KR101146802B1 - 헤테로사이클릭 화합물, 그 제조방법, 및 항균 약제 및베타-락타메이즈 저해제와 같은 약제로서의 그 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물, 그 제조방법, 및 항균 약제 및베타-락타메이즈 저해제와 같은 약제로서의 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1을 갖는 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 그 염기 또는 산 부가염에 관한 것이다.
(화학식 1)
Figure 112005029877620-pct00075
본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법, 항균 약제 및 베타-락타메이즈 저해제와 같은 약제로서의 그 용도에 관한 것이다.
헤테로사이클릭, 베타-락타메이즈, 항균

Description

헤테로사이클릭 화합물, 그 제조방법, 및 항균 약제 및 베타-락타메이즈 저해제와 같은 약제로서의 그 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME AS MEDICAMENTS, SUCH AS ANTI-BACTERIAL MEDICAMENTS AND BETA-LACTAMASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 그 제조, 및 약제, 특히 항균제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
실험식 C10H18N2O를 갖는 바이사이클릭 유도체의 제조방법에 관해서는, 특히 J. Org. Chem., Vol. 37, No. 5, 1972, 페이지 697 내지 699에 기재되어 있다.
실험식 C6H9NO2 및 C7H11NO2를 갖는 바이사이클릭 유도체들의 제조에 관해서는, J. Org. Chem., Vol. 45, No. 26, 1980, 페이지 5325-5326에 기재되어 있다.
실험식 C10H18N2O 및 C7H12N2O를 갖는 바이사이클릭 유도체의 제조에 대해서는, Chemical Reviews, 1983, vol. 83, No. 5, 페이지 549 내지 555에 기재되어 있다.
실험식 C12H12N2O를 갖는 화합물의 제조에 대해서는, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, No. 3, 페이지 625 내지 628에 기재되어 있다.
상기 문헌들에는, 치료학적 분야에 있어서의 상기 화합물들의 특별한 용도가 기재되어 있지 아니하다.
또한, 특허출원 WO 2002 10172-A는 치료학적, 특히 항균 분야에 사용되는 아자바이사이클릭 화합물을 개시하고 있다.
본 발명의 대상은 하기 화학식 1에 상응하는 화합물이다:
Figure 112005029877620-pct00001
상기 식에서,
하기 a)의 경우 또는 하기 b)의 경우로 나뉘는데,
a)의 경우에서,
R1은, 수소 원자, 라디칼 COOH, COOR, CN, (CH2)n'R5, CONR6R7 또는
Figure 112005029877620-pct00002
이고;
R은,
선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 피리딜 라디칼로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬 라디칼,
총 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 -CH2-알케닐 라디칼,
1 내지 4개의 산소 원자 및 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 (폴리)알콕시알킬기,
6 내지 10개의 탄소 원자들을 포함하는 아릴 라디칼, 또는
7 내지 11개의 탄소 원자들을 포함하는 아랄킬 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며,
상기 아릴 또는 아랄킬 라디칼의 핵은 선택적으로 라디칼 OH, NH2, NO2, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되며,
R5는 COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR 또는 OR 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R은 상기 정의된 바와 같고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼, 탄소수 6 내지 10의 아릴 라디칼 및 피리딜 라디칼로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼 및 탄소수 7 내지 11의 아랄킬 라디칼로 구 성된 군으로부터 선택된 것이며,
n'는 1 또는 2이고,
R3 및 R4는 서로, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향성을 갖는 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클을 형성하며, 하나 이상의 R'기로 치환된 것이며, 상기 R'는 하기 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 것이며:
-(O)a-(CH2)b-(O)a-CONR6R7, -(O)a-(CH2)b-OSO3H, -(O)a-(CH2)b-SO3H, -(O)a-SO2R, -(O)a-SO2-CHal3, -(O)a-(CH2)b-NR6R7, -(O)a-(CH2)b-NH-COOR, -(CH2)b-COOH, -(CH2)b-COOR, -OR'', OH, -(CH2)b-페닐 및 -(CH2)b-5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클(질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 방향성을 가짐),
상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 CF3로 치환되며,
R, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고,
R''는 하나 이상의 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 할로겐 또는 시아노 라디칼로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼들로 구성된 군으로부터 선택되며,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 내지 6의 정수이고,
R'가 OH일 때, R1은 라디칼 CONR6R7로서, 여기서 R6 또는 R7은 탄소수 1 내지 6의 알콕시임을 나타내는 것으로 이해되며,
b)의 경우에서,
R4는 수소 원자 또는 (CH2)n'1R5기를 나타내고, n'1은 0, 1 또는 2이고, R5는 상기 정의된 바와 같으며,
R1 및 R3는 서로, 상기에서 정의된 바와 같이 치환된 페닐 또는 헤테로사이클을 형성하며,
상기 a) 및 b) 경우 모두에 있어서,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 라디칼 R, S(O)mR, OR, NHCOR, NHCOOR 및 NHSO2R로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 상기 R은 상기 정의된 바와 같고, m은 0, 1 또는 2이며,
X는 탄소 원자에 의해 질소 원자에 결합된 이가 기 -C(O)-B-를 나타내며,
B는 산소 원자에 의해 카르보닐에 결합된 이가 기 -O-(CH2)n''-, 질소 원자에 의해 카르보닐에 결합된 -NR8-O- 또는 -NR8-(CH2)n''-기를 나타내며,
n''는 0 또는 1이며,
R8은 수소 원자, 라디칼 OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, O-CH2-CH2-S(O)m-R, SiRaRbRc 및 OSiRaRbRc로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 개별적으로 선형 또는 가지달린 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 라디칼이며, 상기 R 및 m은 상기 정의된 바와 같으며,
Y는 라디칼 COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CN, CH2CN, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2테트라졸, 보호된 CH2테트라졸, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) 및 CH2PO(OH)2로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
Y1은 라디칼 SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 및 SO3H로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
Y2는 라디칼 PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) 및 PO(OH)(R)로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
Y3은 테트라졸; 라디칼 R로 치환된 테트라졸, 스쿠아레이트(squarate), NH 또는 NR 테트라졸, 라디칼 R로 치환된 NH 또는 NR 테트라졸, NHSO2R 및 NRSO2R, CH2 테트라졸 및 라디칼 R로 치환된 CH2 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같고,
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 대상은 또한 상기 화합물들의 염으로서, 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 언급된 선행기술의 화합물들과는 구조적으로 명백히 구별된다.
