39)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.022 g, 10%). MS (ISP) 451.1 [(M+H)+]; 융점 282.5℃.
실시예 103
4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.38)(0.20 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 63%). MS (ISP) 462.1 [(M+H)+]; 융점 224.5℃.
실시예 104
5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.40)(0.21 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.096 g, 45%). MS (ISP) 431.2 [(M+H)+]; 융점 276℃.
실시예 105
5-{3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.41)(0.21 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부 터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 60%). MS (ISP) 441.1 [(M+H)+]; 융점 168.5℃.
실시예 106
3-{5-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.16 g, 0.74 mmol) 및 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.7)(0.16 g, 0.50 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.046 g, 19%). MS (ISP) 496.2 [(M+H)+]; 융점 246℃.
실시예 107
5-{5-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 C.4)(0.114 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.7)(0.16 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 52%). MS (ISP) 433.2 [(M+H)+]; 융점 199.5℃.
실시예 108
4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.43)(0.19 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.16 g, 72%). MS (ISP) 442.3 [(M+H)+]; 융점 207℃.
실시예 109
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.44)(0.18 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.090 g, 48%). MS (ISP) 373.0 [(M+H)+]; 융점 168.5 ℃.
실시예 110
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.44)(0.18 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따 라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.055 g, 29%). MS (ISP) 374.1 [(M+H)+]; 융점 228 ℃.
실시예 111
4-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-페닐아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.l)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 갈색 고형물로서 수득하였다(0.032 g, 14%). MS (ISP) 450.1 [(M+H)+]; 융점 270 ℃.
실시예 112
4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.45)(0.158 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.032 g, 17%). MS (ISP) 374.0 [(M+H)+]; 융점 199 ℃.
실시예 113
4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'- 일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.46)(0.175 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.021 g, 10%). MS (ISP) 408.3 [(M+H)+]; 융점 232 ℃.
실시예 114
{3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-4-일}-메탄올
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 4-하이드록시메틸-페닐-붕소산(0.09 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.199 g, 54%). MS (ISP) 475.1 [(M+H)+]; 융점 171 ℃.
실시예 115
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.47)(0.175 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라 메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.021 g, 10%). MS (ISP) 408.3 [(M+H)+]; 융점 290 ℃.
실시예 116
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.47)(0.197 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.097 g, 48%). MS (ISP) 407.3 [(M+H)+]; 융점 224 ℃.
실시예 117
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-4-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.13 g, 0.59 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.174 g, 76%). MS (ISP) 460.3 [(M+H)+]; 융점 186 ℃.
실시예 118
4-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 4476-10-2] (0.12 g, 0.55 mmol) 및 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.8)(0.104 g, 0.37 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.025 g, 15%). MS (ISP) 462.4 [(M+H)+]; 융점 326 ℃.
실시예 119
5-{3-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.49)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.174 g, 73%). MS (ISP) 475.1 [(M+H)+]; 융점 207 ℃.
실시예 120
5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.48)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.084 g, 36%). MS (ISP) 465.3 [(M+H)+]; 융점 290 ℃.
실시예 121
4-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.50)(0.15 g, 0.36 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.103 g, 0.47 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.144 g, 84%). MS (ISP) 476.0 [(M+H)+]; 융점 223 ℃.
실시예 122
5-{l-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.51)(0.20 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로 부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.034 g, 17%). MS (ISP) 411.0 [(M+H)+]; 융점 247.5 ℃.
실시예 123
5-{l-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.51)(0.20 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.022 g, 11%). MS (ISP) 412.4 [(M+H)+]; 융점 248 ℃.
실시예 124
5-{3-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.49)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.186 g, 78%). MS (ISP) 476.1 [(M+H)+]; 융점 244 ℃.
실시예 125
5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.48)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.168 g, 72%). MS (ISP) 466.1 [(M+H)+]; 융점 297 ℃.
실시예 126
3-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.16 g, 0.74 mmol) 및 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.8)(0.14 g, 0.50 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.097 g, 42%). MS (ISP) 462.1 [(M+H)+]; 융점 240.5 ℃.
실시예 127
5-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 C.4)(0.15 g, 1.0 mmol) 및 4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.8)(0.14 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.075 g, 38%). MS (ISP) 399.3 [(M+H)+]; 융점 216.5 ℃.
실시예 128
4-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 4476-10-2] (0.14 g, 0.65 mmol) 및 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.9)(0.175 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.147 g, 56%). MS (ISN) 528.3 [(M-H)-]; 융점 261 ℃.
실시예 129
3-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No.9000-88-7] (0.14 g, 0.65 mmol) 및 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.9)(0.175 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 57%). MS (ISN) 528.3 [(M-H)-]; 융점 223.5 ℃.
실시예 130
5-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 C.4)(0.152 g, 1.0 mmol) 및 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.9)(0.175 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.157 g, 67%). MS (ISP) 467.1 [(M+H)+]; 융점 223 ℃.
실시예 131
4-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.52)(0.11 g, 0.27 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.079 g, 0.36 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.021 g, 18%). MS (ISP) 422.1 [(M+H)+]; 융점 188 ℃.
실시예 132
5-{3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘 -2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.53)(0.11 g, 0.3 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.087 g, 0.4 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.028 g, 22%). MS (ISP) 421.1 [(M+H)+]; 융점 153 ℃.
실시예 133
5-(3-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-페닐)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.55)(0.273 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.20 g, 73%). MS (ISP) 559.2 [(M+H)+]; 융점 220 ℃.
실시예 134
5-(l-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-lH-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.54)(0.268 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.056 g, 20%). MS (ISP) 549.2 [(M+H)+]; 융점 285 ℃.
실시예 135
4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.56)(0.25 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.21 g, 77%). MS (ISP) 560.0 [(M+H)+]; 융점 223 ℃.
실시예 136
4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 4476-10-2] (0.16 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.10)(0.124 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.032 g, 15%). MS (ISN) 426.1 [(M-H)-]; 융점 297 ℃.
실시예 137
5-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 C.4)(0.152 g, 1.0 mmol) 및 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-카복실산(실시예 D.10)(0.124 g, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.024 g, 13%). MS (ISP) 365.3 [(M+H)+]; 융점 258 ℃.
실시예 138
5-(3-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-페닐)-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.55)(0.273 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.19 g, 68%). MS (ISP) 560.2[(M+H)+]; 융점 250 ℃.
실시예 139
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이 미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.57)(0.22 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.106 g, 47%). MS (ISP) 452.0 [(M+H)+]; 융점 223 ℃.
실시예 140
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.58)(0.2 g, 0.45 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.12 g, 0.54 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.14 g, 68%). MS (ISP) 461.3 [(M+H)+]; 융점 162 ℃.
실시예 141
4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.59)(0.202 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아 미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.19 g, 81%). MS (ISP) 462.0 [(M+H)+]; 융점 196 ℃.
실시예 142
5-{2-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-2-메틸-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.60)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 47%). MS (ISP) 465.3 [(M+H)+]; 융점 285 ℃.
실시예 143
5-{2-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-2-메틸-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.60)(0.23 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.135 g, 58%). MS (ISP) 466.3 [(M+H)+]; 융점 286.5 ℃.
실시예 144
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.61)(0.16 g, 0.42 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.12 g, 0.54 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.043 g, 26%). MS (ISP) 398.1 [(M+H)+]; 융점 255.5 ℃.
실시예 145
5-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.61)(0.16 g, 0.42 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.12 g, 0.54 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.06 g, 36%). MS (ISP) 397.1 [(M+H)+]; 융점 213 ℃.
실시예 146
4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸- 피리미딘(실시예 E.63)(0.15 g, 0.43 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.12 g, 0.54 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 63%). MS (ISP) 408.4 [(M+H)+]; 융점 205 ℃.
실시예 147
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.62)(0.2 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 54%). MS (ISP) 407.4 [(M+H)+]; 융점 170.5 ℃.
실시예 148
2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 4-(lH-[l,2,4]-트라이아졸-3-일)-피리딘 [CAS-No. 14803-99-7] (0.075 g, 0.51 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.096 g, 44%). MS (ISP) 437.3 [(M+H)+]; 융점 248 ℃.
실시예 149
2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 A.2)(0.16 g, 0.5 mmol) 및 3-(lH-[l,2,4]-트라이아졸-3-일)-피리딘 [CAS-No. 23195-63-3] (0.075 g, 0.51 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.095 g, 44%). MS (ISP) 437.3 [(M+H)+]; 융점 190 ℃.
실시예 150
5-{2-메틸-1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-2-메틸-이미다졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.64)(0.2 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 55%). MS (ISP) 411.0 [(M+H)+]; 융점 227.5 ℃.
실시예 151
5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-클로로-[l,2,4]트라이아졸-1-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.65)(0.17 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.032 g, 16%). MS (ISP) 398.1 [(M+H)+]; 융점 244 ℃.
실시예 152
5-{l-[4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.66)(0.21 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.14 g, 0.65 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.125 g, 59%). MS (ISP) 425.3 [(M+H)+]; 융점 274.5 ℃.
실시예 153
5-{l-[4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-이미다졸-1-일)-4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.66)(0.21 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.14 g, 0.65 mmol)으 로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.052 g, 24%). MS (ISP) 426.1 [(M+H)+]; 융점 277 ℃.
실시예 154
5-{5-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-요오도-5-메틸-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.67)(0.25 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.13 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.12 g, 50%). MS (ISP) 465.1 [(M+H)+]; 융점 252 ℃.
실시예 155
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.48 g, 83%). MS (ISP) 580.3 [(M+H)+]; 융점 200 ℃.
실시예 156
N-tert-부틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.6)(0.404 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.51 g, 88%). MS (ISP) 581.3 [(M+H)+]; 융점 211 ℃.
실시예 157
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 155)(0.38 g, 0.65 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.31 g, 90%). MS (ISN) 522.3 [(M-H)-]; 융점 267 ℃.
실시예 158
3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 N-tert-부틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 156)(0.4 g, 0.69 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.31 g, 90%). MS (ISN) 523.7 [(M-H)-]; 융점 237 ℃.
실시예 159
4-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-4-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.68)(0.48 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 4-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.043 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(1.5 mL)중 N-tert-부틸-4-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.043 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(2 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.029 g, 6%). MS (ISP) 514.3 [(M+H)+]; 융점 292 ℃.
실시예 160
3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.68)(0.73 g, 1.5 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.46 g, 1.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.128 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이 드(0.128 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.079 g, 10%). MS (ISP) 514.3 [(M+H)+]; 융점 198 ℃.
실시예 161
5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.44 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(7 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.44 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(7 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 플래시 크로마토 그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.2 g, 38%). MS (ISN) 528.0 [(M-H)-]; 융점 204 ℃.
실시예 162
5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.6)(0.404 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.24 g, 41%). MS (ISN) 585.2 [(M-H)-]; 융점 237 ℃.
실시예 163
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.68)(0.73 g, 1.5 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.62 g, 1.8 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.43 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.43 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화에 의해 정제하고(다이클로로메테인/MeOH/헥세인) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.062 g, 8%). MS (ISN) 518.3 [(M-H)-]; 융점 281 ℃.
실시예 164
5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
다이클로로메테인(3 mL)중 5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 162)(0.2 g, 0.34 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.12 g, 67%). MS (ISN) 529.3 [(M-H)-]; 융점 262 ℃.
실시예 165
3'-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.47)(0.39 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.4 g, 76%). MS (ISP) 526.3 [(M+H)+]; 융점 163 ℃.
실시예 166
3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.44)(0.11 g, 0.3 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.09 g, 0.35 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.16 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.16 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하 고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.083, 63%). MS (ISP) 436.1 [(M+H)+]; 융점 221 ℃.
실시예 167
3'-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 3'-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 165)(0.3 g, 0.57 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.24 g, 90%). MS (ISP) 570.3 [(M+H)+]; 융점 224.5 ℃.
실시예 168
3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.46)(0.29 g, 0.83 mmol) 및 시판되는 3- (tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.26 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.23 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 N-tert-부틸-3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(0.23 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.081,21%). MS (ISP) 471.5 [(M+H)+]; 융점 218.5 ℃.
실시예 169
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.4)(0.414 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.22 g, 40%). MS (ISN) 550.2 [(M-H)-]; 융점 197.5 ℃.
실시예 170
5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-1-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.5)(0.37 g, l.O mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.25 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.25 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 26%). MS (ISN) 495.2 [(M-H)-]; 융점 290 ℃.
실시예 171
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도 -이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.70)(0.68 g, 1.5 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.62 g, 1.8 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.52 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.52 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(4 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.045 g, 6%). MS (ISN) 484.2 [(M-H)-]; 융점 284 ℃.
실시예 172
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.47)(0.39 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.16 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.16 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(4 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.098 g, 21%). MS (ISP) 476.0 [(M+H)+]; 융점 225 ℃.
실시예 173
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.44)(0.36 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.14 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸- 피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.14 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(4 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.087 g, 20%). MS (ISP) 442.4 [(M+H)+]; 융점 227 ℃.
실시예 174
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
다이클로로메테인(4 mL)중 5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 169)(0.175 g, 0.32 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(4 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.12 g, 75%). MS (ISN) 494.1 [(M-H)-]; 융점 226 ℃.
실시예 175
4-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-4-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.70)(0.68 g, 1.5 mmol) 및 시판되는 4-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.46 g, 1.8 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.26 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-4-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.26 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA 1.(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.073 g, 10%). MS (ISN) 478.0 [(M-H)-]; 융점 324 ℃.
실시예 176
3-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마 이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.69)(0.40 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.39 g, 1.5 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.103 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.103 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.046 g, 11%). MS (ISP) 426.0 [(M+H)+]; 융점 275 ℃.
실시예 177
3-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.70)(0.68 g, 1.5 mmol) 및 시판 되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.46 g, 1.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.34 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.34 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.24 g, 34%). MS (ISN) 478.0 [(M-H)-]; 융점 225 ℃.
실시예 178
3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.4)(0.41 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.47 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.47 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.31 g, 63%). MS (ISN) 488.1 [(M-H)-]; 융점 165 ℃.
실시예 179
3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.5)(0.37 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.41 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.41 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.31 g, 63%). MS (ISN) 489.1 [(M-H)-]; 융점 182 ℃.
실시예 180
4-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-4-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.69)(0.40 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 4-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.39 g, 1.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.64 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(7 mL)중 N-tert-부틸-4-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.64 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(7 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고형물로 서 수득하였다(0.051 g, 12%). MS(ISP) 426.1 [(M+H)+]; 융점 312 ℃.
실시예 181
2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
1) 톨루엔(5 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 G.1)(0.265 g, 0.41 mmol), 2-클로로-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.1)(0.115 g, 0.45 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.028 g, 0.024 mmol)의 교반된 용액을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 칼륨플루오라이드 용액(5 mL) 안으로 부어 넣고, 물(20 mL)을 첨가하고 물층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 정제하고 N-tert-부틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.081)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. Mp 281 ℃.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.075 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 실리카겔 상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.037 g, 18%). MS (ISN) 519.0 [(M-H)-]; 융점 264 ℃.
