BRPI0709633B1 - Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de mGluR2, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0709633B1
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BR
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trifluoromethyl
methyl
pyridin
bipyridinyl
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Erwin Goetschi
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Silvia Gatti McArthur
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F. Hoffmann-La Roche Ag
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Abstract

derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de mgiur2. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i), um processo para a fabricação destes, seu uso para a preparação de medicamentos para tratar distúrbios do cns e composições farmacêuticas contendo-os: em que a, b, x, y, r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^ e r^ 4^ são como definido na descrição e reivindicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRIDINA E PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS.
[001] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), um processo para a fabricação destes, seu uso para a preparação de medicamentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas contendo-os.
[002] Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I)
Figure BRPI0709633B1_D0001
[003] em que [004] qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos X e Y são N;
[005] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[006] B é H, ciano ou, [007] é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[008] halo, [009] nitro, [0010] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [0011] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H, C1-6alquila ou -(CO)-C1-6-alquila, [0012] -S-C1-6-alquila, [0013] -(SO2)-OH,
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2/383 [0014] -(SO2)-Ci-6-alquila, [0015] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[0016] H, [0017] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [0018] C1-6-haloalquila, [0019] C1-6-alcóxi, [0020] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [0021] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [0022] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, [0023] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, [0024] heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, [0025] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
[0026] um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, [0027] NHSO2-C1-6-alquila, [0028] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Ri juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por C1-6-alquila,
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3/383 [0029] R1 é H, halogênio, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[0030] R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[0031] R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,
C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi, [0032] ou é NRjRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupo que consiste em:
[0033] H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e C1-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, em que R1 e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[0034] ou R1 e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreendendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes que são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
[0035] ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
[0036] R4 é H ou halo;
[0037] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0038] Surpreendendemente descobriu-se que os compostos de fórmula geral I são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópicos. Compostos de fórmula I são distinguidos por propriedades terapêuticas valiosas.
[0039] No sistema nervoso central (CNS) a transmissão de estímulos ocorre pela interação de um neurotransmissor, que é enviado por
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4/383 um neurônio, com um neurorreceptor.
[0040] Ácido L-glutâmico, o neurotransmissor de ocorrência mais comum no CNS, desempenha um papel crítico em um grande número de processos fisiológicos. Os receptores de estímulo dependente de glutamato são divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal forma canais de íon controlados por ligando. Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) formam o segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família de receptores acoplados à proteína G.
[0041] No momento, oito diferentes membros destes mGluR são conhecidos e destes alguns ainda têm subtipos. Com base nos parâmetros estruturais, as diferentes influências sobre a síntese de metabólitos secundários e a diferente afinidade de compostos químicos de baixo peso molecular, estes oito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos: mGluR1 e mGluR5 que percentem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 que pertencem ao grupo II e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 que pertencem ao grupo III.
[0042] Ligantes de receptores de glutamato metabotrópicos que pertencem ao grupo II podem ser utilizados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos e déficits de memória.
[0043] Outras indicações tratáveis neste contexto são função cerebral restrita causada por operações de desvio ou transplantes, fraco suprimento de sangue para o cérebro, danos à coluna espinhal, danos de cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Outras indicações tratáveis são dor crônica e aguda, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência causada por AIDS, danos de olho, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos bem como condições que induPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 8/436
5/383 zem às funções de deficiência de glutamato, tais como por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, vício de nicotina, vício de opiato, ansiedade, vômito, discinésia, depressões, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbios de ritmo circadiano e glioma, visto que os antagonistas de mGluR2 foram descobertos reduzir a proliferação celular em células de glioma humanas (J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95).
[0044] Objetos da presente invenção são Compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis por si próprios e as substâncias farmaceuticamente ativas, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de acordo com a invenção e sua produção, bem como o uso dos compostos de acordo com a invenção no co ntrole ou prevenção de enfermidades do tipo anteriormente mencionado, e, respectivamente, para a produção de medicamentos correspondentes.
[0045] Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados na forma de seus profármacos. Exemplos são ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados de glicerídeo e os similares. Os profármacos podem adicionar ao valor dos presentes compostos vantagens em absorção, farmacocinéticos em distribuição e transporte ao cérebro.
[0046] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados na presente descrição têm as definições mencionadas a seguir. O termo alquila denota resíduos de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono (C1-6-alquila), preferivelmente com 1 a 4 carbonos, tais como metila, etila, n-propila, i-propila, i-butila, t-butila, bem como aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
[0047] O termo C1-6-haloalquila denota um grupo C1-6-alquila como acima definido, que é substituído por um ou mais átomo(s) de ha
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6/383 logênio, em particular Cl, F ou I, preferivelmente três Cl ou dois ou três F, isto é, CCl3, CHF2 e CF3 bem como aqueles grupos que são especificamente ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
[0048] O termo C1-6-alcóxi denota um resíduo de C1-6-alquila no sentido da definição anterior ligada por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos de resíduos de C1-6-alcóxi incluem metóxi, etóxi, isopropóxi, bem como aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
[0049] O termo C1-6-haloalcoxi denota um grupo C1-6-alcóxi como definido acima, que é substituído por um ou mais átomo(s) de halogênio, em particular Cl, F ou I, preferivelmente três Cl ou dois ou três F, isto é, OCHF2 e OCF3 , OCH2CHF2, OCH2CF3 bem como aqueles grupos que são especificamente ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
[0050] O termo arila denota um radical de hidrocarboneto armático cíclico monovalente, por exemplo, fenila, naftila, bifenila ou indanila.
[0051] O termo heteroarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros ou heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel refere-se a um aromático tendo 5 a 6 ou 5 a 12 átomos de anel e contendo um ou mais, em particular, um, dois, três, quatro ou cinco heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de tais grupos heteroarila incluem tiofenila, imidazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila, e em particular, [1,2,4]oxadiazolila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridina-4-ila, pirimidin-5ila, tiazol-2-ila e tiofen-2-ila bem como aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
[0052] O termo heteroarilóxi denota um grupo heteroarila, incluindo heteroarila de 5 ou 6 membros ou heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel como definido acima, que é conectado por meio de um
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7/383 átomo de oxigênio.
[0053] O termo halogênio abrange flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I).
[0054] O termo C3-6-cicloalquila ou C5-8-cicloalquila significa um grupo cicloalquila contendo 3 a 6 ou 5 a 8 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila como aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
[0055] O termo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 12 membros denota um anel heterocíclico tendo 5 ou 6 ou 5 a 12 membros de anel compreendendo pelo menos dois átomos de carbono como membro de anel e 1, 2 ou 3 membros de anel de heteroátomo(s) adicionais selecionados de N, O ou S, os membros de anel restantes sendo átomos de carbono. Exemplos de 5 ou 12 anéis heterocicloalquila incluem porém não estão limitados a 1Htetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- e 1,24-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4ou 1,2,5- tiadiazina; 1,4-oxazina; 1,2- ou 1,4-tiazina; 4-morfolinila; 1pirrolidinila; 1-piperazinila, preferivelmente 4-morfolinila; 1-pirrolidinila ou 1-piperazinila bem como aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir. Substituintes para tal anel heterocíclico de 5 ou 6 membros incluem porém não estão limitados a halo, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-alquenila, C3-8-cicloalquila, ou CF3, e preferivelmente C1-6-alquila ou CF3 bem como aqueles grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção a seguir.
[0056] O termo ponte de dioxo denota um grupo tendo a seguinte fórmula:
Figure BRPI0709633B1_D0002
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8/383 [0057] O termo opcionalmente substituído significa que o grupo químico ao qual ele refere-se pode ser substituído por um ou mais dos substituintes citados neste contexto, por exemplo, por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez substituintes, dependendo da valência e posições disponíveis do referido grupo químico.
[0058] O termo sal de adição farmaceuticamente aceitável refere-se a qualquer sal derivado de um ácido ou base inorgânico ou orgânico.
[0059] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente um do outro e dos outros grupos, no caso em que A é arila ele é preferivelmente fenila opcionalmente substituída por C1-6-alquila.
[0060] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, no caso A é fenila opcionalmente substituída por fenila, a fenila é preferivelmente substituída por B na posição meta ou para.
[0061] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, no caso em que A é Heteroarila de 5 ou 6 membros ele é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1H-pirazolila, piridinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por C1-6-alquila.
[0062] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, no caso em que A é heteroarila de 5 ou 6 membros, a heteroarila de 5 ou 6 membros é preferivelmente substituída na posição 3 ou
4.
[0063] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros
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9/383 grupos, no caso em que B é uma arila opcionalmente substituída ele é preferivelmente fenila.
[0064] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, no caso em que B é uma arila opcionalmente substituída, a substituição é preferivelmente na posição meta ou para.
[0065] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, no caso em que B é uma arila opcionalmente substituída, os substituintes são preferivelmente selecionados do grupo que consiste em:
[0066] halo, [0067] nitro, [0068] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [0069] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [0070] -S-C1-6-alquila, [0071] -(SO2)-OH, [0072] -(SO2)-C1-6-alquila, [0073] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[0074] H, [0075] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [0076] C1-6-haloalquila, [0077] C1-6-alcóxi, [0078] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [0079] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [0080] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila (por exemplo, fenila) é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, [0081] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1,
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10/383 [0082] heterocicloalquila de 5 ou 6 membros (por exemplo, [0083] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em:
[0084] hidróxi, [0085] C1-6-alquila, [0086] C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituído por hidróxi, e [0087] heteroarilóxi de 5 ou 6 membros (por exemplo, pirimidinilóxi), [0088] NHSO2-C1-6-alquila, e [0089] NHSO2-NRhRi, em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila ou -(CO)O- C1-6-alquila.
[0090] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, no caso em que B é uma heteroarila opcionalmente substituída de 5 ou 6 membros, ele é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinil, tiofenila, tiazolila e imidazolila.
[0091] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, no caso em que B é uma heteroarila opcionalmente substituída de 5 ou 6 membros os substituintes são preferivelmente selecionados do grupo que consiste em:
[0092] C1-6-alquila, [0093] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [0094] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
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11/383 [0095] H, [0096] Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, e [0097] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, e
[0098] NRhSO2-NRiRj, em que Rh é H e Ri e Rj são independentemente H ou -(CO)O- C1-6-alquila.
[0099] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, R1 é preferivelmente C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila e ainda preferivelmente metila, etila, i-propil), CF3 ou CHF2.
[00100] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, R2 é preferivelmente halogênio ou C1-6-haloalquila e ainda preferivelmente Cl, F ou CF3.
[00101] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção a seguir e independentemente uns dos outros e dos outros grupos, R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi e ainda preferivelmente, F, Cl, metóxi, etóxi, CF3, metila, e trifluoroetóxi.
[00102] Em todas as modalidades dos compostos de acordo com a invenção aqui e independentemente uns dos outros e dos outros grupos R4 é H.
[00103] Em uma modalidade particular dos compostos da invenção, os compostos de fórmula (I) são estes compostos em que:
Figure BRPI0709633B1_D0003
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12/383 [00104] em que [00105] qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos X e Y são N;
[00106] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[00107] B é H ou Ciano;
[00108] R1 é Halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00109] R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi,
C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[00110] R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,
C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi, [00111] ou é NRjRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupo que consiste em:
[00112] H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e C1-6-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, em que R1 e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00113] ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreendendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes que são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00114] Em uma modalidade particular dos compostos da invenção,
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13/383 os compostos de fórmula (I) são estes compostos em que:
[00115]
Figure BRPI0709633B1_D0004
[00116] qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos X e Y são N;
[00117] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[00118] B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[00119] halo, [00120] nitro, [00121] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00122] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [00123] -S-C1-6-alquila, [00124] -(SO2)-OH, [00125] -(SO2)-C1-6-alquila, [00126] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[00127] H, [00128] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00129] C1-6-haloalquila, [00130] C1-6-alcóxi, [00131] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [00132] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
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4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [00133] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, [00134] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, [00135] heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, [00136] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
[00137] um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, [00138] NHSO2-C1-6-alquila, e [00139] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Ri juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por C1-6-alquila;
[00140] R1 é Halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00141] R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi,
C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[00142] R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,
C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi, [00143] ou é NRjRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupo que consiste em:
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15/383 [00144] H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e C1-6-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, em que R1 e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00145] ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreendendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes que são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00146] Em uma modalidade particular dos compostos da invenção, os compostos de fórmula (I) são estes compostos em que:
R1 [00147] em que [00148] qualquer um de X ou Y é N e o outro é CH, ou ambos X e Y são N;
[00149] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
[00150] B é H ou uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
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16/383 [00151] Ci-6-alquila, [00152] -NRaRb com Ra e Rb são independentemente H, Ci-6-alquila,
-(CO)- C1-6-alquil -(SO2)-NRcRd com Rc e Rd são independentemente H, C1-6-alquila, -(CO)- C1-6-alquila;
[00153] R1 é H, halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00154] R2 é H, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila ou C3-6cicloalquila;
[00155] R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,
C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi, [00156] ou é NReRf em que Re e Rf são independentemente selecionados do grupo que consiste em:
[00157] H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel, e C1-6-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRgRh, em que Rh e Rh são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00158] ou Rb e Rc podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreendendo 5 a 12 átomos de anel, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
[00159] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00160] Estão também abrangidos pelos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I-a):
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R1
Figure BRPI0709633B1_D0005
(Ia) [00161] em que A, B, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (I) supracitada.
[00162] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia) são estes compostos em que:
[00163] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[00164] B é H ou Ciano;
[00165] R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
[00166] R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
[00167] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e
C1-6-haloalcóxi;
[00168] R4 é H ou halo;
[00169] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00170] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia) são estes compostos em que:
[00171] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
[00172] B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[00173] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00174] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [00175] -(SO2)-C1-6-alquila, [00176] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
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18/383 [00177] H, [00178] Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00179] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [00180] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [00181] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2, [00182] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, [00183] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
[00184] um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila ou C1-6-alquila, [00185] NHSO2-C1-6-alquila, e [00186] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila;
[00187] R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
[00188] R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
[00189] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e
C1-6-haloalcóxi;
[00190] R4 é H ou halo;
[00191] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00192] Abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção é o composto de fórmula (I-a1):
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R1
Figure BRPI0709633B1_D0006
(Ci-C6-alquila)o,i,2,3,4 [00193] em que B, R1, R2,R3 e R4 são como definidos anteriormente para a fórmulas (I) e (Ia).
[00194] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que:
[00195] B é H ou Ciano;
[00196] R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
[00197] R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
[00198] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e
C1-6-haloalcóxi;
[00199] R4 é H ou halo;
[00200] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00201] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que:
[00202] B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[00203] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00204] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H, [00205] -(SO2)-C1-6-alquila, [00206] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[00207] H, [00208] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00209] NHSO2-C1-6-alquila, e [00210] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila;
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20/383 [00211] R1 é Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;
[00212] R2 é halogênio ou Ci-6-haloalquila;
[00213] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e
C1-6-haloalcóxi;
[00214] R4 é H ou halo;
[00215] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00216] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila nãosubstituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros não-substituída, por exemplo, os seguintes compostos:
[00217] 2-(3-Piridin-3-il-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina;
[00218] 4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-fenil)-6-trifluorometilpirimidina; e [00219] 4-[4-(4-Clo ro-feni l)-6-trifluoro metil-pi ri midin-2-il][2,3']bipiridinila.
[00220] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi:
[00221] 2-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina; e [00222] {3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-4-il}-metanol.
[00223] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H, por
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21/383 exemplo, os seguintes compostos:
[00224] 5-{3-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]fenil}-piridin-2-ilamina;
[00225] 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}piridin-2-ilamina;
[00226] 5-{3-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]fenil}-piridin-2-ilamina;
[00227] 5-{3-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
[00228] 5-{3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-
2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
[00229] 5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}piridin-2-ilamina;
[00230] 5-{3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]fenil}-piridin-2-ilamina;
[00231] 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina [00232] 255-{3-[4-(4-Clo ro-fenil)-6-metil-pi ri midin-2-i l]-feni l}pirimidin-2-ilamina;
[00233] 5-{3-[4-M eti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]-feni l}pirimidin-2-ilamina;
[00234] 5-{3-[4-M eti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]-feni l}piridin-2-ilamina;
[00235] 3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-4-ilamina;
[00236] 5-{3-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina;
[00237] 5-{3-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpi ri midin-2-i l]-feni l}-pi ri midin-2-i lamina;
[00238] 5-{3-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 25/436
22/383 fenil}-piridin-2-i lamina;
[00239] 5-(3-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidin-2-il}-fenil)-piridin-2-ilamina;
[00240] 5-(3-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidin-2-il}-fenil)-pirimidin-2-ilamina;
[00241 ] 5-{3-[4-T rifluo ro meti l-6-(3-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]fenil}-piridin-2-ilamina;
[00242] 5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-
2-ilamina;
[00243] 3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-3-ilamina; e [00244] 5-{3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}piridin-2-ilamina.
[00245] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em -(SO2)-C1-6-alquila ou -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H ou C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, por exemplo, os seguintes compostos:
[00246] terc-Butilamida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00247] Amida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00248] Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00249] terc-Butilamida de ácido 3’-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00250] Amida de ácido 3’-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 26/436
23/383 [00251] Amida de ácido 3’-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-
2-i l]-bifeni l-3-sulfônico;
[00252] terc-Butilamida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00253] Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00254] Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00255] Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00256] Amida de ácido 3’-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-
2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00257] Amida de ácido 3’-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico;
[00258] Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00259] Amida de ácido 3’-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00260] Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00261] Amida de ácido 3’-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00262] Amida de ácido 5-{3-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00263] 2-(3'-Metanossulfonil-bifenil-3-il)-4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina;
[00264] Amida de ácido 3’-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-
2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00265] Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metilpirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 27/436
24/383 [00266] Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometilpi ri midin-2-i l]-feni l}-tiofeno-2-sulfônico;
[00267] (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00268] bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00269] Amida de ácido 3’-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00270] Amida de ácido 3’-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-
2-il]-bifenil-3-sulfônico [00271] Amida de ácido 5-{3-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00272] Amida de ácido 3’-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00273] Amida de ácido 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00274] Amida de ácido 3’-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00275] Amida de ácido 5-{3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00276] Amida de ácido 3’-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00277] Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00278] Amida de ácido 3’-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00279] Amida de ácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00280] Amida de ácido 3’-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico; e
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 28/436
25/383 [00281] Amida de ácido 5-{3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico.
[00282] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NHSO2-C1-6-alquila, por exemplo, o seguinte composto: N-{3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}-metanossulfonamida.
[00283] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos: N-{3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-3-il}-sulfamida e N-{3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}-N’, N’-dimetil-sulfamida.
[00284] O composto de fórmula (I-a2) é abrangido pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção:
Figure BRPI0709633B1_D0007
((C1-C6-alquila)0,1,2,3,4 [00285] em que B, R1, R2,R3 e R4 são como definidos anteriormente para a fórmula (I).
[00286] A heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser selecionada do grupo que consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1Hpirazolila, piridinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila e preferivelmente, imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1H-pirazolila,
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26/383 piridinila e [1,2,4]triazolila.
[00287] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que:
[00288] B é H ou Ciano;
[00289] R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
[00290] R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
[00291] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi;
[00292] R4 é H ou halo;
[00293] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00294] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é H, por exemplo, os seguintes compostos:
[00295] 4-(4-Cloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-trifluorometil-pirimidina;
[00296] 2-Imidazol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina;
[00297] 2-Pirrol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina;
[00298] 4-(4-Cloro-fenil)-2-pirrol-1-il-6-trifluorometil-pirimidina;
[00299] 2-Piridin-3-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina;
[00300] 4-Difluorometil-2-piridin-4-il-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina; e [00301] 2-Piridin-4-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina.
[00302] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que:
[00303] B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
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27/383 [00304] Ci-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00305] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [00306] -(SO2)-C1-6-alquila, [00307] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[00308] H, [00309] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00310] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [00311] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [00312] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2, [00313] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, e [00314] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em:
[00315] hidróxi ou C1-6-alquila;
[00316] R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
[00317] R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
[00318] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e
C1-6-haloalcóxi;
[00319] R4 é H ou halo;
[00320] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00321] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é arila não-substituída ou heteroarila de 5 ou 6 membros não-substituída, por exemplo, os seguintes compostos:
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 31/436
28/383 [00322] 2-(4-Piridin-3-il-i midazol-1 -i l)-4-trifluo ro meti 1-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina;
[00323] 4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-6trifluorometil-pirimidina;
[00324] 4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-4-il-imidazol-1-il)-6trifluorometil-pirimidina;
[00325] 4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6trifluorometil-pirimidina;
[00326] 4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6trifluorometil-pirimidina;
[00327] 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)pirimidina;
[00328] 4-Metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina;
[00329] 4-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l][2,3']bipiridinila;
[00330] 4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il][2,4']bipiridinila;
[00331] 2-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina;
[00332] 2-(3-Piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina.
[00333] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
[00334] 4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
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29/383 [00335] 5-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00336] 5-{5-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00337] 4-{5-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00338] 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00339] 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00340] 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-pirazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00341] 5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00342] 5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piridin-2-ilamina;
[00343] 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piridin-2-ilamina;
[00344] 4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00345] 4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00346] 5-{1-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00347] 5-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00348] 5-{1 -[4-(4-Clo ro-feni l)-6-metil-pi ri midin-2-i l]-1H-i midazol-4-i l}piridin-2-ilamina;
[00349] 5-{1 -[4-(4-Clo ro-feni l)-6-metil-pi ri midin-2-i l]-1H-i midazol-4-i l}pirimidin-2-ilamina;
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30/383 [00350] 5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00351] 5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00352] 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00353] 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00354] 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-
2-ilamina;
[00355] 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00356] 5-{1-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00357] 4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00358] 5-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00359] 4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2il]-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00360] 5-{1-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-
2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00361] N-(5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida;
[00362] 5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00363] 5-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipirimidinil2'-il]-piridin-2-ilamina;
[00364] 5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 34/436
31/383 [00365] 4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00366] 5-{1 -[4-(4-Clo ro-3-meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l]1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00367] 5-{5-[4-(4-Clo ro-3-meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00368] 4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00369] 4-{1 -[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]1H-imidazol-4-il}-fenilamina;
[00370] 4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil-6'ilamina;
[00371] 4-[4-M eti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00372] 5-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00373] 4-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2il]-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00374] 5-{1-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00375] 5-{1-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-i midazol-4-il}-pi ri midin-2-ilami na;
[00376] 5-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00377] 5-{5-[4-M eti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00378] 5-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00379] 4-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 35/436
32/383 [00380] 5-(1-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina;
[00381] 4-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidin-2-il}-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00382] 5-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-
3- il}-piridin-2-ilamina;
[00383] 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00384] 4-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il][2,3']bipiridinil-6'-ilamina;
[00385] 5-{2-Metil-1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00386] 5-{2-Metil-1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00387] 5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4- il}-pirimidin-2-ilamina;
[00388] 5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-piridin-2-ilamina;
[00389] 4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil6'-ilamina [00390] 5-{2-Metil-1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00391] 5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00392] 5-{1-[4-Isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00393] 5-{1-[4-Isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00394] 5-{5-Metil-1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 36/436
33/383 [00395] 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00396] 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00397] 5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00398] 5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina; e [00399] 5-{1-[4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina.
[00400] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
[00401] 4-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]6-metil-pirimidina;
[00402] 4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-
1-il]-6-metil-pirimidina;
[00403] 2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-6(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e [00404] 2-[2-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-4-il]-4-trifluorometil-6(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina.
[00405] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente: H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, (CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 37/436
34/383 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2, ou -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, por exemplo, os seguintes compostos:
[00406] 3-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;
[00407] 3-{3-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;
[00408] 4-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00409] 3-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00410] 4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00411] 3-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00412] Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00413] Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00414] 4-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00415] 3-{5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00416] 4-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluo ro meti l-feni l)-6-trifluo ro meti lpirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00417] 3-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluo ro meti l-feni l)-6-trifluo ro meti lpirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00418] 4-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00419] 3-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 38/436
35/383 [00420] 3-{5-[4-(4-Clo ro-3-meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00421 ] 4-{5-[4-M eti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00422] 3-{5-[4-M eti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00423] 4-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00424] 3-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00425] 4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-
3-il}-benzenossulfonamida;
[00426] N-terc-Butil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00427] 3-{4-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00428] 4-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00429] 3-{1 -[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00430] terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00431] Amida de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00432] Amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00433] 3-{4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2il}-benzenossulfonamida;
[00434] Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 39/436
36/383 [00435] Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00436] 4-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00437] 3-{1 -[4-(4-Clo ro-feni l)-6-metil-pi ri midin-2-i l]-1H-i midazol-4-i l}benzenossulfonamida [00438] 3-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00439] 3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2il}-benzenossulfonamida;
[00440] 4-{1 -[4-(4-Clo ro-feni l)-6-metil-pi ri midin-2-i l]-1H-i midazol-4-i l}benzenossulfonamida;
[00441] Amida de ácido 2-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00442] Amida de ácido 2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometilpi ri midin-2-i l]-1H-i midazo l-4-i l}-tiazol-5-sulfôni co;
[00443] 4-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00444] 3-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00445] 3-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00446] Amida de ácido 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00447] 3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida;
[00448] Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico ;
[00449] Amida de ácido 5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 40/436
37/383 [00450] Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00451] 3-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida;
[00452] Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00453] Amida de ácido 5-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00454] 3-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-benzenossulfonamida;
[00455] 4-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-benzenossulfonamida;
[00456] Amida de ácido 2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00457] Amida de ácido 2-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00458] 3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00459] Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00460] Amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00461] Amida de ácido 5-{1-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00462] 4-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00463] 4-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00464] 3-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 41/436
38/383 [00465] 3-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00466] amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00467] 3-{1 -[4-(4-Clo ro-3-meti l-feni l)-6-meti l-pi ri midin-2-il]- 1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00468] amida de ácido 5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00469] N-terc-Butil-3-{6-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00470] 3-{6-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00471] N, N-Bis-(2-{2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}-eti l)-3-[6'metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00472] N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00473] N-(2-{2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-3-[6'-metil-4'-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00474] N-Propionil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00475] Propionil-amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00476] N-(2-Hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00477] N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00478] N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00479] Amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 42/436
39/383 [00480] Amida de ácido 5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00481] 3-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00482] 3-{1-[4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00483] Amida de ácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00484] 3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2il}-benzenossulfonamida;
[00485] Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00486] 3-{4-[4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00487] N,N-Dimetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00488] N-Meti l-3-{4-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00489] N-Isobutil-N-metil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00490] N-Metil-N-propi l-3-{4-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti lfenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00491] N-Benzi l-3-{4-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00492] N-Fenetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00493] N-Ciclopropilmetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00494] N-Ciclopropil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 43/436
40/383 [00495] Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometilpi ri midin-2-i l]-pi ridin-2-il}-tiofeno-2-sulfôni co;
[00496] 3-{4-[4-(4-Clo ro-3-meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00497] N-terc-B uti l-3-{6-[4-meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00498] 3-{6-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2il}-benzenossulfonamida;
[00499] N-terc-Butil-3-{6-[4-(4-ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00500] 3-{6-[4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida;
[00501] 3-(4-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidin-2-il}-piridin-2-il)-benzenossulfonamida;
[00502] 3-{4-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00503] 3-{4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-
2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00504] Amida de ácido 5-{4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00505] 3-{4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00506] Amida de ácido 5-{4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00507] 3-{4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida; e [00508] Amida de ácido 5-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico.
[00509] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é arila opcionalmente
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41/383 substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por hidróxi ou C1-6alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
[00510] 4-(3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-piridin-2-il}-benzenossulfonil)-morfolina;
[00511] 2-{2-[3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-piridin-4-il}-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina;
[00512] 2-{2-[3-(Pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-piridin-4-il}-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina; e [00513] (RS)-1-(3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonil)-pirrolidin-3-ol.
[00514] Os compostos de fórmula (I-b) são também abrangidos pelos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção:
Figure BRPI0709633B1_D0008
(Ib) [00515] em que A, B, R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula (I) supracitada.
[00516] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que:
[00517] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
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42/383 [00518] B é H, ciano ou, [00519] é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[00520] halo, [00521] nitro, [00522] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00523] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [00524] -S-C1-6-alquila, [00525] -(SO2)-OH, [00526] -(SO2)-C1-6-alquila, [00527] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[00528] H, [00529] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00530] C1-6-haloalquila, [00531] C1-6-alcóxi, [00532] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [00533] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [00534] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, [00535] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, [00536] heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, [00537] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por:
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43/383 [00538] um substitute selecionado do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6-alquila, C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituído por hidróxi, e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, [00539] NHSO2-C1-6-alquila, e [00540] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Ri juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por C1-6-alquila;
[00541] R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00542] R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[00543] R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,
C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi, [00544] ou é NRjRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupo que consiste em:
[00545] H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e C1-6-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, em que R1 e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00546] ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreendendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo é opcionalmente substituído po r um,
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44/383 dois, três, quatro ou cinco substitutes que são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila; [00547] ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo; [00548] R4 é H ou halo;
[00549] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00550] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que:
[00551] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[00552] B é H ou Ciano;
[00553] R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00554] R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[00555] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e
C1-6-haloalcóxi e ainda preferivelmente, F, Cl, metóxi, etóxi, CF3, metila, e trifluoroetóxi;
[00556] ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo; [00557] R4 é H ou halo;
[00558] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00559] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que:
[00560] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[00561] B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[00562] halo, [00563] nitro, [00564] C1-6-alquila,
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45/383 [00565] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-Ci-6-alquila, [00566] -S-C1-6-alquila, [00567] -(SO2)-OH, [00568] -(SO2)-C1-6-alquila, [00569] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[00570] H, [00571] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00572] C1-6-haloalquila, [00573] C1-6-alcóxi, [00574] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi, [00575] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [00576] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, [00577] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, [00578] heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, [00579] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
[00580] um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, [00581] NHSO2-C1-6-alquila, e [00582] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila ou -(CO)O- C1-6-alquila;
[00583] R1 é H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída
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46/383 por hidróxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00584] R2 é H, ciano, halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6haloalcóxi, C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[00585] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e C1-6-haloalcóxi e ainda preferivelmente, F, Cl, metóxi, etóxi, CF3, metila, e trifluoroetóxi;
[00586] ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo;
[00587] R4 é H ou halo;
[00588] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00589] Os compostos de fórmula (I-b) são abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção:
Figure BRPI0709633B1_D0009
[00590] em que B, R1, R2,R3 e R4 são como definidos anteriormente para a fórmulas (I) e (Ib).
[00591] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Iab1) são estes compostos em que B é uma arila nãosubstituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros não-substituída, por exemplo, os seguintes compostos:
[00592] 2-Metil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina;
[00593] 2-Ciclopropil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)piridina; e [00594] 2-Metil-6-(3-piridin-4-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
[00595] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é ciano, por exemplo, o seguinte
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47/383 composto: 3-[6-Meti l-4-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ridin-2-i l]-benzo nitri lo. [00596] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é Halo, por exemplo, o seguinte composto: amida de ácido 4,6-diflúor-3’-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico.
[00597] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é C1-6-alquila, por exemplo, o seguinte composto: 2-metil-6-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-4-(4- trifluorometil-fenil)-piridina.
[00598] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila, por exemplo, o seguinte composto:
[00599] 5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-
2-ilamina;
[00600] 5-{3-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}piridin-2-ilamina;
[00601] 5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}pirimidin-2-ilamina;
[00602] 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2ilamina;
[00603] 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina;
[00604] 5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 51/436
48/383 fenil}-piridin-2-i lamina;
[00605] 5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]fenil}-pirimidin-2-ilamina;
[00606] 5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-il]-fenil}pirimidin-2-ilamina;
[00607] 5-{3-[4-(4-Clo ro-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ridin-2-i l]-feni l}piridin-2-ilamina;
[00608] 5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina;
[00609] 5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-
2-ilamina;
[00610] 5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}pirimidin-2-ilamina;
[00611] 5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-
2-ilamina;
[00612] 5-[3-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-il)-fenil]-piridin-
2-ilamina; e [00613] 4-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-
2-ilamina.
[00614] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-C1-6-alquila, por exemplo, o segui nte composto: 2-(3'-metanossulfoni l-bifeni l-3-i l)-6-meti l-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina.
[00615] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib1) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente: H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hi
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49/383 dróxi, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alcóxi, -(CO)Ci-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi,(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1 ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os seguintes compostos:
[00616] amida de ácido 3'-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00617] amida de ácido 5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico;
[00618] amida de ácido 5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-
2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico;
[00619] (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-{3-[6-Metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico;
[00620] metóxi-amida de ácido 3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00621] (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil) amida de ácido 3'-[6-Metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00622] terc-butilamida de ácido 3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00623] amida de ácido 3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]bifenil-3-sulfônico;
[00624] amida de ácido 4,6-diflúor-3’-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00625] amida de ácido 5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-
2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00626] amida de ácido 3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-bifenil-3-sulfônico; e [00627] N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-il)-sulfamida.
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50/383 [00628] Os compostos de fórmula (I-b11) são abrangidos pelos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção:
R1
Figure BRPI0709633B1_D0010
B (Ib11) (C1-C6-alquila)0,12,21314 [00629] em que B, R1, R2,R3 e R4 são como definidos acima para as fórmulas (I), (Ib) e (Ib1).
[00630] Os compostos de fórmula (I-b2) são abrangidos pelos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção:
Figure BRPI0709633B1_D0011
(Ib2) [00631] em que B, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente para a fórmula (I).
[00632] A heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser selecionada do grupo que consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1Hpirazolila, piridinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila e preferivelmente, tiazolila, imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], piridinila, pirimidinil, tiofenila e [1,2,4]triazolila.
[00633] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib2) são estes compostos em que:
[00634] B é H ou Ciano, preferivelmente H;
[00635] R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
[00636] R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
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51/383 [00637] R3 é H, halogênio, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alquila e
Ci-6-haloalcóxi;
[00638] R4 é H ou halo;
[00639] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00640] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ib2) são estes compostos em que B é H, por exemplo, os seguintes compostos:
[00641] 2-Imidazol-1-il-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina;
[00642] 4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-metil-piridina; e [00643] 2-Metil-6-tiazol-2-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
[00644] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia3) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[00645] nitro, [00646] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00647] C1-6-haloalquila, [00648] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [00649] -S-C1-6-alquila, [00650] NHSO2-C1-6-alquila, [00651] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila ou -(CO)O- C1-6-alquila -(SO2)-C1-6-alquila, [00652] -(SO2)-OH, [00653] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[00654] H, [00655] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou halo, [00656] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [00657] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
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4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [00658] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, [00659] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, [00660] heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, e [00661] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em :
[00662] hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi opcionalmente substituída por hidróxi ou heteroarilóxi;
[00663] R1 é C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila;
[00664] R2 é halogênio ou C1-6-haloalquila;
[00665] R3 é H, halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila e
C1-6-haloalcóxi;
[00666] R4 é H ou halo;
[00667] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00668] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é nitro, por exemplo, os seguintes compostos: 6-Metil-2'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'] bipiridinila e 4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-2-(3-nitro-fenil)pirimidina.
[00669] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente
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53/383 substituída, em que o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
[00670] 5-{1-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00671] 5-{1-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-piridin-2-ilamina;
[00672] 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3';5',3'']terpiridin-6''ilamina;
[00673] 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]pirimidin-2-ilamina;
[00674] 6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3';5',3'']terpiridin-6''ilamina;
[00675] 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2';6',3'']terpiridin-6''ilamina;
[00676] 5-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]pirimidin-2-ilamina;
[00677] 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2',3'']terpiridin-6''ilamina;
[00678] 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]pirimidin-2-ilamina;
[00679] 6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2',3]terpiridin-6ilamina;
[00680] 5-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]pirimidin-2-ilamina;
[00681] 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina;
[00682] 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-[2,3';5',3'']terpiridin-6''-ilamina;
[00683] 5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}piridin-2-ilamina;
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54/383 [00684] 5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}pirimidin-2-ilamina;
[00685] 5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00686] 5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
[00687] 5-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-piridin-2-ilamina;
[00688] 4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il][2,5']bipirimidinil-2'-ilamina;
[00689] 5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-4il}-piridin-2-ilamina;
[00690] 5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4il}-piridin-2-ilamina;
[00691] 5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}piridin-2-ilamina;
[00692] 5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}pirimidin-2-ilamina;
[00693] 5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-il}piridin-2-ilamina;
[00694] 5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-il}pirimidin-2-ilamina;
[00695] 5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-3-il}piridin-2-ilamina;
[00696] 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]fenilamina;
[00697] 3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-fenilamina;
[00698] 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]fenilamina;
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55/383 [00699] N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-
2-il}-fenil)-acetamida;
[00700] N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]fenil}-acetamida;
[00701] 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2';6',4]terpiridin-2ilamina;
[00702] 4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-piridin-2-ilamina; e [00703] 3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]fenilamina.
[00704] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -S-C1-6-alquila, por exemplo, os seg ui ntes compostos: 6-M eti l-6'-(3-meti lsulfani l-feni l)-4-(4-trifluo ro meti lfenil)-[2,2']bipiridinila.
[00705] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é S(O)2-C1-6-alquila por exemplo, os seguintes compostos: 2-(3-metanossulfonil-fenil)-4-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina e 6'-(3-metanossulfonil-fenil)-6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
[00706] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente: H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxila ou halo, -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3, 4, 5,
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6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila opcionalmente substituída por halo, ou Ci-6-alcóxi, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1 e heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os seguintes compostos:
[00707] 4-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
[00708] 3-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00709] N-terc-B uti l-3-[6'-meti l-4'-(4-trifluo ro meti l-feni l)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00710] N-terc-Butil-3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;
[00711] N-terc-Butil-3-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]tiazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00712] 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
[00713] 3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-benzenossulfonamida;
[00714] 3-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}benzenossulfonamida;
[00715] N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil2'-il]-benzenossulfonamida;
[00716] N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil5'-il]-benzenossulfonamida;
[00717] 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida;
[00718] N-terc-Butil-3-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00719] 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]
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57/383 benzenossulfonamida;
[00720] 3-{1-[6-T rifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00721] terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00722] terc-Butilamida de ácido 5-{1-[6-Trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00723] terc-Butilamida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
terc-Butilamida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00724] terc-Butilamida de ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,4’]bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico;
[00725] terc-Butilamida de ácido 5-[6’-metil-4’-(4-trifluorometil-fenil)[2,2’]bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico;
[00726] Amida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00727] Amida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00728] Amida de ácido 5-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00729] Amida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-
2-il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00730] Amida de ácido 5-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,4’]bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico;
[00731] Amida de ácido 5-[6’-mMetil-4’-(4-trifluorometil-fenil)[2,2’]bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico;
[00732] terc-Butilamida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00733] Amida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridinPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 61/436
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2-i l]-tiazo l-4-i l}-tiofeno-2-sulfôni co;
[00734] 4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-benzenossulfonamida;
[00735] 4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida;
[00736] N-terc-B uti l-3-[4-(3-metóxi-4-trifluo ro meti l-feni l)-6-meti l[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
[00737] terc-Butilamida de ácido 5-[4-(3-metóxi-4-trifluorometilfenil)-6-meti l-[2,4']bi pi ridini l-2'-i l]-tiofeno-2-sulfônico;
[00738] 3-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2'il]-benzenossulfonamida;
[00739] amida de ácido 5-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico;
[00740] N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
[00741] N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
[00742] 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-Npropionil-benzenossulfonamida;
[00743] N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00744] N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00745] N-(2-Metóxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00746] N-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etil]-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00747] N-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etil]-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00748] N-{2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etil}-3-[6'-metil-4'-(4
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59/383 trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00749] N-Metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
[00750] N, N-Dimeti l-3-[6'-meti l-4'-(4-trifluo ro meti l-feni l)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00751] N-Ciclopropil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00752] N-Ciclopropil-N-metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00753] N-Benzil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
[00754] N-(4-Metóxi-benzil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00755] N-(4-flúor-benzil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00756] N-terc-B uti l-3-[6'-meti l-4'-(4-trifluo ro metóxi-feni l)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00757] 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometóxi-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
[00758] N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00759] 3-[6'-Hidroximetil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
[00760] 3-[6'-Metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
[00761] N-Acetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
[00762] 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-N(tetra-hidro-piran-4-il)-benzenossulfonamida;
[00763] 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-NPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 63/436
60/383 (2,2,2-triflúor-etil)-benzenossulfonamida;
[00764] N-Etil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
[00765] N-Butiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida; e [00766] N-Isobutiri l-3-[6'-meti l-4'-(4-trifluo ro meti l-feni l)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida.
[00767] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NHSO2-C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
[00768] N-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]fenil}-metanossulfonamida;
[00769] N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-
2-il}-fenil)-metanossulfonamida; e [00770] N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]fenil}-metanossulfonamida.
[00771] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -SO2-OH, por exemplo, o seguinte composto: ácido 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfônico.
[00772] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H, C1-6-alquila ou -(CO)O- C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
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61/383 [00773] N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-{3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-sulfamida;
[00774] N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-sulfamida;
[00775] N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]fenil}-sulfamida;
[00776] N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-
2-il}-fenil)-sulfamida; e [00777] N,N-(Dimetil)-N'-{3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}-sulfamida.
[00778] Em uma certa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ia2) são estes compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi e heteroarilóxi, por exemplo, os seguintes compostos:
[00779] 6-Metil-2'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,4']bipiridinila [00780] 6-Metil-2'-[3-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,4']bipiridinila [00781] 6-Metil-2'-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila [00782] {3-[6’-Metil-4’-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2’]bipiridinil-6-il]-fenil}amida de ácido morfolina-4-sulfônico
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62/383 [00783] 6'-[3-(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil]-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [00784] 6-Metil-6'-[3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinila [00785] 6-Metil-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [00786] 6-Metil-6'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinila [00787] 6'-[3-(Azetidina-1-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinila [00788] 1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonil}-piperidin-4-ol [00789] 1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonil}-azetidin-3-ol [00790] 6'-[3-(4-Metóxi-piperidina-1-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [00791] 2-(1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonil}-piperidin-4-ilóxi)-etanol [00792] 6-Metil-6'-{3-[4-(piridin-4-ilóxi)-piperidina-1-sulfonil]-fenil}-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila; e [00793] 6-Metil-6'-{3-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonil]-fenil}-
4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila.
[00794] São também abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I-c):
(Ic)
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63/383 [00795] em que A, B, R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula (I) supracitada.
[00796] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que:
[00797] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[00798] B é H ou Ciano;
[00799] R1 é Halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00800] R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi,
C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[00801] R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,
C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi, [00802] ou é NRjRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupo que consiste em:
[00803] H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e C1-6-alquila que são opcionalmente substituídas por um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, em que R1 e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00804] ou R1 e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído compreendendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes que são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila;
[00805] ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo; [00806] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
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64/383 [00807] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que:
[00808] A é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros cada uma das quais é opcionalmente substituída por C1-6-alquila;
[00809] B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em:
[00810] halo, [00811] nitro, [00812] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00813] NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou (CO)-C1-6-alquila, [00814] -S-C1-6-alquila, [00815] -(SO2)-OH, [00816] -(SO2)-C1-6-alquila, [00817] -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente:
[00818] H, [00819] C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, [00820] C1-6-haloalquila, [00821] C1-6-alcóxi, [00822] -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, [00823] -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, [00824] -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6-alcóxi, [00825] -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, [00826] heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, [00827] -(SO2)-NRfRg, em que Rf e Rg juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 68/436
65/383 selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou um grupo SO2, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por:
[00828] um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi que é opcionalmente substituída por hidróxi, e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, [00829] NHSO2-C1-6-alquila, e [00830] NHSO2-NRhRi em que Rh e Ri são independentemente H,
C1-6-alquila, -(CO)O- C1-6-alquila, ou Rh e Ri juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por C1-6-alquila;
[00831] R1 é Halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila;
[00832] R2 é Halogênio, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi,
C1-6-alquila ou C3-6-cicloalquila;
[00833] R3 é Halogênio, H, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alquila,
C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalcóxi, [00834] ou é NRjRk em que Rj e Rk são independentemente selecionados do grupo que consiste em:
[00835] H, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e C1-6-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C3-8-cicloalquila, arila, heteroarila tendo de 5 a 12 átomos de anel e -NRlRm, em que R1 e Rm são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00836] ou Rl e Rm podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar um grupo heterocíclico opcionalmente
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66/383 substituído compreendendo 5 a 12 átomos de anel opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes que são selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-haloalquila; [00837] ou R2 e R3 podem juntos formar uma ponte de dioxo; [00838] bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes. [00839] Abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são os compostos de fórmula (I-c1):
Figure BRPI0709633B1_D0012
(1c1) [00840] em que B, R1, R2,R3 e R4 são como definidos anteriormente para a fórmulas (I) e (Ic).
[00841] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila não-substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros nãosubstituída, por exemplo, o seguinte composto: 2-(3-Piridin-3-il-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina.
[00842] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic1) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos: 5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina e amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico.
[00843] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic1)
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67/383 de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituído por C1-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6alcóxi, -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os seguintes compostos:
[00844] Amida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico;
[00845] terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico;
[00846] Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-
2-i l]-feni l}-ti ofeno-2-sulfônico; e [00847] Amida de ácido 3’-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-bifenil-3-sulfônico.
[00848] Abrangido pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção é o composto de fórmula (I-c11):
Figure BRPI0709633B1_D0013
(Ic11) (C1-C6-alquila)0,1,2,3,4 [00849] em que B, R1, R2,R3 e R4 são como definidos anteriormente para as fórmulas (I), (Ic) e (Ic1).
[00850] Abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção é o composto de fórmula (I-c2):
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68/383
Figure BRPI0709633B1_D0014
(Ic2) [00851] em que B, R1, R2,R3 e R4 são como definidos anteriormente para a fórmulas (I) e (Ic).
[00852] A heteroarila de 5 ou 6 membros pode ser selecionada do grupo que consiste em: imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], pirrolila, 1Hpirazolila, piridinila, [1,2,4]triazolila, tiazolila, pirimidinila e tiofenila e preferivelmente imidazolila, [1,2,4]oxadiazolila], piridinila, pirimidinila e [1,2,4]triazolila.
[00853] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila não-substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros nãosubstituída, por exemplo, o seguinte composto: 2-(4-cloro-fenil)-6-(4piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina.
[00854] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é C1-6-alquila, por exemplo, o seguinte composto:
[00855] terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico; e [00856] Amida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico.
[00857] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros
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69/383 opcionalmente substituída, em que o substituinte é NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente H ou -(CO)-C1-C6-alquila, por exemplo, os seguintes compostos:
[00858] 5-{1-[4-T rifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
[00859] 5-{1-[4-T rifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina;
[00860] 4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2',3]terpiridin6''-ilamina;
[00861] 5-{1-[6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina; e [00862] 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
[00863] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-Ci-C6alquila, por exemplo, os seguintes compostos: Amida de ácido 2-{1-[6trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-
5- sulfônico e 2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-
6- (4-trifluorometil-fenil)-piridina.