상기 화학식 1의 화합물에 함유된 비대칭 탄소 원자들은 서로서로와 독립적으로 R, S 또는 RS 구조를 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명의 대상은 또한 순수한 거울상 이성질체 또는 순수한 부분입체 이성질체의 형태로 존재하거나, 또는 거울상 이성질체들의 혼합물의 형태, 특히, 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물이다.
앞선 기재로부터 한 편에서 개별적으로 취해진 치환기 R1, R2 또는 R4 및 다른 편의 X가 그들이 결합하고 있는 링(ring)에 대해 시스 및/또는 트랜스 위치가 될 수 있기 때문에, 본 발명의 대상은 시스 이성질체들의 형태 또는 트랜스 이성질체들의 형태 또는 그 혼합물의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물이다.
또한, 본 발명은 R'가 -(O)a-(CH2)b-OSO3H, 또는 -(O)a-(CH2)b-(O)a-CONR6R7, 기를 나타내며 여기서 a는 1이고 b는 0인 화학식 1의 화합물에까지 확장되는 것으 로 이해된다.
"탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼"이라 함은, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 라디칼, 및 부틸, 펜틸 또는 헥실 라디칼을 의미하며, 이는 선형 또는 가지달린 것이다.
"탄소수 3 내지 9의 -CH2-알케닐 라디칼"이라 함은, 알릴 라디칼, 또는 부텐일, 펜텐일 또는 헥센일 라디칼을 의미한다.
"탄소수 6 내지 10의 아릴 라디칼"이라 함은, 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
"탄소수 7 내지 11의 아랄킬 라디칼"이라 함은, 벤질, 페네틸 또는 메틸나프틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
"탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼"이라 함은, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
"보호된 히드록시 라디칼"이라 함은 당업자에게 공지된 기들로 보호된 라디칼을 의미하지만, 더 구체적으로는 디히드록시 화합물에 대해서는 1,3-디옥솔라닐 타입의 기로 보호된 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
"할로 라디칼 또는 할로겐 원자"라 함은, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
상기 언급된 하나 이상의 원자 또는 라디칼에 의한 치환에 있어서, "수개의" 라는 용어는 2, 3, 4 또는 5를 의미한다.
스쿠아레이트(squarate) 라디칼이라는 용어는 하기 화학식의 라디칼을 의미한다:
Figure 112005029877620-pct00003
"방향성을 갖는 헤테로사이클"이라는 표현은, 특히 하기 리스트로부터 선택되며, 상기 두개의 결합은 질소-함유 링과의 결합(R3R4 또는 R1R3)을 나타내는 것으로 이해된다.
Figure 112005029877620-pct00004
Figure 112005029877620-pct00005
[X는 NH, NR', S, O임]
Figure 112005029877620-pct00006
[상기 식에서, R'는 상기 정의된 바와 같다.]
화학식 1 산물의 산 부가 염 중에서, 특히 염산, 수소화브롬산, 수소화요오드산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산 또는 아스파르트산, 메탄- 및 에탄술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠- 및 파라-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산 등의 유기산과 함께 형성된 염을 들 수 있다.
화학식 1 산물의 염기 부가 염 중에서, 특히, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 히드록시드와 같은 무기 염기, 또는 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린(picoline), 디사이클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인(procaine), 라이신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민, 또는 알킬포스포늄, 아릴포스포늄, 알킬아릴포스포늄, 알케닐아릴포스포늄과 같은 포스포늄 염 또는 테트라-n-부닐암모늄염과 같은 4차 암모늄염과 같은 유기 염기와 함께 형성된 염을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물 중에서, 본 발명의 대상은 특히 n이 1인 것과 R2가 수소 원자인 것이다.
이들 중에서 바람직한 것은 R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같이 서로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클을 형성하는 것이다. 후자 중에서 특히 R3 및 R4가 서로 치환된 티에닐 및 피라졸일로 구성된 군으로부터 선택된 페닐 또는 헤테로사이클을 형성한 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1의 화합물 중에서 본 발명의 대상은 특히 R1이 수소 원자 및 COOCH3, COOC2H5, CONH2, CONHCH3 및 CONHOCH3로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
더 나아가, 화학식 1의 화합물 중에서 본 발명의 대상은, 상기 정의된 바와 같이, 특히 X가 이가의 기인 -CO-B-를 나타내고, 여기서 B는 -NR8-(CH2)n''-기를 나타내며 여기서 n''는 0인 것이다.