실시예 182
2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
1) 톨루엔(5 mL)중 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 G.2)(0.28 g, 0.46 mmol), 2-클로로-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.I)(0.128 g, 0.5 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.032 g, 0.028 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 칼륨플루오라이드 용액(5 mL)상으로 부어 넣고, 물(20 mL)을 첨가하고 물층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.094)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. Mp 261 ℃.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.088 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물 (0.03 g, 14%)로서 수득하였다. MS (ISN) 485.2 [(M-H)-]; 융점 263 ℃.
실시예 183
4-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-4-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.71)(0.43 g, l.O mmol) 및 시판되는 4-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.39 g, 1.5 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.2 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 N-tert-부틸-4-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.2 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(2 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색으로 수득하였다(0.075 g, 16%). MS (ISP) 460.1 [(M+H)+]; 융점 323 ℃.
실시예 184
3-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.71)(0.43 g, l.O mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.39 g, 1.5 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.19 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.19 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 28%). MS (ISP) 460.2 [(M+H)+]; 융점 186 ℃.
실시예 185
3-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(3-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(3-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.72)(0.68 g, 1.5 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.46 g, 1.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.2 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(3-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.2 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.1 g, 14%). MS (ISP) 580.2 [(M+H)+]; 융점 204.5 ℃.
실시예 186
5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(3-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.72)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.26 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.27 g, 65%). MS (ISP) 417.2 [(M+H)+]; 융점 248 ℃.
실시예 187
5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(3-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.72)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.26 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.27 g, 65%). MS (ISP) 418.1 [(M+H)+]; 융점 281 ℃.
실시예 188
5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 4-(3-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.72)(0.68 g, 1.5 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.62 g, 1.8 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.4 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.4 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.036 g, 5%). MS (ISP) 486.2 [(M+H)+]; 융점 280 ℃.
실시예 189
3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.45)(0.32 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.47 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.47 g)의 냉각되고 교반된 용액 에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.2, 46%). MS (ISP) 437.1 [(M+H)+]; 융점 224 ℃.
실시예 190
5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.69)(0.40 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.15 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 N-tert-부틸-5-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰아마이드(0.15 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.01 g, 2%). MS (ISP) 432.3 [(M+H)+]; 융점 281 ℃.
실시예 191
5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.71)(0.43 g, l.O mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.08 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰아마이드(0.08 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔 상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.014 g, 3%). MS (ISP) 466.1 [(M+H)+]; 융점 277 ℃.
실시예 192
5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드를 4-(4-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.45)(0.22 g, 0.7 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.31 g, 0.9 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.12 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(0.12 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.036 g, 12%). MS (ISP) 443.2 [(M+H)+]; 융점 232.5 ℃.
실시예 193
3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.62)(0.39 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.54 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.54 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.16, 34%). MS (ISP) 470.1 [(M+H)+]; 융점 206.5 ℃.
실시예 194
3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.63)(0.35 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.54 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.54 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.175, 37%). MS (ISP) 471.2 [(M+H)+]; 융점 202.5 ℃.
실시예 195
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.62)(0.39 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.39 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.39 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(4 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.054 g, 11%). MS (ISP) 476.0 [(M+H)+]; 융점 238 ℃.
실시예 196
5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이클로로- 페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.63)(0.35 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.22 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 5-{4-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(0.22 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.024 g, 5 %). MS (ISP) 477.1 [(M+H)+]; 융점 267 ℃.
실시예 197
5-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로-페닐)-피리미딘(실시예 E.46)(0.35 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5- (4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.21 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(0.21 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.073 g, 15%). MS (ISP) 477.1 [(M+H)+]; 융점 263.5 ℃.
실시예 198
3-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.74)(0.37 g, 0.86 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.33 g, 1.29 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.23 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.23 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.18 g, 46%). MS (ISP) 460.1 [(M+H)+]; 융점 210 ℃.
실시예 199
4-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-4-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.74)(0.37 g, 0.86 mmol) 및 시판되는 4-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.33 g, 1.29 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.2 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-4-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)- 4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.2 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(3 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 33%). MS (ISP) 460.1 [(M+H)+]; 융점 282.5 ℃.
실시예 200
2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (10 mL)중 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘(실시예 G.3)(0.45 g, 0.80 mmol), 2-클로로-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.1)(0.225 g, 0.88 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.056 g, 0.048 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 칼륨플루오라이드 용액(10 mL) 안으로 부어 넣고, 물(40 mL)을 첨가하고 물층을 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(60 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.1 g)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(2 mL)중 N-tert-부틸-2-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.1 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(0.016 g, 5%)로서 수득하였다. MS (ISP) 433.2 [(M+H)+]; 융점 255.5 ℃.
실시예 201
2-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (10 mL)중 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘(실시예 G.4)(0.55 g, 0.93 mmol), 2-클로로-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.1)(0.26 g, 1.0 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.064 g, 0.055 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하고, 물(40 mL)을 첨가하고 물층을 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(60 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.23 g)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 N-tert-부틸-2-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰아마이드(0.23 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 실리카겔상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(0.028 g, 6%)로서 수득하였다. MS (ISP) 467.1 [(M+H)+]; 융점 230 ℃.
실시예 202
3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.37)(0.40 g, 0.89 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.275 g, 1.07 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.45 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.45 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.34 g, 72%). MS (ISN) 522.2 [(M-H)-]; 융점 241 ℃.
실시예 203
3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.38)(0.4 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 발포체로서 수득하고(0.41 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.41 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이 에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.28 g, 54%). MS (ISP) 523.1 [(M-H)-]; 융점 247 ℃.
실시예 204
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.37)(0.40 g, 0.89 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.40 g, 1.16 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.45 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.39 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(4 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.24 g, 51%). MS (ISN) 527.9 [(M-H)-]; 융점 203 ℃.
실시예 205
5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.38)(0.405 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 발포체로서 수득하고(0.41 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.41 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(4 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(THF/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.2 g, 38%). MS (ISN) 528.9 [(M-H)-]; 융점 266 ℃.
실시예 206
3'-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(3-메틸 4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.49)(0.46 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.52 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.52 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.29 g, 54%). MS (ISP) 536.2 [(M-H)-]; 융점 205 ℃.
실시예 207
5-{3-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.49)(0.46 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.46 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.46 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.21 g, 38%). MS (ISN) 542.1 [(M-H)-]; 융점 216 ℃.
실시예 208
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (8 mL)중 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 G.6)(0.46 g, 0.71 mmol), 시판되는 5-브로모티오펜-2-N-tert-부틸설폰아마이드(0.23 g, 0.78 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.049 g, 0.042 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 교반하고, 헥세인(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.34 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.34 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH 80:10:1) 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.23 g, 62%). MS (ISN) 520.3 [(M-H)-]; 융점 282 ℃ (분해).
실시예 209
5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2- 일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (6 mL)중 4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 G.7)(0.33 g, 0.5 mmol), 시판되는 5-브로모티오펜-2-N-tert-부틸설폰아마이드(0.16 g, 0.55 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.035 g, 0.03 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하고, 헵테인(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.24 g)를 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.24 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH 80:10:1) 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.14 g, 52%). MS (ISN) 532.3 [(M-H)-]; 융점 260 ℃.
실시예 210
4-(4-클로로-페닐)-2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리미딘
톨루엔 (8 mL)중 4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘(실시예 G.3)(0.47 g, 0.84 mmol), 시판되는 3-브로모-페닐메틸 설폰(0.22 g, 0.92 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.058 g, 0.05 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하였다. 헥세인(10 mL)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헵테인으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.33 g, 92%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISN) 423.3 [(M-H)-]; 융점 233 ℃.
실시예 211
4-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-4-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.74)(0.485 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 4-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.08 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(2 mL)중 N-tert-부틸-4-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.08 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시 간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(2.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(다이클로로메테인/헵테인/MeOH)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.058 g, 11%). MS (ISN) 512.3 [(M-H)-]; 융점 334 ℃.
실시예 212
4-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-4-{l-[6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.73)(0.50 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 4-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.057 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(2 mL)중 N-tert-부틸-4-{l-[6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.057 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(2.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동 안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(다이클로로메테인/헵테인/MeOH)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.038 g, 7%). MS (ISN) 526.5 [(M-H)-]; 융점 287 ℃.
실시예 213
3-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.73)(0.50 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.118 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.128 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(2.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 결정화(다이클로로메테인/헵테인/MeOH)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.077 g, 15%). MS (ISN) 526.4 [(M-H)-]; 융점 18O ℃.
실시예 214
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리미딘
톨루엔 (8 mL)중 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘(실시예 G.4)(0.45 g, 0.76 mmol), 시판되는 3-브로모-페닐메틸 설폰(0.20 g, 0.83 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.053 g, 0.046 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하였다. 헵테인(10 mL)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 헵테인으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.27 g, 78%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 459.2 [(M+H)+]; 융점 213 ℃.
실시예 215
3-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.74)(0.485 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.084 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(2 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(3,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.084 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(2.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 결정화(다이클로로메테인/헵테인/MeOH)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.054 g, 10%). MS (ISP) 514.2 [(M+H)+]; 융점 239 ℃.
실시예 216
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (8 mL)중 4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘(실시예 G.4)(0.45 g, 0.76 mmol), 시판되는 5-브로모티오펜-2-N-tert-부틸설폰아마이드(0.25 g, 0.84 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.053 g, 0.046 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하고, 헥세인(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.41 g)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.41 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(0.28 g, 79%)로서 수득하였다. MS (ISP) 466.1 [(M+H)+]; 융점 253.5 ℃.
실시예 217
2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
톨루엔 (5 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 G.1)(0.155 g, 0.24 mmol), 시판되는 3-브로모-페닐메틸 설폰(0.062 g, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.017 g, 0.015 mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 헵테인(5 mL)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침 전물을 여과에 의해 수거하고, 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(0.078 g, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 512.9 [(M+H)+]; 융점 231 ℃.
실시예 218
2-[2-(3-메테인설폰일-페닐)-피리딘-4-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.6)(0.404 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-메테인설폰일-페닐붕소산(0.22 g, 1.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.4 g, 77%). MS (ISP) 524.0 [(M+H)+]; 융점 238.5 ℃.
실시예 219
2-(3'-메테인설폰일-바이페닐-3-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-메테인설폰일-페닐붕소산(0.22 g, 1.1 mmol)을 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.45 g, 86%). MS (ISP) 523.0 [(M+H)+]; 융점 183.5 ℃.
실시예 220
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일아민
1) 2-(3'-나이트로-바이페닐-3-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘을 2-(3-브로모-페닐)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.3)(1.79 g, 4.0 mmol) 및 시판되는 3-나이트로-페닐붕소산(0.8 g, 4.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 회색 고형물로서 수득하였다(1.74 g, 89%). MS (EI) 489.2 [(M)+]; 융점 219 ℃.
2) MeOH(40 mL)중 2-(3'-나이트로-바이페닐-3-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(1.6 g, 3.27 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 Pd-C (10%, 0.16 g) 및 THF(40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 H2 분위기하에 실온에서 교반하고, 촉매를 여과에 의해 제거하고 수득된 용액을 증발시켰다. 조질 생성물을 다이에틸 에터/헥세인으로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(1.28 g, 85 %). MS (ISP) 460.2 [(M+H)+]; 융점 156.5 ℃.
실시예 221
N-{3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일}-설파마이드
다이클로로메테인(10 mL)중 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일아민(실시예 220)(0.46 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.42 mL) 및 N-Boc-설파모일 클로라이드(0.8M, 3.75 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반하고, 얼음-물(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 백색 고형물(0.3 g)을 수득하고, 이를 TFA(10 mL)중 용해하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.21 g, 39%). MS (ISP) 539.3 [(M+H)+]; 융점 174 ℃.
실시예 222
N-{3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일}-N',N'-다이메틸-설파마이드
톨루엔 (5 mL)중 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일아민(실시예 220)(0.23 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민 (0.21 mL) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(0.14 g, 1.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하고, 얼음-물(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(EtOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(0.104 g, 37%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 567.3 [(M+H)+]; 융점 113 ℃.
실시예 223
N-{3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일}-메테인설폰아마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-일아민(실시예 220)(0.23 g, 0.5 mmol)의 교반되고 냉각된(얼음욕) 용액에 트라이에틸아민 (0.21 mL) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.06 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 538.0 [(M+H)+]; 융점 191 ℃.
실시예 224
3-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.76)(0.41 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 회색 고형물로서 수득하고(0.53 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.53 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(10 mL), 다이에틸에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하고 건조하였다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(THF/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.3 g, 68%). MS (ISP) 440.1 [(M+H)+]; 융점 219℃ (분해).
실시예 225
5-{1-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (8 mL)중 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-피리미딘(실시예 G.8)(0.59 g, 1.03 mmol), 시판되는 5-브로모티오펜-2-N-tert-부틸설폰아마이드(0.34 g, 1.13 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.071 g, 0.062 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하고, 헵테인(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.54 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.54 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(THF/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.24 g, 52%). MS (ISP) 445.9 [(M+H)+]; 융점 267℃ (분해).
실시예 226
5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.76)(0.41 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.26 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.14 g, 37%). MS (ISP) 377.3 [(M+H)+]; 융점 202℃ (분해).
실시예 227
2-메틸-6-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(400 mg, 1.09 mmol) 및 4-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-lH-이미다졸[동일반응계에서 다음 순서에 따라 제조됨]로부터 제조하였다: 단계 1) EtOH (50 mL)중 시판되는 3-브로모페닐아이소티오사이아네이트(10.06 g, 47.0 mmol) 및 2-아미노프로피온알데하이드 다이메틸아세탈(5.96 mL, 47.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 건조해질 때까지 증발시키고 l-(3-브로모-페닐)-3-(2,2-다이메톡시-1-메틸-에틸)-티오우레아를 회백색 고형물로서 수득하였다(15.69 g,100%). 단계 2) H2O (85 mL) 및 37% HCl(8.5 mL)중 상기 제조된 l-(3-브로모-페닐)-3-(2,2-다이메톡시-1-메틸-에틸)-티오우레아 (15.69 g, 47 mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류하였다. 오일욕으로부터 제거하고, 얼음 및 얼음 물(총체적: 250 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 얼음물로 수회 세척하고 진공중에 60℃에서 건조시켜 l-(3-브로모-페닐)-4-메틸-lH-이미다졸-2-티올을 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다(8.71 g, 69%). 단계 3) 아세트산(20 mL) 및 물(5 mL)중 상기 제조된 l-(3-브로모-페닐)-4-메틸-lH-이미다졸-2-티올(6.00 g, 22 mmol)의 현탁액에 35% H2O2 (13.4 mL, 156 mmol)를 15분 안에 적가하면서 내부 온도를 60℃ 아래로 유지하였다. 23℃에서 30분 동안 교반하고, 얼음상으로 부어 넣고, 과량의 H2O2를 포화 Na2SO3-용액을 첨가하여 분해하고, pH 9에 도달할 때까지 pH를 32% NaOH-용액으로 조절하고, EtOAc로 추출하고(3 x 100 mL), 결합된 유기층들을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 적색 오일이 남고, 이를 EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 l-(3-브로모-페닐)-4-메틸-lH-이미다졸을 갈색 오일로서 수득하였다(3.80 g, 72%). 단계 4) DMF중 상기 제조된 l-(3-브로모-페닐)-4-메틸-lH-이미다졸 (0.313 g , 1.31 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(0.364 g, 1.438 mmol), 칼륨 아세테이트(0.389 g, 3.96 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(0.023 g, 3 mol%)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 Pd(OAc)2(0.007 g, 3 mol%) 및 dppf(0.018 g, 3 mol%)를 첨가하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 수득된 용액을 일반적인 절차 VI에 따라 바로 사용하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.140 g, 32%). MS (ISP) 394.0 [(M+H)+]; 융점 126-132 ℃.