[00864] Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (Ic2) de acordo com a invenção são aqueles compostos em que B é uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, em que o substituinte é -(SO2)-NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1-6-haloalquila, C1-6-alcóxi, -(CO)C1-6-alquila opcionalmente substituída por C1-6-alcóxi, -(CH2CH2O)nCHRe, em que Re é H ou CH2OH e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, -(CH2)m-arila, em que m é 1 ou 2 e a arila é opcionalmente substituída por halo ou C1-6
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70/383 alcóxi, -(CH2)p-C3-6-cicloalquila, em que p é 0 ou 1, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, por exemplo, os seguintes compostos:
[00865] 3-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00866] terc-butilamida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00867] Amida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico;
[00868] N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00869] terc-butilamida de ácido 2-{1-[4-Trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00870] 3-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-benzenossulfonamida;
[00871] 3-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00872] Amida de ácido 2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00873] N-terc-Butil-3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
[00874] 3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'il]-benzenossulfonamida;
[00875] Amida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridina-3-sulfônico;
[00876] N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida; [00877] terc-Butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
[00878] Amida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico;
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71/383 [00879] N-terc-Butil-3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil2'-il]-benzenossulfonamida;
[00880] N-terc-B uti l-3-{1 -[6-(4-clo ro-feni l)-4-metil-pi ridin-2-i l]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
[00881] N-terc-B uti l-3-[4'-meti l-6'-(4-trifluo ro meti l-feni l)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
[00882] 3-{4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-benzenossulfonamida;
[00883] 3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida;
[00884] 3-[4'-Metil-6'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
[00885] 3-{1-[6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida;
[00886] terc-Butilamida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-[2,4’]bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico;
[00887] terc-Butilamida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)[2,4’]bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico;
[00888] Amida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)[2,4’]bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico; e [00889] Amida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)[2,4’]bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico.
[00890] Como mencionado acima, a invenção também se refere a uma composição farmascêutica contendo um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou condição em que ativação de mGluR2 desempenha um papel ou está implicada. Em particular, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é útil para a prevenção ou o tratamento de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, déficits de memória, câncer de có
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72/383 lon, distúrbios do sono, distúrbios de ritmo circadiano e glioma.
[00891] A invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que ativação de mGluR2 desempenha um papel ou está implicada, em particular para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos compreendendo psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, déficits de memória, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbios de ritmo circadiano e glioma.
[00892] A invenção também refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) e a um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) preparado por tal processo.
[00893] Em uma certa modalidade, o processo para a preparação de um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) de acordo com a invenção em que A é um grupo oxadiazol (a seguir designado como compostos de fórmula (XIII) compreende as etapas de reagir um composto de fórmula (VIII):
R (VIII) [00894] com um composto de fórmula (XI):
O (XI) [00895] para obter um composto de fórmula (XIII):
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Figure BRPI0709633B1_D0015
[00896] em que B, R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) supracitada.
[00897] Em uma outra modalidade, o processo para a preparação de um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) de acordo com a invenção em que A é um grupo oxadiazol (a seguir designado como compostos de fórmula (XIV) compreende as etapas de reagir um composto de fórmula (IV):
Figure BRPI0709633B1_D0016
[00898] com um composto de fórmula (XII):
Figure BRPI0709633B1_D0017
[00899] para obter um composto de fórmula (XIV):
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Figure BRPI0709633B1_D0018
[00900] em que B, R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) supracitada.
[00901] Em ainda outra modalidade, o processo paa a preparação de um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) de acordo com a invenção em que A é como definido para a fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) supracitada, porém é diferente de um grupo oxadiazol (a seguir designado como Compostos de fórmula (XV) compreende as etapas de reagir um composto de fórmula (X):
R1
Figure BRPI0709633B1_D0019
Br, I (Cl) (X) [00902] Com um derivado de ácido borônico de fórmula B-B(OH)2 para obter o composto de fórmula (XV):
R1
Figure BRPI0709633B1_D0020
[00903] em que B, R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) supracitada.
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Síntese de 2-cloro-, 2-iodo- e 2-metanossulfonil-pirimidinas como intermediários úteis para a preparação de compostos de acordo com a invenção:
Procedimento geral I
O
Figure BRPI0709633B1_D0021
R1 O
O
R3
R4 O
Figure BRPI0709633B1_D0022
(III)
R1
Ureia ou
R·
O
R' (II) +
R4
Figure BRPI0709633B1_D0023
Me (I)
R3
R1
Figure BRPI0709633B1_D0024
Z
Z = OH, X,Y = N
R· (IVa) (XXVIa) Z = SH, X,Y = N —.
(XXVIIa) Z = SMe, X,Y = N -—I
R· tioureia ou Smetiltioureia
Figure BRPI0709633B1_D0025
(XXVIIIa) Z = SO2Me, X,Y = N (Va) Z = Cl, X,Y = N (VIa) Z = I, X,Y = N
Mel ou
Me2SO4 base
NaI/HI
Via de Ureia:
[00904] Etapa 1: a uma solução agitada de composto de fórmula (I) (ou comercialmente disponível ou preparada como descrito a seguir). Em um solvente orgânico (por exemplo, terc-butil-metil-éter) é adicionada em temperatura ambiente uma solução de metanolato de sódio em metanol seguido por uma solução de um composto de fórmula (II) em um solvente orgânico (por exemplo, terc-butil-metil-éter). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante cerca de 19 horas, resfriada, acidificada e extraída (por exemplo, com éter dietílico). As camadas orgânicas combinadas são lavadas e secadas (por exemplo, MgSO4) e evaporadas para fornecer o composto bruto de fórmula (III) que pode ser utilizado sem outra purificação.
[00905] Etapa 2: a uma solução agitada de um composto de fórmula III (1 eq) e ureia (2 eq), em um solvente orgânico (por exemplo, MeOH) é adicionado HCl concentrado (por exemplo, MeOH/ HCl 10 :
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1). A mistura reacional é aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 40 h, água é adicionada e a mistura é agitada a 0°C durante 1 hora. O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e recristalizado (por exemplo, éter dietílico / hexano) para produzir o composto de fórmulas IVa.
[00906] Etapa 3: a uma solução agitada de um composto de fórmula IVa em cloreto de fosforila é adicionada DMF (5 - 10 gotas) e a mistura reacional é agitada a 115°C durante cerca de 16 horas, evaporada e água gelada é adicionada. A camada de água é extraída duas vezes (por exemplo, com éter dietílico), a camada orgânica combinada lavada (água seguida por salmoura), seca (por exemplo, MgSO4) e evaporada para produzir o composto de fórmula Va.
[00907] Etapa 4: a uma solução agitada de um composto de fórmula Va (1 eq) em um solvente orgânico (por exemplo, 2-butanono) é adicionada iodeto de sódio (3,5 eq) e ácido iodídrico (57% em água, 1 eq). A mistura reacional é aquecida sob condições de refluxo durante 16 a 72 horas, resfriada e vertida em gelo/ solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada de água é extraída duas vezes (por exemplo, com éter dietílico), a camada orgânica combinada lavada (água seguida por salmoura), seca (por exemplo, MgSO4) e evaporada. Outra purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (por exemplo, tolueno) produz o composto de fórmula VIa.
Via de tioureia [00908] Etapa 1: o mesmo como a Etapa 1 na via de ureia para produzir os Compostos de fórmula geral III.
[00909] Etapa 2: (Protocolo a, com S-metiltioureia): a solução agitada de um composto de fórmula III (1 eq) e sulfato de S-metiltioureia (1 eq) em um solvente orgânico (por exemplo, EtOH) é aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 48 horas, água é adicionada e a mistura é agitada a 0°C durante 1 hora. O precipitado é coletado por
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77/383 filtração, lavado com água e recristalizado (por exemplo, éter dietílico / hexano) para produzir o composto de fórmula XXVIIa.
[00910] Etapa 2: (Protocolo b, com tioureia): 1.) a uma solução agitada de um composto de fórmula III (1 eq) e tioureia (1 eq) e quantidade catalítica (0,1 a 0,5 eq.) de um ácido mineral (por exemplo, ácido sulfúrico) Em um solvente orgânico (por exemplo, EtOH) é aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 48 horas, água é adicionada e a mistura é agitada a 0°C durante 1 hora. O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e recristalizado (por exemplo, éter dietílico / hexano) para produzir o composto de fórmula XXVIa.
[00911] 2.) À mistura agitada de um composto de fórmula XXVIa (1 eq.) e uma base (1,2 a 1,3 eq.) (por exemplo, NaHCO3 ou Na2CO3) em um solvente orgânico (por exemplo, DMF) é adicionado um reagente de metilação (1 eq.) (por exemplo, iodometano ou sulfato de dimetila) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 a 24 horas. Diluída com EtOAc, a camada orgânica é lavada com água e salmoura, finalmente seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente deixou um resíduo bruto, que é recristalizado (por exemplo, éter dietílico/heptano) ou purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila/heptano) para produzir o composto da fórmula XXVIIa.
[00912] Etapa 3: a uma solução agitada de um composto da fórmula XXVIIa (1 eq.) Em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano) é adicionado um reagente de oxidação (2 eq.) (por exemplo, mCPBA) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante cerca de 16 horas. Vertida em solução de NaHCO3 saturada, extraída com diclorometano, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que é recristalizado (por exemplo, éter dietílico/heptano) para fornecer o composto puro da fórmula XXVIIIa.
Síntese de 2-cloro-, 2-bromo-, 2-iodo- e 2-trifluorometanossulfonilóxi-4
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78/383 aril- e -6-aril-piridinas como intermediários úteis para a preparação de compostos de acordo com a invenção:
Procedimento geral Ia
Method a (R1 = alkyl. CF)
Método a (R1= alquila, CF3) colo a:
O Se R1 = CF3 cianoacetamida R1 piperidina cat.
R2
R O
R3
Figure BRPI0709633B1_D0026
(III) protocolo b: Se R1 = alquila malononitrila
R2
R3
R1
Figure BRPI0709633B1_D0027
N (XVI)
N H cat. Et2NH protocolo a:
Se R1 = CF3
Aquoso a H2SO4 5085% ou
Figure BRPI0709633B1_D0028
(IVb) X = NH, Y = CH
Procedimento geral Ib
Método b (R1= alquila, cicloalquila)
Figure BRPI0709633B1_D0029
Figure BRPI0709633B1_D0030
xs NH4OAc EtOH, refluxo protocolo b:
Se R1 = alquila, cicloalquila: 48% de HBr
HOAc ou EtCO2H
Figure BRPI0709633B1_D0031
Figure BRPI0709633B1_D0032
xs NH4OAc EtOH, refluxo
Figure BRPI0709633B1_D0033
Procedimento geral Ic
Método c (R1= alquila, cicloalquila)
Figure BRPI0709633B1_D0034
Figure BRPI0709633B1_D0035
Figure BRPI0709633B1_D0036
(IVb) X = NH, y = CH
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79/383
Figure BRPI0709633B1_D0037
Procedimento geral Id
Método d (R1= alquila, cicloalquila ou CF3)
R* O nh2
R3 '
Figure BRPI0709633B1_D0038
+
R2· (XX)
O R1
Figure BRPI0709633B1_D0039
(XXI)
O
Figure BRPI0709633B1_D0040
protocolo a:
Se R1 = CF3 H2SO4 aquoso a 50-85% ou
R2
EtO
R3
R1
Figure BRPI0709633B1_D0041
Y
O (IVc) X = CH, Y = NH protocolo b:
Se R1 = alquila, cicloalquila: 48% HBr
HOAc ou EtCO2H
Método a (R1 = alquila, CF3):
[00913] Etapa 1 protocolo a (R1 é CF3): A uma mistura de um composto de 1,3-diceto de fórmula III (em que R1 é CF3; preparado como descrito sob o procedimento geral I Etapa 1) e cianoacetamida em um solvente prótico (por exemplo, etanol) é adicionado em temperatura ambiente uma quantidade catalítica (aproximadamente 0,1 eq.) de pi peridina e a mistura agitada em temperatura de refluxo durante 16 a 24 horas. A mistura de reação é concentrada em vácuo, em seguida tratada com água gelada e acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1M para obter pH 1, o precipitado é filtrado, lavado com água e seco em ar a 60 a 70°C para fornecer os compostos de fórmula XVI crus, que podem ser utilizados sem outra purificação (de acordo com Org.
Prep. Proced. Int. 1993, 25(1), 116-117).
[00914] Etapa 1 protocolo b (R1 é alquila): a uma mistura do composto de 1,3-diceto de fórmula III (em que R1 é alquila; preparada da correspondente acetofenona de fórmula geral I e o derivado de ácido R1-carboxílico sob condições como por exemplo, descrito no procedimento geral I etapa 1, Synthesis 1991, (3), 195; Monatsh. Chem. 1996, 127(8-9), 895-907; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32(8), 11511152; J. Org. Chem. 1993, 58(11), 3185-3187; J. Fluorine Chem. 1986,
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80/383
32(2), 229-231; Org. Synth. Coll. Vol. III, 387; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 626 e 4109; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2785; Chem. Ber. 1970, 103, 1088) e malononitrilo (1,33 eq.) em um solvente prótico (por exemplo, etanol) em temperatura ambiente é adicionado a quantidade catalítica de dietilamina (0,2 eq.) e a mistura foi agitada a 20 a 25°C durante cerca de 3 horas. Em seguida a mistura foi aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 16 a 48 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com HCl aquoso a 1M, agitada durante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com etanol e foi seco em ar a 60°C durante a noite para fornecer o produto bruto, que foi purificado por trituração com etanol/éter dietílico/ácido acídico para fornecer o produto puro (de acordo com J. Indian Chem. Soc. 1930, 7, 815).
Etapa 2:
[00915] Protocolo a (se R2 ou R3 não for CF3): uma mistura de um composto de fórmula XVI em 50 a 85% de ácido sulfúrico aquoso é aquecida com agitação para 150 a 180°C durante 16 a 24 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional foi vertida sobre água gelada, o precipitado foi filtrado, lavado cuidadosamente com água e seco em ar a 60 a 70°C para fornecer os compostos crus de fórmula IVb, que podem ser utilizados sem outra purificação.
[00916] Protocolo b (se R2 ou R3 for CF3): uma mistura de um composto de fórmula XIV em 48% de ácido bromídrico aquoso e ácido acético ou propiônico (3:2) é aquecida com agitação a 140°C durante 4 a 12 dias. Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional foi vertida sobre água gelada, o precipitado foi filtrado, lavado cuidadosamente com água, dissolvido em uma quantidade mínima de THF, diluído com acetato de etila, a fase orgânica é lavada duas vezes com solução de NaHCOa saturada, em seguida com salmoura e finalmente seca sobre MgSO4. Filtração e remoção do solvente em
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81/383 vácuo forneceu os compostos crus de fórmula IVb, que podem ser utilizados sem outra purificação.
Método b (R1 = alquila, cicloalquila):
[00917] Etapa 1: a mistura agitada de composto 1-aril-prop-2-en-1ona de fórmula XVII (em que R1 é alquila; preparada por exemplo, do correspondente cloreto de zinco de arila e o cloreto de ácido acrílico substituído por R1 sob condições como por exemplo, descrito em Tetr. Lett. 1983, 24, 5181 - ou por exemplo, do correspondente éster de ácido aril carboxílico e o R1-carboxaldeído pela seguinte sequência: 1.) conversão do éster de ácido aril carboxílico no éster dimetílico de ácido 2-oxo-2-aril-etil-fosfônico por reação com metilfosfonato de dimetila e n-BuLi como descrito em J. Org. Chem. 1998, 63(24), 8894-8897. 2.) Reação Horner-Emmons-Wadsworth do fosfonato com o R1carboxaldeído com carbonato de césio como descrito em J. Chem. Soc. Perkin T 2 1989, 503) e brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (1,1 eq.) e acetato de amônio (5 eq.) em um solvente prótico (por exemplo, etanol) foi aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 16 a 48 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com HCl aquoso a 1M (até o pH 1 ser atingido) e água, agitada durante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e foi seca em ar a 60°C durante a noite para fornecer o produto bruto, que foi purificado por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o produto puro de fórmula geral IVb.
Método c (R1 = alquila, cicloalquila):
[00918] Etapa 1: à mistura agitada da acetofenona de fórmula geral I, R1-carboxaldeído de fórmula geral XIX, cianoacetato de etila (todos 1,0 eq.) e acetato de amônio (8 eq.) em um solvente prótico (por exemplo, etanol) foi aquecida sob condições de refluxo e atmosfera ambiente durante cerca de 16 a 48 horas. Após resfriamento para a
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82/383 temperatura ambiente, a mistura foi diluída com HCl aquoso a 1M (até o pH 1 ser atingido) e água, agitada durante 30 minutos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e foi seco em ar a 60°C durante a noite para fornecer o produto bruto, que foi purificado por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o produto puro de fórmula geral XVI (de acordo com Farmaco 1999, 54(4), 195-201).
[00919] Etapa 3: realizada em analogia completa ao procedimento geral Ia método a, protocolos a ou b para produzir a partir das cianopiridionas de fórmula geral XVI, as piridonas de fórmula geral IVb.
Método d (R1 = alquila, cicloalquila e CF3):
[00920] Etapa 1: à mistura agitada do benzaldeído de fórmula geral XX e cianoacetamida (1,02 eq) em um solvente prótico (por exemplo, EtOH) a 30°C foi adicionado piperidina (0,2 eq), a agitação foi continuada a 30°C durante cerca de 3 a 5 horas (conversão quase completa para o produto de condensação de Knovenagel). Em seguida o éster de ácido 3-(R1)-3-oxo-3-propiônico de fórmula geral XXI (1,05 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada ao refluxo durante cerca de 1 a 2 horas. O EtOH foi removido em vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura contendo HCl a 1N, seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo e secagem em vácuo elevado a 60°C deixou o composto de fórmula geral XXII como uma espuma amareloclara que foi usada sem outra purificação.
[00921] Etapa 2: ao composto acima preparado da fórmula geral XXII em tolueno a 23°C foi adicionado cloreto de tionila (6 eq.), resultando em uma suspensão e a mistura foi agitada a 80°C durante cerca de 1 a 2 horas, em seguida a 115°C durante cerca de 4 a 5 horas. Resfriada até a 100°C, adicionado lentamente heptano (uma a seis vezes o volume do tolueno) à solução quente agitada, deixada lentamente resfriar para 23°C durante a noite enquanto agitando, resfriada com agitação a 5°C, filtrado o precipitado, lavado com heptano e seco
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83/383 em ar a 60°C para fornecer o produto bruto da fórmula geral XXIII como um sólido marrom que foi utilizado sem outra purificação.
[00922] Etapa 3: realizada em completa analogia ao procedimento geral Ia método a, protocolos a ou b para produzir a partir dos ésteres de ácido carboxílico de cianopiridiona de alquila de fórmula geral XXIII, as piridonas de fórmula geral IVc.
Preparação de Cloretos, Brometos, lodetos e Triflatos como intermediários úteis para a preparação de compostos de acordo com a invenção:
R1
Figure BRPI0709633B1_D0042
(IV) ou
Tf2O, piridina
POCl3 or
POBr3
Figure BRPI0709633B1_D0043
NaI/HI
2-butanona — Z = Cl (V)
Z = Br (XXIV)
Z = OTf (XXV)
L^Z = I (VI) [00923] Para todos os métodos gerais Ia, Ib, Ic e Id, as seguintes preparações de cloretos, brometos, iodetos e triflatos aplicam-se: [00924] Preparação de cloretos/brometos: a uma mistura agitada de um composto de fórmula IV em cloreto de fosforila ou brometo de fosforila (algum tolueno adicional pode ser adicionado no caso de POBr3 para facilitar a agitação) é adicionada DMF (0,3 a 0,4 eq.) e a mistura reacional é agitada a 105°C durante cerca de 16 horas, evaporada e água gelada é adicionada. O precipitado sólido é filtrado, dissolvido em um solvente orgânico (por exemplo, éter metílico de terc-butila ou acetato de etila), a camada orgânica é lavada com solução de NaHCOa saturada, em seguida com salmoura e finalmente seca sobre MgSO4.
Filtração e remoção do solvente em vácuo forneceu o material bruto, que é ou usado sem outra purificação ou é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer os compostos puros de fórmula V ou XXIV onde Z é ou Cl ou Br.
[00925] Preparação de iodetos: realizada em analogia completa ao procedimento geral I, Etapa 4 para produzir a partir dos compostos de
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84/383 fórmula V, onde Z é Cl (1 eq.), os compostos de fórmula VI onde Z é I. Alternativamente, os iodetos de fórmula VI onde Z é I podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula V, onde Z é Br, por tratamento com iodeto de sódio (2,0 eq.), iodeto de cobre (I) (0,05 eq.) e N,N’-dimetiletilenodiamina (0,1 eq.) em 1,4-dioxano a 110°C durante aproximadamene 1 a 2 horas, de acordo com um procedimento em J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(50), 14844.
[00926] Preparação de Triflatos: a uma mistura agitada dos compostos da fórmula geral IV em piridina ou etildi-isopropil amina/cloreto de metileno em temperaturas entre -15 e 0°C foi adicionado anidrido de trifluorometanossulfônico (1,0 a 2,0 eq.) e agitação foi continuada a 0°C durante 0,5 a 16 horas. Vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com ácido sulfúrico a 1 M gelado, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o produto bruto como um sólido marrom que pode ser purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc para fornecer os triflatos puros de fórmula geral XXV.
[00927] Preparação de Triflatos: a uma mistura agitada dos compostos da fórmula geral IV em piridina a -15°C foi adicionado anidrido de trifluorometanossulfônico (1,0 eq.) e agitação foi continuada a 0°C durante 0,5 a 16 horas. Vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o produto bruto como um sólido marrom que pode ser purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc para fornecer os triflatos puros de fórmula geral XXV.
Síntese de Compostos de fórmula (I), (I-a), (I-b) e (I-c) de acordo com a invenção, em que A é um grupo oxadiazol, procedimento geral V:
[00928] Nos seguintes esquemas os compostos de fórmula (XIII) e (XIV) são compostos de fórmula (I), (I-a), (I-b) e (I-c) em que A é um
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85/383 oxadiazol e R1, R2, R3 e R4 e B são como definidos para a fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) supracitada.
R1 oh
NH, (VIII)
R1
O +
OH (XI)
_.OH
N +
NH (XII) (IV) [00929] A uma solução agitada de um ácido carboxílico de fórmula XI ou IV (1 eq) em um solvente orgânico (por exemplo, DMF) é adicionado em temperatura ambiente 1,1’-carbonil-diimidazol (1,5 eq) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. A correspondente N-hidróxi-amidina de fórmula VIII ou XII (1,5 eq.) é adicionada, a mistura reacional é agitada a 80°C durante cerca de 15 horas e evaporada até a secura. Ácido acético é adicionado, a mistura reacional agitada aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 4 horas, resfriada e evaporada. Purificação por cromatografia em sílica-gel e cristalização produziu o produto final de fórmula XIII ou XIV.
Síntese de Compostos de fórmula (I), (I-a), (I-b) e (I-c) em que A é exceto um grupo oxadiazol: procedimento geral VI [00930] Nos seguintes esquemas o composto de fórmula (XIV) é um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) em que A é definido como para a fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) supracitada porém é exceto um grupo oxadiazol e em que R1, R2, R3 e B são como definidos para a fórmula (I), (I-a), (I-b) ou (I-c) supracitada.
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Figure BRPI0709633B1_D0044
[00931] A uma mistura agitada de um composto de fórmula X (1 eq.), um derivado de ácido borônico de fórmula XVI (1,0 a 1,5 eq.) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,02 a 0,1 eq.) Em um solvente orgânico (por exemplo, DME ou dioxano) é adicionado em temperatura ambiente uma solução de carbonato de sódio aquosa a 1M (2 a 3 eq.), a mistura reacional é aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 18 horas, resfriada, vertida em água gelada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura, seca (por exemplo, MgSO4) e evaporada. O produto bruto é também purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (por exemplo, MeCh/MeOH/NróOH 20:1:0,1) e cristalização (por exemplo, diclorometano/ MeOH/ hexano) para fornecer um composto de fórmula XV.
[00932] Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópicos e podem ser usados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, tais como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos e déficits de memória. Outras indicações tratáveis são restritas à função cerebral causadas por operações de desvio ou transplantes, fraco suprimento de sangue para o cérebro, danos da coluna espinhal, danos de cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Outras indicações tratáveis são dor aguda e crônica, coreia de Huntington, ALS, demência causada por AIDS, dados do olho, retinopatia, parkinsonismo idio
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87/383 pático ou parkinsonismo causado por medicamentos bem como condições que induzem às funções deficientes de glutamato, tais como por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, vício de nicotina, psicoses, vício de opiato, ansiedade, vômito, discinesia, depressão, câncer de cólon, distúrbios do sono , distúrbios de ritmo circadiano e glioma.
[00933] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administrada oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macia e dura, soluções, emulsões ou suspensões. Entretanto, a administração pode também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
[00934] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser processados com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais e os similares podem ser usados, por exemplo, como tal veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e os similares; dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, entretanto, geralmente requerido no caso de capsulas de gelatina macia. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose e os similares. Adjuvantes. tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e os similares, podem ser utilizados para soluções de injeção aquosas de sais solúveis
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88/383 em água de compostos de fórmula (I), porém como uma regra não são necessários. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleros naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e os similares.
[00935] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter preservativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificanttes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[00936] Como mencionado anteriormente, medicamentos contendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e um excipiente terapeuticamente inerte são também um objeto da presente invenção, como é um processo para a produção de tais medicamentos que compreendem trazer um ou mais compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
[00937] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, de fato, será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteral é entre 0,01-20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/ kg/dia sendo preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto pesando 70 kg consequentemente situa-se entre 0,7-1400 mg por dia, preferivelmente entre 7 e 700 mg por dia.
[00938] A presente invenção refere-se também ao uso de compostos de fórmula (I) e de sais farmaceuticamente aceitáveis destes para a produção de medicamentos, especialmente para o controle ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos do tipo anteri
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89/383 ormerrte mencionado.
[00939] Os compostos da presente invenção são antagonistas de receptor de mGlu grupo II, os compostos mostram atividades, como avaliado no ensaio descrito abaixo, de 0,250 gM ou menos, tipicamente 0,100 gM ou menos, e idealmente de 0,010 gM ou menos. Na tabela abaixo são descritos alguns valores Ki específicos de alguns compostos preferidos.
Ex. N° 1 2 3 5 8 10 11 26 33 34
Ki mGlu2 (gM) 0,074 0,028 0,072 0,047 0,100 0,025 0,0216 0,014 0,017 0,047
Ex. N° 35 39 42 54 55 56 59 60 61 62
Ki mGlu2 (gM) 0,031 0,0395 0,140 0,060 0,096 0,009 0,0583 0,032 0,013 0,003
Ex. N° 63 65 70 71 72 73 74 90 114 138
Ki mGlu2 (gM) 0,029 0,006 0,044 0,001 0,056 0,019 0,010 0,055 0,006 0,028
Ex. N° 148 155 187 210 218 221 222 223 227 237
Ki mGlu2 (gM) 0,049 0,0084 0,0137 0,023 0,003 0,007 0,0124 0,013 0,034 0,004
Ex. N° 242 243 244 247 249 270 271 272 274 275
Ki mGlu2 (gM) 0,042 0,003 0,005 0,041 0,009 0,006 0,003 0,080 0,004 0,087
Ex. N° 277 280 292 294 306 313 318 320 322 330
Ki mGlu2 (gM) 0,071 0,003 0,028 0,013 0,038 0,018 0,004 0,016 0,009 0,004
Ex. N° 334 338 345 346 350 353 355 356 357 360
Ki mGlu2 (gM) 0,011 0,001 0,0007 0,004 0,022 0,003 0,001 0,001 0,039 0,005
Ex. N° 377 384 390 394 445 452
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Ki mGlu2 (μΜ) 0,007 0,032 0,021 0,003 0,003 0,016
Ligação de [3H1-LY354740 sobre membranas de célula CHO transfectadas por mGlu2.
Transfecção e Cultura Celular [00940] cDNA codificando a proteína receptora de mGlu2 de rato em pBluescript II foi subclonado no vetor de expressão eucariótica pcDNA I-amp de Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Esta construção de vetor (pcD1mGR2) foi co-transfectada com um plasmídeo psvNeo codificando o gene para resistência à neomicina, em células CHO por um método de fosfato de cálcio modificado descrito por Chen & Okayama (1988). As células foram mantidas em meio Eagle Modificado de Dulbecco com L-glutamina reduzida (concentração final a 1 mM), 36 mg/L de L-Prolina e 10 % de soro de bezerro fetal dialisado de GibcoInvitrogen; o meio foi suplementado com 500 mícrons de a-metil-4carboxifenilglicina (MCPG). A seleção foi feita na presença de G-418 (300 ug/ml de concentração final). Clones foram identificados por transcrição reversa de 5 pg de RNA total, seguido por PCR utilizando iniciadores específicos de receptor mGlu2 5’-atcactgcttgggtttctggcactg3' e 5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’ em Tris HCl a 60 mM (pH 10), (NH4)2SO4 a 15 mM, MgCL a 2 mM, 25 unidades/ml de Taq Polimerase com anelamento de 30 ciclos a 60°C duante 1 minuto, extensão a 72°C durante 30 s, e 1 minuto 95°C de desnaturação.
Preparação de Membrana [00941] As células, cultivadas como acima, foram colhidas e lavadas três vezes com PBS frio e congeladas a -80°C. O pélete foi ressuspenso em tampão de HEPES-NaOH a frio 20 Mm contendo EDTA a 10 mM (pH 7,4), e homogeneizadas com um politron (Kinematica, AG, Littau, Suíça) durante 10 s a 10 000 rpm. Após centrifugação durante 30 minutos a 4°C, o pélete foi lavado uma vez com tampão de
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HEPES-NaOH frio a 20 mM contendo EDTA a 0,1 mM, (pH 7,4). Após uma segunda centrifugação durante 30 minutos, a 4°C o pélete foi ressuspenso em tampão de HEPES-NaOH frio a 20mM contendo EDTA a 0,1 mM, (pH 7,4). O teor de proteína foi avaliado utilizando o método Micro BCA de Pierce-Perbio (Rockford, IL, USA) utilizando albumina de soro bovino como padrão.
Ligação de I3H1-LY354740 [00942] Após descongelamento, as membranas foram ressuspensas em tampão de Tris-HCl frio a 50 mM contendo MgCh a 2 mM (pH 7,4) (tampão de ligação). A concentração final das membranas nos ensaios foi de 25 pg de proteína/ml. Os experimentos de inibição foram realizados com membranas incubadas com [3H]-LY354740 a 10 nM em temperatura ambiente, durante 1 hora, na presença de vária concentrações do composto a ser testado. Seguindo as incubações, as membranas foram filtradas sobre filtros de fibra de vidro Whatmann GF/B ou sobre placas GF/B Unifilter e lavadas 5 vezes com tampão de ligação frio. Ligação não-específica foi avaliada na presença de (2S,2’R,3’R)-2-(2’3’-Dicarboxiciclopropil)glicina a 10 pM (DCG IV de Tocris, Ellisville, MO USA). Após transferência dos filtros em frasconetes de plástico contendo 10 ml de fluido de cintilação Ultima-gold de Perkin-Elmer (Boston, MA, USA), a radioatividade foi avaliada por cintilação líquida em uma registradora Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich, Suíça). Para placas 96-Unifilter a radioatividade foi avaliada após a adição de fluido de cintilação Microscint 40 (Perkin Elmer, Boston MA) utilizando uma TopCount NXT (Packard).
Análise de Dados.
[00943] As curvas de inibição foram ajustadas com uma equação logística de parâmetro quatro fornecendo valores de IC50, e coeficientes Hill.
Exemplo A.1
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2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona:
[00944] O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (60%). MS (EI) 274,1 [(M)+]; p.f. 200°C.
[00945] 2) O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (6,96 g, 25,3 mmols) e cloreto de fosforila (80 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado (7,35 g, 99%). MS (EI) 292,0 [(M)+]; p.f. 108°C.
Exemplo A.2
2-Cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
1) 6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona:
[00946] O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (57%). MS (ISP) 309,0 [(M+H)+]; p.f. 136°C.
[00947] 2) O composto do título foi preparado de 6-trifluorometil-4(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (8,72 g, 28,3 mmols) e cloreto de fosforila (80 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom-claro (9,13 g, 98%). MS (EI) 326,0 [(M)+]; p.f. 71,5°C.
Exemplo A.3
4-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina [00948] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,1) (1,0 g, 3,41 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido verde-claro (1,27 g, 97%). MS (ISP) 385,0 [(M+H)+]; p.f. 73°C.
Exemplo A.4
2-Iodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina
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93/383 [00949] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (1,31 g, 4,01 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (1,62 g, 97%). MS (ISP) 419,1 [(M+H)+]; p.f. 96°C.
Exemplo A.5
2-Cloro-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [00950] 1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-difluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de difluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (49%). MS (EI) 290,2 [(M)+]; p.f. 210°C.
[00951] 2) O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6difluorometil-1H-pirimidin-2-ona (5,09 g, 17,5 mmols) e cloreto de fosforila (55 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom-claro (5,11 g, 94%). MS (EI) 308,1 [(M)+]; p.f. 63°C.
Exemplo A.6
2-Cloro-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [00952] 1) 4-(3-flúo r-4-trifluo ro metil-feni l)-6-trifluo ro metil- 1H- pirimi- din-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-flúor-4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (56%) MS (EI) 326,1 [(M)+]; p.f. 150°C.
[00953] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (4,08 g, 12,5 mmols) e cloreto de fosforila (40 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo (4,26 g, 99%). MS (EI) 344,0 [(M)+]; p.f. 41°C.
Exemplo A.7
2-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [00954] 1) 4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O
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94/383 composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3,4-dicloro-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (38%). MS (EI) 308,0 [(M)+]; p.f. 180°C.
[00955] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3,4-diclorofenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (5,72 g, 18,5 mmols) e cloreto de fosforila (60 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (6,04 g, 99%). MS (EI) 326,0 [(M)+]; p.f. 82°C.
Exemplo A.8
2-Cloro-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [00956] 1) 4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona:
O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (42%). MS (EI) 288,1 [(M)+]; p.f. 201°C.
[00957] 2) O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metilfenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (9,07 g, 31,4 mmols) e cloreto de fosforila (100 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (8,68 g, 99%). MS (EI) 306,1 [(M)+]; p.f. 90°C.
Exemplo A.9
4-Difluorometil-2-iodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [00958] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,5) (0,5 g,
1,62 mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido verde (0,43 g, 66%). MS (ISP) 399,0 [(M-H) ]; p.f. 85°C.
Exemplo A.10
2-Cloro-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [00959] 1) 4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H- pirimi- din-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-etóxi-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-N°
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851263-21-3] e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado(54%). MS (EI) 352,1 [(M)+]; p.f. 217°C.
[00960] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (3,74 g, 10,6 mmols) e cloreto de fosforila (35 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom-claro. MS (EI) 370,0 [(M)+]; p.f. 89°C.
Exemplo A.11
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina [00961] 1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de 1-(4-cloro-fenil)-butano-1,3-diona e ureia de acordo com Etapa 2 do procedimento geral I. Obtido como um sólido vermelho-claro (85%). MS (ISP) 221,1 [(M+H)+]; p.f. 236-239°C.
[00962] 2) O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6metil-1H-pirimidin-2-ona (11,0 g, 50,0 mmols) e cloreto de fosforila (20 mL) de acordo com Etapa 3 do procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado(6,8 g, 57%). MS (ISP) 239,0 [(M+H)+]; p.f. 116117°C.
Exemplo A.12
2-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [00963] 1) 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de 1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona e ureia de acordo com Etapa 2 do procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (14%). MS (ISP) 255,3 [(M+H)+]; p.f. 250-252°C.
[00964] 2) O composto do título foi preparado de 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (5,1 g, 20,0 mmols) e cloreto de fosforila (10 mL) de acordo com Etapa 3 do procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom-claro (4,1 g, 75%). MS (ISP) 273,1 [(M+H)+]; p.f. 82-83°C.
Exemplo A.13
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2-Clo ro-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclo pro pil-pi ri midina [00965] 1) 2,4-Dicloro-6-(4-cloro-fenil)-pirimidina: uma mistura de
2,4,6-tricloropirimidina (10,1 g, 55 mmols), ácido 4-clorofenilborônico (8,6 g, 55 mmols), carbonato de sódio (18,1 g, 171 mmols), acetato de paládio (0,61 g, 2,7 mmols), e trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmols) em dimetoxietano (0,5 L) / H2O (0,1 L) foi aquecida para 80°C durante 18 horas. A mistura resfriada foi vertida sobre água gelada e o produto foi extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto bruto foi purificado por trituração com éter dietílico/diclorometano (9:1) para fornecer 2,4-dicloro-6-(4-clorofenil)-pirimidina como um sólido esbranquiçado (5,0 g, 35%). p.f. 130132°C.
[00966] 2) A uma solução de 2,4-dicloro-6-(4-cloro-fenil)-pirimidina (2,6 g, 10,0 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,69 g, 0,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada a 20°C uma solução de cloreto de ciclopropilzinco/THF a 0,25 M (120 mL, 30 mmols; recentemente preparada por agitação de uma mistura de 60 mL de brometo de ciclopropilmagnésio/THF a 0,5 M e 60 mL de cloreto de zinco/THF a 0,5 M durante 1 hora a 0°C, seguida por 1 hora a 20°C) e a mistura foi refluxada em uma atmosfera de argônio durante 3 horas. Após a lenta adição de solução de NH4Cl aquosa saturada (20 mL) a 0°C, a mistura foi dividida entre AcOEt e 10% de solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel utilizando AcOEt /ciclo-hexano (1:19 v/v) como eluente para fornecer 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilpirimidina (1,12 g, 42%) como um sólido amarelo-claro. MS (ISP)
265,1 [(M+H)+]; p.f. 70-72°C.
Exemplo A.14
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-pirimidina [00967] 1) uma mistura de 2,4-dicloropirimidina (3,1 g, 20 mmols),
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97/383 ácido 4-clorofenilborônico (3,0 g, 20 mmols), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,69 g, 0,6 mmol) em dimetoxietano (200 mL)/solução de Na2CO3 saturada (34 mL) foi aquecida para 80°C durante 20 horas. A mistura resfriada foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando acetato de etila/ciclo-hexano (1:2, v/v) como eluente para fornecer o composto do título (1,82 g, 40%) como sólido branco. RMN (DMSO-de) δ 7,67 (d, 2 H, J = 7 Hz),
8,19 (d, 2 H, J = 5 Hz), 8,23 (d, 2 H, J = 7 Hz), 8,86 (d, 2 H, J = 5 Hz) ppm; p.f. 290-292°C.
Exemplo A.15
2-Metanossulfonil-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina [00968] 1) 2-M etilsulfani l-4-trifluorometi l-6-(3-trifluo rometi l-feni l)- pi- rimidina: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e sulfato de S-metiltioureia comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral I Etapa 1 e Etapa 2 (via de tioureia, protocolo a). Obtido como um sólido branco (98%). MS (ISP) 339,0 [(M+H)+].
[00969] 2) O composto do título foi preparado de 2-metilsulfanil-4trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (1,88 g, 6 mmols) com m-CPBA (3,365 g, 11 mmols) de acordo com procedimento geral I Etapa 3 (via de tioureia). Obtido como um sólido branco (1,8 g, 87%). MS (ISP) 370,9 [(M+H)+].
Exemplo A.16
2-Cloro-6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina [00970] 1) 6-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-4-trifluorometil-1,2-di-hidro- piridina-3-carbonitrilo: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-acetofenona comercialmente disPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 101/436
98/383 ponível e cianoacetamida comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral I Etapa 1 e Ia Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo (82%). MS (ISP) 299,1 [(M+H)+] e 301 [(M+2+H)+]; p.f. 287°C. [00971] 2) 6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-2-oxo-4-trifluorometil-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo (26,68 g, 89 mmols) e 85% de H2SO4 aquoso de acordo com procedimento geral Ia, Etapa 2 protocolo a. Obtido como um sólido branco (22,28 g, 91%). MS (ISN) 272,1 [(M-H)-] e 274,0 [(M+2-H)]; p.f. 220-221°C.
[00972] 3) O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4trifluorometil-1H-piridin-2-ona (10,0 g, 37 mmols) e cloreto de fosforila (16,75 mL, 183 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido marrom-claro (10,14 g, 95%). MS (ISP) 292,1 [(M+H)+], 294 [(M+2+H)+] e 296 [(M+4+H)+].
Exemplo A.17
2-Cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [00973] 1) 2-Oxo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-di-hidropiridina-3-carbonitrilo: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e cianoacetamida comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral I Etapa 1 e Ia Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo-claro (69%). MS (ISN) 331 [(M-H)-]; p.f. 197°C.
[00974] 2) 4-T rifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona:
O composto foi preparado de 2-oxo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (42 g, 126 mmols) e 48% de HBr aquoso em ácido propiônico de acordo com procedimento geral Ia, Etapa 2 protocolo b. Obtido como um sólido branco (52,98 g, 88%). MS (ISP) 308,3 [(M+H)+]; p.f. 203-204°C.
[00975] 3) O composto do título foi preparado de 4-trifluorometil-6(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (51,5 g, 168 mmols) e cloreto de
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99/383 fosforila (50 mL) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido esbranquiçado(53,4 g, 98%). MS (ISN) 384,1 [(M+OAc)'], 386,0 [(M+2+OAc)']; p.f. 39-40°C.
Exemplo A.18
2-B ro mo-6-(4-clo ro-feni l)-4-trifluo ro meti l-pi ridina [00976] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4trifluorometil-1H-piridin-2-ona (exemplo A,16 Etapa 2) (7,38 g, 27 mmols) e brometo de fosforila (25 g, 87 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de brometos. Obtido como um sólido marrom (8,92 g, 98%). MS (EI) 334,8 [(M)+], 336,7 [(M+2)+],
338,8 [(M+4)+] e 339,8 [(M+6)+]; p.f. 51-53°C.
Exemplo A.19
2-Bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [00977] O composto do título foi preparado de 4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A.17 Etapa 2) (15 g, 49 mmols) e brometo de fosforila (42 g, 146 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de brometos. Obtido como um sólido marrom (18 g, quant.). MS (EI) 368,9 [(M)+] e 370,8 [(M+2)+]; p.f. 35-37°C.
Exemplo A.20
6-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-4-trifluorometil-piridina [00978] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(4-clorofenil)-4-trifluorometil-piridina (exemplo A.16) (4,97 g, 17 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido marrom (5,39 g, 79%). MS (ISP) 384,0 [(M+H)+] e 386 [(M+2+H)+].
Exemplo A.21
2-Iodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [00979] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.17) (37,12 g,
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114 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido amarelo-claro (33,37 g, 70%). MS (ISP) 418,0 [(M+H)+].
Exemplo A.22
2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-4-metil-piridina [00980] 1) 6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3carbonitrilo: O composto foi preparado de acetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-acetofenona comercialmente disponível e malononitrilo comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral Ia Etapa 1 protocolo b. Obtido como um sólido amarelo (56%). MS (ISP) 245,5 [(M+H)+] e 247 [(M+2+H)+].
[00981] 2) 6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3carbonitrilo (7,26 g, 30 mmols) e 85% de H2SO4 aquoso a 180°C de acordo com procedimento geral Ia, Etapa 2 protocolo a. Obtido como um sólido branco (4,66 g, 72%). MS (ISP) 220,1 [(M+H)+] e 222 [(M+2+H)+]; p.f. 220-221°C.
[00982] 3) O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4metil-1H-piridin-2-ona (1,1 g, 5 mmols) e brometo de fosforila (4,63 g, 16 mmols) em tolueno (9,5 mL) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de brometos. Obtido como um sólido marrom-claro (1,0 g, quant., 74% de pureza). MS (ISP) 282,0 [(M+H)+], 284,0 [(M+2+H)+] e 286,0 [(M+4+H)+].
Exemplo A.23
2-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
Material de partida: (E)-1-(4-Trifluorometil-fenil)-but-2-en-1-ona [CASN° 201164-24-1] [00983] A uma solução de 4-iodobenzotrifluoreto comercialmente disponível (11,76 mL, 80 mmols) em THF (70 mL) a -40°C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 41,2 mL, 88 mmols)
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101/383 dentro de 5 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -20°C, agitação foi continuada a -20 a 0°C durante 40 minutos. ZnCl2 (1M em THF, 88 mL, 88 mmols) foi adicionado, o banho de resfriamento foi removido e substituído com um banho de água, a mistura foi deixada atingir 23°C e agitada a 23°C durante 45 minutos resultando em uma suspensão amarelo-clara. Pd(PPh3)4 (924 mg, 1 % em mol) e cloreto de trans-crotonila (90%, 9,38 mL, 88 mmols) foram adicionados gota a gota a 23°C (reação exotérmica (!), mantendo a temperatura interna a ~35°C por resfriamento por banho de água) e agitação foi co ntinuada a 23°C durante 1 hora, vertidos em HCl a 0,5 N gelado, extraídos com EtOAc, lavados com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, secados sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo vermelho que foi purificado com cromatografia com heptano em heptano: TBME (9:1) para fornecer o (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-2-en-
1-ona como um líquido amarelo (18,37 g, quant., 93% de pureza).
[00984] 1) 4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)- 1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado da (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-2-en-1-ona descrito acima (18,35 g, aproximadamente 80 mmols), brometo de 1etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 1728240-5] (21,57 g, 88 mmols) e acetato de amônio (30,71 g, 398 mmols) em etanol (80 mL) de acordo com o procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido vermelho-claro (11,43 g, 57%). MS (ISN) 252,1 [(M-H)-].
[00985] 2) 2-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina: O composto foi preparado de 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (13,64 g, 54 mmols) e cloreto de fosforila (14,8 mL, 162 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido marrom (13,77 g, 94%). MS (ISP) 272,2 [(M+H)+] e 274,0 [(M+2+H)+].
Exemplo A.24
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102/383
2-Cloro-4-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
Material de partida: (E)-3-Ciclopropil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propenona [00986] Etapa a) éster dimetílico de ácido [2-Oxo-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-fosfônico [CAS-N° 51638-15-4]: A uma solução de metilfosfonato de dimetila comercialmente disponível (26,8 mL, 247 mmols) em THF (500 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano) (153,1 mL, 245 mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. Agitação foi continuada durante 15 minutos, em seguida uma solução de 4(trifluorometil)benzoato de metila comercialmente disponível (25,0 g, 122 mmols) em THF (70 mL) foi adicionada, mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi agitada mais 30 minutos a -78°C, em seguida foi deixada aquecer para 0°C. A mistura foi saciada pela adição de HCl a 1N saturado com NaCl sólido, extraída com TBME, seca sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo amarelo-claro e o metilfosfonato de dimetila foi removido por destilação de Kugelrohr a 120°C (94 pa (0,94 mbar)) para fornecer o éster dimetílico de ácido [2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico como um líquido amarelo-claro (35,1 g, 97%). MS (ISN) 295,3 [(M-H)-].
[00987] Etapa b) (E)-3-Ciclopropil-1-(4-trifluorometil-fenil)propenona: uma mistura do éster dimetílico de ácido [2-oxo-2-(4trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico preparado acima (11,85 g, 40 mmols), ciclopropanocarboxaldeído (2,99 mL, 40 mmols) e carbonato de césio (13,68 g, 42 mmols) em dioxano (80 mL) e água (1 mL) foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Resfriada até a 23°C, adicionando HCl a 1N até pH 1 ser atingido, extraída com TBME, lavada a camada orgânica com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc 2:1 para fornecer a (E)-3-ciclopropil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propenona como um sólido amarelo (7,38 g, 77%). MS (EI) 240,0 [(M)+]; p.f. 47Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 106/436
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52°C [00988] 1) 4-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado da (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-2-en-1-ona descrito acima (2,642 g, 11 mmols), brometo de 1-etoxicarbonilmetilpiridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (3,249 g, 13 mmols) e acetato de amônio (4,24 g, 55 mmols) em etanol (20 mL) de acordo com o procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido marrom-claro (0,91 g, 30%). MS (ISP) 280,1 [(M+H)+].