후자 중에서 특히 R8이 OY기 또는 OY1이고, 여기서 Y는 CH2COOH, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CN, CH2CN, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2테트라졸, 보호된 CH2테트라졸, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) 및 CH2PO(OH)2, 여기서 Y1은 SO2R, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR 및 SO3H로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, R은 상기 정의된 바와 같다.
더 나아가, 화학식 1의 화합물 중에서 본 발명의 대상은 특히, R'가 -O-CH2-CHOH-CH2OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-COOC2H5, -CH2-CH2-페닐, -CH2-페닐, -O-CO-NH페닐, -O-CO-NHC2H5, -O-SO2-CF3, -O-(CH2)2-O-SO3H, -O-(CH2)2-O-CH3, -CH2-COOH, -O-CH2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일), -CO-NH2, -CO-NH페닐, -CH2-(p-OCH3 페닐) 및 선택적으로 CH3, C2H5, F 및 CF3로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
화학식 1의 화합물 중에서 본 발명의 대상은 가장 구체적으로는 하기 이름을 갖는 화합물들이다:
1- 5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4- e][1,3]디아제핀-2,8(8H)-디카르복사마이드의 트리에틸암모늄염,
2- 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사미드의 나트륨염,
3- 1,4,5,8-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염,
4- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
5- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
6- 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
7- 트랜스-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
8- 에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(술폭시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트의 나트륨염,
9- 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
10- 1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염,
11- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노 피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
12- 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(페닐메틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염,
13- 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염
14- 에틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세테이트의 트리에틸암모늄염,
15- 에틸 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세테이트의 트리에틸암모늄염,
16- 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-술폭시-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)아세트산의 디(트리에틸암모늄)염
17- 메틸 트랜스-1-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄염,
18- 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노필라졸로[3,4-e]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄염,
19- 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 나트륨염,
20- 메틸 트랜스-2(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭 시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 나트륨염,
21- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-9-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
22- 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-N-메톡시-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
23- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
24- 에틸 트랜스-8-[[(에틸아미노)카르보닐]옥시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
25- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[[트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
26- 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[2-(술폭시)에톡시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 이나트륨염,
27- 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
28- 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염
본 발명의 또 다른 대상은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다.
상기 방법은 하기 a), b) 및 c) 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) 하기 화학식 2의 화합물을, 필요시 염기의 존재 하에서, 카로닐화제와 반응시켜 하기 화학식 3의 중간체 화합물을 얻는 단계:
Figure 112005029877620-pct00007
[상기 식에서,
하기 (a)의 경우 또는 하기 (b)의 경우로 나뉘는데,
(a)의 경우에서,
R'1은, 수소 원자, 라디칼 CN, 보호된 COOH, COOR9, CN, (CH2)n'R'5, CONR6R7 또는
Figure 112005029877620-pct00008
이고;
R9는,
선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 피리딜 라디칼로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬 라디칼,
총 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 -CH2-알케닐 라디칼,
6 내지 10개의 탄소 원자들을 포함하는 아릴 라디칼, 또는
7 내지 11개의 탄소 원자들을 포함하는 아랄킬 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며,
상기 아릴 또는 아랄킬 라디칼의 핵은 선택적으로 라디칼 NO2, 보호된 OH, 보호된 NH2, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환되며,
R'5는 보호된 OH, CN, 보호된 NH2, CO-NR6R7, 보호된 COOH, COOR9 또는 OR9 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R9는 상기 정의된 바와 같고,
n', R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같고,
R3 및 R'4는 서로, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향성을 갖는 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클을 형성하 며, 선택적으로 하나 이상의 R10기로 치환된 것이며, 상기 R10은 수소 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 히드록시, 옥소, 할로겐 또는 시아노 라디칼로 치환되거나 탄소수 2 내지 6의 라디칼 알케닐, 할로, 보호된 OH, -OR, OR'' (여기서 R''는 상기 정의된 바와 같음), 방향성을 갖는 -(CH2)b-페닐 또는 -(CH2)b-헤테로사이클로 치환된 것이며, 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 것이며,
(b)의 경우에서,
R'4는 수소 원자 또는 (CH2)n'1R'5를 나타내고, n'1은 0, 1 또는 2이고, R'5는 상기 정의된 바와 같으며,
R'1 및 R3는 서로, 상기에서 R3 및 R'4에 대해 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클을 형성하며,
상기 (a) 및 (b) 경우 모두에 있어서,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자, 라디칼 R9, S(O)mR9, OR9, NHCOH, NHCOR9, NHCOOR9 및 NHSO2R9로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, m 및 R9는 상기 정의된 바와 같고,
ZH는 HO-(CH2)n'', HNR'8-(CH2)n''- 또는 HNR'8-O-를 나타내며,
상기 n''는 상기에서 정의된 바와 같고,
R'8은 수소 원자, 라디칼 R9, 보호된 OH, OR9, Y', OY', Y'1, OY'1, Y'2, OY'2, Y'3, O-CH2-CH2-S(O)m-R'', SiRaRbRc 및 OSiRaRbRc로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 개별적으로 선형 또는 가지달린 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴 라디칼이며, 상기 R9 및 m은 상기 정의된 바와 같으며,
Y'는 라디칼 COH, COR9, COOR9, CONH2, CONHR9, CONHSO2R9, CH2COOR9, 보호된 CH2테트라졸, CH2SO2R9, CH2PO(OR9)2, 보호된 CONHOH, 보호된 CH2COOH, 보호된 CH2CONHOH, 보호된 CH2SO3, 보호된 CH2PO(OR)(OH), 보호된 CH2PO(R)(OH) 및 CH2PO(OH)2로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
Y'1은 라디칼 SO2R9, SO2NHCOH, SO2NHCOR9, SO2NHCOOR9, SO2NHCONH2 SO2NHCONHR9 및 보호된 SO3H로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
Y'2는 라디칼 PO(OR9)2, 보호된 PO(OH)2, 보호된 PO(OH)(OR) 및 보호된 PO(OH)(R)로 구성된 군으로부터 선택된 것이며,
Y'3은 라디칼들인 보호된 테트라졸, 라디칼 R9으로 치환된 테트라졸, 보호된 스쿠아레이트(squarate), 보호된 NH 테트라졸, 보호된 NR9 테트라졸, 보호된 NH, 라디칼 R9 으로 치환된 NR9 테트라졸, NHSO2R9 및 NSO2R9으로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 여기서 R9는 상기 정의된 바와 같고;
n은 상기 정의된 바와 같다.]