실시예 228
3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.21)(0.200 g, 0.51 mmol) 및 3-설파모일-벤젠붕소산(실시예 F.2)(0.102 g, 0.51 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.120 g, 50%). MS (ISP) 467.1 [(M+H)+]; 융점 196 ℃.
실시예 229
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 E.32)(0.15 g, 0.42 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.101 g, 0.46 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.045 g, 29%). MS (ISP) 372.1 [(M+H)+] 및 374 [(M+2+H)+]; 융점 76-95 ℃.
실시예 230
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-티아졸-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.80)(0.30 g, 0.75 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.248 g, 1.13 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.040 g, 11%). MS (ISP) 413.2 [(M+H)+]; 융점 191 ℃.
실시예 231
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-티아졸-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.80)(0.20 g, 0.50 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.133 g, 0.60 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 48%). MS (ISP) 414.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 232
5-{3-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.81)(0.20 g, 0.45 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.109 g, 0.49 mmol)으로 부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.110 g, 53%). MS (ISP) 460.2 [(M+H)+]; 융점 166 ℃.
실시예 233
5-{3-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.81)(0.20 g, 0.45 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.109 g, 0.49 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.160 g, 77%). MS (ISP) 461.2 [(M+H)+]; 융점 260 ℃.
실시예 234
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 E.82)(0.20 g, 0.485 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.118 g, 0.532 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.110 g, 53%). MS (ISP) 427.1 [(M+H)+] 및 429 [(M+2+H)+]; 융점 239 ℃.
실시예 235
5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘(실시예 E.82)(0.30 g, 0.727 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.192 g, 0.873 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 회색 고형물로서 수득하였다(0.200 g, 65%). MS (ISP) 426.0 [(M+H)+] 및 428 [(M+2+H)+]; 융점 172 ℃.
실시예 236
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 C.3)(0.113 g, 0.53 mmol) 및 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 D.11)(0.10 g, 0.36 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.045 g, 31%). MS (ISP) 398.1 [(M+H)+]; 융점 163 ℃.
실시예 237
3-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.115 g, 0.53 mmol) 및 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실 산(실시예 D.11)(0.10 g, 0.36 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.080 g, 49%). MS (ISP) 461.0 [(M+H)+]; 융점 277 ℃.
실시예 238
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 C.3)(0.128 g, 0.60 mmol) 및 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 D.12)(0.135 g, 0.403 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.022 g, 12%). MS (ISP) 452.1 [(M+H)+]; 융점 229 ℃.
실시예 239
5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(0.40 g, 1.14 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.302 g, 1.37 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.050 g, 10%). MS (ISP) 408.3 [(M+H)+]; 융점 191 ℃.
실시예 240
4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[2,5']바이피리미딘일-2'-일아민
표제 화합물을 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(0.40 g, 1.14 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.303 g, 1.37 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.050 g, 10%). MS (ISP) 409.2 [(M+H)+]; 융점 264 ℃.
실시예 241
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 다음 순서에 따라 제조하였다:
단계 1) 2-클로로-4-[6-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-3-일]-피리미딘: 5-브로모-2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘 [CAS-no. 228710-82-5] (2.76 g, 11.0 mmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로피리미딘(1.49 g, 10.0 mmol)과 n-BuLi, ZnCl2 및 Pd(PPh3)4로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조됨. 노란색 고형물로서 수득하였다(1.39 g, 49%). MS (ISP) 285.1 [(M+H)+] 및 287.1 [(M+2+H)+] .
단계 2) 4-[6-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-3-일]-2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘: 상기 설명한 2-클로로-4-[6-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-3-일]-피리미딘(404 mg, 1.21 mmol) 및 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(0.5 g, 1.17 mmol)으로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.250 g, 44%). MS (ISP) 486.3 [(M+H)+] .
단계 3) 표제 화합물을 상기 설명한 4-[6-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-3-일]-2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(0.250 g, 1.29 mmol)으로부터 120℃에서 4시간 동안 밀봉된 튜브 안에서 1-프로판올(2.5mL)중 수성 NaOH (1.5 M, 0.86 mL, 1.29 mmol)의 혼합물중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(259mg, 3.86mmol)로 가열하여 제조하였다. 실온까지 냉각시키고 약간의 물을 첨가하고 AcOEt로 2회 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발시켰다. 조질 물질을 에터로 분쇄하여 표제 화합물(0.140 g, 67%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 408.3 [(M+H)+]; 융점 258 ℃.
실시예 242
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤조나이트릴
표제 화합물을 트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.32)(5.00 g, 13 mmol) 및 시판되는 3-시아노페닐붕소산(1.67 g, 14.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(3.00 g, 68%). MS (ISP) 339.1 [(M+H)+]; 융점 140 ℃.
실시예 243
3-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-3-설파모일-벤즈아미딘 [CAS-No. 9000-88-7] (0.23O g, 1.06 mmol) 및 4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 D.12)(0.30 g, 1.00 mmol)으로부터 일반적인 절차 V에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 22%). MS (ISP) 513.2 [(M+H)+]; 융점 211 ℃.
실시예 244
3'-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.81)(0.200 g, 0.448 mmol) 및 3-설파모일-벤젠붕소산(실시예 F.2)(0.100 g, 0.488 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.040 g, 15%). MS (ISP) 523.3 [(M+H)+]; 융점 187 ℃.
실시예 245
5-{3-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}- 피리딘-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.81)(0.20 g, 0.448 mmol) 및 3-설파모일-피리딘-5-붕소산(실시예 F.3)(0.100 g, 0.488 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.035 g, 15%). MS (ISP) 522.2 [(M+H)+]; 융점 240 ℃.
실시예 246
5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리딘(실시예 E.84)(0.20 g, 0.47 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.113 g, 0.51 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.035 g, 17%). MS (ISP) 396.0 [(M+H)+], 398.1 [(M+2+H)+] 및 400 [(M+4+H)+]; 융점 245 ℃.
실시예 247
4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 A.51)(0.5 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 이미다졸 (0.112 g, 1.6 mmol)로부터 일반적인 절차 IVa에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.060 g, 24%). MS (ISP) 304.0 [(M+H)+], 306 [(M+2+H)+] 및 308 [(M+4+H)+]; 융점 227 ℃.
실시예 248
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.21)(0.200 g, 0.51 mmol) 및 3-설파모일-피리딘-5-붕소산(실시예 F.3)(0.103 g, 0.51 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.015 g, 6%). MS (ISP) 470.3 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 249
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 E.85)(0.20 g, 0.509 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.123 g, 0.56 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.050 g, 21%). MS (ISP) 406.0 [(M+H)+], 408.1 [(M+2+H)+] 및 410 [(M+4+H)+]; 융점 99 ℃ (분해).
실시예 250
5-{3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 E.85)(0.20 g, 0.509 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸- l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.124 g, 0.56 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 48%). MS (ISP) 407.2 [(M+H)+], 409.1 [(M+2+H)+] 및 411 [(M+4+H)+]; 융점 188 ℃.
실시예 251
2-메틸-6-티아졸-2-일-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(4.0 g, 9.36 mmol) 및 시판되는 2,4-다이브로모티아졸 (2.53 g, 10.4 mmol)로부터 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다. 부생성물로서 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.065 g, 2%). MS (ISP) 321.2 [(M+H)+]; 융점 103 ℃.
실시예 252
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.86)(0.27 g, 0.678 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.164 g, 0.745 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 35%). MS (ISP) 412.2 [(M+H)+]; 융점 196 ℃.
실시예 253
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.86)(0.20 g, 0.502 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.124 g, 0.552 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.045 g, 21%). MS (ISP) 413.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 254
5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 E.87)(0.25 g, 0.626 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.152 g, 0.689 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(0.055 g, 21%). MS (ISP) 412.1 [(M+H)+], 414.2 [(M+2+H)+] 및 416.2 [(M+4+H)+]; 융점 180 ℃.
실시예 255
5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(5-브로모-티오펜-2-일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸- 피리딘(실시예 E.87)(0.25 g, 0.626 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.152 g, 0.689 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.060 g, 23%). MS (ISP) 413.1 [(M+H)+], 415.2 [(M+2+H)+] 및 417 [(M+4+H)+]; 융점 237 ℃.
실시예 256
5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(4-브로모-티오펜-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.88)(0.20 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.122 g, 0.55 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.115 g, 55%). MS (ISP) 412.2 [(M+H)+]; 융점 175 ℃.
실시예 257
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-l,1-다이메틸-에틸)-아마이드
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산(실시예 G.9)(0.20 g, 0.56 mmol) 및 5-브로모-피리딘-3-설폰산(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 H.2)(0.173 g, 0.56 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.080 g, 26%). MS (ISP) 542.2 [(M+H)+]; 융점 105 ℃ (분해).
실시예 258
3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 메톡시-아마이드
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산(실시예 G.9)(0.20 g, 0.56 mmol) 및 3-브로모-N-메톡시-벤젠설폰아마이드(실시예 H.3)(0.149 g, 0.56 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.120 g, 43%). MS (ISP) 499.2 [(M+H)+]; 융점 181 ℃.
실시예 259
3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산(실시예 G.9)(0.442 g, 1.2 mmol) 및 3-브로모-N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 H.4)(0.381 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.150 g, 22%). MS (ISP) 499.2 [(M+H)+]; 융점 181 ℃.
실시예 260
5-{3-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐-피리미딘-2-일아 민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.89)(0.30 g, 0.739 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(0.180 g, 0.813 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.050 g, 16%). MS (ISP) 421.1 [(M+H)+]; 융점 209 ℃.
실시예 261
N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.65 g, 1.65 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.468 g, 1.82 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물(0.10 g, 12%) 및 부가적인 회백색 고형물(0.57 g, 66%)로서 수득하였다. MS (ISP) 526.2 [(M+H)+]; 융점 183 ℃.
실시예 262
N-tert-부틸-3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(0.5 g, 1.432 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모 일)-벤젠붕소산(0.404 g, 1.575 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물(0.10 g, 13%) 및 부가적인 회백색 고형물(0.48 g, 64%)로서 수득하였다. MS (ISP) 527.2 [(M+H)+]; 융점 218 ℃.
실시예 263
N-tert-부틸-3-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-(4-브로모-티아졸-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.80)(0.5 g, 1.253 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.354 g, 1.378 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물(0.10 g, 15%) 및 부가적인 회백색 고형물(0.40 g, 60%)로서 수득하였다. MS (ISP) 532.1 [(M+H)+]; 융점 196 ℃.
실시예 264
5-{3-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.89)(0.30 g, 0.739 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.179 g, 0.813 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.050 g, 16%). MS (ISP) 420.1 [(M+H)+]; 융점 74 ℃.
실시예 265
3'-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.89)(0.30 g, 0.739 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.209 g, 0.813 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물(0.10 g, 25%) 및 부가적인 회백색 고형물(0.20 g, 50%)로서 수득하였다. MS (ISP) 539.3 [(M+H)+]; 융점 169 ℃.
실시예 266
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(10 mL)중 N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 261)(0.570 g, 1.085 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.28 g, 55%). MS (ISP) 468.2 [(M+H)+]; 융점 250 ℃.
실시예 267
3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(10 mL)중 N-tert-부틸-3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 262)(0.480 g, 0.912 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.25 g, 46%). MS (ISP) 469.3 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 268
3-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(10 mL)중 N-tert-부틸-3-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 263)(0.40 g, 0.753 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하 고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.20 g, 56%). MS (ISP) 474.1 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 269
3'-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
다이클로로메테인(10 mL)중 3'-[6-에틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 265)(0.40 g, 0.742 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.022 g, 12%). MS (ISP) 481.2 [(M+H)+] .
실시예 270
4,6-다이플루오로-3'-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산(실시예 G.9)(0.40 g, 1.1 mmol) 및 시판되는 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드(0.635 g, 2.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.150 g, 27%). MS (ISP) 505.1 [(M+H)+]; 융점 227 ℃.
실시예 271
5-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산(실시예 G.9)(0.40 g, 1.1 mmol) 및 시판되는 5-브로모-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.478 g, 2.4 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.180 g, 42%). MS (ISP) 475.2 [(M+H)+]; 융점 215 ℃.
실시예 272
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.90)(0.392 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.I)(0.380 g, 1.1 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.409 g, 77%). MS (ISP) 531.3 [(M+H)+]; 융점 156 ℃.
실시예 273
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 272)(0.30 g, 0.565 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.092 g, 34%). MS (ISP) 475.1 [(M+H)+]; 융점 211 ℃.
실시예 274
3'-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산(실시예 G.10)(0.407 g, 1.14 mmol) 및 시판되는 3-브로모벤젠설폰아마이드(177 mg, 1.14 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.052 g, 10%). MS (ISP) 469.4 [(M+H)+]; 융점 200 ℃.
실시예 275
5-{3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-피리딘-3-설폰산 아마이드
표제 화합물을 3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠 붕소산(실시예 G.10)(0.407 g, 1.14 mmol) 및 시판되는 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(178 mg, 1.14 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.101 g, 19%). MS (ISP) 470.3 [(M+H)+]; 융점 217 ℃.
실시예 276
5-[3-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-6-메틸-피리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-벤조[l,3]다이옥솔-5-일-2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-피리딘(실시예 E.91)(0.150 g, 0.407 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.099 g, 0.448 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 64%). MS (ISP) 382.2 [(M+H)+]; 융점 203 ℃.
실시예 277
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-클로로-[l,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.92)(0.314 g, 0.8 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.176 g, 0.8 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.027 g, 8%). MS (ISP) 451.2 [(M+H)+] .
실시예 278
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.23)(0.966 g, 2.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.829 g, 2.4 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.158 g, 14%). MS (ISP) 575.2 [(M+H)+] .
실시예 279
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
다이클로로메테인(3 mL)중 5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 278)(0.137 g, 0.24 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 81%). MS (ISP) 519.2 [(M+H)+] .
실시예 280
N-tert-부틸-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.23)(0.483 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.334 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.126 g, 22%). MS (ISP) 539.3 [(M+H)+] .
실시예 281
2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드
톨루엔 (5 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.11)(0.575 g, 0.76 mmol), 2-클로로-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.1)(0.227 g, 0.85 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.051 g, 0.038 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시키고 약간의 침전물을 발생하고, 톨루엔 (약 5 mL)으로 희석하고, 30분 동안 냉동고 안에 두고, 헵테인(총 체적: 25 mL)을 첨가하고 침전물을 여과 제거하고, 톨루엔/헵테인(약 1:1, 3 x 10 mL)으로 세척하고, HV중 건조하고 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(305 mg, 70%). MS (ISP) 576.3 [(M+H)+]; 융점 236 ℃.