[00989] 2) 2-Cloro-4-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina: O composto foi preparado de 4-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1Hpiridin-2-ona (0,9 g, 3,2 mmols) e cloreto de fosforila (1,0 mL, 11 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido esbranquiçado (530 g, 55%). MS (ISP) 298,2 [(M+H)+] e 300 [(M+2+H)+]; p.f. 89-93°C.
Exemplo A.25
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridina [00990] 1) éster etílico de ácido 4-(4-Cloro-fenil)-5-ciano-2-hidróxi-6oxo-2-trifluorometil-piperidina-3-carboxílico: O composto foi preparado de 4-clorobenzaldeído comercialmente disponível (28,3 g, 201 mmols), cianoacetamida comercialmente disponível (17,3 g, 206 mmols), 4,4,4trifluoroacetoacetato de etila comercialmente disponível (31,0 mL, 210 mmols) e piperidina (4 mL, 0,2 eq.) em EtOH (250 mL) de acordo com o procedimento geral Id Etapa 1. Obtido como uma espuma amarela (80,57 g, quant.). MS (ISN) 389,1 [(M-H)] e 391 [(M+2-H)].
[00991] 2) éster etílico de ácido 4-(4-Cloro-fenil)-5-ciano-6-oxo-2trifluorometil-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico: O composto foi preparado de éster etílico de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-ciano-2-hidróxi-6-oxo-
2-trifluorometil-piperidina-3-carboxílico (80,5 g, 200 mmols) e cloreto de tionila (90 mL, 1241 mmols) de acordo com procedimento geral Id Etapa 2. Obtido como um sólido marrom (46,14 g, 63%). MS (ISN)
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369,1 [(M-H)-] e 371,0 [(M+2-H)-].
[00992] 3) 4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado de éster etílico de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-ciano-6oxo-2-trifluorometil-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (45,0 g, 121 mmols) e 48% de ácido bromídrico (400 mL) em ácido acético (250 mL) a 140°C durante 11 dias de acordo com procedimento geral Id Etapa 3. Obtido como um sólido marrom-claro (29,43 g, 89%, 85% de pureza). MS (ISN) 272,2 [(M-H)-] e 274,1 [(M+2-H)-].
[00993] 4) O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6trifluorometil-1H-piridin-2-ona (29,5 g, 108 mmols) e cloreto de fosforila (49,2 mL, 539 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido marrom-claro (19,7 g, 62%). MS (ISP) 292,1 [(M+H)+], 294 [(M+2+H)+] e 296 [(M+4+H)+].
Exemplo A.26
2-Cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [00994] 1) éster etílico de ácido 5-Ciano-2-hidróxi-6-oxo-2trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidina-3-carboxílico: O composto foi preparado de 4-trifluorometilbenzaldeído comercialmente disponível (28,9 mL, 200 mmols), cianoacetamida comercialmente disponível (17,5 g, 208 mmols), 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila comercialmente disponível (30,5 mL, 207 mmols) e piperidina (4 mL, 0,2 eq.) em EtOH (100 mL) de acordo com o procedimento geral Id Etapa 1. Obtido como espuma amarela (90,44 g, 98%, 92% de pureza). MS (ISN) 423,1 [(M-H)-].
[00995] 2) éster etílico de ácido 5-Ciano-6-oxo-2-trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico: O composto foi preparado de éster etílico de ácido 5-ciano-2-hidróxi-6-oxo-2trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidina-3-carboxílico (94,12 g, aproximadamente 210 mmols) e cloreto de tionila (95 mL, 1305 mmols) de acordo com procedimento geral Id Etapa 2. Obtido como
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105/383 um sólido marrom (70,98 g, 81%). MS (ISN) 403,1 [(M-H)-].
[00996] 3) 6-T rifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona:
O composto foi preparado de éster etílico de ácido 5-ciano-6-oxo-2trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (70,9 g, 175 mmols) e 48% de ácido bromídrico (400 mL) em ácido acético (250 mL) a 140°C durante 12 dias de acordo com procedimento geral Id Etapa 3. Obtido como um sólido marrom (23,7 g, 44%, 84% de pureza). MS (ISN) 306,2 [(M-H) ].
[00997] 4) O composto do título foi preparado de 6-trifluorometil-4(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (23,7 g, 77 mmols) e cloreto de fosforila (35,2 mL, 386 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido esbranquiçado(16,5 g, 66%). MS (ISP) 326,1 [(M+H)+] e 328 [(M+2+H)+].
Exemplo A.27
2-Cloro-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina [00998] 1) 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona [CAS-N°
24452-07-1]: O composto foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2ona comercialmente disponível [CAS-N° 3160-40-5] (44,15 g, 244 mmols), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (66,17 g, 269 mmols) e acetato de amônio (100 g, 1297 mmols) em EtOH (300 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo (52,61 g, 98%, 96% de pureza). MS (ISP) 220,2 [(M+H)+] e 222 [(M+2+H)+]; p.f. 212°C.
[00999] 2) O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)6-metil-1H-piridin-2-ona (15 g, 68 mmols) e cloreto de fosforila (31,1 mL, 341 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido marrom (12,3 g, 75%). MS (ISP) 238,1 [(M+H)+], 240 [(M+2+H)+] e 242 [(M+4+H)+].
Exemplo A.28
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2-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina[ CAS-N° 23148-57-41 [001000] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6metil-1H-piridin-2-ona (exemplo A,27 Etapa 1) (4,00 g, 18,2 mmols) e brometo de fosforila (15,66 g, 54,6 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de brometos. Obtido como um sólido marrom-claro (2,95 g, 57%). MS (ISP) 282 [(M+H)+], 284 [(M+2+H)+] e 286 [(M+4+H)+]; p.f. 92°C.
Exemplo A.29
4-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina [001001] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-metil-piridina (exemplo A,27) (10,0 g, 42 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido branco (9,4 g, 68%). MS (ISP) 329,9 [(M+H)+] e 331 [(M+2+H)+].
Exemplo A.30
2-Cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [CAS-N° 697739-23-4] [001002] 1) 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O com- posto foi preparado de 4-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona comercialmente disponível [CAS-N° 80992-93-4] (47,64 g, 222 mmols), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CASN° 17282-40-5] (60,21 g, 245 mmols) e acetato de amônio (85,7 g, 1112 mmols) em EtOH (275 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido esbranquiçado(48,79 g, 87%). MS (ISP) 254,2 [(M+H)+].
[001003] 2) O composto do título foi preparado de 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (20 g, 79 mmols) e cloreto de fosforila (36,0 mL, 395 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido esbranquiçado(17,35 g, 81%). RMN (DMSO-de) δ 7,71 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,88 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 8,05 (d, 2 H, J = 8,1 Hz) ppm.
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107/383
Exemplo A.31
2-Iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001004] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,30) (2,72 g, 10 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido amarelo-claro (3,42 g, 94%). MS (ISP) 364,0 [(M+H)+]; p.f. 87-91°C.
[001005] Alternativamente, o composto do título foi preparado de 2bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,48) (101,0 g, 320 mmols), iodeto de sódio (91,04 g, 608 mmols), iodeto de cobre (I) (2,89 g, 5 % em mol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (3,31 mL, 11 % em mol) em dioxano (304 mL) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido amarelo-claro (112,5 g, 100%). MS (ISP) 364,0 [(M+H)+]; p.f. 91-93°C.
Exemplo A.32 éster 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúormetanossulfônico [001006] O composto do título foi preparado de 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,30 Etapa 1) (20,0 g, 79 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido esbranquiçado (28,13 g, 92%). MS (ISP) 386,0 [(M+H)+].
Exemplo A.33
2-Cloro-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina
Material de partida: (E)-1-Ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona [CAS-N° 72881-74-4] [001007] A uma solução de 4-trifluorometilbenzaldeído comercialmente disponível (20,6 mL, 150 mmols) e ciclopropilmetilcetona comercialmente disponível (14,1 mL, 150 mmols) em MeOH (30 mL) foi adicionada solução de NaOMe (5,4 M em MeOH, 5,55 mL, 30 mmols)
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108/383 ( reação ligeiramente exotérmica) e a mistura foi agitada a 23°C durante 16 horas, vertida em gelo, acidificadas com 1 N de HCl (150 mL), saturada com NaCl sólido, extraída com TBME, seca sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um semissólido amarelo-claro (35,47 g, quant.), que foi utilizado sem outra purificação. MS (EI) 240,2 [(M)+].
[001008] 1) 6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado da (E)-1-ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)propenona descrita acima [CAS-N° 72881-74-4] (35,09 g, 146 mmols), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (43,14 g, 175 mmols) e acetato de amônio (56,3 g, 730 mmols) em EtOH (350 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido vermelho-claro (30,17 g, 74%). MS (ISP) 280,3 [(M+H)+].
[001009] 2) O composto do título foi preparado de 6-ciclopropil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (5,0 g, 18 mmols) e cloreto de fosforila (8,2 mL, 90 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido esbranquiçado (4,73 g, 88%). MS (ISP) 298,2 [(M+H)+] e 300 [(M+2+H)+].
Exemplo A.34
Éster 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílica de ácido triflúor-metanossulfônico [001010] O composto do título foi preparado de 6-ciclopropil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,33 Etapa 1) (10,0 g, 36 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um óleo laranja (13,85 g, 94%). MS (ISP) 412,2 [(M+H)+].
Exemplo A.35
4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina [001011] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4
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109/383 trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,10) (0,74 g, 2,0 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido verde (0,92 g, 100%). MS (ISP) 461,0 [(M-H)-]; p.f. 81,5°C.
Exemplo A.36
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina [001012] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,7) (0,5 g, 1,53 mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado (0,24 g, 38%). MS (EI) 417,9 [(M)+]; p.f. 85°C.
Exemplo A.37
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina [001013] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,8) (4,9 g) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido cinza-claro (0,99 g, 51%). MS (EI) 397,9 [(M)+]; p.f. 88,5°C.
Exemplo A.38
2-Cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001014] 1) 4-(3-M etil-4-trifluo ro metil-feni l)-6-trifluo ro metil-1H- pirimi- din-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-N° 851262-60-7] (7,26 g, 24,3 mmols) e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (5,42 g, 69%). MS (EI)
322,1 [(M)+]; p.f. 182°C.
[001015] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (4,31 g, 13,4 mmols) e fosforoxicloreto (40 mL) de acordo com o procedimento geral
I. Obtido como um sólido amarelo-claro (4,47 g, 98%). MS (EI) 340,1 [(M)+]; p.f. 53°C.
Exemplo A.39
2-Cloro-4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-
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110/383 pirimidina [001016] 1) 6-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-4- trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4trifluorometil-acetofenona [CAS-N° 851264-00-1] e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado(3,89 g, 58%). MS (ISN) 405,2 [(M-H)]; p.f. 228°C.
[001017] 2) O composto do título foi preparado de 6-[3-(2,2,2-triflúoretóxi)-4-trifluorometil-fenil]-4-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (3,74 g, 9,21 mmols) e fosforoxicloreto (30 mL) de acordo com o procedimento geral I.
Obtido como um sólido marrom (3,75 g, 96%). MS (EI) 424,0 [(M)+]; p.f. 44°C.
Exemplo A.40
2-Cloro-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina [001018] 1) 4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2ona: O composto foi preparado de acetato de etila comercialmente disponível, 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-N° 851262-60-7] (5 g, 24,7 mmols) e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (1,84 g, 28%). MS (EI) 268,2 [(M)+]; p.f. 202°C (dec.).
[001019] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona (1,73 g, 6,45 mmols) e fosforoxicloreto (20 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom (1,4 g, 76%). MS (EI) 286,1 [(M)+]; p.f. 101°C.
Exemplo A.41
2-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina [001020] 1) 4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de acetato de etila comercialmente disponível, 3,4dicloro-acetofenona comercialmente disponível (5 g, 26,4 mmols) e
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111/383 ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (2,64 g, 40%). MS (EI) 254,1 [(M)+]; p.f. 277°C (dec.). [001021] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona (2,51 g, 9,84 mmols) e fosforoxicloreto (35 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido marrom (1,55 g, 58%). MS (EI) 272,1 [(M)+]; p.f. 123°C (dec.).
Exemplo A.42
2-Cloro-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001022] 1) 6-T rifluorometil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (7,95 g, 53%). MS (ISP) 309,0 [(M+H)+]; p.f. 167°C.
[001023] 2) O composto do título foi preparado de 6-trifluorometil-4(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (7,85 g, 25,5 mmols) e fosforoxicloreto (85 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo (5,33 g, 64%). MS (EI) 326,1 [(M)+]; p.f. 65°C.
Exemplo A.43
2-Clo ro-4-iso propi l-6-(4-trifluo ro metil-feni l)-pi ri midina [001024] 1) 6-Isopropil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de isopropilacetato de etila comercialmente disponível, 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (5,28 g, 42%). MS (ISP) 283,4 [(M+H)+]; p.f. 234°C (dec.).
[001025] 2) O composto do título foi preparado de 6-isopropil-4-(3trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (5,13 g, 18,2 mmols) e fosforoxicloreto (61 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como a óleo amarelo-claro (3,54 g, 65%). MS (ISP) 301,1 [(M+H)+].
Exemplo A.44
2-Cloro-4-(3-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
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112/383 [001026] 1) 4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-cloro-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado(4,94 g, 56%). MS (ISP) 275,0 [(M+H)+]; p.f. 195°C.
[001027] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3-cloro-fenil)-6trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (2,44 g, 8,88 mmols) e fosforoxicloreto (25 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (1,62 g, 62%). MS (EI) 292,0 [(M)+]; p.f. 89,5°C.
Exemplo A.45
2-Cloro-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001028] 1) 4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 4-flúor-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (15,5 g, 82%). MS (ISP) 259,1 [(M+H)+]; p.f. 213°C.
[001029] 2) O composto do título foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-6trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (15,5 g, 0,06 mol) e fosforoxicloreto (155 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (16,5 g, 99%). MS (EI) 276,1 [(M)+]; p.f. 67°C.
Exemplo A.46
2-Cloro-4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001030] 1) 4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3,4-diflúor-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (14,7 g, 84%). MS (ISP) 277,0 [(M+H)+]; p.f. 171°C.
[001031] 2) O composto do título foi preparado de 4-(3,4-diflúorfenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (14,7 g, 0,053 mol) e fosforoxicloreto (148 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como
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113/383 um sólido marrom-claro (15,6 g, 99%). MS (EI) 294,0 [(M)+]; p.f. 53°C. Exemplo A.47
2-Clo ro-4-(4-cloro-3-meti l-feni l)-6-metil-pi ri midina [001032] 1) 4-(4-Clo ro-3-meti l-feni l)-6-metil- 1H-piri mi din-2-o na: O composto foi preparado de acetato de etila comercialmente disponível, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponível (25 g, 0,15 mol) e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado (9,78 g, 28%). MS (ISN) 233,3 [(M-H)-]; p.f. 255°C (dec.).
[001033] 2) O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metilfenil)-6-metil-1H-pirimidin-2-ona (9,78 g, 41,7 mmols) e fosforoxicloreto (98 mL) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado (7,38 g, 70%). MS (ISP) 253,1 [(M+H)+]; p.f. 131°C.
Exemplo A.48
2-Bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001034] O composto do título foi preparado de 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,30 Etapa 1) (118,1 g,
466,4 mmols) e brometo de fosforila (267,4 g, 933 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de brometos. Obtido como um sólido esbranquiçado(109,67 g, 74%). MS (ISP) 316,0 [(M+H)+] e 318,0 [(M+2+H)+]; p.f. 74-76°C.
Exemplo A,49
2-Iodo-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001035] O composto do título foi preparado 2-cloro-6-trifluorometil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,26) (10,0 g, 30,7 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido branco (6,6 g, mistura de 41% de material de partida e 59% de produto). MS (ISP) 418,0 [(M+H)+].
Exemplo A.50
4-(4-Cloro-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-piridina
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114/383 [001036] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-piridina (exemplo A,25) (10,0 g, 34,2 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido branco (5,9 g, 55% de produto, 45% de material de partida) e líquido mãe (9 g, 35% de produto). MS (ISP) 384,0 [(M+H)+] e 386 [(M+2+H)+].
Exemplo A.51
2-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina [001037] 1) (E)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona [CAS-N° 5542070-7]: a uma mistura gelada de 3,4- diclorbenzaldeído comercialmente disponível (22,5 g, 119 mmols) e dimetil-2-oxopropilfosfonato (25 g, 143 mmols) foi adicionada em porções uma solução de K2CO3 (32,9 g, 238 mmols) em água (30,0 mL) e agitação foi continuada a 5°C durante 15 minutos. A mistura foi vertida sobre solução de NaHCO3 saturada, extraída duas vezes com TBME, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e os solventes foram evaporados para fornecer a (E)-4-(3,4-dicloro-fenil)-but-3-en-2ona bruta (26,7 g, 104%) como um sólido amarelo-claro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 215,2 [(M+H)+], 217,1 [(M+2+H)+] e 219 [(M+4+H)+].
[001038] 2) 4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado da (E)-4-(3,4-dicloro-fenil)-but-3-en-2-ona descrito acima (26,7 g, 124 mmols), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (33,6 g, 137 mmols) e acetato de amônio (47,8 g, 621 mmols) em EtOH (150 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido marrom-claro (25,4 g, 81%). MS (ISP) 254,1 [(M+H)+], 256,2 [(M+2+H)+] e 258,0 [(M+4+H)+].
[001039] 3) O composto do título foi preparado do 4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona descrito acima (25,4 g, 100 mmols) e
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115/383 cloreto de fosforila (45,6 mL, 500 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido esbranquiçado (23,7 g, 87%). MS (ISP) 272,1 [(M+H)+], 274,0 [(M+2+H)+], 276,0 [(M+4+H)+] e 278,0 [(M+6+H)+].
Exemplo A.52
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-iodo-6-metil-piridina [001040] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-piridina (exemplo A,51) (20,0 g, 73,4 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido branco (17,2 g, 80% de produto, 20% de material de partida) e uma segunda colheita (6,0 g, 60% de produto). MS (ISP) 364,0 [(M+H)+], 366 [(M+2+H)+] e 368 [(M+4+H)+].
Exemplo A.53
2-Cloro-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001041] 1) (E)-1-(4-T rifluorometil-fenil)-pent-1-en-3-ona [CAS-N°
863970-08-5]: A uma mistura de 4-(trifluorometil)benzaldeído (2,74 mL, 20 mmols) e 2-butanona (8,97 mL, 100 mmols) em EtOH (20 mL) e H2O (0,8 mL) foi adicionado Ba(OH)2*H2O (100 mg, 2,6 % em mol) e a mistura foi refluxada durante 1 hora. Vertida em água gelada, acidificadas com HCl a 1N para pH 1, extraída com TBME, lavada a camada orgânica com solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o (E)-1-(4trifluorometil-fenil)-pent-1-en-3-ona bruto como um semissólido amarelo (4,65 g, 102%), que foi utilizado sem outra purificação.
[001042] 2) 6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado da (E)-1-(4-trifluorometil-fenil)-pent-1-en-3-ona descrita acima (4,65 g, 20,4 mmols), brometo de 1-etoxicarbonilmetilpiridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (5,52 g, 22,4 mmols) e acetato de amônio (7,85 g, 102 mmols) em EtOH (25 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido
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116/383 branco (1,15 g, 21%, e mais 3,6 g, 66% de resíduo marrom-claro). MS (ISP) 268,3 [(M+H)+].
[001043] 3) O composto do título foi preparado da 6-etil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona descrita acima (4,6 g, 17,2 mmols) e cloreto de fosforila (7,85 mL, 86,1 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de cloretos. Obtido como um sólido amarelo-claro (2,2 g, 44%). MS (ISP) 286,1 [(M+H)+] e 288,0 [(M+2+H)+].
Exemplo A.54
2-Etil-6-iodo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001044] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-etil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,53) (2,2 g, 7,7 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido marrom-claro (2,1 g, 62% de produto, 38% de material de partida). MS (ISP) 378,0 [(M+H)+].
Exemplo A.55 éster 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúormetanossulfônico [001045] O composto do título foi preparado de 4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A,23 Etapa 1) (6,33 g, 25 mmols) e anidrido trifluorometanossulfônico (5,0 mL, 30 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido esbranquiçado (1,61 g, 17%). MS (ISP) 386,0 [(M+H)+].
Exemplo A.56 éster 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-ílico de ácido triflúormetanossulfônico [001046] 1) 4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-1H-piridin-2-ona: O composto foi preparado de 3,4-(metilenodióxi)benzilidenoacetona comercialmente disponível (25 g, 131,4 mmols), brometo de 1Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 120/436
11'71383 etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 1728240-5] (35,58 g, 144,6 mmols) e acetato de amônio (50,7 g, 657 mmols) em EtOH (150 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido marrom (1,2 g, 4%). MS (ISP) 230,1 [(M+H)+]. [001047] 2) O composto do título foi preparado da 4benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-1H-piridin-2-ona descrita acima (1,2 g,
5,23 mmols) e anidrido trifluorometanossulfônico (1,04 mL, 6,28 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido marrom-claro (1,13 g, 60%). MS (ISP)
362,1 [(M+H)+].
Exemplo A.57
2-Bromo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001048] O composto do título foi preparado de 4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (exemplo A.23 Etapa 1) (25,32 g, 100 mmols) e brometo de fosforila (86,0 g, 300 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de brometos. Obtido como um sólido amarelo-claro (29,27 g, 93%). MS (ISP) 316,0 [(M+H)+] e 318,0 [(M+2+H)+].
Exemplo A.58
2-Iodo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001049] O composto do título foi preparado de 2-bromo-4-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.57) (29,0 g, 92 mmols), iodeto de sódio (27,5 g, 183 mmols), iodeto de cobre (I) (0,874 g, 5 % em mol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (1,3 mL, 10 % em mol) em dioxano (150 mL) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido amarelo-claro (32,72 g, 98%). MS (ISP) 364,2 [(M+H)+].
Exemplo A.59 éster 4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico
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118/383 [001050] 1) 5-Metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [CAS-no.
473537-32-51: 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina comercialmente disponível (30,0 g, 125 mmols) foi dissolvida em DMSO (250 mL) e MeOH (125 mL), em seguida hidróxido de potássio (85%, 18,1 g, 274 mmols) foi adicionado e a solução vermelha profunda resultante foi agitada a 23°C durante 7 dias. A mistura foi vertida sobre HCl a 1 N (350 mL) e água (1500 mL), esta suspensão foi agitada durante 1 hora, em seguida o precipitado foi filtrado, lavado com água fria e os cristais foram secados em ar a 60°C durante a noite para obter 5-metóxi2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina (28,98 g, 98 %) como um sólido amarelo. MS (ISN) 235,1 [(M-H) ]; p.f. 56°C.
[001051] 2) 1-Bro mo-5-metóxi-2-nitro-4-trifluo ro metil-benzeno: a 5metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina preparado acima (28,9 g, 122 mmols) foi adicionada em porções a uma mistura rapidamente agitada de nitrito de terc-butila (24,4 mL, 206 mmols) e CuBr2 (41,0 g, 184 mmols) em MeCN (200 mL) a 65 °. Após a adição ser completada, agitação foi continuada a 65°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em HCl a 1N (300 mL), extraída duas vezes com TBME, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para obter um óleo marrom, que cristalizou-se para fornecer o 1-bromo-5metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno (36,34 g, 99%) como um sólido marrom-claro, que foi utilizado sem outra purificação.
[001052] 3) 5-Metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo: uma mistura do 1-bromo-5-metóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno preparado acima (17,1 g, 57 mmols) e CuCN (5,36 g, 60 mmols) em NMP (60 mL) foi aquecida para 150°C e agitada durante 30 minutos sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em HCl a 1N, extraída com TBME, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para obter o 5-metóxi-2-nitro-4
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119/383 trifluorometil-benzonitrilo bruta (14,76 g, 105%) como um sólido marrom , que foi diretamente utilizado para a próxima etapa. MS (ISP)
264,1 [(M+NH4+)+].
[001053] 4) 2-Ami no-5-metóxi-4-trifluo ro meti l-benzonitrilo: pó de ferro (14,7 g, 263 mols) foi adicionado em pequenas porções a uma suspensão agitada do preparado acima finamente moído 5-metóxi-2-nitro4-trifluorometil-benzonitrilo (14,53 g, 59 mmols) em MeOH (75 mL) e HCl a 37 % (100 mL). A temperatura interna foi mantida entre 40 e 60°C por resfriamento por banho de água. A solução marrom resultante foi agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura foi vertida em água gelada (200 mL). O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água, dissolvido em EtOH em ebulição (140 mL), carvão vegetal (3 conchas) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 30 minutos. A solução quente foi filtrada e o EtOH foi evaporado para deixar a 2-amino-5metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (7,35 g, 58 %) como um sólido marrom , que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 217,2 [(M+H+)+]. [001054] 5) 3-Metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo [CAS-no. 447-93-8]:
A 2-amino-5-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo preparado acima (7,08 g, 33 mmols) foi dissolvida em DMF (75 mL) aquecida para 95°C, em seguida lentamente adicionado nitrito de isopentila (6,75 mL, 49 mmols) gota a gota utilizando uma seringa, pelo qual a temperatura reacional elevou-se para 106°C (reação exotérmica). A mistura reacional foi agitada durante mais 15 minutos a 95°C, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, extraída com água e TBME, seca a camada orgânica sobre MgSO4, filtrada e os solventes evaporados. Purificação por destilação a vácuo a 160 Pa (1,6 mbar) e 120°C deixou um líquido amarelo-claro, que ainda continha álcool de isoamila e DMF e foi portanto purificado por cromatografia rápida com n-heptano e acetato de etila para fornecer a 3-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (4,0 g, 61%) como um líquido incolor. MS (EI) 201,1 [M+].
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120/383 [001055] 6) 3-Metóxi-4-trifluorometil-benzaldeído: A uma solução da
3-metóxi-4-trifluorometil-benzonitrilo preparada acima (3,95 g, 20 mmols) em tolueno (60 mL) a -10°C foi adicionado gota a gota DIBAH (20% em tolueno, aproximadamente 1,2 M, 17,7 mL; 22 mmols) mantendo a temperatura abaixo de -5° C. Agitação foi continuada a -5°C a 0°C durante 1 hora. Vertida em HCl a 2 M, diluída com EtOAc, agitada vigorosamente durante 3 minutos, salmoura adicionada, agitada novamente, as fases separadas e a camada orgânica seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fo rnecer o 3-metóxi-4trifluorometil-benzaldeído (3,76 g, 91%) como um líquido amareloclaro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (EI) 204,2 [M+].
[001056] 7) (E)-4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona: uma mistura do 3-metóxi-4-trifluorometil-benzaldeído preparado acima (3,76 g, 18 mmols) e dimetil-2-oxopropilfosfonato comercialmente disponível (3,2 mL, 22 mmols) foi resfriada a 0°C, em seguida uma mistura de K2CO3 (5,09 g, 37 mmols) em água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C ou 2 horas. Vertida em solução de NaHCO3 saturada e extraída duas vezes com EtOAc, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer a (E)-4-(3metóxi-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona (4,06 g, 90%) como um sólido amarelo-claro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (EI)
244,2 [M+].
[001057] 8) 4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona: uma mistura da (E)-4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona preparada acima (4,03 g, 16,5 mmols), brometo de 1etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 1728240-5] (4,47 g, 18,1 mmols) e acetato de amônio (6,36 g, 82,5 mmols) em EtOH (20 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo (3,6 g, 77%). MS (ISP) 284,1 [(M+H)+].
[001058] 9) O composto do título foi preparado da 4-(3-metóxi-4
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121/383 trifluorometil-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona descrita acima (2,66 g, 9,0 mmols) e anidrido de trifluorometanossulfônico (1,9 mL, 10,8 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido branco (3,25 g, 83%). MS (ISN) 474,1 [(M+OAc-)-].
Exemplo A.60
2-Cloro-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001059] 1) 4-(2-flúo r-4-trifluo ro metil-feni l)-6-trifluo ro metil-1H- pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 2-flúor-4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (9,95 g, 90%). MS (ISP) 327,1 [(M+H)+]; p.f. 132,5°C.
[001060] 2) O composto do título foi preparado de 4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (9,84 g, 0,03 mol) e fosforoxicloreto (50 ml) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (9,99 g, 96%). MS (ISN) 341,2 [(MH)-]; p.f. 47°C.
Exemplo A.61
2-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001061] 1) 4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona: O composto foi preparado de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 2,4-dicloro-acetofenona comercialmente disponível e ureia de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (10,3 g, 90%). MS (ISP) 309,1 [(M+H)+]; p.f. 164°C.
[001062] 2) O composto do título foi preparado de 4-(2,4-diclorofenil)-6-trifluorometil-1H-pirimidin-2-ona (10,2 g, 0,033 mol) e fosforoxicloreto (50 ml) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (10,6 g, 98%). MS (ISP) 327,0 [(M+H)+]; p.f. 69,5°C.
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Exemplo A.62 éster 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ílico de ácido triflúormetanossulfônico [001063] O composto do título foi preparado de 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona (exemplo A,12, Etapa 1) (3,0 g, 12 mmols), anidrido de trifluorometanossulfônico (2,4 ml, 14 mmols) e di-isopropiletilamina (4,1 ml, 24 mmols) em DCM (24 ml) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um sólido marrom (4,42 g, 97%). MS (ISP) 387,1 [(M+H)+]; p.f. 74,5°C.
Exemplo A.63 éster de 6-metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúormetanossulfônico [001064] 1) (E)-4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-but-3-en-2-ona: uma mistura de 4-trifluorometóxi-benzaldeído comercialmente disponível [CASno. 659-28-9] (20 g, 95 mmols, 95% de pureza) e dimetil-2oxopropilfosfonato comercialmente disponível (16,5 mL, 114 mmols) foi resfriada a 0°C, em seguida uma mistura de K2CO3 (26,17 g, 189 mmols) em água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C ou 2 horas. Vertida em solução de NaHCO3 saturada e extraída duas vezes com EtOAc, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer (E)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)but-3-en-2-ona (19,35 g, 69%, 77% de pureza) como um líquido amarelo-claro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 231,1 [(M+H)+].
[001065] 2) 6-Metil-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-1H-piridin-2-ona: uma mistura da (E)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-but-3-en-2-ona descrito acima (19,0 g, 64 mmols, 77% de pureza), brometo de 1-etoxicarbonilmetilpiridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (17,3 g, 70 mmols) e acetato de amônio (24,6 g, 319 mmols) em EtOH (80 mL) de
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123/383 acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido amarelo-claro (13,56 g, 79%). MS (ISP) 270,3 [(M+H)+].
[001066] 3) O composto do título foi preparado da 6-metil-4-(4trifluorometóxi-fenil)-1H-piridin-2-ona descrita acima (3,23 g, 12 mmols), di-isopropiletilamina (4,1 ml, 24 mmols) e anidrido de trifluorometanossulfônico (2,4 mL, 14 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um óleo marrom-claro (4,47 g, 93%). MS (ISP) 402,2 [(M+H)+].
Exemplo A,64 éster 6-metil-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico [001067] 1) 3-Metil-4-trifluorometil-benzaldeído: A uma solução de 3metil-4-trifluorometil-benzonitrilo [CAS-no. 871571-28-7] (9,2 g, 49,7 mmols) em tolueno (130 ml) a -10°C foi adicionado gota a gota hidreto de di-isobutilalumínio (20% em tolueno, aproximadamente 1,2 M, 44,8 ml, 54,2 mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de -5°C e agitação foi continuada a -5°C a 0°C durante 1 hora. Vertida em HCl a 2 M, diluída com acetato de etila, agitada vigorosamente durante 3 minutos, adicionada salmoura, agitada novamente, as fases separadas, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente. O produto bruto foi filtrado através de uma coluna de sílica-gel pequena com acetato de etila para fornecer 3-metil-4-trifluorometilbenzaldeído (9,1 g, 97%) como um líquido amarelo-claro.
[001068] 2) (E)-4-(3-Meti l-4-trifl uo ro meti l-feni l)-but-3-en-2-o na: uma mistura do 3-metil-4-trifluorometil-benzaldeído descrito acima (9,1 g,
48,3 mmols) e dimetil-2-oxopropilfosfonato comercialmente disponível (8,46 mL, 58,0 mmols) foi resfriada a 0°C, em seguida uma mistura de K2CO3 (13,37 g, 96,7 mmols) em água (16 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C ou 2 horas. Vertida em solução de NaHCO3 saturada e extraída duas vezes com EtOAc, lavada com salmoura e seca
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124/383 sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer a (E)-4(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona (12,7 g, 115%, aproximadamente 80% de pureza) como um líquido amarelo-claro, que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 229,2 [(M+H)+].
[001069] 3) 6-M etil-4-(3-metil-4-trifluo ro meti l-fenil)- 1H-pi ridin-2-o na:
uma mistura da (E)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-2-ona descrita acima (12,7 g, 55,7 mmols, aproximadamente 80% de pureza), brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridínio comercialmente disponível [CAS-N° 17282-40-5] (15,07 g, 61,2 mmols) e acetato de amônio (21,45 g, 278 mmols) em EtOH (60 mL) de acordo com procedimento geral Ib Etapa 1. Obtido como um sólido esbranquiçado (10,35 g, 70%). MS (ISP) 268,2 [(M+H)+].
[001070] 4) O composto do título foi preparado da 6-metil-4-(3-metil-
4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona descrita acima (3,5 g, 13,1 mmols), piridina (50 ml) e anidrido de trifluorometanossulfônico (2,59 mL, 15,7 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de triflatos. Obtido como um óleo amarelo-claro (5,1 g, 98%). MS (ISP) 400,0 [(M+H)+].
Exemplo A.65
2-B ro mo-6-(tetra-hidro-pi ran-2-iloxi meti l)-4-(4-trifluo ro meti l-feni l)piridina [001071] 1) 2-Bromo-6-bromometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina:
uma mistura de 2-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,48) (34 g, 64,5 mmols, pureza de 60%), Nbromossucinimida (11,5 g, 64,5 mmols) e dibenzoilperóxido (1,04 g, 5 % em mol) em CCl4 (200 ml) foi irradiada e refluxada com uma agrolâmpada de 500 W durante 8 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, filtrada a succinimida, lavada com CH2Cl2 e evaporada totalmente para fornecer um óleo marrom (43 g, RMN revelou uma mistura de material de partida, produto e material de partida brominado duplo),
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125/383 que foi diretamente utilizado na próxima etapa (pureza de HPLC aproximadamente 24%).
[001072] 2) éster 6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilmetílico de ácido acético: uma mistura da 2-bromo-6-bromometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina bruta descrito acima (43 g, pureza de 24 %,
26.1 mmols) e acetato de sódio (4,29 g, 52,3 mmols) em ácido acético (100 ml) foi refluxada durante 3 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, extraída com água e AcOEt, lavada a camada orgânica com NaHCOa saturado, seca sobre Na2SO4, filtradas e evaporada totalmente para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/AcOEt para fornecer o éster 6bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilmetílico de ácido acético (6,05 g, 49%, pureza de 80%) como um sólido marrom-claro. MS (ISP)
374.1 [(M+H)+].
[001073] 3) [6-Bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-metanol: A uma solução do éster 6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2ilmetílico de ácido acético descrito acima (5,0 g, 13,4 mmols, pureza de 80 %) em metanol (10 ml) a 23°C foi adicionada uma quantidade catalítica de solução de metóxido de sódio (0,4 ml, 2,16 mmols) (pH aproximadamente 9) e a mistura foi agitada a 23°C durante 30 minutos. Vertida em ácido acético, extraída duas vezes com AcOEt, lavada com solução de NaHCOa saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/AcOEt para fornecer o [6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-metanol (4,2 g, 95%, pureza de 81%) como um sólido branco. MS (ISP) 334,1 [(M+H)+].
[001074] 4) A uma solução do [6-bromo-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-metanol descrito acima (4,2 g, 95%, pureza de 81%) e 3,4di-hidro-2H-piran (1,4 ml, 15,4 mmols) em DCM (20 ml) a 23°C foi adi
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126/383 cionada uma quantidade catalítica de p-TsOH«H2O (10 mg) e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas, em seguida novamente 3,4-dihidro-2H-pirano (0,7 ml, 7,68 mmols) foi adicionado e agitação foi continuada a 23°C durante mais 2 horas. A mistura de reação inteira foi diretamente submetida à cromatografia de coluna de sílica-gel com nheptano/AcOEt para fornecer o composto do título (4,59 g, 100%, 93% de pureza) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 418,2 [(M+H)+]. Síntese de nitrilos
Procedimento geral II
Figure BRPI0709633B1_D0045
Protocolo b:
ClCN
Protocolo a:
KCN, PdCl2(PPh3)2
Figure BRPI0709633B1_D0046
Z = Cl (V)
Z = Br (XXIV)
Z = OTf (XXV)
Z = I (VI) [001075] Protocolo a: uma mistura agitada de um composto cloreto de V, VI, XXIV ou XXV (1 eq), cianeto de potássio (2 eq) e bistrifenilfosfina-paládio (0,02 eq.) em um solvente orgânico (por exemplo, DMF) é aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 1 hora, resfriada, vertida em água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (por exemplo MgSO4) e evaporadas. O produto bruto é novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (por exemplo, acetato de etila/heptano) e cristalização (por exemplo, éter dietílico/ hexano) para fornecer um composto de fórmula VII.
[001076] Protocolo b: uma mistura agitada de um composto de fórmula VI ou XXIV (1 eq.) e cianeto de cobre (I) (1,03 a 1,1 eq.) em um solvente orgânico (por exemplo, DMF, DMA ou NMP) é aquecida sob atmosfera de argônio em temperaturas de 130 a 150°C durante 2 a 16 horas, resfriada, diluída com água, filtrada, o sólido é dissolvido em
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127/383 acetato de etila, extraído com acetato de etila e água/amônia (1:1), a camada orgânica é lavada com solução de NaCl saturada, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes são evaporados. O produto bruto é purificado com cromatografia rápida de sílica-gel (por exemplo, heptano: acetato de etila) para fornecer um composto de fórmula VII.
Exemplo B.1
4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo [001077] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (1,8 g, 6,14 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo a. Obtido como um sólido marrom-claro (1,16 g, 67%). MS (EI) 283,1 [(M)+]; p.f. 123,5°C.
Exemplo B.2
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo [001078] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (3,0 g,
9,18 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo a. Obtido como um sólido laranja-claro (1,96 g, 67%). MS (EI) 317,1 [(M)+]; p.f. 70°C.
Exemplo B.3
4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo [001079] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.5) (1,0 g,
3,24 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo a. Obtido como um líquido vermelho-claro (0,58 g, 60%). MS (ISP) 298,1 [(MH)-].
Exemplo B.4
4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo [001080] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.10) (1,0 g, 2,70 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo a. Obtido co
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128/383 mo um sólido laranja (0,7 g, 72%). MS (ISN) 361,2 [(M-H)-]; p.f. 110,5°C.
Exemplo B.5
6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo [001081] O composto do título foi preparado de 2-bromo-6-(4-clorofenil)-4-trifluorometil-piridina (exemplo A.18) (6,0 g, 18 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo b. Obtido como um sólido marrom (3,67 g, 74%). MS (EI) 281,9 [(M)+] e 284,0 [(M+2)+]; p.f. 71-74°C.
Exemplo B.6
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrilo [001082] O composto do título foi preparado de 2-bromo-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.19) (3,7 g, 10 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo b. Obtido como um sólido verde (2,46 g, 78%). MS (EI) 316,1 [(M)+]; p.f. 97-100°C.
Exemplo B.7
4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo [001083] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.7) (2,0 g, 6,11 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido laranja (1,69 g, 87%). MS (ISP) 319,1 [(M+H)+]; p.f. 153,5°C.
Exemplo B.8
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo [001084] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.8) (1,5 g, 4,88 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,92 g, 63%). MS (ISN) 296,2 [(M-H)-]; p.f. 159,5°C.
Exemplo B.9
4-(4-Clo ro-fenil)-6-metil-pi ri midina-2-carbo nitri lo [001085] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro
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129/383 fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.11) (1,0 g, 4,18 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido laranja (0,68 g, 71%). MS (ISN) 228,1 [(M-H)’]; p.f. 145°C.
Exemplo B.10
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo [001086] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4triflúor-fenil)-pirimidina (exemplo A.12) (1,0 g, 3,67 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido marrom (0,66 g, 68%). MS (ISN) 262,1 [(M-H)]; p.f. 102°C.
Exemplo B.11
4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo [001087] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.38) (0,2 g, 0,59 mmols) de acordo com o procedimento geral II. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,17 g, 88%). MS (EI) 331,1 [(M)+]; p.f. 82,5°C.
Exemplo B.12
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrilo [001088] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (2,32 g, 6,4 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo b. Obtido como um sólido branco (1,28 g, 76%). MS (ISP) 263,0 [(M+H)+].
Exemplo B.13
N-terc-Butil-3-(6-ciano-piridin-2-il)-benzenossulfonamida [001089] O composto do título foi preparado de 3-(6-bromo-piridin-2il)-N-terc-butil-benzenossulfonamida (exemplo F.6 Etapa 1) (3,12 g, 8 mmols) de acordo com o procedimento geral II protocolo b. Obtido como um óleo marrom-claro (1,05 g, 39%). MS (ISP) 316,1 [(M+H)+].
Síntese de N-hidróxi-amidinas
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130/383
Figure BRPI0709633B1_D0047
Figure BRPI0709633B1_D0048
(VIII)
Exemplo C.1
4-(4-Cloro-fenil)-N-hidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina [001090] Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometilpirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.1) (0,5 g, 1,76 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,45 g, 6,48 mols) e carbonato de sódio (0,37 g, 3,53 mols) em água (10 mL) e etanol (10 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 2 horas. O etanol foi removido parcialmente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para produzir o composto do título (0,53 g, 94%) como um sólido marrom-claro. MS (ISP) 316,9 [(M+H)+]; p.f. 243°C.
Exemplo C.2
N-Hidróxi-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2carboxamidina [001091] Uma mistura agitada de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.2) (1,0 g, 3,15 mmols), cloridrato de hidroxilamina (0,81 g, 11,7 mol) e carbonato de sódio (0,67 g, 6,32 mol) em água (15 mL) e etanol (15 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 2 horas. O etanol foi removido parcialmente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para produzir o composto do título (1,08 g, 98%) como um sólido marrom-claro. MS (ISP) 351,1 [(M+H)+]; p.f. 224°C.
Exemplo C.3
6-Amino-N-hidróxi-nicotinamidina
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131/383 [001092] Uma mistura agitada de 2-amino-5-ciano-piridina comercialmente disponível [CAS-N° 4214-73-7] (5,0 g, 42 mmols), cloridrato de hidroxilamina (17,5 g, 0,25 mol) e carbonato de sódio (31,1 g, 0,29 mol) em água (95 mL) e etanol (21 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 6 horas. A mistura reacional foi vertida em água (150 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/MeOH/NH4OH 4:1:0,5) e cristalização (acetato de etila/MeOH/hexano) para produzir 6-aminonicotinamida (1,39 g) e o composto do título (1,42 g, 22%) como um sólido esbranquiçado. MS (EI) 152,1 [(M)+]; p.f. 300°C.
Exemplo C.4
2-Amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina [001093] Uma mistura agitada de 2-amino-5-ciano-pirimidina comercialmente disponível [CAS-N° 1753-48-6] (1,39 g, 11,6 mmols), cloridrato de hidroxilamina (1,61 g, 23,2 mol) e carbonato de potássio (4,8 g, 34,7 mol) em etanol (57 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/MeOH 9:1) para produzir o composto do título (1,28g, 72%) como um sólido esbranquiçado. MS (EI) 153,1 [(M)+]; p.f. 218°C.
Exemplo C.5
2-Amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina [001094] Uma mistura agitada de 2-amino-4-ciano-piridina comercialmente disponível [CAS-N° 42182-27-4] (1,0 g, 8,39 mmols), cloridrato de hidroxilamina (1,17 g, 16,8 mmols) e carbonato de sódio (0,89 g, 8,39 mol) em água (8 mL) e etanol (16 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada, água (10 mL) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente
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132/383 durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,87 g, 68%) como um sólido esbranquiçado. MS (EI) 152,0 [(M)+]; p.f. 188°C.
Exemplo C.6
6-(4-Cloro-fenil)-N-hidróxi-4-trifluorometil-piridina-2-carboxamidina [001095] Uma mistura de 6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina-2carbonitrilo (exemplo B.5) (3,6 g, 13 mmols), cloridrato de hidroxilamina (3,275 g, 47 mmols) e carbonato de sódio (2,7 g, 47 mmols) em EtOH (60 ml) e água (60 ml) foi agitada sob atmosfera de argônio a 100°C durante 4 horas. O EtOH foi evaporado, a mistura foi diluída com água e agitada durante 1 hora a 0°C. O produto bruto foi filtrado e seco em HV para fornecer o composto do título puro como um sólido amarelo-claro (3,54 g, 88%). MS (ISP) 316,1 [(M+H)+] e 318 [(M+2+H)+]; p.f. 180-186°C.
Exemplo C.7 6-(3-terc-Butilsulfamoil-fenil)-N-hidróxi-piridina-2-carboxamidina [001096] Uma mistura de N-terc-Butil-3-(6-ciano-piridin-2-il)benzenossulfonamida (exemplo B.13) (1,03 g, 3,27 mmols), cloridrato de hidroxilamina (794 mg, 11,4 mmols) e carbonato de sódio (692 mg, 6,53 mmols) em EtOH (20 ml) e água (20 ml) foi agitada sob atmosfera de argônio a 100°C durante 2 horas. O EtOH foi evaporado, a mistura foi diluída com água e agitada durante 1 hora a 0°C. O produto bruto foi filtrado e seco em HV para fornecer o composto do título puro como um sólido branco (850 mg, 75%). MS (ISP) 349,3 [(M+H)+].
Síntese de ácidos carboxílicos
Procedimento geral III
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133/383
Figure BRPI0709633B1_D0049
(VII)
Figure BRPI0709633B1_D0050
[001097] Uma solução agitada de um composto VII (1 eq) em uma mistura 1:1 de 37% de ácido clorídrico e um solvente orgânico (por exemplo, dioxano) ou alternativamente em 50% de ácido sulfúrico aquoso é aquecida sob condições de refluxo durante cerca de 2 a 18 horas, resfriada, vertida em água e extraída três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (por exemplo MgSO4) e evaporadas. O produto bruto é novamente purificado por cristalização (por exemplo, éter dietílico/ hexano) para fornecer um composto de fórmula IX.
Exemplo D.1 ácido 4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico [001098] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4 trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.1) (0,35 g, 1,23 mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,31 g, 83%). MS (EI) 302,0 [(M)+]; p.f. 133°C.
Exemplo D.2 ácido 4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico [001099] O composto do título foi preparado de 4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.2) (0,83 g, 2,62 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,70 g, 80%). MS (ISN) 335,3 [(M-H) ]; p.f. 154,5°C. Exemplo D.3 ácido 4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico [001100] O composto do título foi preparado de 4-difluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.3) (0,20 g, 0,67
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134/383 mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,14 g, 66%). MS (ISN) 317,1 [(M-H)-]; p.f. 163,5°C.