Figure 112005029877620-pct00009
[상기 식에서,
R'1, R'2, R3, R'4 및 n은 상기에서와 같은 의미를 가지며,
X1이 수소원자이고 X2가 -Z-CO-X3기를 나타내거나(여기서, X3는 카르보닐화제 의 잔기를 나타냄), X2가 -ZH기 이고 X1이 CO-X3기를 나타내며, 여기서 X3는 상기 정의된 바와 같다.]
b) 상기 얻어진 중간체를 염기의 존재 하에서 사이클화시키는 단계; 및
c) 필요시 상기 a) 단계 전 및/또는 상기 b) 단계 후에 하기 반응들 중 하나 이상을 적절한 순서로 수행하는 단계:
- 반응성 기능기의 보호;
- 반응성 기능기의 탈보호;
- 에스테르화;
- 비누화;
- 황산화;
- 인화(phosphatization);
- 아미드화;
- 아실화;
- 술포닐화;
- 알킬화;
- 유레아기의 형성;
- 카르복실산의 환원;
- 케톤 및 알데히드의 알코올로의 환원;
- 살리피케이션(salification);
- 이온 교환;
- 부분입체이성질체의 분할 또는 분리;
- 술피드의 술폭시드 및/또는 술폰으로의 산화;
- 알데히드의 산으로의 산화;
- 알코올의 케톤으로의 산화;
- 할로겐화 또는 탈할로겐화;
- 카르바모일화;
- 카르복실화;
- 아지도기의 도입;
- 아지도의 아민으로의 환원;
- 방향족 또는 헤테로방향족 할로겐화물 또는 트리플레이트(triflate)의 아릴- 또는 헤테로아릴-붕산과의 커플링 반응, 또는 헤테로사이클릭 질소의 아릴- 또는 헤테로아릴- 붕산과의 커플링 반응;
- 방향족 또는 헤테로방향족 할로겐화물 또는 트리플레이트의 스태닐(stannyl)-함유 반응시약과의 커플링 반응;
- 이중결합의 수소화;
- 이중 결합의 디히드록실화;
- 시안화.
카르보닐화제로서, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 페닐 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 같은 아릴 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트와 같은 아랄킬 클로로포르메이트, 메틸 또는 알릴 클로로포르메이트와 같은 알킬 또는 알케닐 클로로포르메이트, tert-부틸 디카보네이트와 같은 알킬 디카보네이트, 카르보닐디이미다졸 및 그 혼합물과 같은 시약을 사용할 수 있다.
바람직하게 반응은 형성된 산을 중화시키는 한 염기 또는 여러 염기들의 혼합물의 존재 하에서 일어난다. 구체적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 아민일 수 있다. 그러나, 염기로서 화학식 2의 출발물질을 사용하여 절차를 수행하는 것 또한 가능하다. 이 경우에 과량이 사용된다.
필요한 경우 화학식 2의 산물은 산 부가 염의 형태, 예컨대 염산염 또는 트리플루오로아세트산염의 형태로 사용된다.
단계 b)의 염기로서, 아민이나, 그 밖에 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 하이드라이드, 알코올레이트, 아미드 또는 카보네이트를 사용할 수도 있다.
아민은 상기 리스트로부터 선택될 수 있다.
하이드라이드는 소디움 또는 포타슘 하이드라이드를 사용할 수 있다.
알칼리금속 알코올레이트로서, 바람직하게 포타슘 t-부톡시드가 사용된다.
알칼리금속 아미드로서, 특히 리튬 비스(트리메틸실일)아미드를 사용할 수 있다.
카보네이트로서, 특히 소디움 또는 포타슘 카보네이트 또는 비카보네이트를 사용할 수 있다.
적절한 경우에 화학식 3의 중간체가 카르보닐화 반응 동안 생성된 산 부가 염의 형태로, 특히 염산염의 형태로 얻어질 수 있다. 그런 다음에 이것은 그 형태로 사이클화 반응에 사용된다.