실시예 282
3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-[l,2,4]트라이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-[l,2,4]트라이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.23)(0.393 g, 0.81 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.334 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물(0.021 g, 4%) 및 부가적인 밝은 갈색 잔사(0.090 g, 16%)를 수득하였다. MS (ISP) 570.2 [(M+H)+] .
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 상기 제조된 N-tert-부틸-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드(0.090 g, 0.16 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.022 g, 27%). MS (ISP) 514.3 [(M+H)+].
실시예 283
3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 280)(0.110 g, 0.19 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.092 g, 93%). MS (ISP) 513.4 [(M+H)+]; 융점 >266 ℃.
실시예 284
2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일}-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 281)(0.160 g, 0.28 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회 백색으로 수득하였다(0.124 g, 86%). MS (ISP) 520.2 [(M+H)+]; 융점 >266 ℃.
실시예 285
N-tert-부틸-3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.27)(0.403 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.334 g, 1.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.375 g, 65%). MS (ISP) 580.3 [(M+H)+]; 융점 196 ℃.
실시예 286
3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 285)(0.248 g, 0.43 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시키고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.182 g, 81%). MS (ISP) 524.3 [(M+H)+]; 융점 227 ℃ (분해).
실시예 287
N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.28)(0.200 g, 0.6 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.177 g, 0.7 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.286 g, 95%). MS (ISP) 526.2 [(M+H)+]; 융점 l89 ℃.
실시예 288
N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일(실시예 E.24)(0.200 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.157 g, 0.6 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.182 g, 68%). MS (ISP) 526.3 [(M+H)+] .
실시예 289
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(1.5 mL)중 N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메 틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 287)(0.239 g, 0.455 mmol)의 교반되고 냉각된 현탁액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.200 g, 94%). MS (ISP) 470.3 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 290
5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-3-설폰산 아마이드
톨루엔 (5 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.ll)(0.503 g, 0.7 mmol), 시판되는 5-브로모-피리딘-3-설폰산 아마이드(0.183 g, 0.77 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.040 g, 0.030 mmol)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 약간의 침전물이 발생하고, 톨루엔 (약 5 mL)으로 희석하고 헵테인을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 톨루엔/헵테인으로 세척하고, HV중 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(258 mg, 72%). MS (ISP) 514.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 291
N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-3-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
톨루엔 (5 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.ll)(0.503 g, 0.7 mmol), 3-브로모-N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-벤젠설폰아마이드(실시예 H.4)(0.237 g, 0.77 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.040 g, 0.030 mmol)의 교반된 혼합물을 환류조건하에 18시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 약간의 침전물이 발생하였고, 톨루엔 (약 5 mL)으로 희석하고, 헵테인을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 톨루엔/헵테인으로 세척하고, HV중 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(268 mg, 66%). MS (ISP) 585.2 [(M+H)+]; 융점 150 ℃ (분해).
실시예 292
4-메틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드
톨루엔 (5 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.ll)(0.718 g, 1.0 mmol), 2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.5)(0.295 g, 1.1 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.058 g, 0.044 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 18시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 약간의 침 전물이 발생하고, 톨루엔 (약 5 mL)으로 희석하고, 헵테인을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 톨루엔/헵테인으로 세척하고, HV중 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(384 mg, 59%). MS (ISP) 590.4 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 293
N-tert-부틸-3-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.93)(0.200 g, 0.41 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.117 g, 0.46 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.120 g, 51%). MS (ISP) 569.2 [(M+H)+] .
실시예 294
4-메틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
다이클로로메테인(3 mL)중 4-메틸-2-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 292)(0.295 g, 0.50 mmol)의 교반되고 냉각된 현탁액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.264 g, 99%). MS (ISP) 534.2 [(M+H)+]; 융점 187 ℃ (분해).
실시예 295
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(0.9 mL)중 N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 288)(0.150 g, 0.29 mmol)의 교반되고 냉각된 현탁액에 TFA(6.3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.130 g, 97%). MS (ISP) 470.3 [(M+H)+]; 융점 235 ℃ (분해).
실시예 296
3-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(0.69 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드 (실시예 293)(0.110 g, 0.19 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 TFA(4.3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸 에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인/다이에틸 에터로 세척하고 건조시키고 헵테인/EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 다이에틸 에터로 분쇄한 후 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.040 g, 40%). MS (ISP) 513.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 297
N-tert-부틸-3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.94)(0.350 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.283 g, 1.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.426 g, 81%). MS (ISP) 526.2 [(M+H)+]; 융점 l89 ℃.
실시예 298
N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-(4-클로로-페닐)-6-(4-요오도-이미다졸-1-일)-4-메틸-피리딘(실시예 E.95)(0.198 g, 0.5 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소 산(0.141 g, 0.55 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.028 g, 12%). MS (ISP) 482.4 [(M+H)+].
실시예 299
N-tert-부틸-3-[4'-메틸-6'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6'-브로모-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.96)(0.393 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.283 g, 1.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.500 g, 95%). MS (ISP) 526.3 [(M+H)+] .
실시예 300
4-메틸-2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드
톨루엔(6 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.12)(0.570 g, 0.88 mmol), 2-클로로-4-메틸-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.5)(0.266 g, 0.99 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.061 g, 0.046 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각하고, 약간의 침전물이 발생하고, 톨루엔 (약 5 mL)으로 희석하고, 헵테인을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 톨루엔/헵테인으로 세척하고, HV중 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형 물로서 수득하였다(130 mg, 25%). MS (ISP) 590.4 [(M+H)+]; 융점 260 ℃.
실시예 301
5-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
톨루엔 (6 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.12)(0.570 g, 0.88 mmol), 시판되는 5-브로모-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(0.295 g, 0.99 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.061 g, 0.046 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 약간의 침전물이 발생하고, 톨루엔 (약 5 mL)으로 희석하고, 헵테인을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 톨루엔/헵테인으로 세척하고, HV중 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(290 mg, 57%). MS (ISP) 575.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 302
2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드
톨루엔(6 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.12)(0.570 g, 0.88 mmol), 2-클로로-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 H.I)(0.265 g, 0.99 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.061 g, 0.046 mmol)의 교반된 혼합물을 환류조건하에 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 약간의 침전물이 발생하고, 톨루엔 (약 5 mL)으로 희석하고, 헵테인을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 톨루엔/헵테인으로 세척하고, HV중 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(220 mg, 43%). MS (ISP) 576.3 [(M+H)+]; 융점 252 ℃.
실시예 303
5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(0.3 g, 0.858 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.355 g, 1.029 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.220 g, 48%). MS (ISP) 533.2 [(M+H)+]; 융점 242 ℃ (분해).
실시예 304
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.28)(0.300 g, 0.86 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.356 g, 1.029 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하 였다(0.110 g, 24%). MS (ISP) 532.1 [(M+H)+]; 융점 225 ℃.
실시예 305
5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.300 g, 0.763 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.316 g, 0.839 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.040 g, 10%). MS (ISP) 532.1 [(M+H)+]; 융점 227 ℃.
실시예 306
6-메틸-2'-(3-나이트로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 2'-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.28)(5.7 g, 16.34 mmol) 및 시판되는 3-나이트로페닐붕소산(3.274 g, 19.61 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(6.6 g, 92%). MS (ISP) 436.2 [(M+H)+]; 융점 164 ℃.
실시예 307
3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민
THF-MeOH 1:1 (300 mL) 및 탄소상 10% 팔라듐(10 mol%)중 6-메틸-2'-(3-나이트로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 306)(6.6 g, 15.15 mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 수소화하였다(1 바아 수소). 촉매를 여과제거하고, MeOH로 세척하고 여액을 완전히 증발시키면 조질 생성물이 수득되고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하고 HV중에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(6.0 g, 97%). MS (ISP) 406.3 [(M+H)+]; 융점 162 ℃ (분해).
실시예 308
3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드를 2-클로로-4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.97)(0.350 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.283 g, 1.1 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.400 g, 76%). MS (ISP) 527.2 [(M+H)+]; 융점 218 ℃.
2) 상기 제조된 N-tert-부틸-3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(0.110 g, 0.19 mmol)에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 생성되고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.235 g, 100%). MS (ISP) 471.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 309
3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 297)(0.110 g, 0.19 mmol)에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.230 g, 98%). MS (ISP) 470.3 [(M+H)+]; 융점 238 ℃.
실시예 310
3-[4'-메틸-6'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-[4'-메틸-6'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 299)(0.450 g, 0.856 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.304 g, 76%). MS (ISP) 470.3 [(M+H)+]; 융점 229 ℃.
실시예 311
3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 298)(0.028 g, 0.058 mmol)에 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.025 g, 101%). MS (ISP) 425.1 [(M+H)+] 및 427 [(M+2+H)+] .
실시예 312
4-메틸-2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
4-메틸-2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘- 2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 300)(0.150 g, 0.254 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 TBME와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.070 g, 51%). MS (ISP) 534.2 [(M+H)+]; 융점 170 ℃ (분해).
실시예 313
2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드
2-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 302)(0.150 g, 0.260 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 TBME와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.120 g, 88%). MS (ISP) 520.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 314
5-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미 다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-{l-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 301)(0.200 g, 0.348 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16 h 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 TBME와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.170 g, 94%). MS (ISP) 519.2 [(M+H)+]; 융점 237 ℃ (분해).
실시예 315
5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 303)(0.250 g, 0.469 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 TBME와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.200 g, 89%). MS (ISP) 477.1 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 316
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 304)(0.170 g, 0.32 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 TBME와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.135 g, 88%). MS (ISP) 476.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 317
5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 305)(0.170 g, 0.32 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 TBME와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.130 g, 85%). MS (ISP) 476.2 [(M+H)+]; 융점 243 ℃ (분해).
실시예 318
N-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐)-메테인설폰아마이드
EtOAc (2 mL) 및 포화 NaHCO3-용액(1 mL)중 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민(실시예 307)(0.200 g, 0.493 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 메테인설폰일 클로라이드(1.0 mL, 13.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.070 g, 29%). MS (ISP) 484.4 [(M+H)+]; 융점 196 ℃.
실시예 319
5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2'-요오도-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.98)(0.494 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.380 g, 1.1 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.360 g, 62%). MS (ISP) 586.2 [(M+H)+]; 융점 220 ℃.
실시예 320
5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.94)(0.349 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.380 g, 1.1 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.267 g, 50%). MS (ISP) 532.1 [(M+H)+]; 융점 209 ℃.
실시예 321
5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 319)(0.180 g, 0.307 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.097 g, 60%). MS (ISP) 530.2 [(M+H)+]; 융점 97 ℃ (분해).
실시예 322
4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-2-(3-나이트로-페닐)-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(3.6 g, 10.29 mmol) 및 시판되는 3-나이트로페닐붕소산(2.062 g, 12.35 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(2.1 g, 46%). MS (ISP) 437.2 [(M+H)+] .
실시예 323
5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 320)(0.240 g, 0.45 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.215 g, 100%). MS (ISP) 476.1 [(M+H)+]; 융점 228 ℃ (분해).
실시예 324
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2-(4-브로모-티아졸-2-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 E.80)(0.150 g, 0.375 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.143 g, 0.413 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.130 g, 64%). MS (ISP) 538.3 [(M+H)+]; 융점 171 ℃.
실시예 325
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 324)(0.100 g, 0.186 mmol)에 TFA(10 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.075 g, 83%). MS (ISP) 482.3 [(M+H)+] .
실시예 326
3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐아민
THF-EtOH 1:1 (100 mL) 및 탄소상 10% 팔라듐(1 mol%)중 4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-2-(3-나이트로-페닐)-피리미딘(실시예 322)(2.1 g, 4.81 mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, EtOH로 세척하고 여액을 완전히 증발시키면 조질 생성물이 남고, 이를 헵테인/EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(1.5 g, 76%). MS (ISP) 407.4 [(M+H)+]; 융점 167 ℃.
실시예 327
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민
1) 6-메틸-6'-(3-나이트로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(5.0 g, 12.71 mmol) 및 시판되는 3-나이트로페닐붕소산(2.547 g, 15.26 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(3.7 g, 66%). MS (ISP) 436.2 [(M+H)+] .
2) THF-EtOH 1:1 (100 mL) 및 탄소상 10% 팔라듐(1 mol%)중 상기 제조된 6- 메틸-6'-(3-나이트로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(3.4 g, 7.81 mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 수소화하였다(1 바아 수소). 촉매를 여과제거하고, EtOH로 세척하고 여액을 완전히 증발시키면 조질 생성물이 남고, 이를 헵테인/EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 다이에틸 에터로 분쇄하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(2.55 g, 80%). MS (ISP) 406.3 [(M+H)+]; 융점 167 ℃.
실시예 328
4-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(0.150 g, 0.381 mmol) 및 시판되는 (4-아미노설폰일페닐)붕소산 [CAS-No. 613660-87-0] (0.130 g, 0.457 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.045 g, 25%). MS (ISP) 471.1 [(M+H)+] .
실시예 329
4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.28)(0.150 g, 0.430 mmol) 및 시판되는 (4-아미노설폰일페닐)붕 소산 [CAS-No. 613660-87-0] (0.146 g, 0.516 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.075 g, 37%). MS (ISP) 470.3 [(M+H)+] .
실시예 330
N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-메테인설폰아마이드
EtOAc (2 mL) 및 포화 NaHCO3-용액(1 mL)중 3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐아민(실시예 326)(0.150 g, 0.369 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 메테인설폰일 클로라이드(1.0 mL, 13.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.085 g, 47%). MS (ISP) 485.3 [(M+H)+] .
실시예 331
N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-아세트아마이드
EtOAc (2 mL) 및 포화 NaHCO3-용액(1 mL)중 3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오 로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐아민(실시예 326)(0.150 g, 0.369 mmol) 교반되고 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드(0.030 mL, 0.406 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 60%). MS (ISP) 449.3 [(M+H)+] .
실시예 332
N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐-아세트아마이드
EtOAc (4 mL) 및 포화 NaHCO3-용액(2 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민(실시예 327)(0.400 g, 0.986 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드(0.080 mL, 1.085 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.250 g, 57%). MS (ISP) 484.2 [(M+H)+] .
실시예 333
N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐)- 메테인설폰아마이드
EtOAc (4 mL) 및 포화 NaHCO3-용액(2 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민(실시예 327)(0.400 g, 0.986 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 메테인설폰일 클로라이드(1.08 mL, 14.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.090 g, 19%). MS (ISP) 484.4 [(M+H)+] .
실시예 334
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐-설파마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 시판되는 클로로설폰일 아이소사이아네이트 (0.215 mL, 2.47 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 tert-부탄올(0.232 mL, 2.47 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민(실시예 327)(0.200 g, 0.494 mmol) 및 트라이에틸 아민 (0.42 mL, 2.96 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 0.5시간동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 헵테인/EtOAc/THF를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 35%). MS (ISP) 585.3 [(M+H)+] .