Exemplo D.4 ácido 4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2- carboxílico [001101] O composto do título foi preparado de 4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo
B.4) (0,66 g, 1,83 mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,55 g, 79%). MS (ISN) 379,3 [(M)+]; p.f. 120°C.
Exemplo D.5 ácido 6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridina-2-carboxílico [001102] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-fenil)-4trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo (exemplo B.5) (0,53 g, 1,88 mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (0,484 g, 87%). MS (ISN) 300,1 [(M-H)] e 302,0 [(M+2-H)]; p.f.
>250°C.
Exemplo D.6 ácido 4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico [001103] O composto do título foi preparado de 6-(3,4-dicloro-fenil)-4trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.7) (1,61 g, 5,06 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo (1,25 g, 73%). MS (ISN) 335,3 [(M-H) ]; p.f. 126°C.
Exemplo D.7 ácido 4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico [001104] O composto do título foi preparado de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.8) (0,89 g,
2,99 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,85 g, 90%). MS (ISN) 315,3 [(M-H)-]; p.f. 127°C.
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135/383
Exemplo D.8 ácido 4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico [001105] O composto do título foi preparado de 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.10) (0,56 g, 2,13 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como a óleo amarelo-claro (0,29 g, 48%). MS (ISN) 281,1 [(M-H)-].
Exemplo D.9 ácido 4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2- carboxílico [001106] O composto do título foi preparado de 4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo
B.11) (0,164 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (0,13 g, 73%). MS (ISN) 351,1 [(M+H)+]; p.f. 130°C.
Exemplo D.10 ácido 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidina-2-carboxílico [001107] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-6metil-pirimidina-2-carbonitrilo (exemplo B.9) (0,58 g, 2,53 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido laranja (0,15 g, 24%). MS (ISN) 247,3 [(M-H)-]; p.f. 105,5°C.
Exemplo D.11 ácido 6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico [001108] O composto do título foi preparado de 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrilo (exemplo B.12) (0,60 g, 2,29 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido branco (0,291 g, 45%). MS (ISN) 280,3 [(M-H) ].
Exemplo D.12 ácido 4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico [001109] O composto do título foi preparado de 4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrilo (exemplo B.6) (0,60 g, 2,0
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136/383 mmols) de acordo com o procedimento geral I. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,272 g, 43%). MS (ISN) 334,3 [(M-H)-].
Síntese de derivados de bromo e cloro (parceiros de acoplamento)
Figure BRPI0709633B1_D0051
Z = Cl (V)
Z = I (VI)
Z = Br (XXIV)
Z = OTf (XXV)
Z = XO2Me (XXVIII)
R1
Figure BRPI0709633B1_D0052
Br, I (Cl)
Procedimento geral IVa (conexão C,N ) [001110] Uma mistura agitada de um composto de fórmula V, VI, XXIV, XXV ou XXVIII (1 eq), um derivado de pirrol, pirazol ou imidazol (1,5 eq) e carbonato de potássio ou hidreto de sódio (1 eq) em um solvente orgânico (por exemplo, DMF ou NMP) é aquecida a 130 a 150°C até análise (por exemplo, tlc ou HPLC) indicar completa conversão do composto de fórmula VI, resfriada, vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura, secadas (por exemplo MgSO4) e evaporadas. O produto bruto é novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (por exemplo, acetato de etila/ hexano) para fornecer um composto de fórmula X.
Procedimento geral IVb (conexão A C,C - acoplamento Suzuki) [001111] A uma mistura agitada de um composto de fórmula V, VI, XXIV ou XXV (1 eq.), um derivado de ácido borônico (1,1 eq.) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,03 eq.) em um solvente orgânico (por exemplo, 1,2-dimetóxi-etano) é adicionado em temperatura ambiente solução de carbonato de sódio a 1M (2,5 eq.), a mistura reacional é aquecida a 80 a 90°C durante cerca de 23 horas, resfriada, vertida em água gelada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura, seca
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137/383 das (por exemplo MgSÜ4) e evaporadas. O produto bruto é novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (por exemplo, diclorometano/ hexano) para fornecer um composto de fórmula X.
Procedimento geral IVc (conexão B C,C - acoplamento Negishi) [001112] Protocolo a: A uma solução agitada de um parceiro de acoplamento (iodo ou brometo) (1 eq.) em um solvente orgânico (por exemplo, THF) é adicionado a -65°C cloreto de iso-propilmagnésio ou brometo (1 a 2M em THF, 1,05 a 1,1 eq.), a mistura é agitada a -45 a 0°C durante cerca de 45 minutos e cloreto de zinco ou brometo (1M em THF, 1,1 a 1,3 eq.) é adicionado. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante cerca de 45 minutos, um composto de fórmula V, VI, XXIV ou XXV (1 eq.) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,01 a 0,03 eq.) são adicionados, a mistura reacional é agitada a 50°C durante 1 a 16 horas, resfriada, vertida em solução de NaHCOs saturada por gelo e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (por exemplo MgSO4) e evaporadas. O produto bruto é novamente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (tolueno) para fornecer um composto de fórmula X.
[001113] Protocolo b: A uma solução agitada de composto de fórmula VI ou XXIV (1 eq.) em um solvente orgânico (por exemplo, THF) é adicionado a -65 a -40°C cloreto ou brometo de iso-propilmagnésio (1 a 2M em THF, 1,05 a 1,1 eq.), a mistura é agitada a -45 a -10°C durante cerca de 45 minutos e cloreto ou brometo de zinco (1M em THF, 1,1 a 1,3 eq.) é adicionado. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante cerca de 45 minutos, um parceiro de acoplamento (brometo, iodo, ou triflato) (1 a 3 eq.) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,01 a 0,03 eq.) são adicionados, a mistura reacional é agitada a 50°C durante 1 a 16 horas, resfriada, vertida em solução de NaHCOs satu
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138/383 rada por gelo e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (por exemplo MgSO4) e evaporadas. O produto bruto é novamente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (tolueno) para fornecer um composto de fórmula X.
Exemplo E.1
2-(4-B ro mo-i midazol-1 -i l)-4-trifluo ro metil-6-(4-trifluorometi l-fenil)pirimidina [001114] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (0,98 g, 3,0 mmols) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,66 g, 4,50 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,78 g, 59%). MS (EI) 438,0 [(M)+]; p.f. 184,5°C.
Exemplo E.2
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001115] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (1,17 g, 4,0 mmols) e 4bromo-imidazol comercialmente disponível (0,88 g, 6,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(1,23 g, 76%). MS (EI) 404,0 [(M)+]; p.f. 247°C.
Exemplo E.3
2-(3-B ro mo-feni l)-4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi rimidina [001116] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (0,65 g, 2,0 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g, 2,20 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,66 g, 73%). MS (EI) 446,0 [(M)+]; p.f. 134°C.
Exemplo E.4
2-(3-B ro mo-feni l)-4-(4-clo ro-feni l)-6-trifluo ro meti l-pirimidina
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139/383 [001117] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (0,59 g, 2,0 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g,
2,20 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,71 g, 86%). MS (EI) 413,9 [(M)+]; p.f. 146°C.
Exemplo E.5
4-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001118] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.3) (1,21 g, 3,15 mmols) e 2cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS N° 153034-86-7] (765 mg, 3,2 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,53 g, 45%). MS (ISP)
369,8 [(M+H)+]; p.f. 151°C.
Exemplo E.6
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001119] O composto do título foi preparado de 2-iodo-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.4) (1,47 g, 3,52 mmols) e 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS N° 153034-86-7] (860 mg 3,6 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,70 g, 49%). MS (ISP) 404,1 [(M+H)+]; p.f. 144,5°C.
Exemplo E.7
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001120] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.5) (1,0 g,
3,24 mmols) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,71 g, 4,86 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,98 g, 72%). MS (ISP) 420,9 [(M+H)+]; p.f. 147°C.
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Exemplo E.8
2-(3-Bromo-fenil)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001121] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.5) (0,5 g,
1,62 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,42 g, 2,20 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,54 g, 78%). MS (EI) 430,0 [(M)+]; p.f. 98,5°C.
Exemplo E.9
2-(4-B ro mo-i midazol-1 -i l)-4-(3-etóxi-4-trifluo ro meti l-feni l)-6trifluorometil-pirimidina [001122] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.10) (0,5 g, 1,35 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,30 g, 2,02 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,47 g, 72%). MS (ISP) 483,0 [(M+H)+]; p.f. 147,5°C.
Exemplo E.10 2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001123] O composto do título foi preparado de 2-iodo-4difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.9) (0,43 g, 1,07 mmol) e 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS N° 153034-86-7] (263 mg, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,20 g, 48%). MS (ISP) 386,0 [(M+H)+]; p.f. 143,5°C.
Exemplo E.11
2-(4-B ro mo-pi razol-1 -i l)-4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)pirimidina [001124] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (0,98 g, 3,0 mmols) e 4-bromo-pirazol comercialmente disponível (0,66 g, 4,50
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141/383 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,83 g, 59%). MS (ISP) 437,0 [(M+H)+]; p.f. 175,5°C.
Exemplo E.12 2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina [001125] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.11) (1,91 g, 8,0 mmols) e 4-bromoimidazol comercialmente disponível (1,76 g, 12,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (2,76 g, 98%). MS (ISP) 349,1 [(M+H)+]; p.f. 176-178°C.
Exemplo E.13
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001126] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.12) (2,73 g, 10,0 mmols) e 4bromo-imidazol comercialmente disponível (2,21 g, 15,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marromclaro (3,20 g, 84%). MS (ISP) 383,0 [(M+H)+]; p.f. 166-168°C.
Exemplo E.14 2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina [001127] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo A.13) (0,80 g, 3,0 mmols) e 4bromo-imidazol comercialmente disponível (0,66 g, 4,50 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,71 g, 63%). MS (ISP) 375,1 [(M+H)+].
Exemplo E.15
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(4-cloro-fenil)-pirimidina [001128] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-pirimidina (exemplo A.14) (0,90 g, 4,0 mmols) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,88 g, 6,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (1,09 g, 81%). MS (ISP) 335,1 [(M+H)+]; p.f. 166-168°C.
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142/383
Exemplo E.16
2-(4-Iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)pirimidina [001129] O composto do título foi preparado 2-metanossulfonil-4trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.15) (1,1 g, 3 mmols) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (0,70 g, 4 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,96 g, 66%). MS (ISP) 485,2 [(M+H)+].
Exemplo E.17
2-Ciclopropil-6-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001130] O composto do título foi preparado 2-cloro-6-ciclopropil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.33) (1,0 g, 3 mmols) e 4-iodoimidazol comercialmente disponível (0,782 g, 4 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo (1,44 g, 93%). MS (ISP) 456,2 [(M+H)+].
Exemplo E.18
2-(4-Iodo-imidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001131] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.30) (1,0 g, 3,7 mmols) e 4-iodoimidazol comercialmente disponível (0,857 g, 4,4 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo (0,98 g, 62%). MS (ISP) 430,2 [(M+H)+].
Exemplo E.19
2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina [001132] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(4-clorofenil)-4-trifluorometil-piridina (exemplo A.16) (10,14 g, 35 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (8,081 g, 42 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (2,80 g, 18%). MS (ISP) 450,0 [(M+H)+] e 452 [(M+2+H)+].
Exemplo E.20
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2-(3-Bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001133] O composto do título foi preparado de 2-bromo-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,19) (3,0 g, 8 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,954 g, 10 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um óleo laranja (3,28 g, 91%). MS (ISP) 446,0 [(M+H)+] e 448,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.21
2-(3-B ro mo-feni l)-6-meti l-4-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ridina [001134] O composto do título foi preparado de éster 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A,32) (1,0 g, 2,6 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,573 g, 2,85 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado (1,00 g, 98%). MS (ISP) 392,0 [(M+H)+] e 394,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.22
2-(3-B ro mo-feni l)-6-ciclopropi l-4-(4-trifluo ro meti l-fenil)-pi ridina [001135] O composto do título foi preparado de éster 6-ciclopropil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A,34) (1,0 g, 2,43 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,573 g, 2,85 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,91 g, 89%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)+] e 420,1 [(M+2+H)+].
Exemplo E.23
2-(4-Iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001136] O composto do título foi preparado 2-bromo-4-trifluorometil6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,19) (2,22 g, 6 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (2,70 g, 86%, 92% de pureza). MS (ISP) 484,2 [(M+H)+].
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144/383
Exemplo E.24
5,-Bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3,1bipiridinila [001137] O composto do título foi preparado de éster 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A,32) (2,0 g, 5,2 mmols) e ácido 3-bromo-piridina-borônico comercialmente disponível [CAS-N° 452972-09-07] (alternativamente preparado de 3,5-dibromopiridina comercialmente disponível de acordo com Tetrahedron 2002, 58(17), 3323 ou Synthesis 2003, (7), 1035) (1,152 g, 5,7 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,70 g, 83%). MS (ISP) 393,0 [(M+H)+] e 395,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.25
5, -Bromo-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3,]bipiridinila [001138] O composto do título foi preparado de éster 6-ciclopropil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A.34) (2,0 g, 4,86 mmols) e ácido 3-bromo-piridina-borônico comercialmente disponível [CAS-N° 452972-09-07] (alternativamente preparado de comercialmente disponível 3,5-dibromopiridina de acordo com Tetrahedron 2002, 58(17), 3323 ou Synthesis 2003, (7), 1035) (1,079 g, 5,34 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,55 g, 76%). MS (ISP) 419,1 [(M+H)+] e
421,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.26
6, -Bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinila [001139] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,31) (1,09 g, 3,0 mmols), iPrMgBr/ZnBr2 e 2,6-dibromopiridina comercialmente disponível (2,13 g, 9 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,826 g, 70%). MS (ISP) 393,0 [(M+H)+] e 394,8 [(M+2+H)+].
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 148/436
145/383
Exemplo E.27
2,-Cloro-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,1bipiridinila [001140] O composto do título foi preparado de 2-bromo-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A,19) (1,11 g,
3,0 mmols), 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS N° 153034-86-7] (740 mg, 3,1 mmols) e i-PrMgCl/ZnCb de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido branco (0,601 g, 50%). MS (ISP) 403,3 [(M+H)+] e 405,2 [(M+2+H)+].
Exemplo E.28
2,-Cloro-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinila [001141] O composto do título foi preparado de éster 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A,32) (3,0 g, 7,8 mmols), 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS N° 153034-86-7] (1,92 g, 8,0 mmols) e iPrMgCl/ZnCl2 de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido branco (1,50 g, 55%). MS (ISP) 349,2 [(M+H)+] e 351 [(M+2+H)+].
Exemplo E.29
2,-Cloro-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,]bipiridinila [001142] O composto do título foi preparado de éster 6-ciclopropil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A,34) (2,7 g, 7,0 mmols), 2-cloro-4-iodo-piridina comercialmente disponível [CAS N° 153034-86-7] (1,62 g, 6,8 mmols) e iPrMgCl/ZnCl2 de acordo com o procedimento geral IVc protocolo a. Obtido como um sólido branco (0,75 g, 30%). MS (ISP) 375,2 [(M+H)+] e 377,1 [(M+2+H)+].
Exemplo E.30
4-(4-Clo ro-fenil)-2-(4-iodo-i midazol-1 -i l)-6-meti l-pi ridina [001143] O composto do título foi preparado 2-cloro-4-(4-cloro-fenil)6-metil-piridina (exemplo A.27) (2,3 g, 10 mmols) e 4-iodo-imidazol
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146/383 comercialmente disponível (2,248 g, 12 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(2,1 g, 55%). MS (ISP) 396,0 [(M+H)+].
Exemplo E.31
5'-Bro mo-4-(4-clo ro-feni l)-6-metil-[2,3']bi pi ridini la [001144] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2iodo-6-metil-piridina (exemplo A.29) (2,15 g, 6,5 mmols) e ácido 3bromo-piridina-borônico comercialmente disponível [CAS-N° 45297209-07] (alternativamente preparado de 3,5-dibromopiridina comercialmente disponível de acordo com Tetrahedron 2002, 58(17), 3323 ou Synthesis 2003, (7), 1035) (1,448 g, 7,1 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,35 g, 57%). MS (ISP) 358,9 [(M+H)+], 360,9 [(M+2+H)+] e 363,0 [(M+4+H)+].
Exemplo E.32
2-(3-B ro mo-feni l)-4-(4-clo ro-feni l)-6-meti l-pi ridina [001145] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2iodo-6-metil-piridina (exemplo A.29) (1,5 g, 5 mmols) e ácido 3-bromobenzeno-borônico comercialmente disponível (1,005 g, 5 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,15 g, 8,4%). MS (ISP) 358,0 [(M+H)+], 360,0 [(M+2+H)+] e 362,2 [(M+4+H)+].
Exemplo E.33
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001146] O composto do título foi preparado de 4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.35) (0,99 g, 2,14 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,35 g, 36%). MS (EI) 447,1 [(M)+]; p.f. 145,5°C.
Exemplo E.34
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147/383
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001147] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.10) (0,25 g,
0,67 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,17 g, 0,85 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,32 g, 97%). MS (EI) 492,0 [(M)+]; p.f. 108°C.
Exemplo E.35
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001148] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.6) (0,50 g, 1,45 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,32 g, 2,18 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,34 g, 51%). MS (EI) 455,1 [(M)+]; p.f. 164,5°C.
Exemplo E.36
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001149] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.6) (0,50 g, 1,45 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,38 g, 1,89 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,31 g, 46%). MS (EI) 464,0, 466,0 [(M)+]; p.f. 111°C.
Exemplo E.37
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001150] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A,7) (0,50 g, 1,53 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,40 g,
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1,99 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como a óleo amarelo-claro (0,71 g, 83%). MS (EI) 447,7 [(M)+].
Exemplo E.38
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001151] O composto do título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.36) (1,11 g, 2,65 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,47 g, 44%). MS (ISP) 406,1 [(M+H)+]; p.f. 184,5°C.
Exemplo E.39
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001152] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.7) (0,50 g, 1,53 mmol) e 4bromo-imidazol comercialmente disponível (0,34 g, 2,31 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,38 g, 57%). MS (ISP) 439,0 [(M+H)+]; p.f. 225,5°C.
Exemplo E.40
2- (4-B ro mo-i midazol-1 -i l)-4-(4-clo ro-3-metil-fenil)-6-trifluorometi lpirimidina [001153] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-dicloro-
3- metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.8) (0,50 g, 1,63 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,36 g, 2,45 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,52 g, 76%). MS (ISP) 419,0 [(M+H)+]; p.f. 229,5°C.
Exemplo E.41
2- (3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001154] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-dicloro-
3- metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.8) (0,50 g, 1,63 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,425 g, 2,12 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,34 g, 49%). MS (ISN) 426,2 [(M-H)-]; p.f.
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95,5°C.
Exemplo E.42
2,-Cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4,1bipirimidinila [001155] O composto do título foi preparado de 2-iodo-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.4) (1,0 g,
2,39 mmols) e 2,4-dicloro-pirimidina (0,356 g, 2,39 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,49 g, 50%). MS (EI) 404,1 [(M)+]; p.f. 152°C.
Exemplo E.43
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)- 6-trifluorometil-pirimidina [001156] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metilfenil)-2-iodo-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.37) (0,94 g, 2,36 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,49 g, 54%). MS (ISP) 384,1 [(M+H)+]; p.f. 143°C. Exemplo E.44
2-(3-B ro mo-feni l)-4-(4-clo ro-feni l)-6-meti l-pirimidina [001157] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.11) (1,0 g, 4,18 mmols) e ácido 3bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,09 g, 5,43 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,5 g, 33%). MS (ISP) 361,0 [(M+H)+]; p.f. 123°C.
Exemplo E.45
4-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina [001158] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.11) (0,24 g, 1,0 mmol) e ácido 2cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,21 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,23 g, 73%). MS (ISP) 316,1 [(M+H)+]; p.f. 175°C.
Exemplo E.46
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina
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150/383 [001159] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.12) (0,27 g, 1,0 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,21 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,175 g, 50%). MS (ISP) 350,4 [(M+H)+]; p.f. 147°C.
Exemplo E.47
2- (3-Bromo-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina [001160] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.12) (0,5 g, 1,83 mmol) e ácido
3- bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,48 g, 2,39 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,11 g, 15%). MS (ISP) 395,0 [(M+H)+]; p.f.
102,5°C.
Exemplo E.48
2-(4-B ro mo-i midazol-1 -i l)-4-(3-metil-4-trifluo ro metil-feni l)-6trifluorometil-pirimidina [001161] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.38) (0,68 g, 2,0 mmols) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,44 g, 3,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,79 g, 88%). MS (ISP) 452,9 [(M+H)+]; p.f. 191°C.
Exemplo E.49
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001162] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.38) (0,68 g, 2,0 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g, 2,20 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,23 g, 25%). MS (EI) 462,1 [(M)+]; p.f.
102,5°C.
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Exemplo E.50
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001163] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.38) (0,68 g, 2,0 mmols) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,35 g, 2,2 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,33 g, 39%). MS (ISP) 418,3 [(M+H)+]; p.f. 105,5°C.
Exemplo E.51
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001164] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.40) (0,40 g, 1,4 mmol) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,31 g, 2,1 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marromclaro (0,54 g, 97%). MS (ISP) 399,0 [(M+H)+]; p.f. 157,5°C.
Exemplo E.52
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001165] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.40) (0,401 g, 1,4 mmol) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,286 g, 1,82 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido marrom-claro (0,11 g, 22%). MS (ISP) 364,1 [(M+H)+]; p.f. 92°C.
Exemplo E.53
2-(3-B ro mo-feni l)-4-meti l-6-(3-meti l-4-trifluo ro meti l-feni l)-pi rimidina [001166] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.40) (0,401 g, 1,4 mmol) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível
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152/383 (0,366 g, 1,82 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como a óleo amarelo-claro (0,13 g, 23%). MS (ISP) 409,2 [(M+H)+].
Exemplo E.54
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]6-trifluorometil-pirimidina [001167] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[3-(2,2,2triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.39) (0,85 g, 2,0 mmols) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,44 g, 3,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,83 g, 78%). MS (ISP) 535,0 [(M+H)+]; p.f. 159°C.
Exemplo E.55
2-(3-Bromo-fenil)-4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidina [001168] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[3-(2,2,2triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.39) (0,85 g, 2,0 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g, 2,19 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,97 g, 80%). MS (EI) 544,1 [(M)+]; p.f. 122°C.
Exemplo E.56
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidina [001169] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[3-(2,2,2triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.39) (0,85 g, 2,0 mmols) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,35 g, 2,22 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,71 g, 70%). MS (EI) 501,1 [(M)+]; p.f. 138°C.
Exemplo E.57
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153/383
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)pirimidina [001170] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.42) (0,65 g, 2,0 mmols) e 4-bromo-imidazol comercialmente disponível (0,44 g, 3,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,64 g, 73%). MS (ISP) 439,1 [(M+H)+]; p.f. 158,5°C.
Exemplo E.58
2-(3-Bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001171] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.42) (0,65 g, 2,0 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,44 g, 2,2 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,43 g, 48%). MS (EI) 448,0 [(M)+]; p.f. 102,5°C.
Exemplo E.59 2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001172] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.42) (0,65 g, 2,0 mmols) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,35 g, 2,22 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,59 g, 73%). MS (ISP) 404,0 [(M+H)+]; p.f. 147°C.
Exemplo E.60
2-(4-Bromo-2-metil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina [001173] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (0,65 g, 2,0 mmols) e 4-bromo-2-metil-imidazol comercialmente disponível
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154/383 (0,48 g, 3,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,73 g, 81%). MS (ISP) 451,0 [(M+H)+]; p.f. 174°C.
Exemplo E.61
2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina [001174] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.41) (0,4 g, 1,46 mmol) e 4-bromoimidazol comercialmente disponível (0,32 g, 2,18 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,33 g, 59%). MS (ISP) 385,0 [(M+H)+]; p.f. 219,5°C.
Exemplo E.62
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina [001175] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.41) (0,4 g, 0,5 mmol) e ácido 3bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,38 g, 1,89 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido laranja (0,23 g, 40%). MS (ISP) 394,9 [(M+H)+]; p.f. 132,5°C.
Exemplo E.63
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina [001176] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.41) (0,4 g, 1,46 mmol) e ácido 2cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,3 g, 1,9 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido marrom-claro (0,15 g, 29%). MS (ISP) 350,2 [(M+H)+]; p.f. 155°C.
Exemplo E.64
2-(4-Bromo-2-metil-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001177] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.12) (0,4 g, 1,47 mmol) e 4bromo-2-metil-imidazol comercialmente disponível (0,35 g, 2,17
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155/383 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,41 g, 70%). MS (ISP) 399,0 [(M+H)+]; p.f. 180°C.
Exemplo E.65
2-(3-Cloro-[1,2,4]triazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001178] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.12) (0,4 g, 1,47 mmol) e 3cloro-1H-[1,2,4]triazol comercialmente disponível (0,22 g, 2,17 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo (0,36 g, 72%). MS (ISP) 340,0 [(M+H)+]; p.f. 137,5°C.
Exemplo E.66 2-(4-Bromo-imidazol-1-il)-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001179] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-isopropil-6(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,43) (0,4 g, 1,33 mmol) e 4bromo-imidazol comercialmente disponível (0,29 g, 2,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,5 g, 91%). MS (ISP) 413,1 [(M+H)+]; p.f. 185°C.
Exemplo E.67
2-(4-Iodo-5-metil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001180] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (0,33 g, 1,0 mmol) e 4-iodo-5-metil-imidazol comercialmente disponível (0,25 g,
1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,43 g, 85%). MS (ISP) 498,8 [(M+H)+]; p.f. 202°C.
Exemplo E.68
2-(4-Iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001181] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A,2) (1,31 g,
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4,0 mmols) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (0,85 g, 4,4 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido rosa (1,88 g, 97%). MS (ISP) 485,3 [(M+H)+]; p.f. 194°C.
Exemplo E.69
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina [001182] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.11) (1,67 g, 7,0 mmols) e 4-iodoimidazol comercialmente disponível (2,04 g, 10,5 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido amarelo-claro (1,97 g, 71%). MS (ISP) 397,1 [(M+H)+]; p.f. 184°C.
Exemplo E.70
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001183] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (1,76 g, 6,0 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado (2,59 g, 96%). MS (ISP) 451,0 [(M+H)+]; p.f. 258°C.
Exemplo E.71
2-(4-Iodo-imidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001184] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.12) (2,34 g, 8,58 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (2,50 g, 12,9 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marromclaro (2,67 g, 72%). MS (ISP) 431,1 [(M+H)+]; p.f. 167°C.
Exemplo E.72
4-(3-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001185] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.44) (3,12 g, 10,6 mmols) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (2,27 g, 11,7 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbran
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157/383 quiçado(4,0 g, 83%). MS (ISP) 451,0 [(M+H)+]; p.f. 202°C.
Exemplo E.73
2-(4-Iodo-i midazol-1 -i l)-4-(3-metil-4-trifluo ro meti l-fenil)-6-trifluo ro meti lpirimidina [001186] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(3-metil-4trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.38) (2,04 g, 6,0 mmols) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(2,83 g, 95%). MS (ISP) 499,3 [(M+H)+]; p.f. 190°C.
Exemplo E.74
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001187] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.7) (1,97 g, 6,0 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (1,28 g, 6,6 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(2,67 g, 92%). MS (ISP) 485,1 [(M+H)+]; p.f. 223°C.
Exemplo E.75
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina [001188] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.41) (3,83 g, 14,0 mmols) e 4-iodoimidazol comercialmente disponível (4,07 g, 21,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom (1,41 g, 24%). MS (ISP) 431,0 [(M+H)+]; p.f. 224,5°C.
Exemplo E.76
4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina [001189] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.47) (3,5 g, 13,8 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (2,95 g, 15,2 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(2,67 g, 92%). MS (ISP) 485,1 [(M+H)+]; p.f. 223°C.
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158/383
Exemplo E.77
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina [001190] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-cloro-3metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo A.47) (3,84 g, 15,2 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (3,2 g,
15,9 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (2,87 g, 51%). MS (ISP) 375,1 [(M+H)+]; p.f. 108°C.
Exemplo E.78
4-(3,4-Diflúor-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001191] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diflúorfenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.46) (1,50 g, 5,1 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (1,48 g, 7,63 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido vermelho-claro (2,23 g, 97%). MS (ISP) 452,9 [(M+H)+]; p.f. 206°C.
Exemplo E.79
4-(4-flúor-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001192] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-flúorfenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.45) (1,5 g, 5,4 mmols) e 4iodo-imidazol comercialmente disponível (1,58 g, 8,15 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (2,23 g, 95%). MS (ISP) 435,0 [(M+H)+]; p.f. 235°C.
Exemplo E.80
2-(4-Bromo-tiazol-2-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001193] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (4,0 g, 9,36 mmols) e 2,4dibromo-tiazol comercialmente disponível (2,53 g, 10,41 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido amarelo-claro (1,22 g, 31%). MS (ISP) 399,1 [(M+H)+] e 401,1 [(M+2+H)+].
Exemplo E.81
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2-(3-Bromo-fenil)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001194] O composto do título foi preparado de uma mistura de 2cloro-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.26) (65%) e 2-iodo-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.49) (35%) (5,5 g, 4,62 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,02 g, 5,1 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,43 g, 69%). MS (ISP) 446,0 [(M+H)+] e 448 [(M+2+H)+]
Exemplo E.82
2-(3-B ro mo-feni l)-4-(4-clo ro-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ridina [001195] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2iodo-6-trifluorometil-piridina (exemplo A.50) (9 g, aproximadamente
35% puro, aproximadamente 8,2 mmols) e ácido 3-bromo-benzenoborônico comercialmente disponível (1,80 g, 9 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,7 g, 50%). MS (ISP) 412,0 [(M+H)+], 414,1 [(M+2+H)+] e 416,1 [(M+4+H)+].
Exemplo E.83 2-Cloro-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina [001196] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (10,89 g, 30 mmols) e 2,4diclorpirimidina comercialmente disponível (4,47 g, 30 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido esbranquiçado(7,2 g, 68%). MS (ISP) 350,2 [(M+H)+] e 352 [(M+2+H)+].
Exemplo E.84
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-piridina [001197] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-piridina (exemplo A.51) (3,5 g, 12,8 mmols) e 4-iodoimidazol comercialmente disponível (2,99 g, 15,4 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido cinza-claro
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160/383 (0,90 g, 16%). MS (ISP) 430,0 [(M+H)+], 432,1 [(M+2+H)+] e 434,0 [(M+4+H)+].
Exemplo E.85
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina [001198] O composto do título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2iodo-6-metil-piridina (exemplo A.52) (5,5 g, aproximadamente 60% puro, aproximadamente 9 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,82 g, 9,1 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,3 g, 36%). MS (ISP) 391,9 [(M+H)+], 394,0 [(M+2+H)+], 396,0 [(M+4+H)+] e 398,0 [(M+6+H)+].
Exemplo E.86
2-(5-B ro mo-tiofen-2-i l)-6-metil-4-(4-trifluo ro meti l-fenil)-pi ridina [001199] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (1,00 g, 2,75 mmols) e ácido
5-bromtiofeno-2-borônico comercialmente disponível (0,570 g, 2,75 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,480 g, 43%). MS (ISP) 398,0 [(M+H)+] e 400,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.87
2-(5-Bromo-tiofen-2-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina [001200] O composto do título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2iodo-6-metil-piridina (exemplo A.52) (1,0 g, aproximadamente 80% puro, aproximadamente 2,75 mmols) e ácido 5-bromtiofeno-2-borônico comercialmente disponível (0,568 g, 2,75 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,480 g, 46%). MS (ISP) 397,9 [(M+H)+], 400,0 [(M+2+H)+], 402,1 [(M+4+H)+] e 404,2 [(M+6+H)+].
Exemplo E.88
2-(4-B ro mo-tiofen-2-i l)-6-metil-4-(4-trifluo ro meti l-fenil)-pi ridina
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161/383 [001201] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (4,0 g, 9,36 mmols) e 2,4dibromotiofeno comercialmente disponível (2,518 g, 10,41 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido branco (2,12 g, 54%). MS (ISP) 398,0 [(M+H)+] e 400,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.89
2-(3-Bromo-fenil)-6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001202] O composto do título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2iodo-6-metil-piridina (exemplo A.54) (2,1 g, aproximadamente 62% puro, aproximadamente 3,45 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,693 g, 3,45 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como a óleo amarelo-claro (1,0 g, 71%). MS (ISP) 406,2 [(M+H)+] e 408,2 [(M+2+H)+].
Exemplo E.90
2-(3-Bromo-fenil)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001203] O composto do título foi preparado de éster de 4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A.55) (1,6 g, 4,15 mmols) e ácido 3-bromobenzenoborônico comercialmente disponível (0,751 g, 3,74 mmols) de acordo com o procedimento geral Iba. Obtido como a óleo amarelo-claro (1,39 g, 85%). MS (ISP) 392,0 [(M+H)+] e 394,1 [(M+2+H)+].
Exemplo E.91
4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3-bromo-fenil)-6-metil-piridina [001204] O composto do título foi preparado de éster 4benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-ila de ácido triflúormetanossulfônico (exemplo A.56) (1,1 g, 3,04 mmols) e ácido 3bromobenzenoborônico comercialmente disponível (0,611 g, 3,04 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como uma goma incolor (0,44 g, 39%). MS (ISP) 368,0 [(M+H)+] e 370,0
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162/383 [(M+2+H)+].
Exemplo E.92
2-(3-Cloro-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridina [001205] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.17) (1,628 g, 5,0 mmols) e 3-cloro-1H-(1,2,4)triazol comercialmente disponível (0,776 g, 7 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (1,651 g, 84%). MS (ISP) 393,1 [(M+H)+] e 395 [(M+2+H)+].
Exemplo E.93
2-(4-Iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001206] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.26) (2,0 g,
6,14 mmols) e 4-iodo-imidazol comercialmente disponível (1,31 g, 6,75 mmols) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (1,90 g, 82%). MS (ISP) 484,1 [(M+H)+].
Exemplo E.94
2'-Cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila [001207] O composto do título foi preparado de 2-iodo-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.58) (5,45 g, 15 mmols) e ácido borônico de 2-cloropiridina comercialmente disponível (2,48 g, 15,75 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(3,82 g, 73%). MS (ISP) 349,2 [(M+H)+] e 351 [(M+2+H)+].
Exemplo E.95
2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-metil-piridina [001208] O composto do título foi preparado de 2-bromo-6-(4-clorofenil)-4-metil-piridina (exemplo A.22) (0,94 g, 3,0 mmols) e 4-iodoimidazol comercialmente disponível (0,71 g, 3,3 mmols) de acordo com
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163/383 o procedimento geral IVa. Obtido como uma goma amarela (0,213 g, 18%). MS (ISP) 396,0 [(M+H)+].
Exemplo E.96 6'-Bromo-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [001209] O composto do título foi preparado de 2-iodo-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.58) (5,81 g, 16 mmols), nBuLi/ZnBr2 e 2,6-dibromopiridina comercialmente disponível (5,31 g, 22,4 mmols) de acordo com Tetrahedron Letters 1996, 37(15), 2537 e o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido branco (2,34 g, 37%). MS (ISP) 393,0 [(M+H)+] e 395,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.97
2-Cloro-4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina [001210] O composto do título foi preparado de 2-iodo-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.58) (2,55 g, 7,0 mmols), iPrMgCl/ZnCl2 e 2,4-dicloropirimidina comercialmente disponível (1,08 g, 7,21 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido marrom-claro (0,896 g, 37%). MS (ISP) 350,3 [(M+H)+] e 352 [(M+2+H)+].
Exemplo E.98
2-Iodo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila [001211] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E.27) (0,403 g, 1,0 mmols) de acordo com o procedimento geral Ia a d de preparação de iodetos. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,436 g, 88%). MS (ISP) 495,1 [(M+H)+].
Exemplo E.99 2'-Cloro-4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinila [001212] O composto do título foi preparado de éster 4-(3-metóxi-4trifluorometil-fenil)-6-metil-piridin-2-ílico de ácido triflúormetanossulfônico (exemplo A.59) (2,0 g, 5,0 mmols) e ácido borônico
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164/383 de 2-cloropiridina comercialmente disponível (0,758 g, 5,0 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido esbranquiçado(1,50 g, 82%). MS (ISP) 379,2 [(M+H)+] e 381 [(M+2+H)+].
Exemplo E.100 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001213] O composto do título foi preparado de 2-iodo-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.4) (0,900 g,
2,15 mmols), n-BuLi/ZnBr2 e 2,6-dibromopiridina comercialmente disponível (0,510 g, 2,15 mmols) de acordo com Tetrahedron Letters 1996, 37(15), 2537 e o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um óleo amarelo (0,658 g, 60%, 88% de pureza). MS (ISP) 447,8 [(M+H)+] e 450,0 [(M+2+H)+].
Exemplo E.101
2-(3-B ro mo-feni l)-4-(3,4-diflúo r-feni l)-6-trifluo ro metil-pi ri midina [001214] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diflúorfenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.46) (1,50 g, 5,1 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,23 g, 6,12 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,23 g, 58%). MS (EI) 416,0 [(M)+]; p.f. 103°C.
Exemplo E.102
2-(3-Bromo-fenil)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001215] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-flúorfenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.45) (1,50 g, 5,42 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,31 g, 6,52 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,17 g, 54%). MS (EI) 395,9, 397,9 [(M)+]; p.f. 111°C.
Exemplo E.103
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina
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165/383 [001216] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(4-flúorfenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.45) (1,5 g, 5,42 mmols) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (1,02 g, 6,48 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido marrom-claro (0,49 g, 26%). MS (ISP) 354,2 [(M+H)+]; p.f. 138,5°C.
Exemplo E.104
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001217] O composto do título foi preparado de 2-cloro-6-(3,4-diflúorfenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.46) (1,5 g, 5,09 mmols) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,96 g,
6,1 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido marrom-claro (0,51 g, 27%). MS (ISP) 372,0 [(M+H)+]; p.f. 151,5°C.
Exemplo E.105
2-(3-Bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001218] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.60) (1,50 g,
4,35 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (0,96 g, 4,78 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,23 g, 61%). MS (EI) 466,0 [(M)+]; p.f. 109°C.
Exemplo E.106
2-(3-Bromo-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001219] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(2,4-dicloro4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.61) (1,50 g, 4,58 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,01 g, 5,03 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (1,26 g, 61%). MS (EI) 447,9 [(M)+]; p.f.
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166/383
124,5°C.
Exemplo E.107
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001220] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.61) (1,50 g,
4,35 mmols) e ácido 2-cloro-piridina-4-borônico comercialmente disponível (0,75 g, 4,8 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido vermelho-claro (0,64 g, 35%). MS (ISP) 422,0 [(M+H)+]; p.f. 146°C.
Exemplo E.108
2-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001221] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.10) (0,99 g,
2,14 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,35 g, 36%). MS (EI) 447,1 [(M)+]; p.f.
145,5°C.
Exemplo E.109
2-(3-Bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina [001222] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.6) (1,79 g, 5,19 mmols) e ácido 3-bromo-benzeno-borônico comercialmente disponível (1,15 g, 5,73 mmols) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido branco (0,94 g, 39%). MS (EI) 464,0, 466,0 [(M)+]; p.f. 111°C.
Exemplo F.1
N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2sulfonamida
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167/383 [001223] A uma solução agitada de 5-bromo-N-terc-Butil-tiofeno-2sulfonamida comercialmente disponível (16,9 g, 56,7 mmols) e borato de tri-isopropila comercialmente disponível (39,4 g, 0,21 mol) em THF (500 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C butil-lítio (1,6 M em hexano, 131 mL, 0,21 mol) de uma maneira que a temperatura não excedesse -65°C. A mistura foi deixada agitar durante 3 horas a -78°C e posteriormente água (500 mL) foi adicionada gota a gota a -20°C. As camadas foram separadas, a fase de água foi extraída com éter dietílico (4 x 200 mL) e posteriormente HCl a 2N foram adicionados (120 mL). A camada de água acídica foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e evaporadas para produzir uma goma marrom-clara (12,3 g, 83%), que foi dissolvida em tolueno (400 mL). Pinacol (16,6 g, 0,14 mol) e ácido p-toluenossulfônico (0,27 g, 1,41 mmols) foram adicionados, a mistura reacional foi aquecida sob condições de refluxo durante 3 horas e evaporada para produzir um óleo marrom-claro. Hexano (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com hexano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(9,3 g, 57%). MS (EI) 345,2 [(M)+]; p.f. 127°C.
Exemplo F.2 ácido 3-Sulfamoil-benzenoborônico [001224] Etapa 1) A uma solução agitada de éster de metildietanolamina de ácido 3-bromobenzenoborônico comercialmente disponível (5 g, 17,6 mmols) em THF (150 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M em hexano, 11,0 mL, 17,6 mmols) durante um período de 3 minutos a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida dióxido de enxofre gasoso (aproximadamente 7,5 g, 117 mmols) foi adicionado causando uma precipitação imediata e um aumento de 40°C em uma temperatura interna. A mistura foi deixada
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168/383 aquecer para ta e agitada durante 1 hora. O sulfinato de lítio precipitado foi isolado por filtração sob nitrogênio, lavado com THF e seco em HV para fornecer como um sólido branco (5,1 g, pureza de 95%, 100% de produção) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 23052312).
[001225] Etapa 2) N-Clorossucinimida (1,015 g, 7,6 mmols) foi adicionado a uma suspensão do 3-(6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il)benzenossulfinato de lítio preparado acima (2 g, 7,27 mmols) em CH2Cl2 (14 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas em ta. Uma solução de 25% de hidróxido de amônio (1,09 mL, 14,5 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada novamente durante 2 horas em ta, em seguida completamente evaporada para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(1,38 g, 94%) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312). MS (ISP) 200,4 [(M-H) ].
Exemplo F.3 ácido 3-Sulfamoil-piridina-5-borônico [001226] Etapa 1) uma mistura de ácido 3-bromopiridina-5-borônico [CAS-no. 452972-09-7] (10 g, 50 mmols) e N-metildietanolamina (5,9 g, 50 mmols) em tolueno (50 mL) foi agitada a 23°C durante 24 horas, em seguida totalmente evaporada, triturada com heptano para fornecer 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocano (14,1 g, 100%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 285,0 [(M+H)+].
[001227] Etapa 2) A uma solução agitada do 2-(5-bromo-piridin-3-il)-
6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocano descrito acima (5 g, 17,6 mmols) em THF (150 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M em hexano, 11,0 mL, 17,6 mmols) durante um período de 3 minutos a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida dióxido de enxofre gasoso (aproximadamente 7,5 g, 117 mmols) foi adicionado causando uma precipitação imediata e um aumento de 40°C em uma temperatura interna. A mistura foi deixada aquecer para ta e agitada
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169/383 durante 1 hora. O sulfinato de lítio precipitado foi isolado por filtração sob nitrogênio, lavado com THF e seco em HV para fornecer como um sólido branco (5,5 g, pureza de 88%, 100% de produção) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312).
[001228] Etapa 3) N-Clorossucinimida (0,937 g, 7,01 mmols) foi adicionado a uma suspensão do 5-(6-metil-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il)piridina-3-sulfinato de lítio preparado acima (2 g, 7,24 mmols) em CH2Cl2 (14 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas em ta. Uma solução de 25% de hidróxido de amônio (1,00 mL, 13,4 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada novamente durante 2 horas em ta, em seguida completamente evaporada para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(1,28 g, 88%) (de acordo com Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2305-2312). MS (ISP) 201,4 [(M-H) ].
Exemplo F.4 ácido 3-(2,2-Dimetil-propiloxissulfonil)-benzenoborônico [001229] Etapa 1) éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3-Bromobenzenossulfônico: cloreto de 3-bromobenzenossulfonila comercialmente disponível (10 g, 39 mmols) e 2,2-dimetil-1-propanol (5,18 g, 59 mmols) foram resfriados para 10°C, em seguida piridina (6,3 mL, 78 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e ácido cítrico (5%), a camada de acetato de etila foi lavada com solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados para fornecer o éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3bromo-benzenossulfônico (11,48 g, 96%) como um sólido esbranquiçado, que foi utilizado sem outra purificação.
[001230] Etapa 2) A uma solução do éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3-bromo-benzenossulfônico preparado acima (9,83 g, 32 mmols) e borato de tri-isopropila (13,4 mL, 58 mmols) em THF (45 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 20 mL, 32 mmols) mantendo
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170/383 a temperatura interna abaixo de -65°C. Agitação foi continuada a 78°C durante 1 hora, em seguida mais n-BuLi (4,0 mL, 6,4 mmols) foi adicionado e agitação foi continuada a -78°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi saciada com solução de H2SO4 a 1 M (40 mL), deixada rapidamente (banho de água) aquecer para aproximadamente 20°C e agitada durante 10 minutos, diluída com EtOAc, camadas foram separadas, camadas orgânicas lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como sólido branco (9,00 g, 103%). MS (ISN) 271,4 [(M-H)-].
Exemplo F.5 ácido 2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-piridina-4-borônico [001231] Etapa 1) 4-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina: À 2amino-4-bromopiridina comercialmente disponível (3,254 g, 19 mmols) e acetonilacetona (2,5 mL, 21 mmols) em tolueno (40 mL) foi adicionado mono-hidrato ácido p-toluenossulfônico (36 mg, 1 % em mol) e refluxado durante 1 hora, em seguida uma armadilha Dean Stark foi instalada e refluxada durante mais 1 hora. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo extraído três vezes com acetato de etila e solução de NaHCOa saturada, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e os solventes foram evaporados para obter um líquido marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano e acetato de etila para fornecer a 4-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina (2,30 g, 50%) como um líquido amarelo. MS (ISP) 251,1 [(M+H)+] e 253,0 [(M+2+H)+].
[001232] Etapa 2) A uma solução do 4-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1il)-piridina preparado acima (1,95 g, 7,77 mmols) e borato de triisopropila (2,68 mL, 11,6 mmols) em THF (40 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 4,85 mL, 7,77 mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. Agitação foi continuada a -78°C
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1'711383 durante 1 hora, em seguida mais borato de tri-isopropila (2,68 mL, 11,6 mmols) e n-BuLi (4,85 mL, 7,77 mmols) foram adicionados e agitação foi continuada a -78°C durante 1 hora. A mistura reacional foi saciada com solução de NaH2PO4 a 1 M, deixada rapidamente (banho de água) aquecer para aproximadamente 20°C e agitada durante 10 minutos, diluída com EtOAc, camadas foram separadas, camada orgânica lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como uma espuma amarela (2,1 g, 100%, 80% de pureza), que foi utilizada sem outra purificação. MS (ISN) 215,3 [(M-H)-].