적절한 경우에 사이클화는 화학식 3의 중간체를 분리하지 않고 수행될 수 있다.
단계 c)에서 언급된 반응들은 일반적으로 당업자에게 잘 알려진 종래의 반응들이다.
적절한 경우에 보호되어야 하는 반응성 기능기들은 카르복실산, 아민, 아미드 및 히드록시 기능기이다.
산 기능기의 보호는 특히 알킬 에스테르, 알릴, 벤질, 벤즈히드릴 또는 p-니트로벤질 에스테르의 형태로 수행된다.
탈보호는 비누화, 산 가수분해, 수소첨가분해 또는 그 밖에 팔라듐 0의 가용성 복합체들의 도움에 의한 절단에 의해 수행된다.
아민의 보호, 헤테로사이클릭 질소의 보호 또는 아미드의 보호는, 특히 사안에 따라, 벤질-함유 또는 트리틸-함유 유도체의 형태로; 카바메이트, 특히 알릴, 벤질, 페닐 또는 tert-부틸의 형태로; 또는 그 밖에 tert-부틸 디메틸, 트리메틸, 트리페닐 또는 기타 디페닐 tert-부틸-실일 유도체와 같은 실일-함유 유도체, 또는 페닐술포닐알킬 또는 시아노알킬 유도체의 형태로 수행된다.
탈보호는 보호기의 성질에 따라, 나트륨 또는 리튬으로, 액체 암모니아에서, 수소첨가분해 또는 팔라듐 0의 가용성 복합체들의 도움으로, 산의 작용에 의해, 또 는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 소디움 하이드라이드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 강염기의 작용에 의해 수행된다.
히드록실아민의 보호는 특히 벤질 또는 알릴 에테르의 형태로 수행된다.
에테르의 절단은 수소첨가분해 또는 팔라듐 0의 가용성 복합체들의 도움으로 수행된다.
알코올 및 페놀의 보호는 종래 방법에 따라 에테르, 에스테르 또는 카보네이트의 형태로 수행된다. 에테르는 알킬 또는 알콕시알킬 에테르, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시에톡시메틸 에테르; 아릴 또는 바람직하게는 아랄킬, 예컨대 벤질, 에테르; 또는 실일-함유 에테르, 예컨대 상기 언급된 실일-함유 유도체의 형태로 수행된다. 상기 에테르들은 당업자에게 공지된 절단 가능한 에스테르일 수 있다. 바람직하게 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트 또는 p-니트로벤조에이트일 수 있다. 카보네이트는 예컨대, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질 또는 p-니트로벤질 카보네이트일 수 있다.
탈보호는 당업자에게 공지된 수단들, 예컨대, 비누화, 수소첨가분해, 팔라듐 0의 가용성 복합체들에 의한 절단, 산 매개물 중의 가수분해 또는 그 밖에 실일-함유 유도체를 위한 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 처리 등에 의해 수행된다.
반응성 기능기의 보호 및 탈보호의 예는 하기 실시예의 실험 부분에 제공되어 있다.
황산화 반응은 SO3-피리딘 또는 SO3-디메틸포름아미드와 같은 SO3-아민 복합 체들의 작용에 의해 수행되는데, 상기 절차는 피리딘 중에서 수행되고, 피리딘 염과 같은 염이 형성될 수 있으며, 상기 염은 또 다른 아민, 4차 암모늄 또는 알칼리금속의 염으로 교체될 수 있다. 예들은 하기 실시예들의 실험 파트에서 제공된다.
인화 반응은 예컨대, 디메틸, 디벤질 또는 디페닐 클로로포스페이트와 같은 클로로포스페이트의 작용에 의해 수행된다.
아미드화 반응은, 카르복실산으로 출발하여 알킬 클로로포르메이트, EDCI 또는 BOP와 같은 활성화제의 도움으로, 수성 암모니아 또는 적절한 아민 또는 알콕시 아민 또는 그들의 산 부가 염의 작용에 의해 수행된다. 예들은 하기 실험 부분에서 제공된다.
아실화 및 술폰화 반응은 알코올, 아민 또는 헤테로사이클릭 질소에서, 사안에 따라 적절한 카르복실산 또는 술폰산 할로겐화물 또는 안하이드라이드의 작용에 의해, 필요시 염기의 존재 하에서 수행된다. 몇몇 예들이 하기 실험 부분에서 제공된다.
본 명세서에서 알킬화 반응이라 함은, 넓은 의미로 이해되며, 상기에서 특히, R'의 정의에서 정의된 바와 같이 다양하게 치환된 알킬 기의 도입에 관한 것으로서, 히드록실화된 유도체, 엔올레이트 상에서 에스테르 또는 케톤, 아민 또는 헤테로사이클릭 질소, 사안에 따라, 알킬 술페이트 또는 알킬 또는 치환된 알킬 할로겐화물의 작용에 의해 수행된다. 예들은 하기 실험 부분에서 제공된다.
산의 알코올로의 환원은 보란의 작용에 의하거나 중간체 혼합된 안하이드라이드를 통해 알칼리 금속 보로하이드라이드의 작용에 의해 수행될 수 있다. 혼합된 안하이드라이드는 예컨대 알킬 클로로포르메이트의 도움으로 제조된다. 케톤 또는 알데히드의 알코올로의 환원은 바람직하게는 소디움 보로하이드라이드의 작용에 의해 수행된다. 예들은 하기 실험 파트에서 제공된다.