실시예 335
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-설파마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 시판되는 클로로설폰일 아이소사이아네이트 (0.215 mL, 2.47 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 tert-부탄올(0.232 mL, 2.47 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐아민(실시예 326)(0.200 g, 0.494 mmol) 및 트라이에틸 아민 (0.42 mL, 2.96 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 헵테인/EtOAc/THF를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 35%). MS (ISP) 586.2 [(M+H)+] .
실시예 336
N-tert-부틸-3-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.99)(0.378 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.283 g, 1.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.390 g, 70%). MS (ISP) 556.5 [(M+H)+]; 융점 l89 ℃.
실시예 337
N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드(실시예 334)(0.100 g, 0.171 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.090 g, 98%). MS (ISP) 485.4 [(M+H)+] .
실시예 338
N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-설파마이드
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-설파마이드(실시예 335)(0.100 g, 0.171 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.065 g, 78%). MS (ISP) 486.3 [(M+H)+] .
실시예 339
5-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드
표제 화합물을 2'-클로로-4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.99)(0.378 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.380 g, 1.1 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.142 g, 25%). MS (ISP) 562.3 [(M+H)+]; 융점 209 ℃ (분해).
실시예 340
3-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 336)(0.277 g, 0.5 mmol) TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.250 g, 100%). MS (ISP) 500.2 [(M+H)+]; 융점 233 ℃ (분해).
실시예 341
5-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드
5-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(실시예 339)(0.100 g, 0.178 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물 23 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.090 g, 100%). MS (ISP) 506.2 [(M+H)+]; 융점 261 ℃ (분해).
실시예 342
4-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티아졸-2-일아민
1) N,N-다이메틸-N'-(4-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티아졸-2-일)-포름아미딘: 2-요오도-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.31)(1.5 g, 4.13 mmol) 및 N'-[4-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일]-N,N-다이메틸-포름아미딘 (1.41 g, 4.54 mmol)로부터[1시간 동안 톨루엔 (10 mL)중 DMF-다이메틸아세탈(6.3 mL, 47.03 mmol)과 함께 간단히 환류하여 시판되는 4-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일아민 (4 g, 15.67 mmol)로부터 제조하고, 건조될 때까지 증발시켜 백색 고형물로서(4.8 g, 99%)] 일반적인 절차 IVc 프로토콜 b에 따라 제조하였다]. 백색 고형물로서 수득하였다(0.88 g, 46%). MS (ISP) 467.2 [(M+H)+]; 융점 174 ℃.
2) 상기 설명한 N,N-다이메틸-N'-(4-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티아졸-2-일)-포름아미딘 (880 mg, 1.886 mmol)을 THF(20 mL)중 3 M HCl(20 mL)로 50℃에서 16시간 동안 처리하였다. pH 10에 도달할 때까지 2 N NaOH를 EtOAc로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 에터로 분쇄하여 표제 화합물(750 mg, 53%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 412.2 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 343
2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
톨루엔 (5 mL)중 2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 G.ll)(0.718 g, 1.0 mmol), 시판되는 3-브로모페닐메틸 설폰(259 mg, 1.1 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.058 g, 0.050 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 18시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 약간의 침전이 발생하고, 톨루엔(약 5 mL)으로 희석하고, 냉동실 안에 30분 동안 두고, 헵테인(총 체적: 25 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 톨루엔/헵테인(약 1:1, 3 x 10 mL)으로 세척하고, 헵테인/에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.150 g, 29%). MS (ISP) 512.3 [(M+H)+] .
실시예 344
N-(tert-부톡시카보닐)-N'-(4-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐-티아졸-2-일)-설파마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 시판되는 클로로설폰일 아이소사이아네이트 (0.215 mL, 2.47 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 tert-부탄올(0.232 mL, 2.47 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 4-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-페닐}-티아졸-2-일아민(실시예 342)(0.100 g, 0.243 mmol) 및 트라이에틸 아민 (0.42 mL, 2.96 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 헵테인/EtOAc/THF를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.060 g, 42%). MS (ISP) 591.3 [(M+H)+]; 융점 152 ℃ (분해).
실시예 345
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰산
1) 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터: 에스터를 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(7.0 g, 17.8 mmol) 및 3-(2,2-다이메틸-프로필옥시설폰일)-벤젠붕소산(실시예 F.4)(8.159 g, 28.5 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(7.7 g, 80%). MS (ISP) 541.3 [(M+H)+] .
2) 표제 화합물을 상기 설명한 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰산 2,2-다이메틸-프로필 에스터 (7.7 g, 14.24 mmol)를 1-프로판올(15 mL)중 나트륨 프로판올레이트(1.7 M/n-프로판올, 20.95 mL, 35.6 mmol) 및 2-(다이에틸아미노)에탄티올(2.48 mL, 16.38 mmol)과 함께 18시간 동안 환류하여 제조하였다. 실온까지 냉각시키고, 물(300 mL)을 첨가하고, 1 N HCl(약 50 mL)을 pH 3-4에 도달할 때까지 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 고형물을 여과하여 제거하고, 물로 3회 세척하고, 이어서 아세톤으로 세척하고 HV중에서 건조시키고 표제 화합물(5.4 g, 81%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISN) 469.1 [(M-H)-] .
실시예 346
6-메틸-2'-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
1) 2'-(3-요오도-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일: 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민(실시예 307)(5.0 g, 12.58 mmol)을 CH3CN (100 mL)중에 용해하고, 0 ℃까지 냉각시키고 아세트산(10 mL) 및 진한 HCl(5 mL)을 첨가하고, 이어서 물(2 mL)중 NaNO2(903 mg, 13.08 mmol)를 첨가하고 5분 동안 교반하고, 이어서 물(3 mL)중 KI (2.172 g, 13.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액 안으로 부어 넣고 OEtOAc로 추출하고, 유기층을 염수 및 소량의 Na2SO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전 히 증발시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 n-헵테인/EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 이어서 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 2'-(3-요오도-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(2.7 g, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 517.1 [(M+H)+] .
2) 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰일 클로라이드: THF(70 mL)중 상기 설명한 2'-(3-요오도-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(2.7 g, 5.23 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.6 M/헥세인, 3.27 mL, 5.23 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 기체성 이산화황(약 2.2 g, 35 mmol)을 첨가하여 내부 온도를 20℃ 증가시켰다. 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 리튬 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설피네이트 MS (ISP) 455.2 [(M+H)+]를 함유하는 이러한 반응 혼합물에 N-클로로숙신이마이드(0.768 g, 5.75 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하여 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰일 클로라이드의 용액을 수득하고, 이를 쪼개고 다음 단계에 직접 사용하였다.
3) 표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰일 클로라이드(약 0.2 g, 0.41 mmol)의 상기 설명한 용액을 THF(5 mL)중 과량의 모폴린으로 50℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. 실온 까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물(0.150 g, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 539.9 [(M+H)+]; 융점 115 ℃.
실시예 347
6-메틸-2'-[3-(티오모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 346 단계 2)(약 0.2 g, 0.41 mmol)의 용액을 THF(5 mL)중 과량의 티오모폴린으로 50℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물(0.150 g, 66%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 555.8 [(M+H)+]; 융점 156 ℃ (분해).
실시예 348
N-(2-하이드록시-에틸)-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리 딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 346 단계 2)(약 0.2 g, 0.41 mmol)의 용액을 THF(5 mL)중 과량의 에탄올아민으로 50℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물(0.045 g, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 514.0 [(M+H)+]; 융점 103 ℃ (분해).
실시예 349
N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 346 단계 2)(약 0.2 g, 0.41 mmol)의 용액을 THF(5 mL)중 과량의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 50℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물(0.035 g, 16%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 542.2 [(M+H)+]; 융점 92 ℃.
실시예 350
6-메틸-2'-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 346 단계 2)(약 0.2 g, 0.41 mmol)의 용액을 THF(5 mL)중 과량의 N-메틸피페라진으로 50 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물(0.085 g, 37%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 552.8 [(M+H)+]; 융점 180 ℃ (분해).
실시예 351
모폴린-4-설폰산 {3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-아마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민(실시예 327)(0.200 g, 0.5 mmol) 및 트라이에틸 아민 (0.21 mL, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 시판되는 모폴린-4-설폰일 클로라이드(0.101 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 헵테인/EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.035 g, 13%). MS(ISP) 555.2 [(M+H)+]; 융점 191 ℃.
실시예 352
N,N-(다이메틸)-N'-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드
다이클로로메테인(5 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민(실시예 327)(0.200 g, 0.5 mmol) 및 트라이에틸 아민 (0.21 mL, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 시판되는 다이메틸설파모일 클로라이드(0.078 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 헵테인/EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.020 g, 8%). MS (ISP) 513.0 [(M+H)+] .
실시예 353
2-(3'-메테인설폰일-바이페닐-3-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘
표제 화합물을 3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-벤젠붕소산(실시예 G.9)(0.357 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-브로모페닐메틸설폰(0.235 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.414 g, 89%). MS (ISP) 468.0 [(M+H)+]; 융점 110 ℃ (분해).
실시예 354
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-프로피온일-벤젠설폰아마이드
프로피온산(5 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 266)(470 mg, 1.0 mmol) 및 프로피온산 무수물(0.77 mL, 6 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액으로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 n-헵테인/에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/n-헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(350 mg, 66%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 526.9 [(M+H)+]; 융점 173 ℃.
실시예 355
2-(3-메테인설폰일-페닐)-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(0.350 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 (3-메틸설폰일페닐)붕소산(0.220 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하였다(0.280 g, 59%). MS (ISP) 470.1 [(M+H)+]; 융점 208 ℃.
실시예 356
6'-(3-메테인설폰일-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.39 g, 1.1 mmol) 및 시판되는 (3-메틸설폰일페닐)붕소산(0.218 g, 1.0 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.420 g, 90%). MS (ISP) 469.1 [(M+H)+]; 융점 186 ℃.
실시예 357
6-메틸-6'-(3-메틸설판일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.39 g, 1.1 mmol) 및 시판되는 3-(메틸티오)페닐붕소산(0.183 g, 1.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.150 g, 31%). MS (ISP) 437.1 [(M+H)+]; 융점 144 ℃.
실시예 358
6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',4"]터피리딘-2"-일아민
1) 2"-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',4"]터피리딘: 6'-브로모-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일(실시예 E.26)(0.39 g, 1.1 mmol) 및 2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-4-붕소산(실시예 F.5)(0.295 g, 1.1 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물(0.220 g, 45%) 및 부가적인 밝은 갈색 고무(270 mg)를 수득하였다. MS (ISP) 485.2 [(M+H)+]; 융점 175 ℃.
2) 1-프로판올(5 mL)중 상기 설명한 2"-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',4"]터피리딘(470 mg, 0.969 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(337 mg, 4.849 mmol) 1.5 M NaOH-용액(1.62 mL, 2.43 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 밀봉된 튜브 안에서 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼상으로 직접 부어 넣고 EtOAc로 크로마토그래피하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.110 g, 27%)을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 407.3 [(M+H)+]; 융점 160 ℃.
실시예 359
N-(2-하이드록시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.275 g, 0.5 mmol)로부터 THF(5 mL)중 과량의 에탄올아민으로 23 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물(0.110 g, 43%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 513.9 [(M+H)+]; 융점 110 ℃ (분해).
실시예 360
4-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일아민
1) 2-[2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-4-일]-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘: 2-클로로-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(실시예 E.83)(0.35 g, 1.0 mmol) 및 2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-4-붕소산(실시예 F.5)(0.297 g, 1.1 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물(0.150 g, 31%) 및 부가적인 밝은 갈색 고무(190 mg)로서 수득하였다. MS (ISP) 486.1 [(M+H)+]; 융점 177 ℃.
2) 1-프로판올(3 mL)중 상기 설명한 2-[2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-4-일]-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘(280 mg, 0.577 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(200 mg, 2.89 mmol) 1.5 M NaOH-용액(0.96 mL, 1.44 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 밀봉된 튜브 안에서 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼상으로 직접 부어 넣고 EtOAc로 크로마토그래피하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.050 g, 27%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 408.4 [(M+H)+]; 융점 217 ℃.
실시예 361
3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민
1) 4-메틸-2'-(3-나이트로-페닐)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일을 2'-클로로-4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(실시예 E.94)(1.25 g, 3.6 mmol) 및 시판되는 3-나이트로페닐붕소산(0.718 g, 4.3 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(1.03 g, 66%). MS (ISP) 436.1 [(M+H)+]; 융점 91 ℃.
2) THF-MeOH 1:1 (100 mL) 및 탄소상 10% 팔라듐(1 mol%)중 상기 제조된 4-메틸-2'-(3-나이트로-페닐)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일(1.12 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 수소화하였다(1 바아 수소). 촉매를 여과제거하고, MeOH로 세척하고 여액을 완전히 증발시키면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물 (0.914 g, 88%)로서 수득하였다. MS (ISP) 406.5 [(M+H)+]; 융점 87 ℃ (분해).
실시예 362
N-tert-부틸-3-{6-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 2-(6-브로모-피리딘-2-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.100)(0.600 g, 1.34 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-벤젠붕소산(0.448 g, 1.74 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 발포체로서 수득하였다(0.318 g, 41%). MS (ISP) 581.6 [(M+H)+]; 융점 75 ℃.
실시예 363
N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.228 g, 0.47 mmol)를 THF(10 mL)중 과량의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 23℃에서 1시간 동안 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물(0.158 g, 63%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 541.9 [(M+H)+]; 융점 171 ℃.
실시예 364
3-{6-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-{6-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 362)(0.232 g, 0.40 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.170 g, 81%). MS (ISP) 524.8 [(M+H)+]; 융점 244 ℃ (분해).
실시예 365
N,N-비스-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.258 g, 0.528 mmol)를 THF(5 mL)중 비스-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에틸]-아민[CAS-no. 123852-08-4] (0.210 g, 0.528 mmol) 및 Et3N (0.221 mL, 1.58 mmol)으로 23 ℃에서 1시간 동안 처리하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 + 2 M Na2CO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc/EtOH로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 표제 화합물(0.158 g, 63%)을 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 850.5 [(M+H)+] .
실시예 366
N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일1-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.210 g, 0.429 mmol)를 THF(5 mL)중 과량의 다이에탄올아민으로 23 ℃에서 16 시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 n-헵테인/다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물(0.120 g, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 557.6 [(M+H)+]; 융점 176 ℃.
실시예 367
N-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.210 g, 0.429 mmol)를 THF(5 mL)중 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸아민 [CAS-no. 85030-56-4] (0.089 g, 0.429 mmol) 및 Et3N (0.180 mL, 1.287 mmol)로 23 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.080 g, 28%)을 오렌지 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 659.7 [(M+H)+].
실시예 368
6'-[3-(l,1-다이옥소-lλ6-티오모폴린-4-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.300 g, 0.613 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 티오모폴린-1,1-다이옥사이드(0.166 g, 1.226 mmol) 및 Et3N (0.260 mL, 1.84 mmol)로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.170 g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 588.1 [(M+H)+]; 융점 230 ℃ (분해).
실시예 369
6-메틸-6'-[3-(피롤리딘-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.300 g, 0.613 mmol)를 THF(5 mL)중 피롤리딘(0.131 mg, 1.84 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.230 g, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 524.3 [(M+H)+]; 융점 174 ℃.