Exemplo F.6
N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamida [001233] Etapa 1) 3-(6-Bromo-piridin-2-il)-N-terc-Butil- benzenossulfona-mida: uma mistura de ácido 3-(terc-butilsulfamoil)- benzenoborônico comercialmente disponível (5,142 g, 20 mmols), 2,6dibromopiridina comercialmente disponível (14,2 g, 60 mmols) e
Pd(PPha)4 (1,156 g, 5 % em mol) em DME (80 ml) e carbonato de sódio aquoso (1 M, 40 ml, 40 mmols) foi agitada a 90°C sob atmosfera de argônio durante 18 horas. A mistura reacional foi extraída com água e acetato de etila, as camadas orgânicas secadas sobre MgSO4, filtradas e os solventes evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etila para fornecer a 3-(6bromo-piridin-2-il)-N-terc-Butil-benzenossulfonamida (6,60 g, 89%) como um sólido amarelo. MS (ISP) 369,1 [(M+H)+] e 371,0 [(M+2+H)+]. [001234] Etapa 2) uma mistura da 3-(6-bromo-piridin-2-il)-N-tercButil-benzenossulfonamida descrita acima (4,6 g, 12 mmols), hexabutildistanano (9,9 ml, 19 mmols) e Pd(PPha)4 (144 mg, 1 % em mol) em tolueno (135 ml) foi agitada a 80°C durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o produto bruto diretamente purificado por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etila para fornecer o composto
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172/383 do título (1,66 g, 23%) como um óleo amarelo. MS (ISP) 580,7 [(M+H)+].
Exemplo F.7 acetato de 6-(3-terc-Butilsulfamoil-fenil)-piridina-2-carboxamidínio [001235] A uma mistura de 6-(3-terc-butilsulfamoil-fenil)-N-hidróxipiridina-2-carboxamidina (exemplo C.7) (830 mg, 2,38 mmols) em ácido acético (10 ml) a 23°C foi adicionado anidrido acético (0,34 ml, 3,57 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 10 minutos, em seguida 10% de Pd sobre carvão vegetal (84 mg, 0,79 mmol) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada (0,1 MPa (1 bar) de hidrogênio) a 23°C durante 24 horas. O catalisador foi filtrado, lavado com ácido acético e os solventes foram evaporados para fo rnecer o composto do título (1,38 g, 148%, contém excesso de ácido acético ) como um óleo amarelo-claro, que foi utilizado sem outra purificação (cf. Synth. Commun. 1996, 26(23), 4351). MS (ISP) 333,1 [(M+H)+].
Exemplo G.1
2-(4-Tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina [001236] A uma solução agitada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.68) (0,48 g, 1,0 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,27 g, 42%) como um
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1'731383 óleo amarelo-claro. MS (ISP) 649,2 [(M+H)+].
Exemplo G.2
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidina [001237] A uma solução agitada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.70) (0,45 g, 1,0 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,29 g, 47%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 615,3 [(M+H)+].
Exemplo G.3 4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-pirimidina [001238] A uma solução agitada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.69) (0,40 g, 1,0 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropilmagnésio (1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/
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174/383 heptano) para produzir o composto do título (0,47 g, 84%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 561,2 [(M+H)+].
Exemplo G.4
4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-pirimidina [001239] A uma solução agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.75) (0,43 g, 1,0 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropilmagnésio (1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,55 g, 92%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 593,2 [(M+H)+].
Exemplo G.5
4-Metil-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001240] A uma solução agitada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-metil-6(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.71) (0,43 g, 1,0 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropilmagnésio (1M em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,43 g, 1,33 mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi nova
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1'751383 mente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,55 g, 93%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 595,3 [(M+H)+].
Exemplo G.6
4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidina [001241] A uma solução agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.74) (1,46 g, 3,0 mmols) em THF (21 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M em THF, 3,6 mL, 3,6 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (1,27 g, 3,9 mmols) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (70 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificada por cromatografia rápida em alox (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,47 g, 24%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 649,2 [(M+H)+].
Exemplo G.7
4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6trifluorometil-pirimidina [001242] A uma solução agitada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-(3metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.73) (1,49 g, 3,0 mmols) em THF (21 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M em THF, 3,6 mL, 3,6 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (1,27 g, 3,9 mmols) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (70 mL) e extraída com
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1'761383 acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em alox (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,33 g, 17%) como um óleo marrom-claro. MS (ISP) 663,3 [(M+H)+].
Exemplo G.8
4-(4-Clo ro-3-meti l-feni l)-6-metil-2-(4-tri butilestananil-i midazol-1 -i l)pirimidina [001243] A uma solução agitada de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.76) (1,03 g, 2,51 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M em THF, 3,05 mL, 3,05 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (1,14 g, 3,5 mmols) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em alox (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (1,19 g, 83%) como um óleo amarelo. MS (ISP) 575,3 [(M+H)+].
Exemplo G.9 ácido 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico [001244] A uma solução de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.21) (4,00 g, 10,2 mmols) e borato de tri-isopropila (2,23 g, 11,8 mmols) em THF (60 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 6,50 mL, 10,4 mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. Agitação foi continuada a 78°C durante 45 minutos, novamente borato de tri-isopropila (1,11 g,
5,9 mmols) e n-BuLi (1,6 M em hexano, 3,25 mL, 5,2 mmols) foram
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177/383 adicionados e agitação foi continuada a -78°C durante 30 minutos. Uma solução aquosa a NaH2PO4«2H2O a 1 M foi adicionada, saturada com NaCl sólido e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (4,39 g, 96%). MS (ISP) 358,2 [(M+H)+]; p.f. 140°C (dec.).
Exemplo G.10 ácido 3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico [001245] A uma solução de 2-(3-bromo-fenil)-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.90) (1,23 g, 3,13 mmols) em TBME (80 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 3,2 mL, 5,0 mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de -60°C (aproximadamente 3 min), agitação foi continuada a -78°C durante 25 minutos, em seguida borato de tri-isopropila (1,5 mL, 6,27 mmols) foi adicionado rapidamente, causando a temperatura interna elevar-se até -60°C, agitação foi continuada a -78°C durante 20 minutos. A mistura foi saciada pela adição de solução de NaH2PO4«2H2O a 1M, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada aquecer para 0°C e agitada a 0°C durante 10 minutos, diluída com EtOAc e salmoura, extraída três vezes com EtOAc, seca as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como uma espuma marrom-claro (1,20 g, 70,5%, pureza: 65,8%), que foi utilizada sem outra purificação. MS (ISP) 358,2 [(M+H)+].
Exemplo G.11
2-(4-Tributilestananil-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-piridina [001246] A uma solução de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.23) (4,83 g, 10 mmols) em THF (50 mL) a 0°C foi rapidamente adicionado i-PrMgCl«LiCl (1 M em
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1'781383
THF, 11 mL, 11 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. em seguida BuaSnCl (3,25 mL, 12 mmols) foi adicionado, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada a 23°C durante 14 horas. Vertida em solução de NH4Cl saturada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por rápida cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc 4:1 forneceu um óleo amarelo (4,42 g, 62%, aproximadamente 90% puro). MS (ISP)
647,3 [(M+H)+].
Exemplo G.12 2-(4-Tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridina [001247] A uma solução de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.93) (1,2 g, 2,48 mmols) em THF (15 mL) a 0°C foi rapidamente adicionado i-PrMgCl«LiCl (1 M em THF, 3,0 mL, 3,0 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. em seguida BuaSnCl (0,94 mL, 3,48 mmols) foi adicionado, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada a 23°C durante 48 horas. Vertida em solução de NH4Cl saturada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna de alox (neutro) com heptano/ cloreto de metileno forneceu um óleo amarelo (1,7 g, 106%, aproximadamente 90% puro). MS (ISP) 648,3 [(M+H)+].
Exemplo G.13 4-(3,4-Diflúor-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidina [001248] A uma solução agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.78) (0,9 g, 2,0 mmols) em THF (14 ml) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto
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1'791383 de isopropil-magnésio (1M em THF, 2,44 ml, 2,44 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,87 g, 2,67 mmols) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,42 g, 34%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 616,9 [(M+H)+].
Exemplo G.14
4-(4-flúor-fenil)-2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidina [001249] A uma solução agitada de 4-(4-flúor-fenil)-2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.79) (0,87 g, 2,0 mmols) em THF (14 ml) foi adicionado a 0°C cloreto de lítio de cloreto de isopropil-magnésio (1M em THF, 2,44 ml, 2,44 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar durante 15 minutos a 0°C, cloreto de tributilestanho (0,87 g, 2,67 mmols) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, vertida em solução de cloreto de amônio saturada (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) para produzir o composto do título (0,69 g, 58%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 598,7 [(M+H)+].
Exemplo H.1 terc-butilamida de ácido 2-Cloro-tiazol-5-sulfônico [001250] A uma solução agitada de terc-butilamina comercialmente disponível (5,03 g, 68,8 mmols) em solução de NaHCO3 saturada (35
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180/383 mL) e acetato de etila (17 mL) foi adicionada a 0°C (banho de água gelada) uma solução de cloreto de 2-cloro-tiazol-5-sulfonila [CAS-N° 88917-11-7] (5,0 g, 22,9 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, acetato de etila (50 mL) foi adicionado seguido por extração. A camada de água foi novamente extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas co mbinadas foram lavadas com solução de HCl a 2N (40 mL) e salmoura (40 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas para produzir o composto do título (4,9 g, 84%) como um sólido amarelo. MS (ISN) 253,1 [(M-H)-], p.f. 75°C.
Exemplo H.2 (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfônico [001251] A uma solução de 2-amino-2-metil-1-propanol comercialmente disponível (478 mg, 5 mmols) e Et3N (0,75 mL, 5 mmols) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado em porções cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila [CAS-N° 65001-21-0] (de acordo com J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389) (1,28 g, 5 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 hora. A reação é preparada por neutralização com 5% de ácido cítrico, extraída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um sólido marrom-claro, que foi purificado por trituração com heptano/éter dietílico forneceu o composto do título como um sólido branco (1,25 g, 82%). MS (ISP) 309,2 [(M+H)+], 311,1 [(M+2+H)+]; p.f. 112°C.
Exemplo H.3
3-Bromo-N-metóxi-benzenossulfonamida [001252] A uma solução de cloridrato de metoxiamina comercialmente disponível (1,96 g, 23,4 mmols) e solução de Na2CO3 a 2 M (20 mL, 40 mmols) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de 3-bromobenzenossulfonila comercialmente disponível (2,5 g, 9,8 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas. A reação é
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181/383 diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um sólido marromclaro, que foi refluxado com NaOH a 1 M (10 mL) em dioxano (10 mL) durante 30 minutos para clivar produto dissulfonilado. Resfriado até a temperatura ambiente, diluído com água, extraído com EtOAc, camada orgânica lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um sólido marrom-claro, que foi purificado por trituração com heptano/éter dietílico forneceu o composto do título como um sólido amarelo-claro (1,30 g, 50%). MS (ISN) 264,0 [(M-H)-] e 266,0 [(M+2-H) ].
Exemplo H.4
3-Bromo-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida [001253] A uma solução de 2-amino-2-metil-1-propanol comercialmente disponível (8,91 g, 100 mmols) em dioxano (20 mL) a 5°C foi adicionado cloreto de 3-bromobenzenossulfonila comercialmente disponível (2,88 mL, 20 mmols) e a mistura foi vigorosamente agitada a 23°C durante 1 hora. Vertida em HCl a 1 N, diluída com EtOAc, fases separadas, camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido branco (5,47 g, 89%). MS (ISN) 306,1 [(M-H)-] e 308,2 [(M+2-H)]; p.f. 138°C.
Exemplo H.5 terc-butilamida de ácido 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico [001254] A uma solução agitada de terc-butilamina comercialmente disponível (3,76 mL, 35,5 mmols) em solução de NaHCOa saturada (30 mL) e acetato de etila (50 mL) foi adicionada a 0°C (banho de água gelada) uma solução de cloreto de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonila comercialmente disponível [CAS-N° 292138-59-1] (5,0 g, 21,5 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, acetato de etila (50 mL) foi adicionado seguido po r extração. A
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182/383 camada de água foi novamente extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl a 2N (40 mL) e salmoura (40 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas para produzir o composto do título (4,57 g, 79%) como um sólido amarelo. MS (ISN) 267,3 [(M-H)-].
Exemplo I,1 cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridi n-2-il}-benze nossulfo ni la [001255] 1) éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3-{4-[4-Trifluorometil6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina (exemplo E.6) (1,0 g, 2,5 mmols) e ácido 3-(2,2-dimetilpropiloxissulfonil)-benzenoborônico (exemplo F.4) (1,09 g, 4,0 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(1,28 g, 86%). MS (ISP) 595,7 [(M+H)+]; p.f. 168,5°C.
[001256] 2) Uma mistura agitada de éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin2-il}-benzenossulfônico (1,27 g, 2,13 mmols), 37% de HCl (12,5 ml) e dioxano (12,5 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 19 horas e evaporada até a secura. Éter dietílico (50 ml) foi adicionado ao produto bruto e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco para produzir cloridrato de ácido 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico como um sólido branco (1,08 g, 90%). MS (ISN) 524,0 [(M-H)-]; p.f. 407°C (dec.).
[001257] 3) Uma mistura agitada de cloridrato de ácido 3-{4-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfônico (0,14 g, 0,25 mmol), cloreto de tionila (2 ml) e N,Ndimetilformamida (1 gota) foi aquecida sob condições de refluxo durante 2 horas e evaporada até a secura para produzir o composto do título
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183/383 como um sólido amarelo-claro (0,145, 100%) que foi utilizado sem outra purificação. MS (EI) 543,1 [(M)+]; p.f. 171°C.
Exemplo I.2
Cloreto de 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]benzenossulfonila [001258] A uma suspensão de ácido 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfônico (exemplo 345) (2,0 g,
4,25 mmols) em DMF (20 mL) a 23°C foi adicionado cloreto de tionila (1,54 mL, 21,25 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas, em seguida adicionado novamente SOCb (1,54 mL, 21,25 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 hora. Diluída com EtOAc, vertida em solução de NaHCOa meio saturada gelada, fases separadas, camada orgânica lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou o composto do título como um sólido esbranquiçado(2,0 g, 98%), que foi utilizado sem outra purificação. MS (ISP) 489,2 [(M+H)+] e 491,1 [(M+2+H)+].
Exemplo I.3 cloreto de 3'-[4-T rifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfonila [001259] 1) éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3'-[4-Trifluorometil-6(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (1,35 g, 3,02 mmols) e ácido 3-(2,2-dimetilpropiloxissulfonil)-benzenoborônico (exemplo F.4) (1,31 g, 4,81 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (1,43 g, 80%). MS (ISP) 594,6 [(M+H)+]; p.f. 157°C.
[001260] 2) Uma mistura agitada de éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico (1,42 g, 2,39 mmols), solução de propanolato de sódio a 2M (3 ml, 6 mmols), 2-(dietilamino)-etantiol (0,37 g, 2,75 mmols) e dioxano
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184/383 (15 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 24 horas e evaporada. Água (40 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml). As camadas de água foram combinadas, acidificadas com HCl a 2N extraídas com acetato de etila (2 x 50 ml). As últimas duas camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas para produzir o ácido 3'-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico bruto como um sólido marrom (0,91 g, 51%). Cloreto de tionila (20 ml) e DMF (4 gotas) foram adicionados e a mistura agitada foi aquecida sob condições de refluxo durante 4 horas, evaporada e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para produzir o composto do título como um sólido marrom-claro (0,43 g, 33%). MS (ISP) 542,2 [(M)+]; p.f. 176°C.
Exemplos de Compostos de fórmula I de acordo com a invenção Exemplo 1
4-(4-Cloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-trifluorometil-pirimidina [001261] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (0,15 g, 0,5 mmol) e imidazol comercialmente disponível (0,034 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,063 g, 39%). MS (EI) 324,1 [(M)+]; p.f. 175°C.
Exemplo 2
3-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5il}-benzenossulfonamida [001262] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-Nhidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C.1) (0,16 g, 0,5 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-benzoico comercialmente disponível (0,1 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,1 g, 43%). MS (ISP) 482,1 [(M+H)+]; p.f. 273°C.
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Exemplo 3
2-Imidazol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001263] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.2) (0,16 g, 0,5 mmol) e imidazol comercialmente disponível (0,034 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,07 g, 39%). MS (EI) 358,0 [(M)+]; p.f. 162°C.
Exemplo 4
2-Pirrol-1-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001264] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.2) (0,16 g, 0,5 mmol) e pirrol comercialmente disponível (0,067 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,04 g, 22%). MS (EI) 357,0 [(M)+]; p.f. 120,5°C.
Exemplo 5
2-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001265] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.2) (0,16 g, 0,5 mmol) e 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina comercialmente disponível [CASN° 51746-85-1] (0,073 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,11 g, 49%). MS (ISP) 436,1 [(M)+]; p.f. 200,5°C.
Exemplo 6
4-(4-Clo ro-fenil)-2-pi rrol-1 -il-6-trifluoro metil-pi ri midina [001266] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (0,15 g, 0,5 mmol) e pirrol comercialmente disponível (0,067 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,12 g, 74%). MS (EI) 323,1 [(M)+]; p.f. 128,5°C.
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Exemplo 7
4-(4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001267] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (0,15 g, 0,5 mmol) e 3(1H-imidazol-4-il)-piridina comercialmente disponível [CAS-N° 5174685-1] (0,073 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,09 g, 45%). MS (EI) 401,1 [(M)+]; p.f. 228°C.
Exemplo 8
4- {5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3il}-piridin-2-ilamina [001268] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipiridina-4-carboxamidina (exemplo C.5) (0,11 g, 0,75 mmol) e ácido 4(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.1) (0,15 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,018 g, 9%). MS (ISP) 419,0 [(M+H)+]; p.f. 223,5°C.
Exemplo 9
5- {5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3il}-piridin-2-ilamina [001269] O composto do título foi preparado de 6-amino-N-hidróxinicotinamidina (exemplo C.3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.1) (0,15 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido marrom-claro (0,05 g, 24%). MS (ISP) 419,0 [(M+H)+]; p.f. 211°C.
Exemplo 10
3-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida [001270] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxamidina
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187/383 (exemplo C.2) (0,176 g, 0,5 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-benzoico comercialmente disponível (0,1 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,11 g, 42%). MS (ISN) 514,1 [(M-H)-]; p.f. 205°C.
Exemplo 11
5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina [001271] O composto do título foi preparado de 6-amino-N-hidróxinicotinamidina (exemplo C.3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.2) (0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,13 g, 24%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; p.f. 218,5°C.
Exemplo 12
4- {5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina [001272] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipiridina-4-carboxamidina (exemplo C.5) (0,11 g, 0,75 mmol) e ácido 4(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.2) (0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,13 g, 57%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; p.f. 223,5°C.
Exemplo 13
5- {1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol4-il}-piridin-2-ilamina [001273] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-
1- il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.1) (0,44 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)piridina comercialmente disponível (0,22 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,031
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188/383 g, 7%). MS (ISP) 451,0 [(M+H)+]; p.f. 286°C.
cloridrato de 5-{1-[4-T rifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina (1:2) [001274] O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCl e éter dietílico. Obtido como um sólido amarelo-claro. p.f. 305°C.
Exemplo 14
5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001275] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.2) (0,40 g,
1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,22 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,095 g, 23%). MS (ISP) 417,3 [(M+H)+]; p.f. 254°C.
cloridrato de 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina (1:2) [001276] O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCl e éter dietílico. Obtido como um sólido branco. p.f. 314°C.
Exemplo 15
4-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001277] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.2) (0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,026 g, 10%). MS (ISN) 514,2 [(M-H)-]; p.f. 302°C.
Exemplo 16
3-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4] oxa- diazol-3-il}-benzenossulfonamida
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189/383 [001278] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4(4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.2) (0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,099 g, 38%). MS (ISN) 514,1 [(M-H)-]; p.f. 204°C.
Exemplo 17
4- {5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3il}-benzenossulfonamida [001279] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.1) (0,15 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,038 g, 16%). MS (ISN) 480,1 [(M-H)-]; p.f. 289,5°C.
Exemplo 18
3-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3il}-benzenossulfonamida [001280] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.1) (0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,18 g, 75%). MS (ISN) 480,1 [(M-H)-]; p.f. 231°C.
Exemplo 19
5- {1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4il}-piridin-2-ilamina [001281] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-pirazol-1il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.11) (0,44 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan
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190/383
2-il)piridina comercialmente disponível (0,22 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,027 g, 6%). MS (ISP) 451,1 [(M+H)+]; p.f. 206°C.
Exemplo 20
5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina [001282] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidina (exemplo C.4) (0,115 g, 0,75 mmol) e ácido
4- (4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exem- plo D.2) (0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,14 g, 62%). MS (EI) 453,1 [(M)+]; p.f. 216°C.
Exemplo 21
5- {3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piridin-2-ilamina [001283] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C.2) (0,176 g, 0,5 mmol) e ácido 6-amino-nicotínico comercialmente disponível (0,07 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,055 g, 24%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; p.f. 205°C.
Exemplo 22
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5il}-piridin-2-ilamina [001284] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-Nhidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C.1) (0,16 g, 0,5 mmol) e ácido 6-amino-nicotínico comercialmente disponível (0,07 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,059 g, 28%). MS (ISP) 418,9 [(M+H)+]; p.f. 191°C.
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191/383
Exemplo 23
Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico [001285] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C.2) (0,176 g, 0,5 mmol) e ácido 2-Sulfamoil-tiofeno-5carboxílico comercialmente disponível [CAS-N° 7353-87-9] (0,104 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,12 g, 46%). MS (ISN) 520,1 [(M-H)-]; p.f.
258,5°C.
Exemplo 24
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico [001286] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-Nhidróxi-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxamidina (exemplo C.1) (0,16 g, 0,5 mmol) e ácido 2-Sulfamoil-tiofeno-5-carboxílico comercialmente disponível [CAS-N° 7353-87-9] (104 mg, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,085 g, 35%). MS (ISN) 486,1 [(M-H)]; p.f. 236,5°C.
Exemplo 25
4- (4-Cloro-fenil)-2-(4-piridin-4-il-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina [001287] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4-clorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.1) (0,15 g, 0,5 mmol) e 4(1H-imidazol-4-il)-piridina [CAS-N° 51746-87-3] (0,073 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido vermelho-claro (0,15 g, 76%). MS (ISP) 402,3 [(M+H)+]; p.f. 269°C.
Exemplo 26
5- {3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin2-ilamina [001288] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4
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192/383 trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,22 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,124 g, 54%). MS (ISP) 461,1 [(M+H)+]; p.f. 205°C.
Exemplo 27
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina [001289] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.4) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado (0,14 g, 66%). MS (ISP) 427,0 [(M+H)+]; p.f. 171°C.
Exemplo 28
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6-trifluorometilpirimidina [001290] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4piridinacarboxamidina comercialmente disponível [CAS-N° 1594-57-6] (0,103 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina2-carboxílico (exemplo D.1) (0,15 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,088 g, 44%). MS (ISP) 404,1 [(M+H)+]; p.f. 187,5°C.
Exemplo 29
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6-trifluorometilpirimidina [001291] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3piridinacarboxamidina disponível [CAS-N° 1594-58-7] (0,103 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.1) (0,15 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral
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193/383
V. Obtido como um sólido amarelo (0,092 g, 46%). MS (ISP) 404,4 [(M+H)+]; p.f. 168,5°C.
Exemplo 30
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila -6'- ilamina [001292] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.5) (0,185 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,18 g, 85%). MS (ISP) 428,0 [(M+H)+]; p.f. 227°C.
Exemplo 31
4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila -6'-ilamina [001293] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-
4- trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.6) (0,202 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,18 g, 80%). MS (ISP) 462,0 [(M+H)+]; p.f. 226°C.
Exemplo 32
5- {1-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol4-il}-piridin-2-ilamina [001294] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-
1- il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.7) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,64 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,031 g, 7%). MS (ISP) 433,3 [(M+H)+]; p.f. 253,5°C.
cloridrato de 5-{1-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 197/436
194/383
1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina (1:2) [001295] O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCl e éter dietílico. Obtido como um sólido esbranquiçado. p.f. 298,5°C.
Exemplo 33
2-(3-Piridin-3-il-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001296] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,22 g, 0,5 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,154 g, 69%). MS (ISP) 446,3 [(M+H)+]; p.f. 194°C.
Exemplo 34
4-(4-Cloro-fenil)-2-(3-piridin-3-il-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina [001297] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.4) (0,21 g, 0,5 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,12 g, 57%). MS (ISP) 412,3 [(M+H)+]; p.f. 162°C.
Exemplo 35
4- {5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001298] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 6-difluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.3) (0,16 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,096 g, 39%). MS (ISP) 498,3 [(M+H)+]; p.f. 307°C.
Exemplo 36
5- {5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina [001299] O composto do título foi preparado de 6-amino-N-hidróxiPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 198/436
195/383 nicotinamidina (exemplo C.3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 6difluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.3) (0,16 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,066 g, 30%). MS (ISP) 435,1 [(M+H)+]; p.f. 219°C.
Exemplo 37
2-Piridin-3-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001300] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.2) (0,33 g, 1,0 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,184 g,
1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,03 g, 8%). MS (ISP) 370,1 [(M+H)+]; p.f. 134°C.
Exemplo 38
4-Difluorometil-2-piridin-4-il-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001301] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4difluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.5) (0,31 g, 1,0 mmol) e ácido 4-piridinaborônico comercialmente disponível (0,184 g,
1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido vermelho-claro (0,086 g, 24%). MS (ISP) 352,3 [(M+H)+]; p.f. 132,5°C.
Exemplo 39
2- Piridin-4-il-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [001302] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo A.2) (0,33 g, 1,0 mmol) e ácido 4-piridinaborônico comercialmente disponível (0,184 g,
1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral IVb. Obtido como um sólido vermelho-claro (0,034 g, 9%). MS (ISP) 370,0 [(M+H)+]; p.f. 153,5°C.
Exemplo 40
3- {5-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-
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196/383 [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001303] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 6difluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.3) (0,16 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,12 g, 49%). MS (ISP) 498,3 [(M+H)+]; p.f. 217,5°C.
Exemplo 41
5-{3-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin2-ilamina [001304] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.8) (0,22 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,035 g, 16%). MS (ISP) 443,3 [(M+H)+]; p.f. 191°C.
Exemplo 42
2-[3-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-fenil]-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina [001305] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,45 g, 1,0 mmol) e 2,6-dimetil-4-iodo-piridina [CAS-N° 22282-67-3] (0,23 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral IVc. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,057 g, 12%). MS (ISP) 474,2 [(M+H)+]; p.f. 159°C.
Exemplo 43
5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2ilamina [001306] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.12) (0,14 g, 0,4
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197/383 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,088 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,045 g, 31%). MS (ISP) 363,1 [(M+H)+]; p.f. 206-208°C.
Exemplo 44
4- (4-Cloro-fenil)-6-metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pirimidina [001307] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.12) (0,14 g, 0,4 mmol) e ácido 3-piridil-borônico comercialmente disponível (0,049 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,027 g, 19%). MS (ISN) 346,1 [(M-H)-]; p.f. 179181°C.
Exemplo 45
5- {1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-pirimidin-2ilamina [001308] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.12) (0,28 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,04 g, 13%). MS (ISP) 364,0 [(M+H)+]; p.f. 264-266°C.
Exemplo 46
5-{1-[4-M eti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001309] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.13) (0,31 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,08 g, 26%). MS (ISP) 397,3 [(M+H)+]; p.f. 230-232°C.
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198/383
Exemplo 47
5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}pirimidin-2-ilamina [001310] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.13) (0,31 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)pirimidina comercialmente disponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,093 g, 29%). MS (ISP) 398,0 [(M+H)+1; p.f. 267-269°C.
Exemplo 48
4- Metil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [0013111 O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.13) (0,31 g, 0,8 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,16 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,012 g, 4%). MS (ISP) 382,3 [(M+H)+1; p.f. 208-210°C.
Exemplo 49
5- {1 -[4-(4-Clo ro-feni l)-6-ciclopropi l-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [0013121 O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo E.14) (0,30 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,08 g, 26%). MS (ISP) 389,3 [(M+H)+1; p.f. 220-222°C.
Exemplo 50
4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-pirimidina [0013131 O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo E.14) (0,15 g, 0,4
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 202/436
199/383 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,08 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,015 g, 10%). MS (ISP) 374,0 [(M+H)+]; p.f. 180-182°C.
Exemplo 51
5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}pirimidin-2-ilamina [001314] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropil-pirimidina (exemplo E.14) (0,30 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,093 g, 37%). MS (ISP) 390,3 [(M+H)+]; p.f. 238-240°C.
Exemplo 52
5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina [001315] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-
1- il)-4-(4-cloro-fenil)-pirimidina (exemplo E.15) (0,27 g, 0,8 mmol) e 2amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,18 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,083 g, 30%). MS (ISP) 349,3 [(M+H)+]; p.f. 188-190°C.
Exemplo 53 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol4-il}-piridin-2-ilamina [001316] O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.16) (0,90 g, 1,86 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)piridina comercialmente disponível (0,491 g, 2,23 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,290 g, 34%). MS (ISP) 451,1 [(M+H)+]; p.f. 262°C.
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200/383
Exemplo 54
5-{1-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001317] O composto do título foi preparado de 2-ciclopropil-6-(4iodo-imidazol-1-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.17) (1,0 g, 2,2 mmols) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,628 g, 2,85 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,180 g, 46%). MS (ISP) 422,2 [(M+H)+1; p.f. 233-235°C.
Exemplo 55
2-Imidazol-1-il-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [0013181 O composto do título foi obtido como um sub-produto na preparação de exemplo E.18. Obtido como um sólido branco (0,08 g, 21%). MS (ISP) 304,1 [(M+H)+1; p.f. 158-160°C.
Exemplo 56
5-{1-[6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001319] O composto do título foi preparado de 2-(4-cloro-fenil)-6-(4iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina (exemplo E.19) (1,35 g, 3,0 mmols) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,792 g, 3,6 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,750 g, 60%). MS (ISP) 416,3 [(M+H)+1 e 418 [(M+2+H)+1; p.f. 196°C (dec.). cloridrato de 5-{1-[6-(4-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-piridin-2-il1-1H- imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina (1:2) [0013201 O sal foi preparado por tratamento da base com MeOH-HCl e éter dietílico. Obtido como um sólido branco. p.f. >255°C.
Exemplo 57 2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina [0013211 O composto do título foi preparado de 2-(4-cloro-fenil)-6-(4Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 204/436
201/383 iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-piridina (exemplo E.19) (0,45 g, 1,0 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,32 g,
2,6 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,011 g, 3%). MS (ISP) 401,2 [(M+H)+] e 403 [(M+2+H)+].
Exemplo 58
5-{1-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001322] O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.18) (0,33 g, 0,77 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,203 g, 0,92 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,100 g, 33%). MS (ISP) 396,1 [(M+H)+]; p.f. 224-226°C.
Exemplo 59
2-(3-Piridin-3-il-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001323] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.20) (0,525 g, 1,0 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,16 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,083 g, 19%). MS (ISP) 445,2 [(M+H)+]; p.f. 164-166°C.
Exemplo 60
5-{3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina [001324] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.20) (0,525 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,286 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,10 g, 22%). MS (ISP) 460,2 [(M+H)+]; p.f. 170-172°C.
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202/383
Exemplo 61
2-Metil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001325] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.21) (0,392 g, 1,00 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,122 g, 0,99 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 27%). MS (ISP) 391,1 [(M+H)+]; p.f. 89-106°C.
Exemplo 62
5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina [001326] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.21) (0,300 g, 0,77 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,219 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como uma espuma branca (0,15 g, 48%). MS (ISP) 406,2 [(M+H)+]; p.f. 68-90°C.
Exemplo 63 2-Ciclopropil-6-(3-piridin-3-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001327] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.22) (0,392 g,
0,72 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,115 g, 0,93 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,120 g, 40%). MS (ISP) 417,3 [(M+H)+]; p.f. 100-104°C.
Exemplo 64
5-{3-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina [001328] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.22) (0,30 g, 0,55 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,219 g, 0,94 mmol) de acordo com o pro
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 206/436
203/383 cedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,250 g, 80%). MS (ISP) 432,3 [(M+H)+]; p.f. 130-135°C.
Exemplo 65
5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4il}-piridin-2-ilamina [001329] O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.23) (0,525 g, 1,09 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,286 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,148 g, 33%). MS (ISP) 450,2 [(M+H)+]; p.f. 245-247°C.
Exemplo 66
5- {1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4il}-pirimidin-2-ilamina [001330] O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.23) (0,525 g, 1,09 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)pirimidina comercialmente disponível (0,287 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,100 g, 24%). MS (ISP) 451,1 [(M)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 67
6- Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3';5',3]terpiridin-6-ilamina [001331] O composto do título foi preparado de 5'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila (exemplo E.24) (0,15 g, 0,38 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,092 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,085 g, 54%). MS (ISP) 407,2 [(M+H)+]; p.f. 161-177°C.
Exemplo 68
5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila -5'-il]-pirimidin-2- ila
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 207/436
204/383 mina [001332] O composto do título foi preparado de 5'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila (exemplo E.24) (0,15 g, 0,38 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,093 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,035 g, 22%). MS (ISP) 408,3 [(M+H)+]; p.f. 248-252°C.
Exemplo 69
6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3';5',3]terpiridin-6-ilamina [001333] O composto do título foi preparado de 5'-bromo-6ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila a (exemplo E.25) (0,15 g, 0,36 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina comercialmente disponível (0,087 g, 0,40 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 51%). MS (ISP) 433,3 [(M+H)+]; p.f. 207-209°C.
Exemplo 70
5- {3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2ilamina [001334] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.21) (0,150 g, 0,39 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,093 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,10 g, 64%). MS (ISP) 407,3 [(M+H)+]; p.f. 215-217°C.
Exemplo 71
6- Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2';6',3'']terpiridin-6''-ilamina [001335] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (0,150 g, 0,38 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,092 g, 0,42 mmol) de acordo com o pro
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 208/436
205/383 cedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 51%). MS (ISP) 407,3 [(M+H)+]; p.f. 208-211 °C.
Exemplo 72
5- [6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-pirimidin-2- ilamina [001336] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (0,150 g, 0,38 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,092 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 57%). MS (ISP) 407,3 [(M+H)+]; p.f. 219-222°C.
Exemplo 73
4-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]- benzenossulfonamida [001337] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (0,150 g, 0,38 mmol) e 4-(4,4,5,5-etrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzenossulfonamida comercialmente disponível [CAS-N° 214360-51-7] (0,142 g, 0,42 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,070 g, 44%). MS (ISP) 470,0 [(M+H)+]; p.f. 215-227°C. Exemplo 74 4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2',3]terpiridin-6-ilamina [001338] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila (exemplo E.27) (0,286 g, 0,75 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,234 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,343 g, 97%). MS (ISP) 461,3 [(M+H)+]; p.f. 194-196°C.
Exemplo 75
6- Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2',3]terpiridin-6-ilamina
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 209/436
206/383 [001339] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E.28) (0,300 g, 0,86 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,246 g, 1,26 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,140 g, 40%). MS (ISP) 407,2 [(M+H)+]; p.f. 172-190°C.
Exemplo 76
5- [6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil -2'-il]-pirimidin-2- ilamina [001340] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E.28) (0,300 g, 0,86 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,247 g, 1,26 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,110 g, 31%). MS (ISP) 408,3 [(M+H)+]; p.f. >245°C.
Exemplo 77
6- Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4';2',3'']terpiridin-6''-ilamina [001341] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-ciclopropil-
4- (4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila (exemplo E.29) (0,300 g, 0,80 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,229 g, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,060 g, 17%). MS (ISP) 433,1 [(M+H)+]; p.f. 172-174°C.
Exemplo 78
5- [6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-pirimidin-2ilamina [001342] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-ciclopropil4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila (exemplo E.29) (0,300 g, 0,80 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,230 g, 1,17 mmol) de acordo com o pro
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207/383 cedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,100 g, 28%). MS (ISP) 434,1 [(M+H)+]; p.f. 242-245°C.
Exemplo 79
2-Metil-6-(3-piridin-4-il-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001343] O composto do título foi preparado de éster 6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A.32) (0,250 g, 0,65 mmol) e ácido 3-piridin-4-ilbenzenoborônico [CAS-N° 337536-25-1] (0,143 g, 0,71 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,101 g, 40%). MS (ISP) 391,1 [(M+H)+]; p.f. 143-147°C.
Exemplo 80
5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2ilamina [001344] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4iodo-imidazol-1-il)-6-metil-piridina (exemplo E.30) (0,200 g, 0,51 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,122 g, 0,62 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,035 g, 19%). MS (ISP) 362,3 [(M+H)+] e 364 [(M+2+H)+]; p.f. 230-233°C.
Exemplo 81
4- (4-Cloro-fenil)-6-metil-[2,3';5',3]terpiridin-6-ilamina [001345] O composto do título foi preparado de 5'-bromo-4-(4-clorofenil)-6-metil-[2,3']bipiridinila (exemplo E.31) (0,600 g, 1,6 mmol) e 2amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,404 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,180 g, 29%). MS (ISP)
373,2 [(M+H)+] e 375 [(M+2+H)+]; p.f. 188-192°C.
Exemplo 82
5- {3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina [001346] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4
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208/383 (4-cloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E.32) (0,075 g, 0,20 mmol) e 2amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,051 g, 0,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,035 g, 45%). MS (ISP)
373,2 [(M+H)+] e 375 [(M+2+H)+]; p.f. 197-199°C.
Exemplo 83 amida de ácido 3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001347] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.20) (0,223 g, 0,5 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- benzenossulfonamida comercialmente disponível [CAS-N° 486422-08-6] (0,283 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,125 g, 43%). MS (ISP) 523,3 [(M+H)+]; p.f. 176179°C.
Exemplo 84
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila [001348] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.5) (0,185 g, 0,5 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,018 g, 9%). MS (ISP) 413,1 [(M+H)+]; p.f. 226°C.
Exemplo 85 4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila [001349] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.6) (0,202 g, 0,5 mmol) e ácido 3-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,013 g, 6%). MS (ISP) 447,0 [(M+H)+]; p.f. 247°C.
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209/383
Exemplo 86
4- [4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,4']bipiridinila [001350] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.5) (0,185 g, 0,5 mmol) e ácido 4-piridinaborônico comercialmente disponível (0,08 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,06 g, 29%). MS (ISP) 413,0 [(M+H)+]; p.f. 193°C.
Exemplo 87
5- {1-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina [001351] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.9) (0,24 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,038 g, 15%). MS (ISP) 495,3 [(M+H)+]; p.f. 266,5°C.
Exemplo 88 4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil 6'-ilamina [001352] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.10) (0,19 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,021 g, 9%). MS (ISP) 444,4 [(M+H)+]; p.f. 210°C.
Exemplo 89
4-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluo ro metil-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001353] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4- Sulfa
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210/383 moil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.4) (0,19 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,114 g, 41%). MS (ISP)
560,2 [(M+H)+]; p.f. 250,5°C.
Exemplo 90
5-{5-[4-(3-Etóxi-4-trifluo ro meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina [001354] O composto do título foi preparado de 6-amino-N-hidróxinicotinamidina (exemplo C.3) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(3-etóxi-4trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D. 4) (0,19 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,076 g, 31%). MS (ISP) 497,3 [(M+H)+]; p.f. 216°C.
Exemplo 91
3- {5-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001355] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.4) (0,19 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,05 g, 18%). MS (ISP) 560,0 [(M+H)+]; p.f. 227°C.
Exemplo 92
4- [4-(3-Etóxi-4-trifluo ro meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l][2,3']bipiridinil -6'-ilamina [001356] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)4-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E. 33) (0,224 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de
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211/383 acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amareloclaro (0,155 g, 61%). MS (ISP) 506,1 [(M+H)+]; p.f. 222°C.
Exemplo 93
5-{3-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}piridin-2-ilamina [001357] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.34) (0,25 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,157 g, 62%). MS (ISP) 505,3 [(M+H)+]; p.f. 208°C.
Exemplo 94
5-{1-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina [001358] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo 35) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,065 g, 28%). MS (ISP) 469,2 [(M+H)+]; p.f. 309°C.
Exemplo 95 N-(5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida [001359] Uma solução agitada de 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2-ilamina (exemplo 13) (0,314 g, 0,7 mmol) em anidrido de ácido acético (6 ml) foi aquecida a 120°C durante 1 hora. À mistura reacional resfriada foi adicionado éter dietílico (10 ml), o precipitado foi coletado por filtração e seco para produzir o composto do título como um sólido amareloclaro (0,29 g, 84%). MS (ISP) 493,3 [(M+H)+]; p.f. 314°C.
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Exemplo 96
5-{3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil}piridin-2-ilamina [001360] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.36) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,19 g, 79%). MS (ISP) 479,0 [(M+H)+1; p.f. 212°C.
Exemplo 97
5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil}-piridin-2ilamina [0013611 O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.37) (0,13 g,
0,29 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,083 g, 0,38 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,07 g, 52%). MS (ISP) 461,3 [(M+H)+1; p.f. 179°C.
Exemplo 98
4-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-[1,2,41oxadiazol-
3- il}-benzenossulfonamida [0013621 O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-21 (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.6) (0,17 g, 0,50 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,042 g, 16%). MS (ISP) 516,1 [(M+H)+1; p.f. 302,5°C.
Exemplo 99
3-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-[1,2,41oxadiazol-
3-il}-benzenossulfonamida
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213/383 [001363] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3Sulfamoil- benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.6) (0,17 g, 0,50 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,055 g, 21%). MS (ISP) 516,1 [(M+H)+]; p.f. 258°C.
Exemplo 100
5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-
3- il}-piridin-2-ilamina [001364] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidina (exemplo C.4) (0,114 g, 0,75 mmol) e ácido
4- (3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.6) (0,17 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,11 g, 49%). MS (ISP) 453,1 [(M+H)+]; p.f. 227°C.
Exemplo 101
5- [6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipirimidinil-2'-il]-piridin2-ilamina [001365] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipirimidinila (exemplo E.42) (0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,17 g). MS (ISP) 463,1 [(M+H)+]; p.f. 236,5°C.
Exemplo 102
5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001366] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.39) (0,22 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
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214/383 il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,022 g, 10%). MS (ISP) 451,1 [(M+H)+]; p.f. 282,5°C.
Exemplo 103
4- [4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil-6'ilamina [001367] O composto do título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.38) (0,20 g,
0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,15 g, 63%). MS (ISP) 462,1 [(M+H)+]; p.f. 224,5°C.
Exemplo 104
5- {1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4- il}-piridin-2-ilamina [001368] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-
1- il)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.40) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,096 g, 45%). MS (ISP) 431,2 [(M+H)+]; p.f. 276°C.
Exemplo 105
5- {3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin2-ilamina [001369] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.41) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,13 g, 60%). MS (ISP) 441,1 [(M+H)+]; p.f. 168,5°C.
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Exemplo 106
3- {5-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1[1,2,41oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001370] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.7) (0,16 g, 0,50 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,046 g, 19%). MS (ISP) 496,2 [(M+H)+1; p.f. 246°C.
Exemplo 107
5-{5-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1[1,2,41oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina [001371] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidina (exemplo C.4) (0,114 g, 0,75 mmol) e ácido
4- (4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exem- plo D.7) (0,16 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,11 g, 52%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)+1; p.f. 199,5°C.
Exemplo 108
4- [4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-[2,3'1bipiridinil6'-ilamina [0013721 O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metilfenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.43) (0,19 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,16 g, 72%). MS (ISP) 442,3 [(M+H)+1; p.f. 207°C.
Exemplo 109
5- {3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-fenil}-piridin-2-ilamina [0013731 O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4
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216/383 (4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.44) (0,18 g, 0,5 mmol) e 2amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,090 g, 48%). MS (ISP) 373,0 [(M+H)+]; p.f. 168,5°C.
Exemplo 110
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina [001374] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.44) (0,18 g, 0,5 mmol) e 2amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,055 g, 29%). MS (ISP)
374,1 [(M+H)+]; p.f. 228°C.
Exemplo 111
4-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol4-il}-fenilamina [001375] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.1) (0,22 g, 0,5 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom (0,032 g, 14%). MS (ISP) 450,1 [(M+H)+]; p.f. 270°C.
Exemplo 112
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinila -6'-ilamina [001376] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.45) (0,158 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,032 g, 17%). MS (ISP) 374,0 [(M+H)+]; p.f. 199°C.
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217/383
Exemplo 113
4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina [001377] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-
4- metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.46) (0,175 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,021 g, 10%). MS (ISP) 408,3 [(M+H)+]; p.f. 232°C.
Exemplo 114 {3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-4-il}metanol [001378] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,22 g, 0,5 mmol) e ácido 4-hidroximetil-fenil-borônico comercialmente disponível (0,09 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,199 g, 54%). MS (ISP) 475,1 [(M+H)+]; p.f. 171°C.
Exemplo 115
5- {3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-pirimidin-2ilamina [001379] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.47) (0,175 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,021 g, 10%). MS (ISP) 408,3 [(M+H)+]; p.f. 290°C.
Exemplo 116
5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina [001380] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 221/436
218/383 (4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.47) (0,197 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,097 g, 48%). MS (ISP) 407,3 [(M+H)+]; p.f. 224°C.
Exemplo 117
3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-4ilamina [001381] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,22 g, 0,5 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina comercialmente disponível (0,13 g, 0,59 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,174 g, 76%). MS (ISP) 460,3 [(M+H)+]; p.f. 186°C.
Exemplo 118
4- {5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}benzenossulfonamida [001382] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-2] (0,12 g, 0,55 mmol) e ácido 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo
D.8) (0,104 g, 0,37 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,025 g, 15%). MS (ISP) 462,4 [(M+H)+]; p.f. 326°C.
Exemplo 119
5- {3-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}piridin-2-ilamina [001383] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.49) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo
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219/383 com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,174 g, 73%). MS (ISP) 475,1 [(M+H)+]; p.f. 207°C.
Exemplo 120
5-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina [001384] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.48) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,084 g, 36%). MS (ISP) 465,3 [(M+H)+]; p.f. 290°C.
Exemplo 121
4-[4-(3-M eti l-4-trifluo ro meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l][2,3']bipiridinil-6'-ilamina [001385] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-
4- (3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E.50) (0,15 g, 0,36 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,103 g, 0,47 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,144 g, 84%). MS (ISP) 476,0 [(M+H)+]; p.f. 223°C.
Exemplo 122
5- {1-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol4-il}-piridin-2-ilamina [001386] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-
1- il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.51) (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,034 g, 17%). MS (ISP) 411,0 [(M+H)+]; p.f. 247,5°C.
Exemplo 123
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220/383
5-{1-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-
4- il}-pirimidin-2-ilamina [001387] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-
1- il)-4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.51) (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,022 g, 11%). MS (ISP) 412,4 [(M+H)+1; p.f. 248°C.
Exemplo 124
5- {3-[4-(3-M eti l-4-trifluo ro meti l-feni l)-6-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l1-feni l}pirimidin-2-ilamina [0013881 O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.49) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,186 g, 78%). MS (ISP) 476,1 [(M+H)+1; p.f. 244°C.
Exemplo 125
5-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1-1Himidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina [0013891 O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.48) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,168 g, 72%). MS (ISP) 466,1 [(M+H)+1; p.f. 297°C.
Exemplo 126
3- {5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-[1,2,41oxadiazol-3-il}benzenossulfonamida [0013901 O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3
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Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,16 g, 0,74 mmol) e ácido 4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.8) (0,14 g, 0,50 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,097 g, 42%). MS (ISP) 462,1 [(M+H)+]; p.f. 240,5°C.
Exemplo 127
5-{5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridin-2-ilamina [001391] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidina (exemplo C.4) (0,15 g, 1,0 mmol) e ácido
4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.8) (0,14 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,075 g, 38%). MS (ISP) 399,3 [(M+H)+]; p.f. 216,5°C.