아미드의 니트릴로의 탈수소화는 카르보닐화 및 사이클화 반응 조건 하에서 일어날 수 있다.
술피드의 술폭시드 및/또는 술폰으로의 산화는 메타-클로로퍼벤조산 또는 퍼프탈산과 같은 과산(peracid) 또는 당업자에게 공지된 다른 시약의 작용에 의해 수행될 수 있다.
산에 의한 상기 화합물로의 살리피케이션(salification)은 적절한 경우에 산의 첨가에 의해 가용성 상에서 수행된다. 염기에 의한 살리피케이션은 산 기능기를 함유하는 화합물에 관한 것일 수 있고, 특히 카르복실 기능기를 포함하는 화합물, 술폭시 기능기 또는 인산으로부터 유래된 기능기를 함유하는 화합물 또는 산성을 갖는 헤테로사이클을 함유하는 화합물에 관한 것일 수 있다.
카르복실 기능기의 경우, 상기 절차는 상기 언급된 것과 같은 적절한 염기를 첨가함으로써 수행된다. 술폭시 기능기 또는 인산으로부터 유래된 기능기의 경우, 피리디늄 염은 직접 SO3-피리딘 복합체의 작용동안 얻어지고 다른 염들은 상기 피리디늄 염으로부터 얻어진다. 어느 경우에나, 수지 상의 이온 교환에 의한 절차 또한 수행할 수 있다. 산 또는 염기에 의한, 그리고 산성을 갖는 헤테로사이클을 포함하는 살리피케이션의 예는 하기 실험 파트에 나타나 있다.
알데히드의 산으로의 산화는 포타슘 퍼망가네이트 또는 소디움 아염소산염(chlorite)의 작용에 의해 수행될 수 있다.
알코올의 케톤으로의 산화는 피리디늄 클로로크로메이트의 작용에 의해 수행될 수 있다.
할로겐화라 함은 히드록시로부터 할로겐화된 치환기의 도입, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 링의 직접적인 할로겐화를 의미하는 것으로 이해된다. 사안에 따라 상기 반응은 트리페닐포스핀의 존재 하에서 요오드의 작용에 의해, 아세트산 중에서 브롬의 작용에 의해, 또는 그 밖에 C6H5I(OCOCF3)2의 존재 하에서 요오드의 작용에 의해, 또는 그 밖에 강염기의 존재 하에서 N-플루오로술포닐이미드와 같은 친전자성 할로겐화 시약의 작용에 의해 수행될 수 있다. 그러한 시약들을 당업계에 잘 알려져 있다. 예들은 하기 실험 부분에 나타나 있다.
탈할로겐화는 수소첨가분해에 의해 수행될 수 있다.
카르바모일화 반응은 클로로포르메이트 또는 디포스겐을 사용한 후, 아민이나, 경우에 따라서 암모니아 등을 사용하거나, 적절한 이소시아네이트를 사용하여 수행될 수 있다.
카르복실화 반응은 알킬리튬의 작용 후 이산화탄소 가스 또는 클로로포르메이트의 작용에 의해 수행될 수 있다.
아지도 기의 도입은 예컨대, 메실레이트 또는 요오드 타입의 중간체에 대한 소디움 아지드의 작용에 의해 수행될 수 있다.
아지드 기의 환원은 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀의 작용에 의해 수행될 수 있다.
방향족 할로겐화물의 주석 유도체와의 커플링 반응은, 소위 스틸 방법(Stille method)에 의해 수행될 수 있다. 일례가 하기 실험 부분에 제공되어 있다.
탄소-탄소 또는 탄소-질소 결합인 이중 결합의 수소화는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
탄소-탄소 이중 결합의 디히드록실화(dihydroxylation)는, 특히 오스뮴 테트록시드의 작용에 의해 수행된다.
디올의 절단은 바람직하게는 소디움 과요오드산염으로 수행된다.
시아노의 도입은 알칼리금속 시안화물의 보조로 친핵성 치환에 의해 의해 수행된다.
상기 반응들의 예들은 하기 실험 부분에 나타나 있다.
거울상 이설질체 및 부분입체이성질체의 분리는 당업자에게 공지된 기술에 따라, 특히, 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
상기 기재된 방법의 사용 이외에도, 화학식 1의 화합물은 물론 화학식2의 화합물(여기서 R'1, R'2, R3, R'4 및 ZH는 직접 (변환 없이) 제조하고자 하는 화합물의 가치들로 전달됨)을 출발로 하는 방법에 의해 얻어질 수 있다. 적절한 경우에 상기에서 언급한 바와 같이 반응성 기능기를 포함할 수 있는 상기 가치들은 보호되고, 사이클화 단계 b 후나 합성 동안 어느 다른 적절한 타임에 탈호보가 일어난다. 보 호 및 탈보호는 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
상기 방법들은 하기 실험 부분에서 제공된다.
또한, 본 발명에 의한 방법은, 화학식 2의 화합물(여기서, ZH는 HO-(CH2)n''- 또는 HNR'8-(CH2)n''-기를 나타내며 여기서 n''는 0이거나, ZH는 HNR'8-O- 임)을 얻기 위해,
하기 화학식 4의 화합물을 환원제로 처리하여 하기 화학식 5를 얻고,
Figure 112005029877620-pct00010
[상기 식에서, R'1, R'2 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R3 및 R'4는 상기에서 정의된 가치 또는 상기 정의된 가치의 전구체인 그 밖의 가치를 갖고, A는 수소 원자 또는 질소 보호기를 나타낸다.]