실시예 370
6-메틸-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.300 g, 0.613 mmol)를 THF(5 mL)중 피롤리딘(0.184 mg, 1.84 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.210 g, 62%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 553.3 [(M+H)+]; 융점 167 ℃ (분해).
실시예 371
N-(2-메톡시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일] -벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.300 g, 0.613 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 2-메톡시에틸아민 (0.138 mg, 1.84 mmol)으로 23 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.200 g, 62%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 528.2 [(M+H)+]; 융점 126 ℃.
실시예 372
N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.300 g, 0.613 mmol)를 THF(5 mL) 중에서 시판되는 2-(2-아미노에톡시)에탄올(0.194 mg, 1.84 mmol)로 23℃에서 16 시간동안 처리하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.210 g, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 558.2 [(M+H)+]; 융점 123 ℃.
실시예 373
6-메틸-6'-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.300 g, 0.613 mmol)를 THF(5 mL)중 모폴린(0.160 mg, 1.84 mmol)으로 23 ℃에서 16 시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.250 g, 75%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 540.3 [(M+H)+]; 융점 216 ℃.
실시예 374
N-프로피온일-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 158)(0.1 g, 0.19 mmol), 프로피온산 무수물 (0.45 mL) 및 프로피온산(2 mL)의 혼합물을 15O℃에서 40시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔(에틸아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물(0.086 g, 78%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 579.2 [(M-H)-]; 융점 144 ℃.
실시예 375
5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 프로피온일-아마이드
5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 164)(0.1 g, 0.19 mmol), 프로피온산 무수물(0.45 mL) 및 프로피온산(2 mL)의 혼합물을 15O℃에서 40 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(30 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발 시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 (에틸아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(0.074 g, 67%)을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 585.3 [(M-H)-]; 융점 257 ℃.
실시예 376
5-{3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.77)(0.37 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.24 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 고형물로서 수득하였다(0.27 g, 70%). MS (ISP) 387.2 [(M+H)+]; 융점 158 ℃ (분해).
실시예 377
4-(3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일)-모폴린
모폴린 (0.063 g, 0.72 mmol), 트라이에틸아민 (0.07 mL, 0.5 mmol) 및 THF(1 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(2 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.14 g, 0.24 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 (에틸 아세테이 트/헥세인)상에서 플래시 크로마토그래피 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 91%). MS (ISP) 595.2 [(M+H)+]; 융점 202 ℃.
실시예 378
5-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.79)(0.43 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.26 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 33%). MS (ISP) 401.3 [(M+H)+]; 융점 249.5 ℃.
실시예 379
3'-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.77)(0.37 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.45 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미 딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.45 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헵테인으로 세척하였다. 조질 생성물을 실리카겔 (에틸아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.29 g, 65%). MS (ISP) 450.1 [(M+H)+]; 융점 201 ℃.
실시예 380
5-{3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.77)(0.37 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 오일로서 수득하고(0.405 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.405 g)의 냉각되고 교반 된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(5 mL), 다이에틸에터 및 헵테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트) 및 결정화(다이에틸 에터/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.093 g, 20%). MS (ISP) 456.1 [(M+H)+]; 융점 240 ℃.
실시예 381
N-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
에탄올아민 (0.066 g, 1.08 mmol), 트라이에틸아민 (0.11 mL, 0.76 mmol) 및 THF(2 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(3 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.21 g, 0.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥세인)상에서 플래시 크로마토그래피 및 결정화(다이에틸 에터/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.156 g, 76%). MS (ISP) 569.2 [(M+H)+]; 융점 192.5 ℃.
실시예 382
N-(2-하이드록시-l,l-다이메틸-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루 오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.097 g, 1.09 mmol), 트라이에틸아민 (0.11 mL, 0.76 mmol) 및 THF(2 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(3 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.21 g, 0.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이에틸 에터/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.135 g, 63%). MS (ISP) 597.3 [(M+H)+]; 융점 221 ℃.
실시예 383
N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
다이에탄올아민 (0.114 g, 1.08 mmol), 트라이에틸아민 (0.11 mL, 0.76 mmol) 및 THF(2 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(3 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.21 g, 0.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이에틸 에터/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.127 g, 57%). MS (ISP) 613.2 [(M+H)+]; 융점 186 ℃.
실시예 384
5-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.78)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.26 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 노란색 고형물로서 수득하였다(0.036 g, 9%). MS (ISP) 419.1 [(M+H)+]; 융점 232 ℃.
실시예 385
5-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (3 mL)중 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 G.13)(0.21 g, 0.34 mmol), 시판되는 5-브로모티오펜-2-N-tert-부틸설폰아마이드(0.11 g, 0.37 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0.024 g, 0.02 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하고, 헥세인(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 5-{l-[4-(3,4-다이플루 오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.24 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 5-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.24 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(25 mL) 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(MeOH/다이클로로메테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.077 g, 46%). MS (ISP) 487.9 [(M+H)+]; 융점 228 ℃.
실시예 386
5-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 톨루엔 (5 mL)중 4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-트라이부틸스탠내닐-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 G.14)(0.34 g, 0.57 mmol), 시판되는 5-브로모티오펜-2-N-tert-부틸설폰아마이드(0.19 g, 0.63 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.039 g, 0.033 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 15시간 동안 가열하고, 헥세인(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 5-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.37 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
2) 다이클로로메테인(4mL)중 5-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.37 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(25 mL) 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.18 g, 67%). MS (ISN) 468.0 [(M-H)-]; 융점 244.5 ℃.
실시예 387
3-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.79)(0.25 g, 0.57 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.175 g, 0.68 mmol)으로부터 일반적 인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하였고(0.52 g) 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(4-플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.52 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(25 mL) 안으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 (다이클로로메테인/MeOH)상에서 플래시 크로마토그래피 및 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 48%). MS (ISN) 462.0 [(M-H)-]; 융점 260 ℃.
실시예 388
5-{3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.101)(0.415 g, l.O mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.414 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하 였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.37 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.37 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(25 mL)으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.11 g, 22%). MS (ISP) 498.1 [(M+H)+]; 융점 238 ℃.
실시예 389
2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-피리딘-4-일}-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
N-메틸-피페라진 (0.09 g, 0.9 mmol), 트라이에틸아민 (0.09 mL, 0.63 mmol) 및 THF(2 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(3 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.20 g, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세 인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.18 g, 88%). MS (ISP) 607.6 [(M+H)+]; 융점 205 ℃.
실시예 390
2-{2-{3-(피롤리딘-1-설폰일)-페닐]-피리딘-4-일}-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
피롤리딘(0.065 g, 0.91 mmol), 트라이에틸아민 (0.09 mL, 0.63 mmol) 및 THF(2 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(3 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.20 g, 0.34 mmol)의 용액을 적가하였다.
혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.17 g, 85%). MS(ISP) 578.6 [(M+H)+]; 융점 184 ℃.
실시예 391
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산(2-하이드록시-에틸)-아마이드
에탄올아민 (0.071 g, 1.16 mmol), 트라이에틸아민 (0.06 mL, 0.42 mmol) 및 THF(2 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(3 mL)중 3'-[4-트라이플 루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰일 클로라이드(실시예 I.3)(0.21 g, 0.39 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 69%). MS (ISP) 567.7 [(M+H)+]; 융점 153 ℃.
실시예 392
3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드
다이에탄올아민 (0.12 g, 1.14 mmol), 트라이에틸아민 (0.06 mL, 0.42 mmol) 및 THF(2 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(3 mL)중 3'-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰일 클로라이드(실시예 I.3)(0.21 g, 0.39 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이에틸 에터/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.125 g, 53%). MS (ISP) 611.6 [(M+H)+]; 융점 111.5 ℃.
실시예 393
3'-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3- 설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.101)(0.415 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.43 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.43 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.26 g, 53%). MS (ISP) 492.1 [(M+H)+]; 융점 211 ℃.
실시예 394
3'-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐 -3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.102)(0.40 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 백색 발포체로서 수득하고(0.49 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.49 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.37 g, 78%). MS (ISP) 474.0 [(M+H)+]; 융점 208 ℃.
실시예 395
5-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(4-플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.102)(0.40 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.414 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 발포체로서 수득하고(0.37 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(4-플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.37 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(25 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔(에틸 아세테이트/헵테인)상의 플래시 크로마토그래피 및 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다(0.17 g, 35%). MS (ISP) 480.0 [(M+H)+]; 융점 228.5 ℃.
실시예 396
3-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{l-[6-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드를 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.78)(0.15 g, 0.33 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.103 g, 0.4 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하 고(0.16 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 N-tert-부틸-3-{l-[6-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드(0.16 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH) 및 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.019 g, 12%). MS (ISP) 482.1 [(M+H)+]; 융점 241.5 ℃.
실시예 397
5-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.103)(0.24 g, 0.68 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.28 g, 0.81 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색고형물로서 수득하고(0.27 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 5-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.27 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.16 g, 49%). MS (ISP) 480.9 [(M+H)+]; 융점 282 ℃.
실시예 398
3-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 3-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.103)(0.24 g, 0.68 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.21 g, 0.82 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.38 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 3-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.38 g)의 냉각 되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.25 g, 78%). MS (ISP) 475.0 [(M+H)+]; 융점 239.5 ℃.
실시예 399
5-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.104)(0.25 g, 0.67 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.28 g, 0.81 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.29 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 5-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.29 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(20 mL) 상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.08 g, 24%). MS (ISP) 499.1 [(M+H)+]; 융점 281 ℃.
실시예 400
3-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 3-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.104)(0.25 g, 0.67 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.21 g, 0.82 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.25 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 3-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.25 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.16 g, 48%). MS (ISP) 492.9 [(M+H)+]; 융점 233.5 ℃.
실시예 401
N,N-다이메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
다이메틸아민 용액(60%/물)(0.27 mL, 3.21 mmol), 트라이에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.5 g, 97%). MS (ISP) 552.7 [(M+H)+]; 융점 225 ℃.
실시예 402
N-메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
메틸아민 용액(2M/THF)(1.5 mL, 3.0 mmol), 트라이에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4- [4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.46 g, 92%). MS (ISP) 538.8 [(M+H)+]; 융점 174 ℃.
실시예 403
N-아이소부틸-N-메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
N-메틸아이소부틸아민 (0.26 g, 3.0 mmol), 트라이에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.45 g, 80%). MS (ISP) 594.7 [(M+H)+]; 융점 144 ℃.
실시예 404
N-메틸-N-프로필-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리 미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
N-메틸프로필아민 (0.23 g, 3.0 mmol), 트라이에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 (에틸 아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.47 g, 86%). MS (ISP) 580.6 [(M+H)+]; 융점 144 ℃.
실시예 405
N-벤질-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
벤질아민 (0.32 g, 3.0 mmol), 트라이에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였 다(0.49 g, 85%). MS (ISP) 614.8 [(M+H)+]; 융점 202.5 ℃.
실시예 406
N-펜에틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
펜에틸아민 (0.36 g, 3.0 mmol), 트라이에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.57 g, 97%). MS (ISP) 628.8 [(M+H)+]; 융점 201 ℃.
실시예 407
(RS)-1-(3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-올
(RS)-3-피롤리딘올(0.27 g, 3.0 mmol), 트라이에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 반응 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.49 g, 88%). MS (ISP) 594.6 [(M+H)+]; 융점 234 ℃.
실시예 408
N-사이클로프로필메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
사이클로프로필메틸아민 (0.21 g, 2.96 mmol), 트라이에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.56 g, 0.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.51 g, 97%). MS (ISP) 578.6 [(M+H)+]; 융점 133.5 ℃.
실시예 409
N-사이클로프로필-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
펜에틸아민 (0.165 g, 3.0 mmol), 트라이에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol) 및 THF(4 mL)의 냉각되고(얼음-물 욕조) 교반된 혼합물에 THF(6 mL)중 3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 I.1)(0.56 g, 0.96 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.49 g,96%). MS (ISP) 564.7 [(M+H)+]; 융점 195.5 ℃.
실시예 410
3'-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.106)(0.45 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.36 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.36 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하 였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL) 상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 결정화하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.25 g, 48%). MS (ISP) 524.2 [(M+H)+]; 융점 202 ℃.
실시예 411
5-{3-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(2,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.106)(0.45 g, l.O mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.414 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.4 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(2,4-다이클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.4 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(25 mL) 상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수 로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.13 g, 25%). MS (ISP) 530.0 [(M+H)+]; 융점 237.5 ℃.
실시예 412
3'-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.105)(0.465 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 발포체로서 수득하고(0.54 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.54 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(25 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아 세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.39 g, 72%). MS (ISP) 542.1 [(M+H)+]; 융점 224.5 ℃.
실시예 413
5-{3-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.105)(0.465 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.414 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.43 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.43 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(25 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수 득하였다(0.23 g, 42%). MS (ISP) 548.1 [(M+H)+]; 융점 192 ℃.
실시예 414
5-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드를 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.43)(0.14 g, 0.36 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.15 g, 0.43 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.14 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 5-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸 아마이드(0.14 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(25 mL) 상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.048 g, 26%). MS (ISP) 511.1 [(M+H)+]; 융점 280 ℃.
실시예 415
3-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 3-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.43)(0.14 g, 0.36 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.11 g, 0.43 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.17 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 3-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.17 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(25 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.1 g, 55%). MS (ISP) 505.1, 507.1 [(M+H)+]; 융점 234 ℃.
실시예 416
3'-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘(실시예 E.53)(0.21 g, 0.52 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.16 g, 0.62 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.21 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(4 mL)중 3'-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.21 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.17 g, 68%). MS (ISP) 484.2 [(M+H)+]; 융점 222.5 ℃.
실시예 417
5-{3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜 -2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-6-메틸-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.53)(0.21 g, 0.52 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.21 g, 0.62 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.15 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(3 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.15 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(25 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물 (0.064 g, 25%)로서 수득하였다. MS (ISP) 490.1 [(M+H)+]; 융점 242 ℃.
실시예 418
N-tert-부틸-3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
톨루엔 (5 mL)중 트라이플루오로-메테인설폰산 4-메틸-6-(4-트라이플루오로 메틸-페닐)-피리미딘-2-일 에스터(실시예 A.62)(0.418 g, 1.08 mmol), N-tert-부틸-3-(6-트라이부틸스탠내닐-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드(실시예 F.6)(0.570 g, 0.98 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.057 g, 5 mol%)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 18시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터로 분쇄 후 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(260 mg, 50%). MS (ISP) 527.3 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 419
3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 418)(0.250 g, 0.475 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.223 g, 100%). MS (ISP) 471.2 [(M+H)+]; 융점 239 ℃ (분해).
실시예 420
N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸아민 [CAS-no. 31576-51-9] (0.244 mg, 2.04 mmol)로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.160 g, 68%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 572.2 [(M+H)+] .
실시예 421
N-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸}-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)을 THF(5 mL)중 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸아민 [CAS-no. 74654-07-2] (0.334 mg, 2.04 mmol)로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였 다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.180 g, 71%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 616.2 [(M+H)+] .
실시예 422
N-메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 메틸아민 (2 M/THF, 2.05 mL, 4.1 mmol)로 23℃에서 16 시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.130 g, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 484.2 [(M+H)+]; 융점 176 ℃.