Exemplo 128
4-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001392] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-2] (0,14 g, 0,65 mmol) e ácido 4(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.9) (0,175 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,147 g, 56%). MS (ISN) 528,3 [(M-H)-]; p.f. 261°C.
Exemplo 129
3-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida [001393] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,14 g, 0,65 mmol) e ácido 4(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.9) (0,175 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento ge
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222/383 ral V. Obtido como um sólido branco (0,15 g, 57%). MS (ISN) 528,3 [(M-H)-]; p.f. 223,5°C.
Exemplo 130
5-{5-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina [001394] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidina (exemplo C.4) (0,152 g, 1,0 mmol) e ácido
4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.9) (0,175 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,157 g, 67%). MS (ISP)
467,1 [(M+H)+]; p.f. 223°C.
Exemplo 131
4-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil6'-ilamina [001395] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-
4- metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.52) (0,11 g, 0,27 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,079 g, 0,36 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,021 g, 18%). MS (ISP) 422,1 [(M+H)+]; p.f. 188°C.
Exemplo 132
5- {3-[4-Metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin2-ilamina [001396] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.53) (0,11 g, 0,3 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,087 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,028 g, 22%). MS (ISP) 421,1 [(M+H)+]; p.f. 153°C.
Exemplo 133
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223/383
5-(3-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometilpirimidin-2-il}-fenil)-piridin-2-ilamina [001397] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.55) (0,273 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,20 g, 73%). MS (ISP) 559,2 [(M+H)+1; p.f. 220°C.
Exemplo 134
5-(1-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometilpirimidin-2-il}-1H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina [001398] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometilpirimidina (exemplo E.54) (0,268 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,056 g, 20%). MS (ISP) 549,2 [(M+H)+1; p.f. 285°C.
Exemplo 135
4-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometilpirimidin-2-il}-[2,3'1bipiridinil-6'-ilamina [0013991 O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.56) (0,25 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,21 g, 77%). MS (ISP) 560,0 [(M+H)+1; p.f. 223°C.
Exemplo 136 4-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-[1,2,41oxadiazol-3-il}benzenossulfonamida
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 227/436
224/383 [001400] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-4Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 4476-10-2] (0,16 g, 0,75 mmol) e ácido 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.10) (0,124 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,032 g, 15%). MS (ISN) 426,1 [(M-H) ]; p.f. 297°C.
Exemplo 137
5-{5-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin2-ilamina [001401] O composto do título foi preparado de 2-amino-N-hidróxipirimidina-5-carboxamidina (exemplo C.4) (0,152 g, 1,0 mmol) e ácido
4- (4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina-2-carboxílico (exemplo D.10) (0,124 g, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,024 g, 13%). MS (ISP) 365,3 [(M+H)+]; p.f. 258°C.
Exemplo 138
5- (3-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometilpirimidin-2-il}-fenil)-pirimidin-2-ilamina [001402] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.55) (0,273 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,19 g, 68%). MS (ISP) 560,2 [(M+H)+]; p.f. 250°C.
Exemplo 139
5-{1-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol4-il}-pirimidin-2-ilamina [001403] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(3-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.57) (0,22 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan
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2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,106 g, 47%). MS (ISP) 452,0 [(M+H)+]; p.f. 223°C.
Exemplo 140
5-{3-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin2-ilamina [001404] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.58) (0,2 g, 0,45 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,14 g, 68%). MS (ISP) 461,3 [(M+H)+]; p.f. 162°C.
Exemplo 141
4-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-[2,3']bipiridinil6'-ilamina [001405] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-
4- trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.59) (0,202 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,19 g, 81%). MS (ISP) 462,0 [(M+H)+]; p.f. 196°C.
Exemplo 142
5- {2-Metil-1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina [001406] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-2-metilimidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.60) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,11 g, 47%). MS (ISP) 465,3 [(M+H)+]; p.f. 285°C.
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Exemplo 143
5-{2-Metil-1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1Himidazol-4-il}-pirimidin-2-ilamina [001407] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-2-metilimidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.60) (0,23 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,135 g, 58%). MS (ISP) 466,3 [(M+H)+1; p.f. 286,5°C.
Exemplo 144
5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}pirimidin-2-ilamina [0014081 O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol-
1- il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.61) (0,16 g, 0,42 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,043 g, 26%). MS (ISP) 398,1 [(M+H)+1; p.f. 255,5°C.
Exemplo 145
5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}-piridin-
2- ilamina [0014091 O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.61) (0,16 g, 0,42 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,06 g, 36%). MS (ISP) 397,1 [(M+H)+1; p.f. 213°C.
Exemplo 146
4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-[2,3'1bipiridinil-6'-ilamina [0014101 O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 230/436
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4- (3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.63) (0,15 g, 0,43 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,12 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,11 g, 63%). MS (ISP) 408,4 [(M+H)+]; p.f. 205°C.
Exemplo 147
5- {3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina [001411] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.62) (0,2 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,11 g, 54%). MS (ISP) 407,4 [(M+H)+]; p.f. 170,5°C.
Exemplo 148
2-(3-Piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina [001412] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (0,16 g, 0,5 mmol) e 4-(1H-[1,2,4]-triazol-3-il)-piridina [CAS-N° 14803-99-7] (0,075 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,096 g, 44%). MS (ISP) 437,3 [(M+H)+]; p.f. 248°C.
Exemplo 149
2-(3-Piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina [001413] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo A.2) (0,16 g, 0,5 mmol) e 3-(1H-[1,2,4]-triazol-3-il)-piridina [CAS-N° 23195-63-3] (0,075 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido marrom-claro (0,095 g, 44%). MS (ISP) 437,3
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228/383 [(M+H)+]; p.f. 190°C.
Exemplo 150
5-{2-Metil-1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4- il}-piridin-2-ilamina [001414] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-2-metilimidazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.64) (0,2 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,11 g, 55%). MS (ISP) 411,0 [(M+H)+]; p.f. 227,5°C.
Exemplo 151
5- {1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}piridin-2-ilamina [001415] O composto do título foi preparado de 2-(3-cloro- [1,2,4]triazol-1-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo
E.65) (0,17 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,032 g, 16%). MS (ISP) 398,1 [(M+H)+]; p.f. 244°C.
Exemplo 152
5-{1-[4-Isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001416] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.66) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,125 g, 59%). MS (ISP) 425,3 [(M+H)+]; p.f. 274,5°C.
Exemplo 153
5-{1-[4-Isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 232/436
229/383 pirimidin-2-ilamina [001417] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-imidazol1-il)-4-isopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.66) (0,21 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)pirimidina comercialmente disponível (0,14 g, 0,65 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,052 g, 24%). MS (ISP) 426,1 [(M+H)+]; p.f. 277°C.
Exemplo 154
5-{5-Metil-1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina [001418] O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-5-metilimidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.67) (0,25 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,13 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,12 g, 50%). MS (ISP) 465,1 [(M+H)+]; p.f. 252°C.
Exemplo 155 terc-butilamida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico [001419] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,45 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,48 g, 83%). MS (ISP) 580,3 [(M+H)+]; p.f. 200°C.
Exemplo 156
N-terc-Butil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001420] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.6) (0,404
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230/383 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,51 g, 88%). MS (ISP)
581,3 [(M+H)+]; p.f. 211°C.
Exemplo 157
Amida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001421] A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico (exemplo 155) (0,38 g, 0,65 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,31 g, 90%). MS (ISN) 522,3 [(M-H) ]; p.f. 267°C.
Exemplo 158
3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001422] A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida (exemplo 156) (0,4 g, 0,69 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,31 g, 90%). MS (ISN) 523,7 [(M-H)-]; p.f.
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231/383
237°C.
Exemplo 159
4-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol4-il}-benzenossulfonamida [001423] 1) N-terc-Buti l-4-{1 -[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de
2- (4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirimidina (exemplo E.68) (0,48 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(tercbutilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,043 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001424] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,043 g) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (2 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,029 g, 6%). MS (ISP) 514,3 [(M+H)+1; p.f. 292°C.
Exemplo 160
3- {1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-1H-imidazol-
4- il}-benzenossulfonamida [001425] 1) N-terc-Buti l-3-{1 -[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)pirimidin-2-il1-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina (exemplo E.68) (0,73 g, 1,5 mmol) e ácido 3-(tercbutilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido
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232/383 marrom-claro (0,128 g), que foi subsequentemente desprotegido. [001426] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,128 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,079 g, 10%). MS (ISP) 514,3 [(M+H)+]; p.f. 198°C.
Exemplo 161
Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001427] 1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,45 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g,
1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,44 g), que foi subsequentemente desprotegido. [001428] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,44 g) em diclorometano (7 mL) foi adicionado TFA (7 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,2 g, 38%). MS (ISN) 528,0 [(MH)-]; p.f. 204°C.
Exemplo 162
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233/383 terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001429] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.6) (0,404 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,24 g, 41%). MS (ISN) 585,2 [(M-H)’]; p.f. 237°C.
Exemplo 163
Amida de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001430] 1) amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina (exemplo E.68) (0,73 g, 1,5 mmol) e N-terc-Butil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,62 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,43 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001431] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,43 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,062 g, 8%). MS (ISN)
518,3 [(M-H)’]; p.f. 281°C.
Exemplo 164
Amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2
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234/383 il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001432] A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-
2- il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 162) (0,2 g, 0,34 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,12 g, 67%). MS (ISN) 529,3 [(M-H) ]; p.f. 262°C.
Exemplo 165 terc-Butilamida de ácido 3’-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-bifenil-3-sulfônico [001433] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.47) (0,39 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,4 g, 76%). MS (ISP) 526,3 [(M+H)+]; p.f. 163°C.
Exemplo 166
Amida de ácido 3’-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico [001434] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4-(4cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.44) (0,11 g, 0,3 mmol) e ácido
3- (terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,09 g, 0,35 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,16 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001435] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,16 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura rea
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235/383 cional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,083, 63%). MS (ISP)
436,1 [(M+H)+]; p.f. 221°C.
Exemplo 167
Amida de ácido 3’-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-
3-sulfônico [001436] A uma solução agitada e resfriada de terc-Butilamida de ácido 3’-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (exemplo 165) (0,3 g, 0,57 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,24 g, 90%). MS (ISP) 570,3 [(M+H)+]; p.f. 224,5°C.
Exemplo 168
3-{4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001437] 1) N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(2-cloropiridin-4-il)-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.46) (0,29 g, 0,83 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,26 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,23 g), que foi subsequentemente desprotegido.
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236/383 [001438] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida (0,23 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,081, 21%). MS (ISP) 471,5 [(M+H)+]; p.f. 218,5°C.
Exemplo 169 terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin2-i l]-feni l}-ti ofeno-2-sulfônico [001439] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.4) (0,414 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,22 g, 40%). MS (ISN) 550,2 [(M-H) ]; p.f. 197,5°C.
Exemplo 170
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001440] 1) terc-butila amida de ácido 5-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6- trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 4(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.5) (0,37 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,25 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001441] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butil amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}
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237/383 tiofeno-2-sulfônico (0,25 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,13 g, 26%). MS (ISN) 495,2 [(M-H)-]; p.f. 290°C.
Exemplo 171
Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Hi midazo l-4-i l}-tiofeno-2-sulfôni co [001442] 1) terc-butil amida de ácido 5-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometilpirimidina (exemplo E.70) (0,68 g, 1,5 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,62 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,52 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001443] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butil amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4il}-tiofeno-2-sulfônico (0,52 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido amareloclaro (0,045 g, 6%). MS (ISN) 484,2 [(M-H)-]; p.f. 284°C.
Exemplo 172
Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]
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238/383 fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001444] 1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.47) (0,39 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,16 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001445] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico (0,16 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ heptano) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,098 g, 21%). MS (ISP) 476,0 [(M+H)+]; p.f. 225°C.
Exemplo 173
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico [001446] 1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-cloro-fenil)-4-metilpirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromofenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.44) (0,36 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,14 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001447] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N
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239/383 terc-B uti l-5-{3-[6-(4-clo ro-feni l)-4-meti l-pi ri midin-2-i l]-feni l}-tiofeno-2sulfônico (0,14 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ heptano) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,087 g, 20%). MS (ISP) 442,4 [(M+H)+]; p.f. 227°C.
Exemplo 174
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001448] A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2sulfônico (exemplo 169) (0,175 g, 0,32 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,12 g, 75%). MS (ISN) 494,1 [(M-H)]; p.f. 226°C.
Exemplo 175
4-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001449] 1) N-terc-Butil-4-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil- pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(4cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E.70) (0,68 g, 1,5 mmol) e ácido 4-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico
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240/383 comercialmente disponível (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,26 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001450] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,26 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA 1(6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,073 g, 10%). MS (ISN) 478,0 [(M-H) ]; p.f. 324°C.
Exemplo 176
3-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001451] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(4-clorofenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.69) (0,40 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,39 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,103 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001452] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}- benzenossulfonamida (0,103 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipi
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241/383 tado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,046 g, 11%). MS (ISP) 426,0 [(M+H)+]; p.f. 275°C.
Exemplo 177
3-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001453] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil- pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(4cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E.70) (0,68 g, 1,5 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,34 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001454] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(4-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,34 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,24 g, 34%). MS (ISN) 478,0 [(M-H)-]; p.f. 225°C.
Exemplo 178
Amida de ácido 3’-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-
3-sulfônico [001455] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-Cloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.4) (0,41 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comerci
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242/383 almente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca (0,47 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001456] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,47 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,31 g, 63%). MS (ISN)
488,1 [(M-H)-]; p.f. 165°C.
Exemplo 179
3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001457] 1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.5) (0,37 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,41 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001458] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfônico (0,41 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1
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243/383 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,31 g, 63%). MS (ISN) 489,1 [(M-H)-]; p.f. 182°C.
Exemplo 180
4-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001459] 1) N-terc-Butil-4-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(4-clorofenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.69) (0,40 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,39 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,64 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001460] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,64 g) em diclorometano (7 mL) foi adicionado TFA (7 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,051 g, 12%). MS (ISP) 426,1 [(M+H)+]; p.f. 312°C.
Exemplo 181
Amida de ácido 2-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001461] 1) Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo G.1) (0,265 g, 0,41 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo H,1) (0,115 g, 0,45 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio
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244/383 (0,028 g, 0,024 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. A mistura foi vertida em solução de fluoreto de potássio saturada (5 mL), água (20 mL) foi adicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir N-terc-Butil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,081) como um sólido marrom-claro. P.f. 281°C.
[001462] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}tiazol-5-sulfonamida (0,075 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido marrom-claro (0,037 g, 18%). MS (ISN) 519,0 [(M-H)-]; p.f. 264°C.
Exemplo 182
Amida de ácido 2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001463] 1) Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo G.2) (0,28 g, 0,46 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo H,1) (0,128 g, 0,5 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,032 g, 0,028 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. A mistura foi vertida em solução de fluoreto de potássio saturada (5 mL), água (20 mL) foi adicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas
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245/383 orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSÜ4) e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir N-terc-Butil-2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,094) como um sólido marrom-claro. P.f. 261°C.
[001464] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5sulfonamida (0,088 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido marrom-claro (0,03 g, 14%). MS (ISN) 485,2 [(M-H)-]; p.f. 263°C.
Exemplo 183
4-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001465] 1) N-terc-Butil-4-{1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.71) (0,43 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,39 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,2 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001466] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[4metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,2 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (2 mL), éter dietílico e heptano foram adi
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246/383 cionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,075 g, 16%). MS (ISP) 460,1 [(M+H)+]; p.f. 323°C.
Exemplo 184
3-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001467] 1) N-terc-Butil-3-{1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-
2- il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de 2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.71) (0,43 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,39 g, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,19 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001468] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[4metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,19 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,13 g, 28%). MS (ISP) 460,2 [(M+H)+]; p.f. 186°C.
Exemplo 185
3- {1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001469] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(3-cloro-fenil)-4-trifluorometil- pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(3cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
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247/383
E.72) (0,68 g, 1,5 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,46 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,2 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001470] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(3-cloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,2 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,1 g, 14%). MS (ISP) 580,2 [(M+H)+]; p.f. 204,5°C.
Exemplo 186
5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001471] O composto do título foi preparado de 4-(3-cloro-fenil)-2-(4iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.72) (0,45 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,27 g, 65%). MS (ISP) 417,2 [(M+H)+]; p.f. 248°C.
Exemplo 187
5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}pirimidin-2-ilamina [001472] O composto do título foi preparado de 4-(3-cloro-fenil)-2-(4iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.72) (0,45 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o proce
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248/383 dimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,27 g, 65%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)+]; p.f. 281°C.
Exemplo 188
Amida de ácido 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Hi midazo l-4-i l}-tiofeno-2-sulfôni co [001473] 1) amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 4-(3-cloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil- pirimidina (exemplo E.72) (0,68 g, 1,5 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,62 g, 1,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,4 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001474] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(3-cloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,4 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,036 g, 5%). MS (ISP) 486,2 [(M+H)+]; p.f. 280°C.
Exemplo 189
3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001475] 1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparado de 4-(4cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.45) (0,32 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento
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249/383 geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,47 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001476] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- benzenossulfônico (0,47 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,2, 46%). MS (ISP) 437,1 [(M+H)+]; p.f. 224°C.
Exemplo 190
Amida de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001477] 1) N-terc-Butil-5-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfonamida foi preparada de 4-(4-clorofenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.69) (0,40 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,15 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001478] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-5-{1-[6(4-cloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2sulfonamida (0,15 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. No
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250/383 vamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu o composto do título como um sólido marrom-claro (0,01 g, 2%). MS (ISP) 432,3 [(M+H)+]; p.f. 281°C.
Exemplo 191
Amida de ácido 5-{1-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1Hi midazo l-4-i l}-tiofeno-2-sulfôni co [001479] 1) N-terc-Butil-5-{1-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfonamida foi preparada de 2-(4-iodoimidazol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.71) (0,43 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,08 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001480] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-5-{1-[4metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2sulfonamida (0,08 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu o composto do título como um sólido branco (0,014 g, 3%). MS (ISP) 466,1 [(M+H)+]; p.f. 277°C.
Exemplo 192
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}tiofeno-2-sulfônico [001481] 1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metilPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 254/436
251/383 pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 4-(4clo ro-feni l)-2-(2-clo ro-pi ridin-4-i l)-6-meti l-pirimidina (exemplo E.45) (0,22 g, 0,7 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,31 g, 0,9 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,12 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001482] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2sulfônico (0,12 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu o composto do título como um sólido branco (0,036 g, 12%). MS (ISP) 443,2 [(M+H)+]; p.f. 232,5°C.
Exemplo 193
Amida de ácido 3’-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico [001483] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.62) (0,39 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,54 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001484] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico
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252/383 (0,54 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu o composto do título como um sólido branco (0,16, 34%). MS (ISP) 470,1 [(M+H)+]; p.f. 206,5°C.
Exemplo 194
3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001485] 1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparada de 4-(3,4dicloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.63) (0,35 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,54 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001486] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}- benzenossulfônico (0,54 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico) produziu o composto do título como um sólido branco (0,175, 37%). MS (ISP) 471,2 [(M+H)+];
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253/383
p.f. 202,5°C.
Exemplo 195
Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-fenil}tiofeno-2-sulfônico [001487] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4metil-pirimidin-2-il1-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.62) (0,39 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,39 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001488] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il1-fenil}-tiofeno-2sulfônico (0,39 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ heptano) para produzir o composto do título como um sólido marromclaro (0,054 g, 11%). MS (ISP) 476,0 [(M+H)+1; p.f. 238°C.
Exemplo 196
Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il1-piridin-2il}-tiofeno-2-sulfônico [0014891 1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metilpirimidin-2-il1-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(2cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.63) (0,35 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,45 g, 1,3
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254/383 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,22 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001490] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno2-sulfônico (0,22 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,024 g, 5 %). MS (ISP) 477,1 [(M+H)+]; p.f. 267°C.
Exemplo 197
Amida de ácido 5-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001491] 1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[6-Metil-4-(4-triflúor-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(2cloro-piridin-4-il)-6-metil-4-(4-triflúor-fenil)-pirimidina (exemplo E.46) (0,35 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,21 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001492] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-triflúor-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2sulfônico (0,21 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A
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255/383 mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,073 g, 15%). MS (ISP) 477,1 [(M+H)+]; p.f. 263,5°C.
Exemplo 198
3- {1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001493] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(3,4dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.74) (0,37 g, 0,86 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,33 g, 1,29 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,23 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001494] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,23 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,18 g, 46%). MS (ISP) 460,1 [(M+H)+]; p.f. 210°C.
Exemplo 199
4- {1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001495] 1) N-terc-Butil-4-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2
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256/383 il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(3,4dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.74) (0,37 g, 0,86 mmol) e ácido 4-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,33 g, 1,29 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,2 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001496] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,2 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (3 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,13 g, 33%). MS (ISP) 460,1 [(M+H)+]; p.f. 282,5°C.
Exemplo 200
Amida de ácido 2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-tiazol-5-sulfônico [001497] 1) Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (exemplo G.3) (0,45 g, 0,80 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo H.1) (0,225 g, 0,88 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,056 g,
0,048 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. A mistura foi vertida em solução de fluoreto de potássio saturada (10 mL), água (40 mL) foi adicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) pa
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257/383 ra produzir N-terc-Butil-2-{1-[4-(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,1 g) como um sólido marromclaro.
[001498] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4(4-cloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5sulfonamida (0,1 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) para produzir o composto do título como um sólido marrom-claro (0,016 g, 5%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)+]; p.f. 255,5°C.
Exemplo 201
Amida de ácido 2-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001499] 1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (exemplo G.4) (0,55 g, 0,93 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo
H,1) (0,26 g, 1,0 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,064 g, 0,055 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. A mistura foi vertida em solução de fluoreto de potássio saturada (10 mL), água (40 mL) foi adicionada e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir N-terc-Butil-2-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-tiazol-5-sulfonamida (0,23 g) como um sólido marrom-claro.
[001500] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-2-{1-[4(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 261/436
258/383 sulfonamida (0,23 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) para produzir o composto do título como um sólido marrom-claro (0,028 g, 6%). MS (ISP) 467,1 [(M+H)+]; p.f.
230°C.
Exemplo 202
Amida de ácido 3’-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001501] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E.37) (0,40 g, 0,89 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,275 g, 1,07 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca (0,45 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001502] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3- sulfônico (0,45 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,34 g, 72%). MS (ISN)
522,2 [(M-H)-]; p.f. 241°C.
Exemplo 203
3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-
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259/383 benzenossulfonamida [001503] 1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.38) (0,4 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma marrom-clara (0,41 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001504] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfônico (0,41 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,28 g, 54%). MS (ISP) 523,1 [(M-H) ]; p.f. 247°C.
Exemplo 204
Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001505] 1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2(3-bromo-fenil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.37) (0,40 g, 0,89 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,40 g, 1,16 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca (0,45 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001506] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido N
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260/383 terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico (0,39 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,24 g, 51%). MS (ISN) 527,9 [(M-H) ]; p.f. 203°C.
Exemplo 205
Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001507] 1) amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.38) (0,405 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,45 g,
1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma marrom-clara (0,41 g), que foi subsequentemente desprotegida. [001508] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de terc- butila de ácido 5-{4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,41 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (4 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (THF/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido
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261/383 esbranquiçado(0,2 g, 38%). MS (ISN) 528,9 [(M-H)’]; p.f. 266°C.
Exemplo 206
Amida de ácido 3’-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico [001509] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3-metil 4-trifluorometilfenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina (exemplo E.49) (0,46 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(tercbutilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca (0,52 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001510] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico (0,52 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,29 g, 54%). MS (ISP) 536,2 [(M-H)’]; p.f. 205°C.
Exemplo 207
Amida de ácido 5-{3-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpi ri midin-2-i l]-feni l}-tiofeno-2-sulfônico [001511] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidina (exemplo E.49) (0,46 g, 1,0 mmol) e N-tercButil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida
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262/383 (exemplo F.1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,46 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001512] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4-trifluorometil-pirimidin2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,46 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,21 g, 38%). MS (ISN) 542,1 [(M-H)-]; p.f. 216°C.
Exemplo 208
Amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001513] 1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo G.6) (0,46 g, 0,71 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,23 g, 0,78 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,049 g, 0,042 mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, hexano (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco para produzir amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,34 g) como um sólido branco.
[001514] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]
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1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,34 g) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/ MeOH/ NH4OH 80:10:1) e cristalização (MeOH/ éter dietílico) para produzir o composto do título como um sólido amarelo-claro (0,23 g, 62%). MS (ISN) 520,3 [(M-H)-]; p.f. 282°C (dec.).
Exemplo 209
Amida de ácido 5-{1-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001515] 1) Uma mistura agitada de 4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-2(4-tri buti lestanani l-i midazo l-1 -i l)-6-trifluo ro meti l-pirimidina (exemplo
G.7) (0,33 g, 0,5 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,16 g, 0,55 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,035 g, 0,03 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, heptano (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco para produzir amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) como um sólido amareloclaro.
[001516] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/ MeOH/ NH4OH 80:10:1) e cristalização (MeOH/ éter dietílico) para produzir o composto do título como um sólido amarelo-claro (0,14 g, 52%). MS (ISN) 532,3 [(M-H)-]; p.f. 260°C.
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264/383 [001517] Exemplo 210
4-(4-Clo ro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfo ni l-fenil)-i midazol-1-il]-6-meti lpirimidina [001518] Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-fenil)-6-metil-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (exemplo G.3) (0,47 g, 0,84 mmol), 3-bromo-fenilmetil sulfona comercialmente disponível (0,22 g, 0,92 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,058 g, 0,05 mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. Hexano (10 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com heptano e seco para produzir o composto do título (0,33 g, 92%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISN) 423,3 [(M-H)-]; p.f. 233°C.
Exemplo 211
4-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001519] 1) N-terc-Butil-4-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de
4-(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.74) (0,485 g, 1,0 mmol) e ácido 4-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,08 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001520] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,08 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu
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265/383 tos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto foi novamente purificado por cristalização (diclorometano/ heptano/ MeOH) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,058 g, 11%). MS (ISN) 512,3 [(M-H)-]; p.f. 334°C.
Exemplo 212
4-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida [001521] 1) N-terc-Butil-4-{1-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4trifluorometil-pirimidina (exemplo E.73) (0,50 g, 1,0 mmol) e ácido 4(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g,
1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,057 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001522] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-4-{1-[6(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-benzenossulfonamida (0,057 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto foi novamente purificado por cristalização (diclorometano/ heptano/ MeOH) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,038 g, 7%). MS (ISN) 526,5 [(M-H)-]; p.f. 287°C.
Exemplo 213
3-{1-[4-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida [001523] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)- 4- trifluPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 269/436
266/383 orometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4trifluorometil-pirimidina (exemplo E.73) (0,50 g, 1,0 mmol) e ácido 3(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g,
1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado (0,118 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001524] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-
4-il}-benzenossulfonamida (0,128 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto foi novamente purificado por cristalização (diclorometano/ heptano/ MeOH) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,077 g, 15%). MS (ISN) 526,4 [(M-H)-]; p.f. 180°C.
Exemplo 214 4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-[4-(3-metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-6-metilpirimidina [001525] Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)-pirimidina (exemplo G.4) (0,45 g, 0,76 mmol), 3-bromo-fenilmetil sulfona comercialmente disponível (0,20 g, 0,83 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,053 g, 0,046 mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. Heptano (10 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com heptano e seco para produzir o composto do título (0,27 g,
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78%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 459,2 [(M+H)+]; p.f. 213°C.
Exemplo 215
3-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001526] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil- pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4(3,4-dicloro-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.74) (0,485 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,084 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001527] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(3,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,084 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto foi novamente purificado por cristalização (diclorometano/ heptano/ MeOH) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,054 g, 10%). MS (ISP) 514,2 [(M+H)+]; p.f. 239°C.
Exemplo 216
Amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1Hi midazo l-4-i l}-tiofeno-2-sulfôni co [001528] 1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (exemplo G.4) (0,45 g, 0,76 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,25 g, 0,84 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,053 g,
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0,046 mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, hexano (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco para produzir amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,41 g) como um sólido marrom-claro.
[001529] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,41 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto fo i novamente purificado por cristalização (MeOH/ éter dietílico) para produzir o composto do título como um sólido marrom-claro (0,28 g, 79%). MS (ISP) 466,1 [(M+H)+]; p.f. 253,5°C.
Exemplo 217 2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina [001530] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo G.1) (0,155 g, 0,24 mmol), 3-bromo-fenilmetil sulfona comercialmente disponível (0,062 g, 0,26 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,017 g, 0,015 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas. Heptano (5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o composto do título (0,078 g, 64%)
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269/383 como um sólido branco. MS (ISP) 512,9 [(M+H)+]; p.f. 231°C.
Exemplo 218
2-[2-(3-Metanossulfonil-fenil)-piridin-4-il]-4-trifluorometil-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirimidina [001531] O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-piridin-4-il)4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.6) (0,404 g, 1,0 mmol) e ácido 3-metanossulfonil-fenilborônico comercialmente disponível (0,22 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,4 g, 77%). MS (ISP) 524,0 [(M+H)+]; p.f. 238,5°C.
Exemplo 219
2- (3'-Metanossulfonil-bifenil-3-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina [001532] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (0,45 g, 1,0 mmol) e ácido 3-metanossulfonil-fenilborônico comercialmente disponível (0,22 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,45 g, 86%). MS (ISP) 523,0 [(M+H)+]; p.f. 183,5°C.
Exemplo 220
3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3ilamina [001533] 1) 2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.3) (1,79 g, 4,0 mmol) e ácido
3- nitro-fenilborônico comercialmente disponível (0,8 g, 4,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido cinzaclaro (1,74 g, 89%). MS (EI) 489,2 [(M)+]; p.f. 219°C.
[001534] 2) A uma suspensão agitada de 2-(3'-nitro-bifenil-3-il)-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (1,6 g, 3,27 mmol) em
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MeOH (40 mL) foram adicionados em temperatura ambiente Pd-C (10%, 0,16 g) e THF (40 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 2 horas, o catalisador foi removido por filtração e a solução obtida evaporada. O produto bruto foi novamente purificado por cristalização de éter dietílico/ hexano para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(1,28 g, 85 %). MS (ISP) 460,2 [(M+H)+]; p.f. 156,5°C.
Exemplo 221 N-{3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}sulfamida [001535] A uma solução agitada de 3'-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-ilamina (exemplo 220) (0,46 g, 1,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,42 mL) e cloreto de N-Boc-sulfamoíla (0,8M, 3,75 mL, 3,0 mmols), a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 45 horas, vertida em água gelada (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu um sólido branco (0,3 g), que foi dissolvido em TFA (10 mL) e deixado agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto foi novamente purificado por cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,21 g, 39%). MS (ISP) 539,3 [(M+H)+]; p.f. 174°C.
Exemplo 222
N-{3'-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 274/436
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N', N'-dimetil-sulfamida [001536] A uma solução agitada de 3'-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-ilamina (exemplo 220) (0,23 g, 0,5 mmol) em tolueno (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,21 mL) e cloreto de dimetilsulfamoíla (0,14 g, 1,0 mmol), a mistura reacional foi deixada agitar a 70°C durante 22 horas, vertida em água gelada (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (EtOH/ hexano) produziu o composto do título (0,104 g, 37%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 567,3 [(M+H)+]; p.f. 113°C.
Exemplo 223
N-{3'-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-il}metanossulfonamida [001537] A uma solução agitada e resfriada (banho de gelo) de 3'-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-ilamina (exemplo 220) (0,23 g, 0,5 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,21 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,06 g, 0,52 mmol), a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, vertida em solução de NaHCO3 saturada (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título (0,16 g, 72%) como um sólido branco. MS (ISP) 538,0 [(M+H)+]; p.f. 191°C.
Exemplo 224
3-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida
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272/383 [001538] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil- pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(4cloro-3-metil-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo
E.76) (0,41 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido cinza-claro (0,53 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001539] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,53 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (10 ml), dietiléter e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano e seco. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (THF/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,3 g, 68%). MS (ISP)
440,1 [(M+H)+]; p.f. 219°C (dec.).
Exemplo 225
Amida de ácido 5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1Hi midazo l-4-i l}-tiofeno-2-sulfôni co [001540] 1) Uma mistura agitada de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)- pirimidina (exemplo G.8) (0,59 g, 1,03 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,34 g, 1,13 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,071 g, 0,062 mmol) em tolueno (8 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, heptano (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco para produzir amida de terc-butila de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-3-metil
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273/383 fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,54 g) como um sólido branco.
[001541] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,54 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (THF/ éter dietílico) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,24 g, 52%). MS (ISP) 445,9 [(M+H)+]; p.f. 267°C (dec.).
Exemplo 226
5-{1-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001542] O composto do título foi preparado de 4-(4-cloro-3-metilfenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-pirimidina (exemplo E.76) (0,41 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,14 g, 37%). MS (ISP) 377,3 [(M+H)+]; p.f. 202°C (dec.).
Exemplo 227 2-Metil-6-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001543] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (400 mg, 1,09 mmol) e 4metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol [in situ preparado pela seguinte sequência:
[001544] Etapa 1) uma mistura de 3-bromofenilisotiocianato comerci
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274/383 almente disponível (10,06 g, 47,0 mmols) e 2-aminopropionaldeído dimetilacetal (5,96 mL, 47,0 mmols) em EtOH (50 mL) foi refluxada durante 1 hora. Evaporada até a secura para fornecer 1-(3-bromo-fenil)-
3-(2,2-dimetóxi-1-metil-etil)-tioureia como um sólido esbranquiçado(15,69 g, 100%).
[001545] Etapa 2) uma mistura da 1-(3-bromo-fenil)-3-(2,2-dimetóxi1-metil-etil)-tioureia preparada acima (15,69 g, 47 mmols) em H2O (85 mL) e 37% de HCl (8,5 mL) foi refluxada durante 4,5 horas. Removida de banho de óleo, adicionado gelo e água gelada (volume total: 250 mL), o precipitado foi filtrado, lavado diversas vezes com água gelada e seco em vácuo a 60°C para fornecer o 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1Himidazol-2-tiol como um sólido laranja claro (8,71 g, 69%).
[001546] Etapa 3) A uma suspensão do 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1Himidazol-2-tiol preparado acima (6,00 g, 22 mmols) em ácido acético (20 mL) e água (5 mL) foram adicionados gota a gota 35% de H2O2 (13,4 mL, 156 mmols) dentro de 15 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de 60°C. Agitada a 23°C durante 30 minutos, vertida em gelo, destruído o excesso de H2O2 pela adição de solução de Na2SO3 saturada, ajustado pH com 32% de solução de NaOH até o pH 9 ser atingido, extraída com EtOAc (3 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um óleo vermelho, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc para fornecer o 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1H-imidazol como um óleo marrom (3,80 g, 72%).
[001547] Etapa 4) uma mistura do 1-(3-bromo-fenil)-4-metil-1Himidazol preparado acima (0,313 g , 1,31 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,364 g, 1,438 mmol), acetato de potássio (0,389 g, 3,96 mmols) e PdCh(PPhi3)2 (0,023 g, 3 % em mol) em DMF a 100°C durante 2 horas; em seguida adição de Pd(OAc)2 (0,007 g, 3 % em mol) e dppf (0,018
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275/383 g, 3 % em mol) e agitada a 100°C durante a noite. Esta solução obtida foi utilizada diretamente de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,140 g, 32%). MS (ISP) 394,0 [(M+H)+]; p.f. 126-132°C.
Exemplo 228
Amida de ácido 3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3sulfônico [001548] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.21) (0,200 g, 0,51 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-benzenoborônico (exemplo F.2) (0,102 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,120 g, 50%). MS (ISP) 467,1 [(M+H)+]; p.f. 196°C.
Exemplo 229
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina [001549] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E.32) (0,15 g, 0,42 mmol) e 2amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,101 g, 0,46 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,045 g, 29%). MS (ISP)
372,1 [(M+H)+] e 374 [(M+2+H)+]; p.f. 76-95°C.
Exemplo 230
5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-piridin-2ilamina [001550] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-tiazol-2il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.80) (0,30 g, 0,75 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,248 g, 1,13 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,040 g, 11%). MS (ISP) 413,2 [(M+H)+]; p.f. 191°C.
Exemplo 231
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276/383
5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-tiazol-4-il}-pirimidin-2ilamina [001551] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-tiazol-2il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.80) (0,20 g, 0,50 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,133 g, 0,60 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,100 g, 48%). MS (ISP) 414,2 [(M+H)+1; p.f. >250°C.
Exemplo 232
5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil}-piridin-2ilamina [0015521 O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.81) (0,20 g,
0,45 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,109 g, 0,49 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,110 g, 53%). MS (ISP) 460,2 [(M+H)+1; p.f. 166°C.
Exemplo 233
5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-fenil}-pirimidin2-ilamina [0015531 O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.81) (0,20 g,
0,45 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)pirimidina comercialmente disponível (0,109 g, 0,49 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,160 g, 77%). MS (ISP) 461,2 [(M+H)+1; p.f. 260°C.
Exemplo 234
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-il1-fenil}-pirimidin-2ilamina [0015541 O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 280/436
277/383 (4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridina (exemplo E.82) (0,20 g, 0,485 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,118 g, 0,532 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,110 g, 53%). MS (ISP) 427,1 [(M+H)+] e 429 [(M+2+H)+]; p.f. 239°C.
Exemplo 235
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina [001555] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-fenil)-6-trifluorometil-piridina (exemplo E.82) (0,30 g, 0,727 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,192 g, 0,873 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido cinza-claro (0,200 g, 65%). MS (ISP) 426,0 [(M+H)+] e 428 [(M+2+H)+]; p.f. 172°C.
Exemplo 236
5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}piridin-2-ilamina [001556] O composto do título foi preparado de 6-amino-N-hidróxinicotinamidina (exemplo C.3) (0,113 g, 0,53 mmol) e ácido 6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo D.11) (0,10 g,
0,36 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,045 g, 31%). MS (ISP) 398,1 [(M+H)+]; p.f. 163°C.
Exemplo 237
3-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}benzenossulfonamida [001557] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,115 g, 0,53 mmol) e ácido 6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo D.11) (0,10 g, 0,36 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,080 g, 49%). MS (ISP) 461,0
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278/383 [(M+H)+]; p.f. 277°C.
Exemplo 238
5-{5-[4-T rifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4] oxadi- azol-3-il}-piridin-2-ilamina [001558] O composto do título foi preparado de 6-amino-N-hidróxinicotinamidina (exemplo C.3) (0,128 g, 0,60 mmol) e ácido 4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo
D.12) (0,135 g, 0,403 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,022 g, 12%). MS (ISP) 452,1 [(M+H)+]; p.f. 229°C.
Exemplo 239
5-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-piridin-2ilamina [001559] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E.83) (0,40 g,
1,14 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,302 g, 1,37 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,050 g, 10%). MS (ISP) 408,3 [(M+H)+]; p.f. 191°C.
Exemplo 240
4- [6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[2,5']bipirimidinil-2'-ilamina [001560] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E.83) (0,40 g,
1,14 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)pirimidina comercialmente disponível (0,303 g, 1,37 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,050 g, 10%). MS (ISP) 409,2 [(M+H)+]; p.f. 264°C.
Exemplo 241
5- {2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-4-il}-piridin-2ilamina
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279/383 [001561] O composto do título foi preparado pela seguinte sequência:
[001562] Etapa 1) 2-Cloro-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]pirimidina: Preparado de 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina [CAS-no. 228710-82-5] (2,76 g, 11,0 mmol) e 2,4-dicloropirimidina comercialmente disponível (1,49 g, 10,0 mmols) com n-BuLi, ZnCh e Pd(PPh3)4 de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido amarelo (1,39 g, 49%). MS (ISP) 285,1 [(M+H)+] e
287,1 [(M+2+H)+].
[001563] Etapa 2) 4-[6-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina: Preparado do 2-cloro-4-[6(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-pirimidina descrito acima (404 mg,
1,21 mmol) e de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (0,5 g, 1,17 mmol) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,250 g, 44%). MS (ISP) 486,3 [(M+H)+].
[001564] Etapa 3) O composto do título foi preparado do 4-[6-(2,5dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-pirimidina descrito acima (0,250 g, 1,29 mmol) por aquecimento com cloridrato de hidroxilamina (259 mg, 3,86 mmols) em uma mistura de NaOH aquoso (1,5 M, 0,86 mL, 1,29 mmol) em 1-propanol (2,5 mL) em um tubo selado a 120°C durante 4 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, adicionado um po uco de água e extraída duas vezes com AcOEt, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente. O material bruto foi triturado com éter para fornecer o composto do título (0,140 g, 67%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 408,3 [(M+H)+]; p.f. 258°C.
Exemplo 242
3-[6-Metil-4-(4-trifluo ro meti l-fenil)-pi ridin-2-i l]-be nzonitrilo [001565] O composto do título foi preparado de éster 6-metil-4-(4
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280/383 trifluorometil-fenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A.32) (5,00 g, 13 mmols) e ácido 3-cianofenilborônico comercialmente disponível (1,67 g, 14,3 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (3,00 g, 68%). MS (ISP) 339,1 [(M+H)+]; p.f. 140°C.
Exemplo 243
3-{5-[4-T rifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-[1,2,4] oxadi- azol-3-il}-benzenossulfonamida [001566] O composto do título foi preparado de N-hidróxi-3- Sulfamoil-benzamidina [CAS-N° 9000-88-7] (0,230 g, 1,06 mmol) e ácido 4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carboxílico (exemplo
D.12) (0,30 g, 1,00 mmol) de acordo com o procedimento geral V. Obtido como um sólido branco (0,100 g, 22%). MS (ISP) 513,2 [(M+H)+]; p.f. 211°C.
Exemplo 244 amida de ácido 3'-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001567] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.81) (0,200 g, 0,448 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-benzenoborônico (exemplo F.2) (0,100 g, 0,488 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,040 g, 15%). MS (ISP) 523,3 [(M+H)+]; p.f. 187°C.
Exemplo 245 amida de ácido 5-{3-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-fenil}-piridina-3-sulfônico [001568] O composto do título foi preparado 2-(3-bromo-fenil)-6trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.81) (0,20 g,
0,448 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-piridina-5-borônico (exemplo F.3) (0,100 g, 0,488 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido
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281/383 como um sólido branco (0,035 g, 15%). MS (ISP) 522,2 [(M+H)+]; p.f. 240°C.
Exemplo 246
5-{1-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-piridin-2ilamina [001569] O composto do título foi preparado de 4-(3,4-dicloro-fenil)-2(4-iodo-imidazol-1-il)-6-metil-piridina (exemplo E.84) (0,20 g, 0,47 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,113 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,035 g, 17%). MS (ISP) 396,0 [(M+H)+], 398,1 [(M+2+H)+] e 400 [(M+4+H)+]; p.f. 245°C.
Exemplo 247
4- (3,4-Dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-6-metil-piridina [001570] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-piridina (exemplo A.51) (0,5 g, 0,8 mmol) e imidazol comercialmente disponível (0,112 g, 1,6 mmol) de acordo com o procedimento geral IVa. Obtido como um sólido branco (0,060 g, 24%). MS (ISP) 304,0 [(M+H)+], 306 [(M+2+H)+] e 308 [(M+4+H)+]; p.f. 227°C.
Exemplo 248 amida de ácido 5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}piridina-3-sulfônico [001571] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.21) (0,200 g, 0,51 mmol) e ácido 3-Sulfamoil-piridina-5-borônico (exemplo F.3) (0,103 g, 0,51 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,015 g, 6%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 249
5- {3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina [001572] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4
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282/383 (3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E.85) (0,20 g, 0,509 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,123 g, 0,56 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,050 g, 21%). MS (ISP) 406,0 [(M+H)+], 408,1 [(M+2+H)+] e 410 [(M+4+H)+]; p.f. 99°C (dec.).
Exemplo 250
5-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina [001573] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E.85) (0,20 g, 0,509 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,124 g, 0,56 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,100 g, 48%). MS (ISP) 407,2 [(M+H)+], 409,1 [(M+2+H)+] e 411 [(M+4+H)+]; p.f. 188°C.
Exemplo 251
2-Metil-6-tiazol-2-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [001574] O composto do título foi preparado de 2-iodo-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (4,0 g, 9,36 mmols) e 2,4dibromotiazol comercialmente disponível (2,53 g, 10,4 mmols) de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sub-produto como um sólido amarelo-claro (0,065 g, 2%). MS (ISP)
321,2 [(M+H)+]; p.f. 103°C.
Exemplo 252
5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-piridin-2ilamina [001575] O composto do título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.86) (0,27 g, 0,678 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,164 g, 0,745 mmol) de acordo com o
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283/383 procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,100 g, 35%). MS (ISP) 412,2 [(M+H)+]; p.f. 196°C.
Exemplo 253
5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-pirimidin-2ilamina [001576] O composto do título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.86) (0,20 g, 0,502 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,124 g, 0,552 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,045 g, 21%). MS (ISP) 413,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 254
5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-piridin-2-ilamina [001577] O composto do título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E.87) (0,25 g, 0,626 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,152 g, 0,689 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,055 g, 21%). MS (ISP) 412,1 [(M+H)+], 414,2 [(M+2+H)+] e 416,2 [(M+4+H)+]; p.f. 180°C.
Exemplo 255
5-{5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-il}-pirimidin-2ilamina [001578] O composto do título foi preparado de 2-(5-bromo-tiofen-2il)-4-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E.87) (0,25 g, 0,626 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,152 g, 0,689 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,060 g, 23%). MS (ISP) 413,1 [(M+H)+], 415,2 [(M+2+H)+] e 417 [(M+4+H)+]; p.f.
237°C.
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284/383
Exemplo 256
5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiofen-3-il}-piridin-2ilamina [001579] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-tiofen-2il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.88) (0,20 g, 0,5 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,122 g, 0,55 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,115 g, 55%). MS (ISP) 412,2 [(M+H)+]; p.f. 175°C.
Exemplo 257 (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-{3-[6-Metil-4-(4- trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridina-3-sulfônico [001580] O composto do título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-benzenoborônico (exemplo G.9) (0,20 g, 0,56 mmol) e (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-bromopiridina-3-sulfônico (exemplo H,2) (0,173 g, 0,56 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,080 g, 26%). MS (ISP) 542,2 [(M+H)+]; p.f. 105°C (dec.).
Exemplo 258 metóxi-amida de ácido 3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001581] O composto do título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G.9) (0,20 g, 0,56 mmol) e 3-bromo-N-metóxi-benzenossulfonamida (exemplo H,3) (0,149 g, 0,56 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,120 g, 43%). MS (ISP) 499,2 [(M+H)+]; p.f. 181°C.
Exemplo 259 (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 3'-[6-Metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico
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285/383 [001582] O composto do título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G.9) (0,442 g, 1,2 mmol) e 3-bromo-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo H,4) (0,381 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,150 g, 22%). MS (ISP) 499,2 [(M+H)+]; p.f. 181°C.
Exemplo 260
5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-pirimidin-2-ilamina [001583] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.89) (0,30 g, 0,739 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina comercialmente disponível (0,180 g, 0,813 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,050 g, 16%). MS (ISP) 421,1 [(M+H)+]; p.f. 209°C.
Exemplo 261 N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001584] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila a (exemplo E.26) (0,65 g, 1,65 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,468 g, 1,82 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,10 g, 12%) e mais sólido esbranquiçado (0,57 g, 66%). MS (ISP) 526,2 [(M+H)+]; p.f. 183°C.