Figure 112005029877620-pct00011
[상기 식에서, A, R'1, R'2, R3, R'4 및 n은 상기에서 언급된 의미를 갖는다.]
필요시, 상기 OH기를 이탈기로 치환하여 하기 화학식 6의 화합물을 얻고,
Figure 112005029877620-pct00012
[상기 식에서, A, R'1, R3, R'4 및 n은 상기에서 언급된 의미를 갖고 R11은 이탈기를 나타낸다.]
상기 화학식 6의 화합물을 식 Z1H2(여기서, Z1은 이가 기 -NR'8 또는 -ONR'8을 나타내며, R'8은 상기에서 언급된 의미를 갖음)의 화합물로 처리하여, 화학식 8 또는 화학식 8'의 화합물을 얻고,
Figure 112005029877620-pct00013
Figure 112005029877620-pct00014
[상기 식에서, A, R'1, R'2, R3, R'4, n'' 및 R'8은 상기에서 정의된 바와 같다.]
필요시, 질소 원자를 탈보호시키는 시약으로 처리하는 것을 특징으로 하며,
필요시, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 8 또는 화학식 8'의 중간체를 상기에 따른 방법의 c) 단계에 기재된 반응들 중 하나 이상을 적절한 순서로 시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 기재에 따른 방법에 관한 것인데, 화학식 2의 화합물(여기서, ZH는 NHR'8-(CH2)n''- 기를 나타내고, 여기서 n''는 0임)을 얻기 위해,
상기 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물을 화학식 H2NR'8의 화합물로 처리하여 하기 화학식 7의 화합물을 얻고,
Figure 112005029877620-pct00015
[상기 식에서, A, R'1, R'2, n 및 R'8은 상기에서 정의된 바와 같고, R3 및 R4는 상기에서 정의된 가치를 갖거나 상기 정의된 가치들의 전구체인 가치들을 가짐]
상기 화학식 7의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻 은 후,
(화학식 8)
Figure 112005029877620-pct00016
[상기 식에서, A, R'1, R'2, R3, R'4, n'' 및 R'8은 상기정의된 바와 같다.]
상기 화학식 8의 화합물을, 필요시, 질소 원자를 탈보호하는 적절한 시약으로 처리하는 것을 특징으로 하며,
화학식 7 또는 화학식 8의 중간체들을, 필요시, 상기 기재된 방법의 c) 단계에 기재된 하나 이상의 반응들을 적절한 순서로 시키는 것을 특징으로 한다.
ZH가 HO-(CH2)n''기를 나타내는(여기서 n''는 1임) 화학식 2의 화합물은, 적절한 출발 물질을 사용하여 예컨대, S. Shiotani et al. Chem. Pharm. Bull. 15(1)88-93(1967)(화합물 "IV" p. 89)에 의해 기재된 방법이나 그 밖에 N. Itoh. Chem. Pharm. Bull 16 (3)455-470 (1968)(화합물 "XVIII" p. 461)에 따라 얻어질 수 있다. ZH가 NHR'8-(CH2)n''(여기서 n''는 1임)기를 나타내는 화학식 2의 화합물은 n''=0인 화합물의 제조에 대하여 상기에서 기재된 것과 동일한 방법에 의해 상기 화합물로부터 제조될 수 있다.
질소를 보호하는 기는 특히 상기 기재된 것들 중 하나이다.
환원제는 특히 알칼리 금속의 보로하이드라이드이다.
이탈기는 특히 포스페이트 또는 술포네이트, 예컨대, 메실레이트 또는 토실레이트로서, 염기 또는 할로겐, 더 구체적으로 염소, 브롬 또는 요오드의 존재하에서, 대응하는 술포닐 클로라이드의 작용에 의하여 얻어지거나, 예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 P(C6H5)3CBr4 또는 PBr3의 작용에 의해 또는 술포네이트에 대한 알칼리금속의 요오드화물의 작용에 의하여 얻어진다.
탈보호제는 특히 상기 언급된 것들 중 하나이다.
화학식 7의 화합물 상에서 반응되는 환원제는 특히 소디움 시아노- 또는 아세톡시보로하이드라이드이다.
실용적인 이유로 인해 또는 관련된 반응들의 성질에 관련된 이유로 인래, 화학식 4, 5 또는 7의 중간체들 상에서, 상기 정의된 방법 중 c) 단계에 기재된 하나 이상의 반응을 수행하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 이러한 반응들은 상기 정의된 조건 하에서 수행된다.
화학식 1의 산물들은, 포도상구균(staphylococci) 또는 연쇄상구균(Streptococci)과 같은 그람 양성 세균에 대하여 매우 양호한 항균 활성을 갖는다. 그람 음성 세균, 특히 엔테로박테리아에 대한 그들의 효능 또한 특히 주목할만하다.