실시예 423
N,N-다이메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리 딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 다이메틸아민 (40%/물, 0.52 mL, 4.1 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(0.110 g, 54%). MS (ISP) 498.3 [(M+H)+]; 융점 155 ℃.
실시예 424
N-사이클로프로필-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 사이클로프로필아민 (0.14 mL, 2.05 mmol)으로 23℃에서 16 시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.090 g, 43%). MS (ISP) 510.2 [(M+H)+]; 융점 150 ℃.
실시예 425
N-사이클로프로필-N-메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 N-사이클로프로필-N-메틸아민 [CAS-no. 5163-20-2] (0.16 mL, 2.05 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.110 g, 51%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 524.3 [(M+H)+]; 융점 157 ℃.
실시예 426
6'-[3-(아제티딘-1-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 아제티딘 [CAS-no. 503-29-7] (0.14 mL, 2.05 mmol)으로 23℃에서 16 시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용 액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.110 g, 53%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 510.2 [(M+H)+]; 융점 158 ℃.
실시예 427
l-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-피페리딘-4-올
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 4-하이드록시피페리딘 [CAS-no. 5382-16-1] (0.207 g, 2.05 mmol)로 23 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.130 g, 57%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 554.3 [(M+H)+]; 융점 195 ℃.
실시예 428
l-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드 [CAS-no. 18621-18-6] (0.224 mg, 2.05 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.57 mL, 4.1 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.120 g, 55%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 526.3 [(M+H)+]; 융점 205 ℃.
실시예 429
6'-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 4-메톡시피페리딘 [CAS-no. 4045-24-3] (0.236 g, 2.05 mmol)로 23 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.090 g, 39%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 568.3 [(M+H)+]; 융점 107 ℃.
실시예 430
2-(l-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-피페리딘-4-일옥시)-에탄올
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘 [CAS-no. 40256-14-2] (0.297 g, 2.05 mmol)으로 23 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.120 g, 49%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 598.3 [(M+H)+] .
실시예 431
N-벤질-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 벤질아민 (0.22 mL, 2.05 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.100 g, 49%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 560.2 [(M+H)+]; 융점 168 ℃.
실시예 432
N-(4-메톡시-벤질)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 4-메톡시벤질아민(0.27 mL, 2.05 mmol)으로 23 ℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.130 g, 53%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 590.2 [(M+H)+]; 융점 126 ℃ (분해).
실시예 433
N-(4-플루오로-벤질)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리 딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 4-플루오로벤질아민 (0.23 mL, 2.05 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.110 g, 46%). MS (ISP) 578.2 [(M+H)+]; 융점 175 ℃.
실시예 434
6-메틸-6'-{3-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-설폰일]-페닐}-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 4-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 [CAS-no. 224178-65-8] (0.365 g, 2.05 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.130 g, 50%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 631.3 [(M+H)+] .
실시예 435
6-메틸-6'-{3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-설폰일]-페닐}-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.200 g, 0.409 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 [CAS-no. 499240-48-1] (0.367 g, 2.05 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.140 g, 54%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 632.3 [(M+H)+]; 융점 134 ℃ (분해).
실시예 436
N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
톨루엔 (5 mL)중 트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.63)(0.221 g, 0.55 mmol), N-tert-부틸-3-(6-트라이부틸스탠내닐-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드(실시예 F.6)(0.290 g, 0.50 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.032 g, 5 mol%)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터로 분쇄한 후 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(100 mg, 34%). MS (ISP) 542.8 [(M+H)+]; 융점 148 ℃.
실시예 437
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 436)(0.100 g, 0.185 mmol)에 TFA(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.068 g, 76%). MS (ISP) 486.0 [(M+H)+]; 융점 231 ℃ (분해).
실시예 438
N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘 일-6-일]-벤젠설폰아마이드
톨루엔 (5 mL)중 트라이플루오로-메테인설폰산 6-메틸-4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(실시예 A.64)(0.250 g, 0.626 mmol),N-tert-부틸-3-(6-트라이부틸스탠내닐-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드(실시예 F.6)(0.363 g, 0.626 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.036 g, 5 mol%)의 교반된 혼합물을 환류조건하에 18시간 동안 가열하였다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 다이에틸 에터로 분쇄한 후 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(300 mg, 88%). MS (ISP) 539.8 [(M+H)+]; 융점 150 ℃ (분해).
실시예 439
3-[6'-하이드록시메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-[6'-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드: 톨루엔(5 mL)중 2-브로모-6-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘(실시예 A.65)(0.400 g, 0.894 mmol), N-tert-부틸-3-(6-트라이부틸스탠내닐-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드(실시예 F.6)(0.518 g, 0.894 mmol), 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐 (0.052 g, 5 mol%)의 교반된 혼합물을 18시간 동안 환류 조건하에 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 n-헵테인/에틸 아세테이 트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 직접 도입하여 N-tert-부틸-3-[6'-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(550 mg, 98%)를 밝은 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 626.0 [(M+H)+].
2) 상기 설명한 N-tert-부틸-3-[6'-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(0.550 g, 0.88 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3 N NaOH-용액(100 mL)상으로 부어 넣고 23℃에서 15분 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.100 g, 23%). MS (ISP) 486.0 [(M+H)+]; 융점 213 ℃ (분해).
실시예 440
3-[6'-메틸-4'-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 438)(0.300 g, 0.556 mmol)에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물 회백색 고형물로서 수득하였다(0.090 g, 33%). MS (ISP) 484.1 [(M+H)+]; 융점 >250 ℃.
실시예 441
N-tert-부틸-3-{6-[4-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) 4-(3-옥소-부트-1-인일)-벤조나이트릴: 다이에틸 에터 (5 mL)중 시판되는 4-(3-하이드록시-부트-1-인일)-벤조나이트릴 [CAS-no. 893748-15-7] (380 mg, 2.22 mmol)의 용액에 존스 시약(Jones Reagent) 용액(0.625 M CrO3/1.5 M 황산, 8.9 mL, 5.55 mmol)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-프로판올(2 mL)을 첨가하고, 23℃에서 10분 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 다이에틸 에터 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3-용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 4-(3-옥소-부트-1-인일)-벤조나이트릴(260 mg, 69%)을 회백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
2) 아세토나이트릴(2 mL)중 상기 설명한 4-(3-옥소-부트-1-인일)-벤조나이트릴(85 mg, 0.5 mmol), 6-(3-tert-부틸설파모일-페닐)-피리딘-2-카복사미디늄 아세 테이트(236 mg, 0.6 mmol) 및 탄산나트륨 (127 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 60분 동안 마이크로웨이브를 쬐여줌으로써 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 결합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시키면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인으로 실리카겔 플래시 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트에 의해 정제하고 표제 화합물(98 mg, 41%)을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다.(문헌[Synlett 2003, (2), 259] 참조). MS (ISP) 484.2 [(M+H)+] .
실시예 442
3-{6-[4-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
N-tert-부틸-3-{6-[4-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 441)(0.080 g, 0.165 mmol)에 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(0.047 g, 67%)로 수득하였다. MS (ISP) 428.1 [(M+H)+]; 융점 255 ℃.
실시예 443
N-아세틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
아세트산(5 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 266)(300 mg, 0.639 mmol) 및 아세트산 무수물(2.42 mL, 25.6 mmol)의 혼합물을 3일 동안 130℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액으로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과제거하고 완전히 증발시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 n-헵테인/에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/n-헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(290 mg, 88%). MS (ISP) 512.0 [(M+H)+]; 융점 244 ℃.
실시예 444
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-(테트라하이드로피란-4-일)-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.465 g, 0.951 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 4-아미노테트라하이드로피란 [CAS-no. 38041-19-9] (0.192 g, 1.9 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.460 g, 87%)을 회 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 554.2 [(M+H)+]; 융점 163 ℃ (분해).
실시예 445
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.465 g, 0.951 mmol)를 THF(5 mL)중 시판되는 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 [CAS-no. 753-90-2] (0.15 mL, 1.9 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.33 mL, 9.51 mmol)으로 23℃에서 16시간 동안 처리하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.220 g, 46%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 552.2 [(M+H)+]; 융점 198 ℃.
실시예 446
N-에틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일 클로라이드(실시예 I.2)(0.465 g, 0.951 mmol)를 THF(5 mL) 중 시판되는 에틸아민(2 M/THF, 2.38 mL, 4.76 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.33 mL, 9.51 mmol)로 23℃에서 16시간 동안 처리하여 제조하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터/헵테인으로 분쇄하여 표제 화합물(0.260 g, 55%)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 498.3 [(M+H)+]; 융점 135 ℃.
실시예 447
3'-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.55)(0.38 g, 0.69 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.23 g, 0.89 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.45 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.45 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(20 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(디스클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.25 g, 59%). MS (ISP) 622.2 [(M+H)+]; 융점 188℃.
실시예 448
3-(4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드
1) 3-(4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일)-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.56)(0.16 g, 0.32 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.11 g, 0.41 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.21 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 3-(4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일)-벤젠설폰산 tert-부틸아마이드(0.21 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가 하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(20 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.15 g, 77%). MS (ISP) 623.2 [(M+H)+]; 융점 211℃.
실시예 449
3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.59)(0.17 g, 0.42 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.14 g, 0.54 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.22 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 N-tert-부틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(0.22 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들 을 염수로 세척하고(20 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.14 g, 65%). MS (ISP) 525.2 [(M+H)+]; 융점 244℃.
실시예 450
3-{4-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{4-[6-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.107)(0.32 g, 0.76 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.23 g, 0.91 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.24 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-3-{4-[6-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(0.24 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(20 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.2 g, 49%). MS (ISP) 543.1 [(M+H)+]; 융점 21O℃.
실시예 451
5-{4-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.107)(0.32 g, 0.76 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.314 g, 0.91 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 발포체로서 수득하고(0.37 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.37 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 (에틸 아세테이트/헵테인)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.18 g, 43%). MS (ISP) 549.1 [(M+H)+]; 융점 228℃.
실시예 452
3-{4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{4-[6-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.108)(0.185 g, 0.41 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.13 g, 0.50 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.24 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-3-{4-[6-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(0.24 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 포화 Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.17 g, 72%). MS (ISP) 569.2 [(M+H)+]; 융점 223.5℃.
실시예 453
5-{4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.108)(0.185 g, 0.41 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.17 g, 0.49 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 발포체로서 수득하고(0.18 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.18 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.08 g, 34%). MS (ISP) 575.1 [(M+H)+]; 융점 237.5℃.
실시예 454
N-부티릴-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 266)(300 mg, 0.639 mmol) 및 n-부티르산 무수물(1.05 mL)의 혼합물을 150 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 80 ℃까지 냉각시키고, n-헵테인으로 희석하고, 실온까지 밤새 냉각시키고, 침전물을 여과제거하고, n-헵테인으로 세척하고 높은 진공중 건조시켜 표제 화합물(300 mg, 87%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 539.8 [(M+H)+]; 융점 l88 ℃.
실시예 455
N-아이소부티릴-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 266)(300 mg, 0.639 mmol) 및 아이소부티르산 무수물(1.06 mL)의 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 80 ℃까지 냉각하고, n-헵테인으로 희석하고, 밤새 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, n-헵테인으로 세척하고 진공중 건조하여 표제 화합물(250 mg, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ISP) 539.8 [(M+H)+]; 융점 190 ℃.
실시예 456
3'-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.8)(0.39 g, 0.9 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.51 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.51 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하고 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.21 g, 42%). MS (ISP) 506.1 [(M+H)+]; 융점 204℃.
실시예 457
3-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘- 2-일}-벤젠설폰아마이드
1) N-tert-부틸-3-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.10)(0.43 g, 1.11 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.21 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고형물로서 수득하고(0.37 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 N-tert-부틸-3-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드(0.37 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하고 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(0.17 g, 34%). MS (ISP) 507.2 [(M+H)+]; 융점 233.5℃.
실시예 458
5-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) 5-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로-페닐)-피리미딘(실시예 E.10)(0.43 g, 1.11 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.19 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.24 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(5 mL)중 5-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드(0.24 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 추가로 정제하고 결정화(다이클로로메테인)하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (0.1 g, 20%). MS (ISP) 513.3 [(M+H)+]; 융점 242℃.
실시예 459
5-{3-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘(실시예 E.8)(0.385 g, 0.9 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.41 g, 1.19 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.4 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(7 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.4 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(7 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 추가로 정제하고 결정화(다이클로로메테인)하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.064 g, 13%). MS (ISP) 512.3 [(M+H)+]; 융점 240.5℃.
실시예 460
3'-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 아마이드
1) 3'-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드를 2-(3-브로모-페닐)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.109)(0.465 g, 1.0 mmol) 및 시판되는 3-(tert-부틸설파모일)-페닐붕소산(0.31 g, 1.2 mmol)으로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 밝은 노란색 고형물로서 수득하고(0.47 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 3'-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-바이페닐-3-설폰산 tert-부틸아마이드(0.47 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(25 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.27 g, 50%). MS (ISP) 542.1 [(M+H)+]; 융점 227.5℃.
실시예 461
5-{3-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드
1) N-tert-부틸-5-{3-[6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드를 2-(3-브로모-페 닐)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘(실시예 E.109)(0.465 g, 1.0 mmol) 및 N-tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-티오펜-2-설폰아마이드(실시예 F.1)(0.414 g, 1.2 mmol)로부터 일반적인 절차 VI에 따라 제조하였다. 회백색 고형물로서 수득하고(0.32 g), 이를 후속적으로 탈보호화하였다.
2) 다이클로로메테인(6 mL)중 N-tert-부틸-5-{3-[6-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-페닐}-티오펜-2-설폰산 아마이드(0.32 g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 2N Na2CO3 용액(20 mL)상으로 부어 넣고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 결정화(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (0.071 g, 13%). MS (ISP) 548.0 [(M+H)+]; 융점 213.5℃.
실시예 462
N-(2-메톡시-아세틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
다이클로로메테인(3 mL)중 3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 266)(300 mg, 0.639 mmol), N-에틸다이아이소프로필아민 (0.22 mL, 1.278 mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이 드(0.067 mL, 0.639 mmol)의 혼합물을 23 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 다이클로로메테인으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공중 용매를 제거하면 조질 생성물이 남고, 이를 n-헵테인/EtOAc로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다이에틸 에터로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(46 mg, 13%). MS (ISP) 542.7 [(M+H)+]; 융점 188 ℃.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조방법
실시예 I
다음 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 100
분말, 락토오즈 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 II
다음 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 200
분말, 락토오즈 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 III
다음 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 성분 50
결정성, 락토오즈 60
미세결정성 셀룰로오즈 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전 중량 150
적절한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정성 락토오즈 및 미세결정성 셀룰로오즈를 서로 균일하게 혼합하고, 체로 치고, 이후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 안으로 채운다.