Exemplo 262 N-terc-Butil-3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-benzenossulfonamida [001585] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E.83) (0,5 g,
1,432 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,404 g, 1,575 mmol) de acordo com o procedi
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286/383 mento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,10 g, 13%) e mais sólido esbranquiçado (0,48 g, 64%). MS (ISP) 527,2 [(M+H)+]; p.f. 218°C.
Exemplo 263
N-terc-Butil-3-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}benzenossulfonamida [001586] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-tiazol-2il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.80) (0,5 g, 1,253 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,354 g, 1,378 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,10 g, 15%) e mais sólido esbranquiçado (0,40 g, 60%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+]; p.f. 196°C.
Exemplo 264
5-{3-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-piridin-2-ilamina [001587] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.89) (0,30 g, 0,739 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,179 g, 0,813 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,050 g, 16%). MS (ISP) 420,1 [(M+H)+]; p.f. 74°C.
Exemplo 265 terc-butilamida de ácido 3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001588] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-6etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.89) (0,30 g, 0,739 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,209 g, 0,813 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,10 g, 25%) e mais sólido esbranquiçado (0,20 g, 50%). MS (ISP) 539,3 [(M+H)+]; p.f. 169°C.
Exemplo 266
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287/383
3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila -6-ill- benzenossul- fonamida [001589] A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-[6'metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila -6-il]- benzenossulfonamida (exemplo 261) (0,570 g, 1,085 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,28 g, 55%). MS (ISP) 468,2 [(M+H)+1; p.f. 250°C.
Exemplo 267
3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il}benzenossulfonamida [001590] A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il}benzenossulfonamida (exemplo 262) (0,480 g, 0,912 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,25 g, 46%). MS (ISP) 469,3 [(M+H)+1; p.f. >250°C.
Exemplo 268
3-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-tiazol-4-il}benzenossulfonamida [0015911 A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{2-[6
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288/383 metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}benzenossulfonamida (exemplo 263) (0,40 g, 0,753 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,20 g, 56%). MS (ISP) 474,1 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 269 amida de ácido 3'-[6-Etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3sulfônico [001592] A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[6-etil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (exemplo 265) (0,40 g, 0,742 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,022 g, 12%). MS (ISP) 481,2 [(M+H)+].
Exemplo 270 amida de ácido 4,6-diflúor-3’-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-bifenil-3-sulfônico [001593] O composto do título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G.9) (0,40 g,
1,1 mmol) e 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonamida comercialmente disponível (0,635 g, 2,3 mmols) de acordo com o procedimento geral
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VI. Obtido como um sólido branco (0,150 g, 27%). MS (ISP) 505,1 [(M+H)+]; p.f. 227°C.
Exemplo 271 amida de ácido 5-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico [001594] O composto do título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G.9) (0,40 g,
1,1 mmol) e amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico comercialmente disponível (0,478 g, 2,4 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,180 g, 42%). MS (ISP)
475,2 [(M+H)+]; p.f. 215°C.
Exemplo 272 terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001595] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.90) (0,392 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,409 g, 77%). MS (ISP) 531,3 [(M+H)+]; p.f. 156°C.
Exemplo 273 amida de ácido 5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico [001596] À terc-butilamida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 272) (0,30 g, 0,565 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado
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290/383 com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,092 g, 34%). MS (ISP) 475,1 [(M+H)+]; p.f. 211°C.
Exemplo 274 amida de ácido 3'-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-bifenil-3sulfônico [001597] O composto do título foi preparado de ácido 3-[4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G.10) (0,407 g, 1,14 mmol) e 3-bromobenzenossulfonamida comercialmente disponível (177 mg, 1,14 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,052 g, 10%). MS (ISP) 469,4 [(M+H)+]; p.f. 200°C.
Exemplo 275 amida de ácido 5-{3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}piridina-3-sulfônico [001598] O composto do título foi preparado de ácido 3-[4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-benzenoborônico (exemplo G.10) (0,407 g, 1,14 mmol) e amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico comercialmente disponível (178 mg, 1,14 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,101 g, 19%). MS (ISP)
470,3 [(M+H)+]; p.f. 217°C.
Exemplo 276
5-[3-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-6-metil-piridin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamina [001599] O composto do título foi preparado de 4-benzo[1,3]dioxol-5il-2-(3-bromo-fenil)-6-metil-piridina (exemplo E.91) (0,150 g, 0,407 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (comercialmente disponível 0,099 g, 0,448 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,100 g, 64%). MS (ISP) 382,2 [(M+H)+]; p.f. 203°C.
Exemplo 277
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5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H[1,2,41triazol-3-il}-piridin-2-ilamina [001600] O composto do título foi preparado de 2-(3-cloro[1,2,41triazol-1-il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.92) (0,314 g, 0,8 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,176 g, 0,8 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,027 g, 8%). MS (ISP) 451,2 [(M+H)+].
Exemplo 278 terc-butilamida de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il1-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [0016011 O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.23) (0,966 g, 2,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,829 g, 2,4 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,158 g, 14%). MS (ISP) 575,2 [(M+H)+].
Exemplo 279 amida de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il1-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001602] A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-1H- imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 278) (0,137 g, 0,24 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,100 g, 81%). MS (ISP)
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519.2 [(M+H)+]. Exemplo 280 N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida [001603] O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.23) (0,483 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,334 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,126 g, 22%). MS (ISP)
539.3 [(M+H)+].
Exemplo 281 terc-butilamida de ácido 2-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001604] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.11) (0,575 g, 0,76 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo H,1) (0,227 g, 0,85 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,051 g, 0,038 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 4 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL), colocada em congelador durante 30 minutos, adicionado heptano (volume total: 25 mL), filtrado o precipitado, lavado com tolueno/heptano (aproximadamente 1:1, 3 x 10 mL), seco em HV para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(305 mg, 70%). MS (ISP) 576,3 [(M+H)+]; p.f. 236°C.
Exemplo 282
3-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-[1,2,4] triazol-3-il}-benzenossulfonamida [001605] 1) A N-terc-Butil-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzenossulfonamida foi prepaPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 296/436
293/383 rada de 2-(4-iodo-i midazol-1 -i l)-4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluoro metil-feni l)piridina (exemplo E.23) (0,393 g, 0,81 mmol) e ácido 3-(tercbutilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,334 g,
1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,021 g, 4%) e mais resíduo marrom-claro (0,090 g, 16%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)+].
[001606] 2) A uma solução agitada e resfriada do N-terc-Butil-3-{1-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}benzenossulfonamida preparado acima (0,090 g, 0,16 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,022 g, 27%). MS (ISP) 514,3 [(M+H)+].
Exemplo 283
3-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4il}-benzenossulfonamida [001607] A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (exemplo 280) (0,110 g, 0,19 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi co letado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,092 g, 93%). MS (ISP) 513,4
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294/383 [(M+H)+]; p.f. >266°C.
Exemplo 284 amida de ácido 2-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001608] À terc-butilamida de ácido 2-{1-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico (exemplo 281) (0,160 g, 0,28 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,124 g, 86%). MS (ISP) 520,2 [(M+H)+]; p.f. >266°C.
Exemplo 285
N-terc-Butil-3-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila 2'-il]-benzenossulfonamida [001609] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E.27) (0,403 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,334 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,375 g, 65%). MS (ISP) 580,3 [(M+H)+]; p.f. 196°C.
Exemplo 286
3-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida [001610] A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-[4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]- benzenossulfonamida (exemplo 285) (0,248 g, 0,43 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar
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295/383 em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,182 g, 81%). MS (ISP) 524,3 [(M+H)+]; p.f. 227°C (dec.).
Exemplo 287
N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida [001611] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila (exemplo E.28) (0,200 g, 0,6 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,177 g, 0,7 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,286 g, 95%). MS (ISP) 526,2 [(M+H)+]; p.f. 189°C.
Exemplo 288
N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]benzenossulfonamida [001612] O composto do título foi preparado de 5'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinila (exemplo E.24) (0,200 g, 0,5 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,157 g, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,182 g, 68%). MS (ISP) 526,3 [(M+H)+].
Exemplo 289
3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]- benzenossulfonamida [001613] A uma suspensão agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-[6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila-2'-il]-benzenossulfonamida
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296/383 (exemplo 287) (0,239 g, 0,455 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado TFA (10 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,200 g, 94%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 290 amida de ácido 5-{1-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-1H-imidazol-4-il}-piridina-3-sulfônico [001614] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.11) (0,503 g, 0,7 mmol), amida de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfônico comercialmente disponível (0,183 g, 0,77 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,040 g, 0,030 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavada com tolueno/heptano, seca em HV para fornecer o composto do título como um sólido branco (258 mg, 72%). MS (ISP) 514,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 291
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida [001615] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.11) (0,503 g, 0,7 mmol), 3-bromo-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)- benzenossulfonamida (exemplo H,4) (0,237 g, 0,77 mmol), tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0,040 g, 0,030 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida
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297/383 sob condições de refluxo durante 18 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavado com tolueno/heptano, seca em HV para fornecer o composto do título como um sólido branco (268 mg, 66%). MS (ISP) 585,2 [(M+H)+]; p.f. 150°C (dec.).
Exemplo 292 terc-butilamida de ácido 4-Metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001616] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.11) (0,718 g, 1,0 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfônico (exemplo H,5) (0,295 g, 1,1 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,058 g, 0,044 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavada com tolueno/heptano, seca em HV para fornecer o composto do título como um sólido branco (384 mg, 59%). MS (ISP) 590,4 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 293
N-terc-Butil-3-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida [001617] O composto do título foi preparado de 2-(4-iodo-imidazol-1il)-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.93) (0,200 g, 0,41 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,117 g, 0,46 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,120 g, 51%). MS (ISP)
569,2 [(M+H)+].
Exemplo 294 amida de ácido 4-Metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)
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298/383 piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001618] A uma suspensão agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico (exemplo 292) (0,295 g, 0,50 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,264 g, 99%). MS (ISP) 534,2 [(M+H)+]; p.f. 187°C (dec.).
Exemplo 295
3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]- benzenossulfo- namida [001619] A uma suspensão agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-[6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]-benzenossulfonamida (exemplo 288) (0,150 g, 0,29 mmol) em diclorometano (0,9 mL) foi adicionado TFA (6,3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir o composto do título como um sólido branco (0,130 g, 97%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; p.f. 235°C (dec.).
Exemplo 296
3-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4il}-benzenossulfonamida [001620] A uma suspensão agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1
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299/383 [6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (exemplo 293) (0,110 g, 0,19 mmol) em diclorometano (0,69 mL) foi adicionado TFA (4,3 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 mL), éter dietílico e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano/éter dietílico e seco para produzir após cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc e trituração com éter dietílico o composto do título como um sólido branco (0,040 g, 40%). MS (ISP) 513,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 297 N-terc-Butil-3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida [001621] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila (exemplo E.94) (0,350 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,426 g, 81%). MS (ISP) 526,2 [(M+H)+]; p.f. 189°C.
Exemplo 298 N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001622] O composto do título foi preparado de 2-(4-cloro-fenil)-6-(4iodo-imidazol-1-il)-4-metil-piridina (exemplo E.95) (0,198 g, 0,5 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,141 g, 0,55 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,028 g, 12%). MS (ISP) 482,4 [(M+H)+].
Exemplo 299 N-terc-Butil-3-[4'-metil-6'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 303/436
300/383 benzenossulfonamida [001623] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-4-metil-6(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.96) (0,393 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,500 g, 95%). MS (ISP) 526,3 [(M+H)+].
Exemplo 300 terc-butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001624] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.12) (0,570 g, 0,88 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5sulfônico (exemplo H,5) (0,266 g, 0,99 mmol), tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0,061 g, 0,046 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 16 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavada com tolueno/heptano, seca em HV para fornecer o composto do título como um sólido branco (130 mg, 25%). MS (ISP) 590,4 [(M+H)+]; p.f. 260°C.
Exemplo 301 terc-butilamida de ácido 5-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001625] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.12) (0,570 g, 0,88 mmol), terc-butilamida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico comercialmente disponível (0,295 g, 0,99 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,061 g, 0,046 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 16 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL),
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 304/436
301/383 adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavada com tolueno/heptano, seca em HV para fornecer o composto do título como um sólido branco (290 mg, 57%). MS (ISP) 575,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 302 terc-butilamida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001626] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.12) (0,570 g, 0,88 mmol), terc-butilamida de ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfônico (exemplo H,1) (0,265 g, 0,99 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,061 g, 0,046 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 16 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL), adicionado heptano, filtrado o precipitado, lavada com tolueno/heptano, seca em HV para fornecer o composto do título como um sólido branco (220 mg, 43%). MS (ISP) 576,3 [(M+H)+]; p.f. 252°C.
Exemplo 303 terc-butilamida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001627] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E.83) (0,3 g,
0,858 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,355 g, 1,029 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,220 g, 48%). MS (ISP) 533,2 [(M+H)+]; p.f. 242°C (dec.).
Exemplo 304 terc-butilamida de ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4’1 bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico [001628] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila (exemplo E.28) (0,300 g, 0,86 mmol)
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302/383 e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2sulfonamida (exemplo F.1) (0,356 g, 1,029 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,110 g, 24%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+]; p.f. 225°C.
Exemplo 305 terc-butilamida de ácido 5-[6’-metil-4’-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2’1 bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico [001629] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (0,300 g, 0,763 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,316 g, 0,839 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,040 g, 10%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+]; p.f. 227°C.
Exemplo 306
6-Metil-2'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila [001630] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E.28) (5,7 g, 16,34 mmols) e ácido 3-nitrofenilborônico comercialmente disponível (3,274 g, 19,61 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (6,6 g, 92%). MS (ISP) 436,2 [(M+H)+]; p.f. 164°C.
Exemplo 307
3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-fenilamina [001631] Uma mistura de 6-metil-2'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo 306) (6,6 g, 15,15 mmols) em THFMeOH 1:1 (300 mL) e 10% de paládio sobre carbono (10 % em mol) foi hidrogenada (1 bar de hidrogênio a 0,1MPa (1 bar)) a 23°C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavado com MeOH e o filtrado foi completamente evaporado totalmente para deixar um produto bruto, que foi triturado com éter dietílico e seco em HV para fornecer o composto do título como um sólido marrom-claro (6,0 g, 97%). MS (ISP)
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 306/436
303/383
406,3 [(M+H)+]; p.f. 162°C (dec.).
Exemplo 308
3-{4-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}benzenossulfonamida [001632] 1) A N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin2-il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-cloro-4-[4metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E.97) (0,350 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,400 g, 76%). MS (ISP) 527,2 [(M+H)+]; p.f. 218°C.
[001633] 2) À N-terc-Butil-3-{4-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-
2- il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida preparada acima (0,110 g, 0,19 mmol) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,235 g, 100%). MS (ISP) 471,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 309
3- [4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]- benzenossulfonamida [001634] À N-terc-Butil-3-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'] bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida (exemplo 297) (0,110 g, 0,19 mmol) foi adicionado TFA (6 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como
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304/383 um sólido branco (0,230 g, 98%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; p.f. 238°C. Exemplo 310
3-[4'-Metil-6'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]- benzenossulfo- namida [001635] À N-terc-Butil-3-[4'-metil-6'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'] bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 299) (0,450 g, 0,856 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,304 g, 76%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+]; p.f. 229°C.
Exemplo 311
3-{1-[6-(4-Cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}- benzenos- sulfonamida [001636] À N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-cloro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-benzenossulfonamida (exemplo 298) (0,028 g, 0,058 mmol) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,025 g, 101%). MS (ISP) 425,1 [(M+H)+] e 427 [(M+2+H)+].
Exemplo 312
Amida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001637] À terc-butilamida de ácido 4-metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico
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305/383 (exemplo 300) (0,150 g, 0,254 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,070 g, 51%). MS (ISP) 534,2 [(M+H)+]; p.f. 170°C (dec.).
Exemplo 313
Amida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico [001638] À terc-butilamida de ácido 2-{1-[6-trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico (exemplo 302) (0,150 g, 0,260 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,120 g, 88%). MS (ISP) 520,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 314
Amida de ácido 5-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001639] À terc-butilamida de ácido 5-{1-[6-Trifluorometil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 301) (0,200 g, 0,348 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,170
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306/383 g, 94%). MS (ISP) 519,2 [(M+H)+]; p.f. 237°C (dec.).
Exemplo 315
Amida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001640] À terc-butilamida de ácido 5-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 303) (0,250 g, 0,469 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,200 g, 89%). MS (ISP)
477,1 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 316
Amida de ácido 5-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4’1bipiridinil-2’-il]tiofeno-2-sulfônico [001641] À terc-butilamida de ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,4’1bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 304) (0,170 g,
0,32 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,135 g, 88%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 317
Amida de ácido 5-[6’-metil-4’-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2’1bipiridinil-6-il]tiofeno-2-sulfônico [001642] À terc-butilamida de ácido 5-[6’-metil-4’-(4-trifluorometilfenil)-[2,2’1bipiridinil-6-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 305) (0,170 g,
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0,32 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre TBME e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,130 g, 85%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)+]; p.f. 243°C (dec.).
Exemplo 318
N-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-fenil}- metanossulfonamida [001643] A uma solução agitada e resfriada de 3-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila -2'-il]-fenilamina (exemplo 307) (0,200 g, 0,493 mmol) em EtOAc (2 mL) e solução de NaHCOa saturada (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,0 mL, 13,6 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,070 g, 29%). MS (ISP) 484,4 [(M+H)+]; p.f. 196°C.
Exemplo 319 terc-butilamida de ácido 5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico [001644] O composto do título foi preparado de 2'-iodo-4trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (exemplo E.98) (0,494 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,360 g, 62%). MS (ISP) 586,2 [(M+H)+]; p.f. 220°C.
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308/383
Exemplo 320 terc-butilamida de ácido 5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1 bipiridinila -2,-il1-tiofeno-2-sulfônico [001645] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-4-metil-6-(4trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinila a (exemplo E.94) (0,349 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,267 g, 50%). MS (ISP) 532,1 [(M+H)+1; p.f. 209°C.
Exemplo 321 amida de ácido 5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1 bipiridinil-2'-il1-tiofeno-2-sulfônico [0016461 À terc-butilamida de ácido 5-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinil-2'-il1-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 319) (0,180 g, 0,307 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,097 g, 60%). MS (ISP)
530,2 [(M+H)+1; p.f. 97°C (dec.).
Exemplo 322
4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-2-(3-nitro-fenil)-pirimidina [0016471 O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidina (exemplo E.83) (3,6 g,
10,29 mmols) e ácido 3-nitrofenilborônico comercialmente disponível (2,062 g, 12,35 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (2,1 g, 46%). MS (ISP) 437,2 [(M+H)+1.
Exemplo 323 amida de ácido 5-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinil-2'-il1
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309/383 tiofeno-2-sulfônico [001648] À terc-butilamida de ácido 5-[4-metil-6-(4-trifluorometilfenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 320) (0,240 g,
0,45 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,215 g, 100%). MS (ISP)
476,1 [(M+H)+]; p.f. 228°C (dec.).
Exemplo 324 terc-Butilamida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001649] O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-tiazol-2il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo E.80) (0,150 g, 0,375 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,143 g, 0,413 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,130 g, 64%). MS (ISP) 538,3 [(M+H)+]; p.f. 171°C.
Exemplo 325
Amida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-tiazol-
4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001650] À terc-Butilamida de ácido 5-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 324) (0,100 g, 0,186 mmol) foi adicionado TFA (10 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,075 g, 83%). MS (ISP)
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482,3 [(M+H)+]. Exemplo 326
3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}- fenilami- na [001651] Uma mistura de 4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-2-(3-nitro-fenil)-pirimidina (exemplo 322) (2,1 g, 4,81 mmols) em
THF-EtOH 1:1 (100 mL) e 10% de paládio sobre carbono (1 % em mol) foi hidrogenada (1 bar de hidrogênio) a 23°C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavado com EtOH e o filtrado foi completamente evaporado totalmente para deixar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(1,5 g, 76%). MS (ISP) 407,4 [(M+H)+]; p.f. 167°C.
Exemplo 327
3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenilamina [001652] 1) A 6-metil-6'-(3-nitro-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)- [2,2']bipiridi-nila foi preparada de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (5,0 g, 12,71 mmols) e ácido 3nitrofenilborônico comercialmente disponível (2,547 g, 15,26 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (3,7 g, 66%). MS (ISP) 436,2 [(M+H)+].
[001653] 2) Uma mistura do 6-metil-6'-(3-nitro-fenil)-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila preparada acima (3,4 g, 7,81 mmols) em THF-EtOH 1:1 (100 mL) e 10% de paládio sobre carbono (1 % em mol) foi hidrogenada (1 bar de hidrogênio) a 23°C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavado com EtOH e o filtrado foi completamente evaporado para deixar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um
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311/383 sólido branco (2,55 g, 80%). MS (ISP) 406,3 [(M+H)+]; p.f. 167°C. Exemplo 328
4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}- benze- nossulfonamida [001654] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E.83) (0,150 g, 0,381 mmol) e ácido (4-aminossulfonilfenil)borônico comercialmente disponível [CAS-N° 613660-87-0] (0,130 g, 0,457 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,045 g, 25%). MS (ISP) 471,1 [(M+H)+].
Exemplo 329
4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]- benzenossulfo- namida [001655] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila (exemplo E.28) (0,150 g, 0,430 mmol) e ácido (4-aminossulfonilfenil)borônico comercialmente disponível [CAS-N° 613660-87-0] (0,146 g, 0,516 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,075 g, 37%). MS (ISP) 470,3 [(M+H)+].
Exemplo 330
N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)metanossulfonamida [001656] A uma solução agitada e resfriada de 3-{4-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilamina (exemplo 326) (0,150 g, 0,369 mmol) em EtOAc (2 mL) e solução de NaHCOa saturada (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,0 mL, 13,6 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sí
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312/383 lica-gel com EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,085 g, 47%). MS (ISP) 485,3 [(M+H)+].
Exemplo 331
N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)acetamida [001657] A uma solução agitada e resfriada de 3-{4-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilamina (exemplo 326) (0,150 g, 0,369 mmol) em EtOAc (2 mL) e solução de NaHCOa saturada (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,030 mL, 0,406 mmol) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 hora. Diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,100 g, 60%). MS (ISP)
449,3 [(M+H)+].
Exemplo 332
N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenil}acetamida [001658] A uma solução agitada e resfriada de 3-[6'-metil-4'-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-fenilamina (exemplo 327) (0,400 g, 0,986 mmol) em EtOAc (4 mL) e solução de NaHCOa saturada (2 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,080 mL, 1,085 mmol) e a mistura foi agitada a 23°C durante 1 hora. Diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,250 g, 57%). MS (ISP) 484,2 [(M+H)+].
Exemplo 333
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313/383
N-{3-[6,-Metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,1bipiridinil-6-il1-fenil}metanossulfonamida [001659] A uma solução agitada e resfriada de 3-[6'-metil-4'-(4trifluorometil-fenil)-[2,2,1bipiridinil-6-il1-fenilamina (exemplo 327) (0,400 g, 0,986 mmol) em EtOAc (4 mL) e solução de NaHCOa saturada (2 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,08 mL, 14,7 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 2 horas. Diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCOs saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,090 g, 19%). MS (ISP)
484,4 [(M+H)+1.
Exemplo 334
N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-{3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)[2,2'1bipiridinil-6-il1-fenil}-sulfamida [0016601 A uma solução agitada e resfriada de isocianato de clorossulfonila comercialmente disponível (0,215 mL, 2,47 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado terc-butanol (0,232 mL, 2,47 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Em seguida 3-[6,-metil-
4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,1bipiridinil-6-il1-fenilamina (exemplo 327) (0,200 g, 0,494 mmol) e trietil amina (0,42 mL, 2,96 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada a 23°C durante 0,5 hora. Diluída com DCM, lavada com solução de NaHCO3 saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel com heptano/EtOAc/THF, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,100 g, 35%). MS (ISP) 585,3 [(M+H)+1.
Exemplo 335
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314/383
N-(terc-Butoxicarbonil)-N,-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin2-i ll-pi ri midin-2-il}-feni l)-sulfamida [001661] A uma solução agitada e resfriada de isocianato de clorossulfonila comercialmente disponível (0,215 mL, 2,47 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado terc-butanol (0,232 mL, 2,47 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Em seguida 3-{4-[6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenilamina (exemplo 326) (0,200 g, 0,494 mmol) e trietil amina (0,42 mL, 2,96 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada a 23°C durante 0,5 hora. Diluída com DCM, lavada com solução de NaHCOa saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc/THF, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,100 g, 35%). MS (ISP) 586,2 [(M+H)+].
Exemplo 336 N-terc-Butil-3-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4,]bipiridinil2'-il]-benzenossulfonamida [001662] O composto do título foi preparado de 2,-cloro-4-(3-metóxi-
4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4,]bipiridinila (exemplo E.99) (0,378 g,
1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,283 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,390 g, 70%). MS (ISP)
556,5 [(M+H)+]; p.f. 189°C.
Exemplo 337
N-{3-[6,-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinila -6-il]-fenil}- sulfamida [001663] À N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-{3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometilfenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-fenil}-sulfamida (exemplo 334) (0,100 g, 0,171 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a
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23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,090 g, 98%). MS (ISP) 485,4 [(M+H)+].
Exemplo 338
N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)sulfamida [001664] À N-(terc-B utoxicarbo ni l)-N'-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluo ro metilfenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-sulfamida (exemplo 335) (0,100 g, 0,171 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,065 g, 78%). MS (ISP)
486,3 [(M+H)+].
Exemplo 339 terc-Butilamida de ácido 5-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil[2,4’1bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico [001665] O composto do título foi preparado de 2'-cloro-4-(3-metóxi-
4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinila (exemplo E.99) (0,378 g,
1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,380 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,142 g, 25%). MS (ISP) 562,3 [(M+H)+]; p.f. 209°C (dec.).
Exemplo 340
3-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida [001666] À N-terc-Butil-3-[4-(3-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil
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316/383 [2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida (exemplo 336) (0,277 g, 0,5 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,250 g, 100%). MS (ISP) 500,2 [(M+H)+]; p.f. 233°C (dec.).
Exemplo 341 amida de ácido 5-[4-(3-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-metil-[2,4'] bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2-sulfônico [001667] À terc-Butilamida de ácido 5-[4-(3-metóxi-4-trifluorometilfenil)-6-metil-[2,4’]bipiridinil-2’-il]-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 339) (0,100 g, 0,178 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fo rnecer o composto do título como um sólido branco (0,090 g, 100%). MS (ISP) 506,2 [(M+H)+]; p.f. 261°C (dec.).
Exemplo 342
4-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-ilamina [001668] 1) N,N-Dimetil-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)- piri- din-2-il]-fenil}-tiazol-2-il)-formamidina:
[001669] Preparada de 2-iodo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.31) (1,5 g, 4,13 mmols) e N'-[4-(3-bromo-fenil)-tiazol-2-il]N,N-dimetil-formamidina (1,41 g, 4,54 mmols) [preparada de 4-(3bromo-fenil)-tiazol-2-ilamina comercialmente disponível (4 g, 15,67 mmols) por simples refluxo com DMF-dimetilacetal (6,3 mL, 47,03 mmols) em tolueno (10 mL) durante 1 hora, seguido por evaporação
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31'71383 até a secura para fornecer um sólido branco (4,8 g, 99%)] de acordo com o procedimento geral IVc protocolo b. Obtido como um sólido branco (0,88 g, 46%). MS (ISP) 467,2 [(M+H)+]; p.f. 174°C.
[001670] 2) A N,N-dimetil-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-il)-formamidina descrita acima (880 mg, 1,886 mmol) foi tratada com HCl a 3 M (20 mL) em THF (20 mL) a 50°C durante 16 horas. Adicionados NaOH a 2 N até pH 10 ser atingido, extraído duas vezes com EtOAc, secada camada orgânica combinada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer um produto bruto, que foi triturado com éter para fornecer o composto do título (750 mg, 53%) como um sólido branco. MS (ISP) 412,2 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 343 2-[4-(3-Metanossulfonil-fenil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-6-(4- trifluorometil-fenil)-piridina [001671] Uma mistura agitada de 2-(4-tributilestananil-imidazol-1-il)-
4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo G.11) (0,718 g, 1,0 mmol), 3-bromofenilmetil sulfona comercialmente disponível (259 mg, 1,1 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,058 g, 0,050 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, algum precipitado ocorreu, diluída com tolueno (~ 5 mL), colocada em congelador durante 30 minutos, adicionado heptano (volume total: 25 mL), filtrado o precipitado, lavado com tolueno/heptano (aproximadamente 1:1, 3 x 10 mL), purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/acetato de etila seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,150 g, 29%). MS (ISP) 512,3 [(M+H)+].
Exemplo 344
N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-(4-{3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridinPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 321/436
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2-il]-fenil}-tiazol-2-il)-sulfamida [001672] A uma solução agitada e resfriada de isocianato de clorossulfonila comercialmente disponível (0,215 mL, 2,47 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionado terc-butanol (0,232 mL, 2,47 mmols) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Em seguida 4-{3-[6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-fenil}-tiazol-2-ilamina (exemplo 342) (0,100 g, 0,243 mmol) e trietil amina (0,42 mL, 2,96 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada a 23°C durante 0,5 hora. Diluída com DCM, lavada com solução de NaHCOa saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc/THF, seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,060 g, 42%). MS (ISP) 591,3 [(M+H)+]; p.f. 152°C (dec.).
Exemplo 345 ácido 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfônico [001673] 1) éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 3-[6'-Metil-4'-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfônico: O éster foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (7,0 g, 17,8 mmols) e ácido 3-(2,2-dimetilpropiloxissulfonil)-benzenoborônico (exemplo F.4) (8,159 g, 28,5 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(7,7 g, 80%). MS (ISP) 541,3 [(M+H)+].
[001674] 2) O composto do título foi preparado do éster 2,2-dimetilpropílico de ácido 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfônico descrito acima (7,7 g, 14,24 mmols) por refluxo em 1-propanol (15 mL) com propanolato de sódio (1,7 M em npropanol, 20,95 ml, 35,6 mmols) e 2-(dietilamino)etantiol (2,48 mL, 16,38 mmols) durante 18 horas. Resfriado até a temperatura ambiente,
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319/383 adicionada água (300 mL), adicionado HCl a 1 N (aproximadamente 50 mL) até pH 3-4 ser atingido, agitado durante 10 minutos, filtrado o sólido, lavado três vezes com água, e em seguida com acetona e seco em HV para fornecer o composto do título (5,4 g, 81%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISN) 469,1 [(M-H)-].
Exemplo 346
6-Metil-2'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,4']bipiridinila [001675] 1) 2'-(3-Iodo-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'] bipiridinila: 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-fenilamina (exemplo 307) (5,0 g, 12,58 mmols) foi dissolvido em CH3CN (100 mL), em seguida resfriado até a 0°C e ácido acético (10 mL) e HCl concentrado (5 mL) foram adicionados, seguidos por NaNO2 (903 mg, 13,08 mmols) em água (2 mL), agitados durante 5 minutos, em seguida KI (2,172 g, 13,08 mmols) em água (3 mL) foi adicionado, a mistura foi aquecida para 50°C e foi agitada a 50°C durante 30 minutos. Vertida em solução de NaHCOa saturada e extraída com OEtOAc, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e uma pequena quantidade de Na2SO3, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas totalmente para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o 2'-(3-iodo-fenil)-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila a (2,7 g, 41%) como um sólido branco. MS (ISP) 517,1 [(M+H)+].
[001676] 2) cloreto de 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'] bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonila: A uma solução agitada da 2'-(3-iodofenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila descrita acima (2,7 g, 5,23 mmols) em THF (70 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 3,27 mL, 5,23 mmols) e a mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos. Em seguida dióxido de enxofre gasoso (aproxima
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320/383 damente 2,2 g, 35 mmols) foi adicionado causando um aumento de 20°C de uma temperatura interna. A mistura foi deixada aquecer até e agitada durante 1 hora. A esta mistura reacional contendo o 3-[6-metil-
4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfinato de lítio, MS (ISP) 455,2 [(M+H)+] foi adicionado N-clorossucinimida (0,768 g, 5,75 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 16 horas para fornecer uma solução do cloreto de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonila, que foi dividido e diretamente utilizado nas próximas etapas.
[001677] 3) O composto do título foi preparado da solução de cloreto de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]- benzenossulfonila descrita acima (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento com excesso de morfolina em THF (5 mL) a 50°C durante 16 horas. Resfriado até a temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com HCl a 1 N, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título (0,150 g, 68%) como um sólido branco. MS (ISP) 539,9 [(M+H)+]; p.f. 115°C.
Exemplo 347 [001678] -Meti l-2'-[3-(tiomorfoli na-4-sulfonil)-feni l]-4-(4-trifluo ro meti lfenil)-[2,4']bipiridinila [001679] O composto do título foi preparado da solução de cloreto de
3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonila (exemplo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento com excesso de tiomorfolina em THF (5 mL) a 50°C durante 16 horas. Resfriado até a temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com HCl a 1 N, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado
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321/383 por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título (0,150 g, 66%) como um sólido branco. MS (ISP) 555,8 [(M+H)+]; p.f. 156°C (dec.).
Exemplo 348 N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida [001680] O composto do título foi preparado da solução de cloreto de
3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonila (exemplo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento com excesso de etanolamina em THF (5 mL) a 50°C durante 16 horas. Resfriado até a temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com HCl a 1 N, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título (0,045 g, 21%) como um sólido branco. MS (ISP) 514,0 [(M+H)+]; p.f. 103°C (dec.).
Exemplo 349
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida [001681] O composto do título foi preparado da solução de cloreto de
3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonila (exemplo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento com excesso de 2-amino-2-metil-1-propanol em THF (5 mL) a 50°C durante 16 horas. Resfriado até a temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com 1 N de HCl, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com nheptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico pa
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322/383 ra fornecer o composto do título (0,035 g, 16%) como um sólido branco. MS (ISP) 542,2 [(M+H)+]; p.f. 92°C.
Exemplo 350
6-Metil-2'-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,4']bipiridinila [001682] O composto do título foi preparado da solução de cloreto de
3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonila (exemplo 346 Etapa 2) (aproximadamente 0,2 g, 0,41 mmol) por tratamento com excesso de N-metilpiperazina em THF (5 mL) a 50°C durante 16 horas. Resfriado até a temperatura ambiente, diluído com EtOAc, lavado com 1 N de HCl, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título (0,085 g, 37%) como um sólido branco. MS (ISP)
552,8 [(M+H)+]; p.f. 180°C (dec.).
Exemplo 351 {3-[6’-Metil-4’-(4-trifluorometil-fenil)-[2.2’1bipiridinil-6-il]-fenil}-amida de ácido morfolina-4-sulfônico [001683] A uma solução agitada de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-fenilamina (exemplo 327) (0,200 g, 0,5 mmol) e trietil amina (0,21 mL, 1,5 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de morfolina-4-sulfonila comercialmente disponível (0,101 mg, 0,55 mmol) e a mistura foi agitada a 23°C durante 30 minutos. Diluída com DCM, lavada com solução de NaHCOa saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc, seguido por trituração com heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,035 g, 13%). MS (ISP) 555,2 [(M+H)+]; p.f. 191°C.
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Exemplo 352
N,N-(Dimetil)-N,-{3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,1bipiridinil-6-il1fenil}-sulfamida [001684] A uma solução agitada de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2,1bipiridinil-6-il1-fenilamina (exemplo 327) (0,200 g, 0,5 mmol) e trietil amina (0,21 mL, 1,5 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de dimetilsulfamoíla comercialmente disponível (0,078 mg, 0,55 mmol) e a mistura foi agitada a 23°C durante 30 minutos. Diluída com DCM, lavada com solução de NaHCOa saturada e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc, seguido por trituração com heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,020 g, 8%). MS (ISP) 513,0 [(M+H)+].
Exemplo 353
2- (3,-Metanossulfonil-bifenil-3-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina [0016851 O composto do título foi preparado de ácido 3-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-benzenoborônico (exemplo G.9) (0,357 g, 1,0 mmol) e 3-bromofenilmetilsulfona comercialmente disponível (0,235 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,414 g, 89%). MS (ISP) 468,0 [(M+H)+1; p.f. 110°C (dec.).
Exemplo 354
3- [6,-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,1bipiridinil-6-il1-N-propionilbenzenossulfonamida [0016861 Uma mistura de 3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,2'1bipiridinil-6-il1-benzenossulfonamida (exemplo 266) (470 mg, 1,0 mmol) e anidrido propiônico (0,77 mL, 6 mmols) em ácido propiônico (5 mL) foi agitada a 150°C durante 2 dias. Resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, extraída com solução de NaHCO3 satu
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324/383 rada, seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/acetato de etila seguido por trituração com éter dietílico/n-heptano para fornecer o composto do título (350 mg, 66%) como um sólido branco. MS (ISP) 526,9 [(M+H)+]; p.f. 173°C.
Exemplo 355
2-(3-Metanossulfonil-fenil)-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2il]-pirimidina [001687] O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-[6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-pirimidina (exemplo E.83) (0,350 g,
1,0 mmol) e ácido (3-metilsulfonilfenil)borônico comercialmente disponível (0,220 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,280 g, 59%). MS (ISP) 470,1 [(M+H)+]; p.f. 208°C.
Exemplo 356
6'-(3-Metanossulfonil-fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'] bipiridinila [001688] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (0,39 g, 1,1 mmol) e ácido (3-metilsulfonilfenil)borônico comercialmente disponível (0,218 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,420 g, 90%). MS (ISP) 469,1 [(M+H)+]; p.f. 186°C.
Exemplo 357
6-Metil-6'-(3-metilsulfanil-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [001689] O composto do título foi preparado de 6'-bromo-6-metil-4(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila (exemplo E.26) (0,39 g, 1,1 mmol) e ácido 3-(metiltio)fenilborônico comercialmente disponível (0,183 g,
1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,150 g, 31%). MS (ISP) 437,1 [(M+H)+]; p.f. 144°C.
Exemplo 358
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325/383
6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,:6,,41terpiridin-2-ilamina [001690] 1) 2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,2':6,,41terpiridina: Preparada de 6'-bromo-6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2,]bipiridinila (exemplo E.26) (0,39 g, 1,1 mmol) e ácido 2-(2,5dimetil-pirrol-1-il)-piridina-4-borônico (exemplo F.5) (0,295 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,220 g, 45%) e mais goma marrom-clara (270 mg). MS (ISP)
485,2 [(M+H)+]: p.f. 175°C.
[001691] 2) Uma mistura da 2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,2,:6,,4,,]terpiridina descrita acima (470 mg, 0,969 mmol), cloridrato de hidroxilamina (337 mg, 4,849 mmols) solução de NaOH a 1,5 M (1,62 mL, 2,43 mmols) em 1-propanol (5 mL) foi agitada a 120°C durante 3 horas em um tubo selado. Resfriada até a temperatura ambiente, vertida a mistura reacional diretamente em uma coluna de sílica-gel e cromatografada com EtOAc seguida por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,110 g, 27%) como um sólido amarelo-claro. MS (ISP) 407,3 [(M+H)+]: p.f. 160°C.
Exemplo 359
N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6,-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001692] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6,-metil4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,275 g, 0,5 mmol) por tratamento com excesso de etanolamina em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 1 N de HCl, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título (0,110 g, 43%) como um sólido branco. MS (ISP) 513,9 [(M+H)+]:
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p.f. 110°C (dec.).
Exemplo 360
4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidin-2-il}-piridin-2ilamina [001693] 1) 2-[2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-piridin-4-il1-4-[6-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidina: Preparada de 2-cloro-4-[6metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidina (exemplo E.83) (0,35 g, 1,0 mmol) e ácido 2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina-4-borônico (exemplo F.5) (0,297 g, 1,1 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,150 g, 31%) e mais goma marrom-clara (190 mg). MS (ISP) 486,1 [(M+H)+1; p.f. 177°C.
[001694] 2) Uma mistura da 2-[2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-4-il1-4[6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il1-pirimidina descrita acima (280 mg, 0,577 mmol), cloridrato de hidroxilamina (200 mg, 2,89 mmols) solução de NaOH a 1,5 M (0,96 mL, 1,44 mmol) em 1-propanol (3 mL) foi agitada a 120°C durante 3 horas em um tubo selado. Resfriada até a temperatura ambiente, vertida a mistura reacional diretamente em uma coluna de sílica-gel e cromatografada com EtOAc seguida por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,050 g, 27%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 408,4 [(M+H)+1; p.f. 217°C.
Exemplo 361 3-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1bipiridinil-2'-il1-fenilamina [0016951 1) A 4-metil-2'-(3-nitro-fenil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-[2,4'1 bipiridinila foi preparada de 2'-cloro-4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)[2,4'1bipiridinila (exemplo E.94) (1,25 g, 3,6 mmols) e ácido 3nitrofenilborônico comercialmente disponível (0,718 g, 4,3 mmols) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marromclaro (1,03 g, 66%). MS (ISP) 436,1 [(M+H)+1; p.f. 91°C.
[0016961 2) Uma mistura da 4-metil-2'-(3-nitro-fenil)-6-(4
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327/383 trifluorometil-fenil)-[2,4']bipiridinila preparada acima (1,12 g, 3,0 mmols) em THF-MeOH 1:1 (100 mL) e 10% de paládio sobre carbono (1 % em mol) foi hidrogenada (1 bar de hidrogênio) a 23°C durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, lavado com MeOH e o filtrado foi completamente evaporado para deixar um produto bruto, que foi purificado por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido marrom-claro (0,914 g, 88%). MS (ISP) 406,5 [(M+H)+]; p.f. 87°C (dec.).
Exemplo 362
N-terc-Butil-3-{6-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001697] O composto do título foi preparado de 2-(6-bromo-piridin-2il)-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.100) (0,600 g, 1,34 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-benzenoborônico comercialmente disponível (0,448 g, 1,74 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como uma espuma amarela clara (0,318 g, 41%). MS (ISP) 581,6 [(M+H)+]; p.f. 75°C.
Exemplo 363
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-[6'-metil-4,-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'] bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida [001698] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,228 g, 0,47 mmol) por tratamento com excesso de 2-amino-2metil-1-propanol em THF (10 mL) a 23°C durante 1 hora. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc seguido por trituração com n-heptano/éter dietílico para fornecer o composto do título (0,158 g, 63%) como um sólido branco. MS (ISP) 541,9 [(M+H)+]; p.f.
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328/383
171°C.
Exemplo 364
3-{6-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001699] À N-terc-Buti l-3-{6-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)pirimidin-2-il1-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 362) (0,232 g, 0,40 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc e solução de NaHCOa saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,170 g, 81%). MS (ISP)
524,8 [(M+H)+1; p.f. 244°C (dec.).
Exemplo 365
N,N-Bis-(2-{2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi1-etóxi}-etil)-3-[6'-metil-4'-(4trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinil-6-il1-benzenossulfonamida [001700] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinila -6-il1-benzenossulfonil (exemplo
I,2) (0,258 g, 0,528 mmol) por tratamento com bis-[2-[2-[2-(2-metóxietóxi)-etóxi1-etóxi1-etil1-amina [CAS-no. 123852-08-41 (0,210 g, 0,528 mmol) e EtaN (0,221 mL, 1,58 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 1 hora. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada + solução de Na2CO3 a 2 M e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc/EtOH forneceu o composto do título (0,158 g, 63%) como um óleo amarelo. MS (ISP) 850,5 [(M+H)+1.
Exemplo 366
N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2'1bipiridinil-6-il1-benzenossulfonamida
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329/383 [001701] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,210 g, 0,429 mmol) por tratamento com excesso de dietanolamina em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com nheptano/éter dietílico para fornecer o composto do título (0,120 g, 50%) como um sólido branco. MS (ISP) 557,6 [(M+H)+]; p.f. 176°C.
Exemplo 367
N-(2-{2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-3-[6'-metil-4'-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida [001702] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,210 g, 0,429 mmol) por tratamento com 2-{2-[2-(2-metóxi-etóxi)etóxi]-etóxi}-etilamina [CAS-no. 85030-56-4] (0,089 g, 0,429 mmol) e EtaN (0,180 mL, 1,287 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc forneceu o composto do título (0,080 g, 28%) como um óleo laranja. MS (ISP)
659,7 [(M+H)+].
Exemplo 368
6'-[3-(1,1-Dioxo-1 6-tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4- trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [001703] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com tiomorfolina-1,1-dióxido
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330/383 comercialmente disponível (0,166 g, 1,226 mmol) e Et3N (0,260 mL,
1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,170 g, 47%) como um sólido branco. MS (ISP) 588,1 [(M+H)+]; p.f. 230°C (dec.).
Exemplo 369
6-Metil-6'-[3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinila [001704] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com pirrolidina (0,131 mg,
1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,230 g, 71%) como um sólido branco. MS (ISP) 524,3 [(M+H)+]; p.f. 174°C.
Exemplo 370
6-Metil-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2']bipiridinila [001705] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com pirrolidina (0,184 mg,
1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, solução de NaHCO3 saturada
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331/383 e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SÜ4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,210 g, 62%) como um sólido branco. MS (ISP) 553,3 [(M+H)+]; p.f. 167°C (dec.).
Exemplo 371
N-(2-Metóxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001706] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo I,2) (0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com 2-metoxietilamina comercialmente disponível (0,138 mg, 1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,200 g, 62%) como um sólido branco. MS (ISP) 528,2 [(M+H)+]; p.f. 126°C.
Exemplo 372 N-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etil]-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida [001707] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo I,2) (0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com 2-(2aminoetóxi)etanol comercialmente disponível (0,194 mg, 1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo
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332/383 deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,210 g, 61%) como um sólido branco. MS (ISP) 558,2 [(M+H)+]; p.f. 123°C.
Exemplo 373
6-Metil-6'-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinila [001708] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,300 g, 0,613 mmol) por tratamento com morfolina (0,160 mg,
1,84 mmol) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,250 g, 75%) como um sólido branco. MS (ISP) 540,3 [(M+H)+]; p.f. 216°C.
Exemplo 374 N-Propionil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001709] Uma mistura de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 158) (0,1 g, 0,19 mmol), anidrido de ácido propiônico (0,45 ml) e ácido propiônico (2 ml) foi agitada a 150°C durante 40 horas, vertida em solução de NaHCO3 saturada (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título (0,086 g, 78%) como um sólido esbranquiçado. MS
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333/383 (ISP) 579,2 [(M-H)-]; p.f. 144°C.
Exemplo 375
Propionil-amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001710] Uma mistura de amida de ácido 5-{4-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (exemplo 164) (0,1 g, 0,19 mmol), anidrido de ácido propiônico (0,45 ml) e ácido propiônico (2 ml) foi agitada a 150°C durante 40 horas, vertida em solução de NaHCOa saturada (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título (0,074 g, 67%) como um sólido marromclaro. MS (ISP) 585,3 [(M-H) ]; p.f. 257°C.
Exemplo 376
5-{3-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-piridin-2ilamina [001711] O composto do título foi preparado de 2-(3-bromo-fenil)-4(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.77) (0,37 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina comercialmente disponível (0,24 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido branco (0,27 g, 70%). MS (ISP) 387,2 [(M+H)+]; p.f. 158°C (dec.).
Exemplo 377
4-(3-{4-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2il}-benzenossulfonil)-morfolina [001712] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de morfolina (0,063 g, 0,72 mmol), trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) e THF (1 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 337/436
334/383 reto de 3-{4-[4-t rifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,14 g, 0,24 mmol) em THF (2 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação de uma mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,13 g, 91%). MS (ISP) 595,2 [(M+H)+]; p.f. 202°C.