Claims (114)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 712012000492794-pct00039
    이때 화학식 I은 하기 화학식 Ia2, Ib2 또는 Ic2이고,
    화학식 Ia2
    Figure 712012000492794-pct00061
    ,
    화학식 Ib2
    Figure 712012000492794-pct00062
    ,
    화학식 Ic2
    Figure 712012000492794-pct00063
    상기 식에서,
    5 또는 6원 헤테로아릴은 이미다졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 피롤일, lH-피라졸일, 피리딘일, [1,2,4]트라이아졸일, 티아졸일, 피리미딘일 또는 티오페닐이되, 이들 각각은 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체는 할로, 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시, 및 5 및 6원 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다], NHSO2-C1-6-알킬, 및 NHSO2-NRhRi[이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬, -(CO)O-C1-6-알킬이거나, 또는 Rh 및 Ri는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R3은 할로겐, H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알콕시, 또는 NRjRk[이때, Rj 및 Rk는 H, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 할로겐, 하이드록시, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rj 및 Rk는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭기를 형성하고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있고;
    R4는 H 또는 할로이고;
    여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며,
    단, 하기 화합물은 제외된다:
    6,6'-디메틸-4,4'-디페닐-[2,2']바이피리딘일
    6,6'-디메틸-4,4'-디-p-톨릴-[2,2']바이피리딘일
    4,4'-디페닐-2,2'-디피리딜
    6,6'-디페닐-2,2'-바이피리딜
    4,4'-디-tert-부틸-6,6'-디페닐-[2,2']바이피리딘일
    4,4'-디메틸-6,6'-디페닐-[2,2']바이피리딘일
    6,6'-디페닐-[2,3']바이피리딘일
    4-페닐-[2,2';6',2'']터피리딘
    6-페닐-[2,2';6',2'']터피리딘
    4,4'-디-p-톨릴-[2,2']바이피리딘일
    4,4'-디페닐-[2,2']바이피리미딘일
    4,4'-디페닐-6,6'-디메틸-2,2'-바이피리미딘
    4-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-6-페닐-피리미딘
    4-에틸-2-(5-에틸-3-페닐-피라졸-1-일)-6-페닐-피리미딘
    4-메틸-2-(5-메틸-3-p-톨릴-피라졸-1-일)-6-p-톨릴-피리미딘, 및
    4-(6-페닐-피리딘-2-일)-6-피리딘-2-일-피리미딘.
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  28. 제 1 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이다), 또는 -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다)이다], 및 -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로 이루어진 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고;
    R4가 H 또는 할로이고;
    여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인,
    화학식 Ia2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 28 항에 있어서,
    B가 비치환된 아릴 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인, 화학식 Ia2의 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
    4-(4-클로로-페닐)-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
    4-(4-클로로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-이미다졸-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
    4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
    4-(4-클로로-페닐)-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘;
    4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-피리미딘;
    4-메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
    4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일;
    4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,4']바이피리딘일;
    2-(3-피리딘-4-일-[l,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라 이플루오로메틸-페닐)-피리미딘; 및
    2-(3-피리딘-3-일-[l,2,4]트라이아졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia2의 화합물.
  31. 제 28 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 NRaRb이고, Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬인 화학식 Ia2의 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    4-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-피라졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-5-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{l-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{l-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    N-(5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일)-아세트아마이드;
    5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리미딘일-2'-일]-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    4-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-페닐아민;
    4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{l-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-메틸-6-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-(l-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-lH-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일아민;
    4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{2-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{2-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[2,3']바이피리딘일-6'-일아민;
    5-{2-메틸-1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-[l,2,4]트라이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-아이소프로필-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-메틸-1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{l-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민; 및
    5-{l-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-lH-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia2의 화합물.
  33. 제 28 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 -(SO2)-C1-6-알킬인 화학식 Ia2의 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    4-(4-클로로-페닐)-2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리미딘;
    4-(3,4-다이클로로-페닐)-2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리미딘;
    2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘; 및
    2-[2-(3-메테인설폰일-페닐)-피리딘-4-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia2의 화합물.
  35. 제 28 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 -(SO2)-NRcRd이고, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이다), 또는 -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다)이며, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인, 화학식 Ia2의 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    3-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일] -[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{3-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-5-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    4-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]- [1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일] -1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    4-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2- 일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    2-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    2-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    4-{1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{1-[4-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{1-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸- 4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{4-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    2-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    2-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리 딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{1-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    4-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{1-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{1-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{1-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    N-tert-부틸-3-{6-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피 리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{6-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N,N-비스-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-프로피온일-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 프로피온일-아마이드;
    N-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{1-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H- 이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N,N-다이메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-아이소부틸-N-메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-메틸-N-프로필-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-펜에틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-사이클로프로필메틸-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-사이클로프로필-3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{6-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-{6-[4-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}- 벤젠설폰아마이드;
    3-{6-[4-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-(4-{4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일)-벤젠설폰아마이드;
    3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{4-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{4-[4-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰아마이드; 및
    5-{4-[4-다이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia2의 화합물.
  37. 제 28 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 -(SO2)-NRfRg이고, Rf 및 Rg가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시 또는 C1-6-알킬에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인, 화학식 Ia2의 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    4-(3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일)-모폴린;
    2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-피리딘-4-일}-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘;
    2-{2-[3-(피롤리딘-1-설폰일)-페닐]-피리딘-4-일}-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘; 및
    (RS)-1-(3-{4-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일}-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia2의 화합물.
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  63. 제 1 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 나이트로, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, NRaRb(이때, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬이다), -S-C1-6-알킬, NHSO2-C1-6-알킬, NHSO2-NRhRi(이때, Rh 및 Ri는 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬이다), -(SO2)-C1-6-알킬, -(SO2)-OH, -(SO2)-NRcRd[이때, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다], 및 -(SO2)-NRfRg[이때, Rf 및 Rg는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2 기로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리는 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R2가 할로겐 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R3이 H, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알콕시이고;
    R4가 H 또는 할로이며;
    여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인,
    화학식 Ib2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  64. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 나이트로인 화학식 Ib2의 화합물.
  65. 제 64 항에 있어서,
    6-메틸-2'-(3-나이트로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피 리딘일 또는 4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-2-(3-나이트로-페닐)-피리미딘인 화학식 Ib2의 화합물.
  66. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 NRaRb이고, Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬인 화학식 Ib2의 화합물.
  67. 제 66 항에 있어서,
    5-{1-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{1-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민;
    5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-피리미딘-2-일아민;
    6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민;
    6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',3"]터피리딘-6"-일아민;
    5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-피리미딘-2-일아민;
    6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민;
    5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-피리미딘-2-일아민;
    6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민;
    5-[6-사이클로프로필-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-피리미딘-2-일아민;
    5-{1-[4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-[2,3';5',3"]터피리딘-6"-일아민;
    5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일아민;
    4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[2,5']바이피리미딘일-2'-일아민;
    5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{1-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-티오펜-2-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티오펜-3-일}-피리딘-2-일아민;
    3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민;
    3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐아민;
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐아민;
    N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-아세트아마이드;
    N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-아세트아마이드;
    6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2';6',4"]터피리딘-2"-일아민;
    4-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일아민; 및
    3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ib2의 화합물.
  68. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 -S-C1-6-알킬인 화학식 Ib2의 화합물.
  69. 제 68 항에 있어서,
    6-메틸-6'-(3-메틸설판일-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일인 화학식 Ib2의 화합물.
  70. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 S(O)2-C1-6-알킬인 화학식 Ib2의 화합물.
  71. 제 70 항에 있어서,
    2-(3-메테인설폰일-페닐)-4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘 또는 6'-(3-메테인설폰일-페닐)-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일인 화학식 Ib2의 화합물.
  72. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 -(SO2)-NRcRd이고, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 하이드록시 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다) 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인 화학식 Ib2의 화합물.
  73. 제 72 항에 있어서,
    4-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}- 벤젠설폰아마이드;
    3-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리딘일-5'-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-메틸-2-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    2-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]- 1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    4-메틸-2-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    2-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    5-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-티 오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-{2-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-티아졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    4-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    5-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    3-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    5-[4-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    N-(2-하이드록시-에틸)-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-프 로피온일-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-하이드록시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(2-메톡시-에틸)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸}-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N,N-다이메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-사이클로프로필-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-사이클로프로필-N-메틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)- [2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(4-메톡시-벤질)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-(4-플루오로-벤질)-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-[6'-메틸-4'-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[6'-하이드록시메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[6'-메틸-4'-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-아세틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N- (테트라하이드로피란-4-일)-벤젠설폰아마이드;
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤젠설폰아마이드;
    N-에틸-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-부티릴-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드; 및
    N-아이소부티릴-3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ib2의 화합물.
  74. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 NHSO2-C1-6-알킬인 화학식 Ib2의 화합물.
  75. 제 74 항에 있어서,
    N-{3-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-페닐}-메테인설폰아마이드;
    N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2- 일}-페닐)-메테인설폰아마이드; 및
    N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-메테인설폰아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ib2의 화합물.
  76. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 -SO2-OH인 화학식 Ib2의 화합물.
  77. 제 76 항에 있어서,
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰산인 화학식 Ib2의 화합물.
  78. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 NHSO2-NRhRi이고, Rh 및 Ri가 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 -(CO)O-C1-6-알킬인 화학식 Ib2의 화합물.
  79. 제 78 항에 있어서,
    N-(tert-부톡시카보닐)-N'-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드;
    N-(tert-부톡시카보닐)-N'-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-설파마이드;
    N-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드;
    N-(3-{4-[6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-페닐)-설파마이드; 및
    N,N-(다이메틸)-N'-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-설파마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ib2의 화합물.
  80. 제 63 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 -(SO2)-NRfRg이고, Rf 및 Rg가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 황 및 SO2기로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 4, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리가 하이드록시, C1-6-알킬, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인, 화학식 Ib2의 화합물.
  81. 제 80 항에 있어서,
    6-메틸-2'-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일;
    6-메틸-2'-[3-(티오모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일;
    6-메틸-2'-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일;
    모폴린-4-설폰산 {3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-페닐}-아마이드;
    6'-[3-(l,l-다이옥소-l,6-티오모폴린-4-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
    6-메틸-6'-[3-(피롤리딘-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
    6-메틸-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
    6-메틸-6'-[3-(모폴린-4-설폰일)-페닐]-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)- [2,2']바이피리딘일;
    6'-[3-(아제티딘-1-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
    1-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-피페리딘-4-올;
    1-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-아제티딘-3-올;
    6'-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-설폰일)-페닐]-6-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일;
    2-(1-{3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰일}-피페리딘-4-일옥시)-에탄올;
    6-메틸-6'-{3-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-설폰일]-페닐}-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일; 및
    6-메틸-6'-{3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-설폰일]-페닐}-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ib2의 화합물.
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  95. 제 1 항에 있어서,
    B가 비치환된 아릴 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인 화학식 Ic2의 화합물.
  96. 제 95 항에 있어서,
    2-(4-클로로-페닐)-6-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-4-트라이플루오로메틸-피리딘인, 화학식 Ic2의 화합물.
  97. 제 1 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 C1-6-알킬인 화학식 Ic2의 화합물.
  98. 제 97 항에 있어서,
    4-메틸-2-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드 또는 4-메틸-2-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드인 화학식 Ic2의 화합물.
  99. 제 1 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 NRaRb이고, Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -(CO)-C1-6-알킬인 화학식 Ic2의 화합물.
  100. 제 99 항에 있어서,
    5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리미딘-2-일아민;
    4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4';2',3"]터피리딘-6"-일아민;
    5-{1-[6-(4-클로로-페닐)-4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일아민; 및
    5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-[l,2,4]트라이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ic2의 화합물.
  101. 제 1 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일이며, 이때 치환체가 -(SO2)-C1-6-알킬인 화학식 Ic2의 화합물.
  102. 제 101 항에 있어서,
    2-{1-[6-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드 또는 2-[4-(3-메테인설폰일-페닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘인 화학식 Ic2의 화합물.
  103. 제 1 항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 치환체가 -(SO2)-NRcRd이고, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 -(CO)-C1-6-알킬, -(CH2CH2O)nCHRe(이때, Re는 H 또는 CH2OH이고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다), -(CH2)m-아릴(이때, m은 1 또는 2이고 아릴은 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된다), -(CH2)p-C3-6-사이클로알킬(이때, p는 0 또는 1이다), 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일인 화학식 Ic2의 화합물.
  104. 제 103 항에 있어서,
    3-{5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-설폰산 아마이드;
    N-tert-부틸-3-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    2-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
    3-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    2-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    N-tert-부틸-3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    5-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-피리딘-3-설폰산 아마이드;
    N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-3-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-메틸-2-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 tert-부틸아마이드;
    4-메틸-2-{1-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-티아졸-5-설폰산 아마이드;
    N-tert-부틸-3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-{1-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    N-tert-부틸-3-[4'-메틸-6'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-{4-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-[4'-메틸-6'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드;
    3-{1-[6-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 tert-부틸아마이드;
    5-[4-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드; 및
    5-[4-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,4']바이피리딘일-2'-일]-티오펜-2-설폰산 아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ic2의 화합물.
  105. 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 옥사다이아졸기를 갖는 화학식 XIII의 화합물의 제조방법:
    화학식 VIII
    Figure 712012000492794-pct00052
    화학식 XI
    Figure 712012000492794-pct00053
    화학식 XIII
    Figure 712012000492794-pct00054
    상기 식에서,
    X, Y, B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I, Ia2, Ib2 또는 Ic2에 대해 제 1 항, 제 28 항 내지 제 38 항, 제 63 항 내지 제 81 항, 및 제 95 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  106. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 옥사다이아졸기를 갖는 화학식 XIV의 화합물의 제조방법:
    화학식 IV
    Figure 712012000492794-pct00055
    화학식 XII
    Figure 712012000492794-pct00056
    화학식 XIV
    Figure 712012000492794-pct00057
    상기 식에서,
    X, Y, B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I, Ia2, Ib2 또는 Ic2에 대해 제 1 항, 제 28 항 내지 제 38 항, 제 63 항 내지 제 81 항, 및 제 95 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  107. 하기 화학식 X의 화합물을 일반식 B-B(OH)2의 붕소산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, A가 화학식 I, Ia2, Ib2 또는 Ic2에 대해 제 1 항, 제 28 항 내지 제 38 항, 제63 항 내지 제 81 항, 및 제 95 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 옥사다이아졸기와는 상이한 화학식 XV의 화합물의 제조방법:
    화학식 X
    Figure 712012000492794-pct00058
    화학식 XV
    Figure 712012000492794-pct00059
    상기 식에서,
    X, Y, B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I, Ia2, Ib2 또는 Ic2에 대해 제 1 항, 제 28 항 내지 제 38 항, 제 63 항 내지 제 81 항, 및 제 95 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  108. 삭제
  109. 정신병, 정신분열병, 알츠하이머병, 인지장애, 기억 결핍, 결장암, 수면장애, 일주기 율동 장애 및 신경아교종으로부터 선택되는 급성 또는 만성 신경학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항, 제 28 항 내지 제 38 항, 제 63 항 내지 제 81 항, 및 제 95 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  110. 삭제
  111. 삭제
  112. 삭제
  113. 삭제
  114. 제 73 항에 있어서,
    3-[6'-메틸-4'-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,2']바이피리딘일-6-일]-벤젠설폰아마이드인 화학식 Ib2의 화합물.
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