Exemplo 378
5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001713] O composto do título foi preparado de 4-(4-flúor-fenil)-2-(4iodo-imidazol-1-il)-6- trifluorometil-pirimidina (exemplo E.79) (0,43 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,13 g, 33%). MS (ISP) 401,3 [(M+H)+]; p.f. 249,5°C.
Exemplo 379
Amida de ácido 3’-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil3-sulfônico [001714] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3-bromofenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.77) (0,37 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como espuma branca (0,45 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001715] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,45 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 ho
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335/383 ras. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCOa saturada (5 ml), dietiléter e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e heptano. O produto bruto foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (etilacetato/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,29 g, 65%). MS (ISP)
450,1 [(M+H)+]; p.f. 201°C.
Exemplo 380
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001716] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-cloro-3-metil-fenil)-
4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparado de 2-(3bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo E.77) (0,37 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,45 g, 1,3 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um óleo amarelo-claro (0,405 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001717] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-metil-pirimidin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico (0,405 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura e solução de NaHCO3 saturada (5 ml), dietiléter e heptano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (éter dietílico/ heptano) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,093 g, 20%). MS (ISP) 456,1 [(M+H)+]; p.f. 240°C.
Exemplo 381
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N-(2-Hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001718] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de etanolamina (0,066 g, 1,08 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,76 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de clo reto 3-{4-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I.1) (0,21 g, 0,36 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação de uma mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,156 g, 76%). MS (ISP) 569,2 [(M+H)+]; p.f. 192,5°C.
Exemplo 382
N-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001719] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de 2-amino-2-metil-1-propanol (0,097 g, 1,09 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,76 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,21 g, 0,36 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,135 g, 63%). MS (ISP) 597,3 [(M+H)+]; p.f. 221°C.
Exemplo 383 N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001720] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de dietanolamina (0,114 g, 1,08 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,76
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337/383 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,21 g, 0,36 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (éter dietílico/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,127 g, 57%). MS (ISP) 613,2 [(M+H)+]; p.f. 186°C.
Exemplo 384
5-{1-[4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina [001721] O composto do título foi preparado de 4-(3,4-diflúor-fenil)-2(4-iodo-imidazol-1-il)-6- trifluorometil-pirimidina (exemplo E.78) (0,45 g, 1,0 mmol) e 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina comercialmente disponível (0,26 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo (0,036 g, 9%). MS (ISP) 419,1 [(M+H)+]; p.f. 232°C.
Exemplo 385
Amida de ácido 5-{1-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico [001722] 1) Uma mistura agitada de 4-(3,4-diflúor-fenil)-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo G. 13) (0,21 g, 0,34 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,11 g, 0,37 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,024 g, 0,02 mmol) em tolueno (3 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, hexano (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para produzir amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 341/436
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1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) como um sólido branco. [001723] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCOa a 2N (25 ml) e extraído acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (MeOH/ diclorometano) e cristalização (diclorometano/ heptano) produziu o composto do título como um sólido amarelo-claro (0,077 g, 46%). MS (ISP) 487,9 [(M+H)+]; p.f. 228°C.
Exemplo 386
Amida de ácido 5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Hi midazo l-4-i l}-tiofeno-2-sulfôni co [001724] 1) Uma mistura agitada de 4-(4-flúor-fenil)-2-(4tributilestananil-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo G.14) (0,34 g, 0,57 mmol), 5-bromotiofeno-2-N-terc-Butilsulfonamida comercialmente disponível (0,19 g, 0,63 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,039 g, 0,033 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida sob condições de refluxo durante 15 horas, hexano (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) para produzir amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) como um sólido branco.
[001725] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) em diclorometano (4ml) foi
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339/383 adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,18 g, 67%). MS (ISN) 468,0 [(M-H)-]; p.f. 244,5°C.
Exemplo 387 3-{1-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001726] 1) N-terc-Butil-3-{1-[6-(4-flúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 4-(4-flúorfenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.79) (0,25 g, 0,57 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,175 g, 0,68 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,52 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001727] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(4-flúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,52 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCOs a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (diclorometano/ MeOH) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,13 g, 48%). MS (ISN) 462,0 [(M-H)-]; p.f. 260°C.
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Exemplo 388
Amida de ácido 5-{3-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il1fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001728] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3,4-diflúor-fenil)-4trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2(3-bromo-fenil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E.101) (0,415 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como espuma branca (0,37 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001729] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(3,4-diflúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil}tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCOa a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,11 g, 22%). MS (ISP) 498,1 [(M+H)+1; p.f. 238°C.
Exemplo 389 2-{2-[3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil1-piridin-4-il}-4-trifluorometil-6(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina [0017301 A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de N-metil-piperazina (0,09 g, 0,9 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,63 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il1-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,20 g, 0,34 mmol) em
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THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,18 g, 88%). MS (ISP) 607,6 [(M+H)+]; p.f. 205°C.
Exemplo 390 2-{2-[3-(Pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-piridin-4-il}-4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidina [001731] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de pirrolidina (0,065 g, 0,91 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,63 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,20 g, 0,34 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,17 g, 85%). MS (ISP) 578,6 [(M+H)+]; p.f. 184°C.
Exemplo 391 (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico [001732] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de etanolamina (0,071 g, 1,16 mmol), trietilamina (0,06 ml, 0,42 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 3'[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfonila (exemplo I,3) (0,21 g, 0,39 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,15 g, 69%). MS (ISP)
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567,7 [(M+H)+]; p.f. 153°C.
Exemplo 392 bis-(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3’-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico [001733] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de dietanolamina (0,12 g, 1,14 mmol), trietilamina (0,06 ml, 0,42 mmol) e THF (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 3'[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfonila (exemplo I,3) (0,21 g, 0,39 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (éter dietílico/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,125 g, 53%). MS (ISP) 611,6 [(M+H)+]; p.f. 111,5°C.
Exemplo 393
Amida de ácido 3’-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001734] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3bromo-fenil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E.101) (0,415 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como espuma branca (0,43 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001735] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3- sulfônico (0,43 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCOa a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As
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343/383 camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,26 g, 53%). MS (ISP) 492,1 [(M+H)+]; p.f. 211°C.
Exemplo 394
Amida de ácido 3’-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil3-sulfônico [001736] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-flúor-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparado de 2-(3bromo-fenil)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.102) (0,40 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como espuma branca (0,49 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001737] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico (0,49 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,37 g, 78%). MS (ISP) 474,0 [(M+H)+]; p.f. 208°C.
Exemplo 395
Amida de ácido 5-{3-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico [001738] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(4-flúor-fenil)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2(3-bromo-fenil)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
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E.102) (0,40 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como uma espuma não totalmente branca (0,37 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001739] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-B uti l-5-{3-[6-(4-flúo r-feni l)-4-trifluo ro meti l-pi ri midin-2-i l]-feni l}tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCOa a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido amarelo-claro (0,17 g, 35%). MS (ISP) 480,0 [(M+H)+]; p.f. 228,5°C.
Exemplo 396
3- {1-[4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida [001740] 1) N-terc-Butil-3-{1 -[6-(3,4-diflúor-fenil)-4-trifluorometilpirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida foi preparado de
4- (3,4-diflúor-fenil)-2-(4-iodo-imidazol-1-il)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.78) (0,15 g, 0,33 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,103 g, 0,4 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido amarelo-claro (0,16 g) que foi subsequentemente desprotegido.
[001741] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{1-[6(3,4-diflúor-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzenossulfonamida (0,16 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado
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TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (diclorometano/ MeOH) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,019 g, 12%). MS (ISP) 482,1 [(M+H)+]; p.f. 241,5°C.
Exemplo 397
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001742] 1) Amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6- trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.103) (0,24 g, 0,68 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,28 g, 0,81 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como sólido marrom-claro (0,27 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001743] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,27 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCOa a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,16 g, 49%). MS (ISP)
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480,9 [(M+H)+]; p.f. 282°C.
Exemplo 398
3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001744] 1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparadA de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.103) (0,24 g, 0,68 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,21 g, 0,82 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. ObtidA como um sólido marrom-claro (0,38 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001745] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-flúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfônico (0,38 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,25 g, 78%). MS (ISP) 475,0 [(M+H)+]; p.f. 239,5°C.
Exemplo 399
Amida de ácido 5-{4-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001746] 1) Amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(3,4-Diflúor-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.104) (0,25 g, 0,67 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1)
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347/383 (0,28 g, 0,81 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como sólido amarelo-claro (0,29 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001747] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{4-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,29 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente cristalização por purificação (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,08 g, 24%). MS (ISP)
499,1 [(M+H)+]; p.f. 281°C.
Exemplo 400
3-{4-[4-(3,4-Diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001748] 1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-Diluoro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.104) (0,25 g, 0,67 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,21 g, 0,82 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido amarelo-claro (0,25 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001749] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(3,4-diflúor-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfônico (0,25 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de
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348/383 etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,16 g, 48%). MS (ISP)
492,9 [(M+H)+]; p.f. 233,5°C.
Exemplo 401 N,N-Dimetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001750] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de solução de dimetilamina (60% em água) (0,27 ml, 3,21 mmols), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I.1) (0,58 g, 1,0 mmols) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,5 g, 97%). MS (ISP) 552,7 [(M+H)+]; p.f. 225°C.
Exemplo 402
N-Metil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001751] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de solução de metilamina (2M em THF) (1,5 ml, 3,0 mmols), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hep
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349/383 tano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,46 g, 92%). MS (ISP) 538,8 [(M+H)+]; p.f. 174°C.
Exemplo 403 N-Isobutil-N-metil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001752] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de N-metilisobutilamina (0,26 g, 3,0 mmols), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,45 g, 80%). MS (ISP) 594,7 [(M+H)+]; p.f. 144°C.
Exemplo 404 N-Metil-N-propil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001753] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de N-metilpropilamina (0,23 g, 3,0 mmols), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,47 g, 86%). MS (ISP) 580,6 [(M+H)+]; p.f.
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144°C.
Exemplo 405
N-Benzil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001754] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de benzilamina (0,32 g, 3,0 mmols), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I.1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,49 g, 85%). MS (ISP) 614,8 [(M+H)+]; p.f. 202,5°C.
Exemplo 406
N-Fenetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il1piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001755] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de fenetilamina (0,36 g, 3,0 mmols), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I.1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,57 g, 97%). MS (ISP) 628,8 [(M+H)+]; p.f. 201°C.
Exemplo 407 (RS)-1 -(3-{4-[4-T rifluo ro meti l-6-(4-trifluorometil-feni l)-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonil)-pirrolidin-3-ol
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351/383 [001756] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de (RS)-3-pirrolidinol (0,27 g, 3,0 mmols), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,58 g, 1,0 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,49 g, 88%). MS (ISP) 594,6 [(M+H)+]; p.f. 234°C.
Exemplo 408
N-Ciclopropilmetil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001757] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de ciclopropilmetilamina (0,21 g, 2,96 mmols), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmols) e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de cloreto de 3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I,1) (0,56 g, 0,96 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,51 g, 97%). MS (ISP) 578,6 [(M+H)+]; p.f. 133,5°C.
Exemplo 409 N-Ciclopropil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001758] A uma mistura agitada e resfriada (banho de água gelada) de fenetilamina (0,165 g, 3,0 mmols), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmols)
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352/383 e THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloridrato de clo reto de 3-{4-[4-trifluo ro meti l-6-(4-trifluo ro meti l-feni l)-pi ri midin-2-i l]piridin-2-il}-benzenossulfonila (exemplo I.1) (0,56 g, 0,96 mmol) em THF (6 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Purificação da mistura reacional por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,49 g, 96%). MS (ISP) 564,7 [(M+H)+]; p.f. 195,5°C.
Exemplo 410
Amida de ácido 3’-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001759] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3bromo-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo
E.106) (0,45 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido esbranquiçado(0,36 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001760] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico (0,36 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,25 g, 48%). MS (ISP) 524,2 [(M+H)+]; p.f. 202°C.
Exemplo 411
Amida de ácido 5-{3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]
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353/383 fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001761] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2,4-dicloro-fenil)-4trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2(3-bromo-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.106) (0,45 g, 1,0 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido esbranquiçado(0,4 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001762] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(2,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}tiofeno-2-sulfônico (0,4 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,13 g, 25%). MS (ISP) 530,0 [(M+H)+]; p.f. 237,5°C.
Exemplo 412
Amida de ácido 3’-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico [001763] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(2-flúor-4-trifluorometilfenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina (exemplo E.105) (0,465 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(tercbutilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como espuma amarela clara (0,54 g), que foi subsequentemente desprotegida.
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354/383 [001764] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico (0,54 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,39 g, 72%). MS (ISP) 542,1 [(M+H)+]; p.f. 224,5°C.
Exemplo 413
Amida de ácido 5-{3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpi ri midin-2-i l]-feni l}-tiofeno-2-sulfônico [001765] 1) amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidina (exemplo E.105) (0,465 g, 1,0 mmol) e N-tercButil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,43 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001766] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,43 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2COa a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente
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355/383 purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,23 g, 42%). MS (ISP) 548,1 [(M+H)+]; p.f. 192°C.
Exemplo 414
Amida de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001767] 1) Amida de terc-butila de ácido 5-{4-[4-(4-Cloro-3-metilfenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-6trifluorometil-pirimidina (exemplo E.43) (0,14 g, 0,36 mmol) e N-tercButil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,15 g, 0,43 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido marrom-claro (0,14 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001768] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de tercbutila de ácido 5-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,14 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,048 g, 26%). MS (ISP)
511,1 [(M+H)+]; p.f. 280°C.
Exemplo 415 3-{4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001769] 1) terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfônico foi preparada
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356/383 de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometilpirimidina (exemplo E.43) (0,14 g, 0,36 mmol) e ácido 3-(tercbutilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,11 g, 0,43 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como sólido marrom-claro (0,17 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001770] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-{4-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin2-il}-benzenossulfônico (0,17 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de a Na2CO3 (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,1 g, 55%). MS (ISP) 505,1,
507,1 [(M+H)+]; p.f. 234°C.
Exemplo 416
Amida de ácido 3’-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001771] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-Metil-6-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2(3-bromo-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidina (exemplo
E.53) (0,21 g, 0,52 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,16 g, 0,62 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido amarelo-claro (0,21 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001772] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico (0,21 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionado TFA (4 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente duranPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 360/436
357/383 te 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,17 g, 68%). MS (ISP) 484,2 [(M+H)+]; p.f. 222,5°C.
Exemplo 417
Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001773] 1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-6-metil-4-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.53) (0,21 g, 0,52 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,21 g,
0,62 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido amarelo-claro (0,15 g), que foi subsequentemente desprotegido. [001774] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-metil-6-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,15 g) em diclorometano (3 ml) foi adicionado TFA (3 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido marrom-claro (0,064 g, 25%). MS (ISP) 490,1 [(M+H)+]; p.f. 242°C.
Exemplo 418 N-terc-Butil-3-{6-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2il}-benzenossulfonamida
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358/383 [001775] Uma mistura agitada de éster 4-metil-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A.62) (0,418 g, 1,08 mmol), N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)benzenossulfona-mida (exemplo F.6) (0,570 g, 0,98 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,057 g, 5 % em mol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, extraída com acetato de etila e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/acetato de etila para fornecer o composto do título após trituração com éter dietílico como um sólido branco (260 mg, 50%). MS (ISP) 527,3 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 419
3-{6-[4-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001776] À N-terc-Butil-3-{6-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 418) (0,250 g, 0,475 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 3 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,223 g, 100%). MS (ISP) 471,2 [(M+H)+]; p.f. 239°C (dec.).
Exemplo 420 N-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etil]-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida [001777] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 2-(2-metóxi-etóxi)etilamina comercialmente disponível [CAS-no. 31576-51-9] (0,244 mg,
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2,04 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,160 g, 68%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 572,2 [(M+H)+].
Exemplo 421 N-{2-[2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxi]-etil}-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida [001778] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo I,2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 2-[2-(2-metóxietóxi)-etóxi]-etilamina [CAS-no. 74654-07-2] (0,334 mg, 2,04 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,180 g, 71%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 616,2 [(M+H)+].
Exemplo 422
N-Metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001779] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com metilamina comercialmente disponível (2 M em THF, 2,05 ml, 4,1 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgâ
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360/383 nica sobre Na2SÜ4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,130 g, 65%) como um sólido branco. MS (ISP) 484,2 [(M+H)+]; p.f. 176°C.
Exemplo 423 N,N-Dimetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001780] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com dimetilamina comercialmente disponível (40% em água, 0,52 ml, 4,1 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,110 g, 54%) como um espuma branca. MS (ISP) 498,3 [(M+H)+]; p.f. 155°C.
Exemplo 424
N-Ciclopropil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001781] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com ciclopropilamina comercialmente disponível (0,14 ml, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc
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361/383 seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,090 g, 43%) como um sólido branco. MS (ISP) 510,2 [(M+H)+]; p.f. 150°C.
Exemplo 425
N-Ciclopropil-N-metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-
6-il]-benzenossulfonamida [001782] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo I,2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com N-ciclopropil-Nmetilamina comercialmente disponível [CAS-no. 5163-20-2] (0,16 ml, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,110 g, 51%) como um sólido branco. MS (ISP) 524,3 [(M+H)+]; p.f. 157°C.
Exemplo 426 6'-[3-(Azetidina-1-sulfonil)-fenil]-6-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinila [001783] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I,2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com azetidina comercialmente disponível [CAS-no. 503-29-7] (0,14 ml, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,110 g, 53%) como um sólido branco. MS
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362/383 (ISP) 510,2 [(M+H)+]; p.f. 158°C.
Exemplo 427
1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]- benzenossulfonil}-piperidin-4-ol [001784] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-hidroxipiperidina comercialmente disponível [CAS-no. 5382-16-1] (0,207 g, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,130 g, 57%) como um sólido branco. MS (ISP) 554,3 [(M+H)+]; p.f. 195°C.
Exemplo 428 1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]- benzenossulfonil}-azetidin-3-ol [001785] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com cloridrato de 3- hidroxiazetidina comercialmente disponível [CAS-no. 18621-18-6] (0,224 mg, 2,05 mmols) e trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,120 g, 55%) como um sólido branco. MS (ISP) 526,3 [(M+H)+]; p.f. 205°C.
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Exemplo 429
6'-[3-(4-Metóxi-piperidina-1-sulfonil)-fenil1-6-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-[2,2'1bipiridinila [001786] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinil-6-il1-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-metoxipiperidina comercialmente disponível [CAS-no. 4045-24-3] (0,236 g, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,090 g, 39%) como um espuma branca. MS (ISP) 568,3 [(M+H)+1; p.f. 107°C.
Exemplo 430
2-(1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinil-6-il1- benzenossulfonil}-piperidin-4-ilóxi)-etanol [0017871 O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinil-6-il1-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-(2hidroxietóxi)piperidina [CAS-no. 40256-14-21 (0,297 g, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,120 g, 49%) como um espuma branca. MS (ISP) 598,3 [(M+H)+1.
Exemplo 431
N-Benzil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2'1bipiridinil-6-il1Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 367/436
364/383 benzenossulfonamida [001788] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com benzilamina comercialmente disponível (0,22 ml, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,100 g, 49%) como um sólido branco. MS (ISP) 560,2 [(M+H)+]; p.f. 168°C.
Exemplo 432
N-(4-Metóxi-benzil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2,]bipiridinila -
6-il]-benzenossulfonamida [001789] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-metoxibenzilamina comercialmente disponível (0,27 ml, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico, solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,130 g, 53%) como um sólido branco. MS (ISP) 590,2 [(M+H)+]; p.f. 126°C (dec.).
Exemplo 433
N-(4-flúor-benzil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001790] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil
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365/383
4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-fluorobenzilamina comercialmente disponível (0,23 ml, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,110 g, 46%) como um sólido branco. MS (ISP) 578,2 [(M+H)+]; p.f. 175°C.
Exemplo 434
6-Metil-6'-{3-[4-(piridin-4-ilóxi)-piperidina-1-sulfonil]-fenil}-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [001791] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila -6-il]-benzenossulfonila (exemplo I.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 4-(piperidin-4-ilóxi)piridina [CAS-no. 224178-65-8] (0,365 g, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,130 g, 50%) como um espuma branca. MS (ISP) 631,3 [(M+H)+].
Exemplo 435
6-Metil-6'-{3-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonil]-fenil}-4-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinila [001792] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I.2) (0,200 g, 0,409 mmol) por tratamento com 2-(piperidin-4-ilóxi)
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 369/436
366/383 pirimidina comercialmente disponível [CAS-no. 499240-48-1] (0,367 g, 2,05 mmols) em THF (5 mL) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCOa saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,140 g, 54%) como um espuma branca. MS (ISP) 632,3 [(M+H)+]; p.f. 134°C (dec.).
Exemplo 436
N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometóxi-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001793] Uma mistura agitada de éster 6-metil-4-(4-trifluorometóxifenil)-piridin-2-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A.63) (0,221 g, 0,55 mmol), N-terc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)benzenossulfona-mida (exemplo F.6) (0,290 g, 0,50 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,032 g, 5 % em mol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Resfriada até a temperatura ambiente, extraída com acetato de etila e água, seca a camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/acetato de etila para fornecer o composto do título após trituração com éter dietílico como um sólido branco (100 mg, 34%). MS (ISP) 542,8 [(M+H)+]; p.f. 148°C.
Exemplo 437
3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometóxi-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001794] À N-terc-Butil-3-{6-[4-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 436) (0,100 g, 0,185 mmol) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura reacional foi agitada a
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367/383
23°C durante 3 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,068 g, 76%). MS (ISP) 486,0 [(M+H)+]; p.f. 231°C (dec.).
Exemplo 438 N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida [001795] Uma mistura agitada de éster de 6-metil-4-(3-metil-4trifluorometil-fenil)-piridin-2-ila de ácido triflúor-metanossulfônico (exemplo A.64) (0,250 g, 0,626 mmol), N-terc-Butil-3-(6tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamida (exemplo F.6) (0,363 g, 0,626 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,036 g, 5 % em mol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições de refluxo durante 18 horas. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com nheptano/acetato de etila para fornecer o composto do título após trituração com éter dietílico como um sólido branco (300 mg, 88%). MS (ISP) 539,8 [(M+H)+]; p.f. 150°C (dec.).
Exemplo 439
3-[6'-Hidroximetil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001796] 1) N-terc-Butil-3-[6'-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-4'-(4trifluoro-metil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida: Uma mistura agitada de 2-bromo-6-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-4-(4trifluorometil-fenil)-piridina (exemplo A.65) (0,400 g, 0,894 mmol), Nterc-Butil-3-(6-tributilestananil-piridin-2-il)-benzenossulfonamida (exemplo F.6) (0,518 g, 0,894 mmol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,052 g, 5 % em mol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob condições
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368/383 de refluxo durante 18 horas. Após resfriamento até ta, a mistura reacional foi diretamente submetida à cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/acetato de etila para fornecer o N-terc-Butil-3-[6'-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida (550 mg, 98%) como um óleo amarelo-claro. MS (ISP) 626,0 [(M+H)+].
[001797] 2) À N-terc-Butil-3-[6'-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-4'-(4trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida descrita acima (0,550 g, 0,88 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 18 horas. A mistura foi vertida em solução de NaOH a 3N (100 ml) e agitada a 23°C durante 15 minutos, em seguida dividida entre EtOAc e água, a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturada e seca sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,100 g, 23%). MS (ISP) 486,0 [(M+H)+]; p.f. 213°C (dec.).
Exemplo 440
3-[6'-Metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001798] À N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 438) (0,300 g,
0,556 mmol) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,090 g, 33%). MS (ISP) 484,1 [(M+H)+]; p.f. >250°C.
Exemplo 441
N-terc-Butil-3-{6-[4-(4-ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 372/436
369/383 benzenossulfonamida [001799] 1) 4-(3-Oxo-but-1-inil)-benzonitrila: A uma solução de 4-(3hidróxi-but-1-inil)-benzonitrilo comercialmente disponível [CAS-no. 893748-15-7] (380 mg, 2,22 mmols) em éter dietílico (5 ml) a 23°C foi adicionada solução de reagente Jones (CrOa a 0,625 M em ácido sulfúrico 1,5 M, 8,9 ml, 5,55 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas. A uma mistura reacional foi adicionado 2-propanol (2 ml), agitação foi continuada a 23°C durante 10 minutos, em seguida a mistura reacional foi extraída com éter dietílico e água, a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCOs saturada, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados para fornecer a 4-(3-oxo-but-1inil)-benzonitrila (260 mg, 69%) como um sólido esbranquiçado, que foi utilizado sem outra purificação.
[001800] 2) Uma mistura da 4-(3-oxo-but-1-inil)-benzonitrila descrita acima (85 mg, 0,5 mmol), acetato de 6-(3-terc-butilsulfamoil-fenil)piridina-2-carboxamidínio (236 mg, 0,6 mmol) e carbonato de sódio (127 mg, 1,2 mmol) em acetonitrilo(2 ml) foi tratada por irradiação por micro-ondas durante 60 minutos a 120°C. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e água, as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e os solventes evaporados para deixar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel com n-heptano e acetato de etila para fornecer o composto do título (98 mg, 41%) como um espuma marrom-claro (cf. Synlett 2003, (2), 259). MS (ISP) 484,2 [(M+H)+].
Exemplo 442 3-{6-[4-(4-Ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001801] À N-terc-Butil-3-{6-[4-(4-ciano-fenil)-6-metil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida (exemplo 441) (0,080 g, 0,165 mmol) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura reacional foi agitada a 23°C du
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370/383 rante 3 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto que foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido marrom-claro (0,047 g, 67%). MS (ISP) 428,1 [(M+H)+]; p.f. 255°C.
Exemplo 443
N-Acetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001802] Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg,
0,639 mmol) e anidrido acético (2,42 mL, 25,6 mmols) em ácido acético (5 mL) foi agitada a 130°C durante 3 dias. Resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, extraída com solução de NaHCO3 saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada totalmente para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/acetato de etila seguido por trituração com éter dietílico/n-heptano para fornecer o composto do título (290 mg, 88%) como um sólido branco. MS (ISP) 512,0 [(M+H)+]; p.f. 244°C. Exemplo 444 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-N-(tetra-hidropiran-4-il)-benzenossulfonamida [001803] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
I.2) (0,465 g, 0,951 mmol) por tratamento com 4-aminotetra- hidropirano comercialmente disponível [CAS-no. 38041-19-9] (0,192 g,
1,9 mmol) em THF (5 ml) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 374/436
371/383 dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,460 g, 87%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 554,2 [(M+H)+]; p.f. 163°C (dec.).
Exemplo 445 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-N-(2,2,2-triflúoretil)-benzenossulfonamida [001804] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,465 g, 0,951 mmol) por tratamento com 2,2,2-trifluoretilamina comercialmente disponível [CAS-no. 753-90-2] (0,15 ml, 1,9 mmol) e trietilamina (1,33 ml, 9,51 mmol) em THF (5 ml) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com éter dietílico/heptano para fo rnecer o composto do título (0,220 g, 46%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 552,2 [(M+H)+]; p.f. 198°C.
Exemplo 446 N-Etil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001805] O composto do título foi preparado de cloreto de 3-[6'-metil4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonila (exemplo
1.2) (0,465 g, 0,951 mmol) por tratamento com etilamina comercialmente disponível (2 M em THF, 2,38 ml, 4,76 mmols) e trietilamina (1,33 ml, 9,51 mmols) em THF (5 ml) a 23°C durante 16 horas. Diluído com EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico , solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca camada orgânica sobre Na2SO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc seguido por trituração com
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 375/436
372/383 éter dietílico/heptano para fornecer o composto do título (0,260 g, 55%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 498,3 [(M+H)+]; p.f. 135°C.
Exemplo 447 amida de ácido 3'-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6trifluorometil-pirimidin-2-il}-bifenil-3-sulfônico [001806] 1) terc-butilamida de ácido 3'-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometilfenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.55) (0,38 g, 0,69 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,23 g, 0,89 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como sólido amarelo-claro (0,45 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001807] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-{4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometilpirimidin-2-il}-bifenil-3-sulfônico (0,45 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCOa saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (disclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,25 g, 59%). MS (ISP) 622,2 [(M+H)+]; p.f. 188°C.
Exemplo 448 3-(4-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometilpirimidin-2-il}-piridin-2-il)-benzenossulfonamida [001808] 1) terc-butilamida de ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidin-2-il}-piridin-2-il)
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373/383 benzenossulfônico foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-[3-(2,2,2triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6-trifluorometil-pirimidina (exemplo E.56) (0,16 g, 0,32 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,11 g, 0,41 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido amarelo-claro (0,21 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001809] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-6- trifluorometil-pirimidin-2-il}-piridin-2-il)-benzenossulfônico (0,21 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (éter dietílico) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,15 g, 77%). MS (ISP) 623,2 [(M+H)+]; p.f. 211°C.
Exemplo 449 3-{4-[4-Trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001810] 1) N-terc-Butil-3-{4-[4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(2cloro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.59) (0,17 g, 0,42 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,14 g, 0,54 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido esbranquiçado(0,22 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001811] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida (0,22 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado
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374/383
TFA (5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de NaHCO3 saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (éter dietílico) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,14 g, 65%). MS (ISP) 525,2 [(M+H)+]; p.f. 244°C.
Exemplo 450 3-{4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin2-il}-benzenossulfonamida [001812] 1) N-terc-Butil-3-{4-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4trifluoro-metil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4trifluorometil-pirimidina (exemplo E.107) (0,32 g, 0,76 mmol) e ácido 3(terc-butilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,23 g, 0,91 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido esbranquiçado(0,24 g), que foi subsequentemente desprotegido. [001813] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[6(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida (0,24 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,2 g, 49%). MS (ISP) 543,1 [(M+H)+]; p.f. 210°C.
Exemplo 451
Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 378/436
375/383
Amida de ácido 5-{4-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001814] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il1-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidina (exemplo E.107) (0,32 g, 0,76 mmol) e N-tercButil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,314 g, 0,91 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como uma espuma não totalmente branca (0,37 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001815] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-
2- il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,37 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,18 g, 43%). MS (ISP) 549,1 [(M+H)+]; p.f. 228°C.
Exemplo 452
3- {4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]piridin-2-il}-benzenossulfonamida [001816] 1) N-terc-Butil-3-{4-[6-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4- trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometilpirimidina (exemplo E.108) (0,185 g, 0,41 mmol) e ácido 3-(tercbutilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,13 g, 0,50
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376/383 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido esbranquiçado(0,24 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001817] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[6(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida (0,24 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,17 g, 72%). MS (ISP)
569,2 [(M+H)+]; p.f. 223,5°C.
Exemplo 453
Amida de ácido 5-{4-[4-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001818] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(2-etóxi-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidina (exemplo E.108) (0,185 g, 0,41 mmol) e N-tercButil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,17 g, 0,49 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como uma espuma não totalmente branca (0,18 g), que foi subsequentemente desprotegida.
[001819] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,18 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato
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377/383 de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,08 g, 34%). MS (ISP)
575,1 [(M+H)+]; p.f. 237,5°C.
Exemplo 454
N-Butiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]- benzenossulfonamida [001820] Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg,
0,639 mmol) e anidrido n-butírico (1,05 mL) foi agitada a 150°C durante 6 horas. Resfriada até a 80°C, diluída com n-heptano, resfriada até a ta durante a noite, o precipitado foi filtrado, lavado com n-heptano e seco em vácuo elevado para fornecer o composto do título (300 mg, 87%) como um sólido branco. MS (ISP) 539,8 [(M+H)+]; p.f. 188°C.
Exemplo 455
N-Isobutiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida [001821] Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg,
0,639 mmol) e anidrido isobutírico (1,06 mL) foi agitada a 150°C durante 6 horas. Resfriada até a 80°C, diluída com n-heptano, resfriada até a ta durante a noite, o precipitado foi filtrado, lavado com n-heptano e seco em vácuo elevado para fornecer o composto do título (250 mg, 73%) como um sólido branco. MS (ISP) 539,8 [(M+H)+]; p.f. 190°C.
Exemplo 456
Amida de ácido 3’-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico [001822] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-Difluorometil-6-(4Petição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 381/436
378/383 trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2(3-bromo-fenil)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.8) (0,39 g, 0,9 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido esbranquiçado(0,51 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001823] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-bifenil-3sulfônico (0,51 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) e cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,21 g, 42%). MS (ISP) 506,1 [(M+H)+]; p.f. 204°C.
Exemplo 457 3-{4-[4-Difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida [001824] 1) N-terc-Butil-3-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-benzenossulfonamida foi preparada de 2-(2cloro-piridin-4-il)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.10) (0,43 g, 1,11 mmol) e ácido 3-(terc-butilsulfamoil)fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,21 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtido como um sólido marrom-claro (0,37 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001825] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-3-{4-[4difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}benzenossulfonamida (0,37 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado
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379/383
TFA (5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida (heptano/ acetato de etila) e cristalização (diclorometano/ MeOH/ hexano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,17 g, 34%). MS (ISP) 507,2 [(M+H)+]; p.f. 233,5°C.
Exemplo 458
Amida de ácido 5-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico [001826] 1) terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-Difluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-il}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(2-clo ro-pi ridin-4-i l)-4-difluorometi l-6-(4-triflúor-feni l)pirimidina (exemplo E.10) (0,43 g, 1,11 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g, 1,19 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido amarelo-claro (0,24 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001827] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 5-{4-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-piridin2-il}-tiofeno-2-sulfônico (0,24 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu o composto do título
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380/383 como um sólido esbranquiçado (0,1 g, 20%). MS (ISP) 513,3 [(M+H)+]; p.f. 242°C.
Exemplo 459
Amida de ácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico [001828] 1) N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina (exemplo E.8) (0,385 g, 0,9 mmol) e N-terc-Butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,41 g,
1,19 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido amarelo-claro (0,4 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001829] 2) A uma solução agitada e resfriada de N-terc-Butil-Amida de ácido 5-{3-[4-difluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,4 g) em diclorometano (7 ml) foi adicionado TFA (7 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ hexano) e cristalização (diclorometano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,064 g, 13%). MS (ISP) 512,3 [(M+H)+]; p.f. 240,5°C.
Exemplo 460
Amida de ácido 3’-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico [001830] 1) terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3-flúor-4-trifluorometilfenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-bifenil-3-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilPetição 870190081972, de 22/08/2019, pág. 384/436
381/383 pirimidina (exemplo E.109) (0,465 g, 1,0 mmol) e ácido 3-(tercbutilsulfamoil)-fenilborônico comercialmente disponível (0,31 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como sólido amarelo-claro (0,47 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001831] 2) A uma solução agitada e resfriada de terc-butilamida de ácido 3'-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]bifenil-3-sulfônico (0,47 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido branco (0,27 g, 50%). MS (ISP) 542,1 [(M+H)+]; p.f. 227,5°C.
Exemplo 461
Amida de ácido 5-{3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6-trifluorometilpi ri midin-2-i l]-feni l}-tiofeno-2-sulfônico [001832] 1) Amida de ácido N-terc-Butil-5-{3-[6-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin-2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico foi preparada de 2-(3-bromo-fenil)-4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-6trifluorometil-pirimidina (exemplo E.109) (0,465 g, 1,0 mmol) e N-tercButil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida (exemplo F.1) (0,414 g, 1,2 mmol) de acordo com o procedimento geral VI. Obtida como um sólido esbranquiçado(0,32 g), que foi subsequentemente desprotegido.
[001833] 2) A uma solução agitada e resfriada de amida de ácido Nterc-Butil-5-{3-[6-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-4-trifluorometil-pirimidin2-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfônico (0,32 g) em diclorometano (6 ml) foi adicionado TFA (6 ml) e a mistura reacional foi deixada agitar em tempe
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382/383 ratura ambiente durante 15 horas. A mistura foi evaporada até a secura, vertida em solução de Na2CO3 a 2N (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. Novamente purificação por cristalização (acetato de etila/ heptano) produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado(0,071 g, 13%). MS (ISP) 548,0 [(M+H)+]; p.f. 213,5°C.
Exemplo 462
N-(2-Metóxi-acetil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida [001834] Uma mistura de 3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida (exemplo 266) (300 mg,
0,639 mmol), N-etildi-isopropilamina (0,22 ml, 1,278 mmol) e cloreto de metoxiacetila (0,067 ml, 0,639 mmol) em diclorometano (3 ml) foi agitada a 23°C durante 16 horas. Diluída com diclorometano, lavada com água, seca a camada orgânica sobre MgSO4. Remoção do solvente em vácuo deixou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com n-heptano/EtOAc, seguido por trituração com éter dietílico para fornecer o composto do título (46 mg, 13%) como um sólido branco. MS (ISP) 542,7 [(M+H)+]; p.f. 188°C.
Preparação de composições farmacológicas compreendendo compostos da invenção:
Exemplo I [001835] Comprimidos da seguinte composição são produzidos de uma maneira convencional:
mg/Comprimido
Ingrediente Ativo 100
Lactose em pó 95
Amido de milho branco 35
Polivinilpirrolidona 8
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383/383
Carboximetilamido de Na 10
Estearato de magnésio 2
Peso do comprimido 250
Exemplo II
[001836] Comprimidos da seguinte composição são produzidos de
uma maneira convencional:
mg/Comprimido
Ingrediente ativo 200
Lactose em pó 100
Amido de milho branco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilamido de Na 20
Estearato de magnésio 4
Peso do comprimido 400
Exemplo III
[001837] Cápsulas da seguinte composição são produzidos:
mg/Cápsula
Ingrediente ativo 50
Lactose cristalina 60
Celulose microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnésio 1
Peso de carga da cápsula 150
[001838] O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, a lactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente misturados um com o outro, peneirados e a seguir talco e estearato de magnésio são misturados. A mistura final é carregada em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são:
    6-Metil-2'-(3-nitro-Fenil)-4-(4-trifluorometil-Fenil)[2,4']bipiridinil e 4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-2-(3nitro-Fenil)-pirimidina;
    5-{1-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
    5- {1-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-1Himidazol-4-il}-piridin-2-ilamina;
    6- Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,3';5',3]terpiridin-6''ilamina;
    5- [6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]pirimidin-2-ilamina;
    6- Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,3';5',3]terpiridin-6''ilamina;
    6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2';6',3]terpiridin-6''ilamina;
    5- [6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]pirimidin-2-ilamina;
    6- Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4';2',3]terpiridin-6''ilamina;
    5- [6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]pirimidin-2-ilamina;
    6- Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4';2',3]terpiridin-6''ilamina;
    5-[6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]pirimidin-2-ilamina;
    5-{1-[4-(4-Cloro-Fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}piridin-2-ilamina;
    4-(4-Cloro-Fenil)-6-metil-[2,3';5',3'']terpiridin-6-ilamina;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 4/17
  2. 2/10
    5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}- piridin-2-ilamina;
    5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}pirimidin-2-ilamina;
    5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
    5-{5-[4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
    5-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-piridin-2-ilamina;
    4- [6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il][2,5']bipirimidinyl-2'-ilamina;
    5- {2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-4- il}-piridin-2-ilamina;
    5-{1-[4-(3,4-Dicloro-Fenil)-6-metil-piridin-2-il]-1H-imidazol-4il}-piridin-2-ilamina;
    5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}piridin-2-ilamina;
    5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-tiofen-2-il}pirimidin-2-ilamina;
    5-{5-[4-(3,4-Dicloro-Fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-il}- piridin-2-ilamina;
    5-{5-[4-(3,4-Dicloro-Fenil)-6-metil-piridin-2-il]-tiofen-2-il}pirimidin-2-ilamina;
    5-{5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-tiofen-3-il}piridin-2-ilamina;
  3. 3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]Fenilamina;
    3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-Fenilamina;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 5/17
    3/10
    3- [6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-
    Fenilamina;
    N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]pirimidin-2-il}-Fenil)-acetamida;
    N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]Fenil}-acetamida;
    6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2';6',4]terpiridin-2''ilamina;
  4. 4- {4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2- il}-piridin-2-ilamina; and
    3- [4-Metil-6-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-
    Fenilamina;
    6-Metil-6'-(3-metilsulfanyl-Fenil)-4-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil;
    2- (3-Metanossulfonil-Fenil)-4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-
    Fenil)-piridin-2-il]-pirimidina;
    6'-(3-Metanossulfonil-Fenil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil;
    4- [6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
    3- {5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2il]-pirimidin-2-il}-benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-{2-[6-metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2il]-tiazol-4-il}-benzenossulfonamida;
    3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 6/17
    4/10
    3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-benzenossulfonamida;
    3-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-tiazol-4-il}benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)[2,3']bipiridinil-5'-il]-benzenossulfonamida;
    3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
    3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,3']bipiridinil-5'-il]benzenossulfonamida;
    3-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]1H-imidazol-4-il}-benzenossulfonamida;
    Ácido 4-Metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5-sulfônico terc-Butilamida;
    Ácido 5-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2-sulfônico terc-Butilamida;
    Ácido 2-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5- sulfônico terc-Butilamida;
    Ácido 5-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]pirimidin-2-il}-tiofeno-2- sulfônico terc-Butilamida;
    Ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]tiofeno-2- sulfônico terc-Butilamida;
    Ácido 5-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-tiofeno-2- sulfônico terc-Butilamida;
    Ácido 4-Metil-2-{1-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5- sulfônico amida;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 7/17
  5. 5/10
    Ácido 2-{1-[6-T rifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiazol-5- sulfônico amida;
    Ácido 5-{1-[6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin2-il]-1H-imidazol-4-il}-tiofeno-2- sulfônico amida;
    Ácido 5-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]pirimidin-2-il}-tiofeno-2- sulfônico amida;
    Ácido 5-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]tiofeno-2- sulfônico amida;
    Ácido 5-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-tiofeno-2- sulfônico amida;
    Ácido 5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]tiazol-4-il}-tiofeno-2- sulfônico terc-Butilamida;
    Ácido 5-{2-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]tiazol-4-il}-tiofeno-2- sulfônico amida;
    4-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2il}-benzenossulfonamida;
    4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-[4-(3-metoxi-4-trifluorometil-Fenil)-6-metil[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
    Ácido 5-[4-(3-Metoxi-4-trifluorometil-Fenil)-6-metil[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2- sulfônico terc-Butilamida;
    3-[4-(3-Metoxi-4-trifluorometil-Fenil)-6-metil-[2,4']bipiridinil2'-il]-benzenossulfonamida;
    Ácido 5-[4-(3-Metoxi-4-trifluorometil-Fenil)-6-metil[2,4']bipiridinil-2'-il]-tiofeno-2- sulfônico amida;
    N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
    N-(2-Hidróxi-1,1-Dimetil-etil)-3-[6-metil-4-(4-trifluorometilFenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]-benzenossulfonamida;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 8/17
  6. 6/10
    3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-Npropionil-benzenossulfonamida;
    N-(2-Hidróxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-(2-Hidróxi-1,1 -Dimetil-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilFenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-(2-Metoxi-etil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-[2-(2-Hidróxi-etoxi)-etil]-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilFenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilFenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-{2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etil}-3-[6'-metil-4'-(4trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-Metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
    N,N-Dimetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-Ciclopropil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-Ciclopropil-N-metil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-Benzil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-
    6-il]-benzenossulfonamida;
    N-(4-Metoxi-Benzil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-(4-Fluoro-Benzil)-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometoxi-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 9/17
  7. 7/10
    3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometoxi-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
    N-terc-Butil-3-[6'-metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    3-[6'-Hidróximetil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
    3-[6'-Metil-4'-(3-metil-4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
    N-Acetil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-
    6-il]-benzenossulfonamida;
    3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-N(tetrahidro-piran-4-il)-benzenossulfonamida;
    3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-N(2,2,2-trifluoro-etil)-benzenossulfonamida;
    N-Etil-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6il]-benzenossulfonamida;
    N-Butiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-
    6-il]-benzenossulfonamida; and
    N-IsoButiril-3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-benzenossulfonamida;
    3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonamida;
    N-{3-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil-2'-il]Fenil}-metanossulfonamida;
    N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]pirimidin-2-il}-Fenil)-metanossulfonamida;
    N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]Fenil}-metanossulfonamida;
    ácido 3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfônico;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 10/17
  8. 8/10
    N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-{3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilFenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-Fenil}-sulfamida;
    N-(terc-Butoxicarbonil)-N'-(3-{4-[6-metil-4-(4-trifluorometilFenil)-piridin-2-il]-pirimidin-2-il}-Fenil)-sulfamida;
    N-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]Fenil}-sulfamida;
    N-(3-{4-[6-Metil-4-(4-trifluorometil-Fenil)-piridin-2-il]pirimidin-2-il}-Fenil)-sulfamida;
    N,N-(Dimetil)-N'-{3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)[2,2']bipiridinil-6-il]-Fenil}-sulfamida;
    6-Metil-2'-[3-(morfolin-4-sulfonil)-Fenil]-4-(4-trifluorometil-
    Fenil)-[2,4']bipiridinil;
    6-Metil-2'-[3-(tiomorfolin-4-sulfonil)-Fenil]-4-(4-trifluorometil-
    Fenil)-[2,4']bipiridinil;
    6-Metil-2'-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-Fenil]-4-(4trifluorometil-Fenil)-[2,4']bipiridinil;
    Ácido Morfolin-4-sulfônico de {3-[6'-metil-4'-(4-trifluorometilFenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]-Fenil}-amida;
    6'-[3-(1,1 -Dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-sulfonil)-Fenil]-6-metil-4(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil;
    6-Metil-6'-[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-Fenil]-4-(4-trifluorometil-
    Fenil)-[2,2']bipiridinil;
    6-Metil-6'-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-Fenil]-4-(4trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil;
    6-Metil-6'-[3-(morfolin-4-sulfonil)-Fenil]-4-(4-trifluorometil-
    Fenil)-[2,2']bipiridinil;
    6'-[3-(Azetidin-1-sulfonil)-Fenil]-6-metil-4-(4-trifluorometilFenil)-[2,2']bipiridinil;
    1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonil}-piperidin-4-ol;
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 11/17
  9. 9/10
    1- {3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonil}-azetidin-3-ol;
    6'-[3-(4-Metoxi-piperidin-1-sulfonil)-Fenil]-6-metil-4-(4trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil;
    2- (1-{3-[6'-Metil-4'-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil-6-il]benzenossulfonil}-piperidin-4-iloxi)-ethanol;
    6-Metil-6'-{3-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-Fenil}-4(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil; ou
    6-Metil-6'-{3-[4-(pirimidin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-Fenil}-
    4-(4-trifluorometil-Fenil)-[2,2']bipiridinil ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para o uso na prevenção ou no tratamento de uma doença ou condição na qual a ativação do GluR2 desempenha um papel ou está implicada.
    3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a prevenção ou o tratamento de distúrbios neurológicos agudos e / ou crônicos, como psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, déficits de memória, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbios dos ritmos circadianos e glioma.
    4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que ativação de mGluR2 desempenha um papel ou está implicada.
    5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos compreendendo psicose,
    Petição 870190127957, de 04/12/2019, pág. 12/17
  10. 10/10 esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, déficits de memória, câncer de cólon, distúrbios do sono, distúrbios de ritmo circadiano e glioma.
BRPI0709633A 2006-03-29 2007-03-19 derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de mglur2, composição farmacêutica e uso dos mesmos BRPI0709633B8 (pt)

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