이러한 특징들로 인해 상기 산물들 및 그 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염은 민감한 미생물에 의해 유발되는 질환들의 치료에 있어서 약제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 포도상구균성 패혈증, 얼굴 또는 피부의 악성 포도상구균증, 농피증, 패혈증성 또는 화농성 상처, 탄저병, 봉소염, 단독(erysipelas), 후-인플루엔자성 또는 급성 원시 포도상구균증, 기관지폐렴, 또는 폐 화농과 같은 포도상구균증의 치료를 위한 약제로서도 사용될 수 있다.
이러한 산물들은 또한 닭대장균증(colibacillosis) 및 관련 감염, 프로테우스, 클레브시엘라 및 살모넬라 감염 및 그람 음성 세균에 의해 유발되는 다른 질환들의 치료를 위한 약제로서도 사용될 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 베타-락타메이즈 저해 특성을 갖기 때문에, 베타-락타메이즈 생산 병원성 세균을 콘트롤하는 그것의 효율을 증강시키기 위하여 다양한 베타-락탐 형 항생제 화합물과 조합하는 형태로, 감염성 질환을 콘트롤하거나 그 예방을 함에 있어서 유익하다.
세균성 감염의 치료에 있어서 페니실린 타입이든 세팔로스포린 타입이든 베타-락탐 타입의 항생제의 효소적 불활성화가 이러한 유형의 화합물들에 있어서 장애가 된다. 이러한 불활성화는 베타-락탐의 분해 과정에서 일어나며, 세균이 치료에 내성이 생길 수 있는 메커니즘 중 하나를 구성한다. 따라서 베타 락탐 타입의 항생제를 상기 효소를 저해할 수 있는 제제와 조합함으로써 상기 효소적 과정을 차단할 수 있다. 베타-락타메이즈 저해제는 베타-락탐 타입의 항생제와 조합하여 사용되기 때문에 이는 특정 미생물에 대한 항생제의 효율을 증강시킬 수 있다.
본 발명은 또한 약제로서, 특히 인간 또는 동물에 있어서 세균의 감염을 치료하기 위한 약제, 및 병원성 세균에 의한 베타-락타메이즈의 생산을 저해하기 위한 약제로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염에 관한 것이다.
본 발명은, 더 상세하게는 약제로서 상기 기재된 화학식 1의 산물에 관한 것으로서, 상기 화학식에서 n은 1이고 R2는 수소 원자이다.
본 발명은 가장 상세하게는, 약제로서 화학식1의 산물(여기서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같이 서로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클, 구체적으로 페닐 또는 티에닐 및 피라졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성함)에 관한 것이다.
후자 중에서 특히, R1이 수소 원자, COOCH3 기, COOC2H5 기, CONH2 기, CONHCH3 기 및 CONHOCH3 기로 구성된 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다.
약제로서의 화학식 1의 화합물 중에서, 본 발명은 특히, 상기 정의된 바와 같이 X가 이가의 기 -CO-B를 나타내고 여기서 B는 -NR8-(CH2)n''- 기를 나타내며 n''는 0인 화학식 1의 산물들에 관한 것이다.
후자 중에서, 특히 R8이 OY 또는 OY1으로서, 여기서 Y는 CH2COOH, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2 테트라졸, 보호된 CH2 테트라졸, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) 및 CH2PO(OH)2으로 구성되는 군으로부터 선택되며, Y1은 SO2R, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR 및 SO3H로 구성된 군으로부터 선택되며 R은 상기 정의된 바와 같은 것들일 수 있다. 또한, R'가 -O-CH2-CHOH-CH2OH, -CH2-CH2NH2, -CO-NH2, -CO-NH페닐, -CH2-(pOCH3-페닐) 및 선택적으로 CH3, C2H5, F 및 CF3로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 것들일 수도 있다.
화학식 1의 화합물들 중에서 본 발명은 가장 구체적으로는 약제로서 하기 명명된 화합물들이다.
1- 5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2,8(8H)-디카르복사마이드의 트리에틸암모늄염,
2- 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사미드의 나트륨염,
3- 1,4,5,8-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염,
4- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
5- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
6- 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메 타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
7- 트랜스-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
8- 에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(술폭시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트의 나트륨염,
9- 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
10- 1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염,
11- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
12- 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(페닐메틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염,
13- 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염
14- 에틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세테이트의 트리에틸암모늄염,
15- 에틸 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4H- 4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세테이트의 트리에틸암모늄염,
16- 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-술폭시-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)아세트산의 디(트리에틸암모늄)염
17- 메틸 트랜스-1-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄염,
18- 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노필라졸로[3,4-e]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄염,
19- 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 나트륨염,
20- 메틸 트랜스-2(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 나트륨염,
21- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-9-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
22- 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-N-메톡시-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
23- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
24- 에틸 트랜스-8-[[(에틸아미노)카르보닐]옥시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
25- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[[트리플루오로 메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
26- 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[2-(술폭시)에톡시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 이나트륨염,
27- 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
28- 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염.
화학식 1의 화합물과 조합 가능한 베타-락탐 타입의 항생제는 페남(penam), 페넴(penem), 카르바페넴(carbapenem), 세펨(cephem), 카르바세펨(carbacephem), 옥사세펨(oxacephem), 세파마이신 및 모노박탐(monobactam)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"베타-락탐"이라 함은 예컨대, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 아팔실린, 헥타실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 술베니실린, 티카르실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메실리남, 피브메실리남, 메티실린, 시클라실린, 탈람피실린, 아스폭실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 나프실린 또는 피밤피실린과 같은 페니실린; 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세파렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세프메녹심, 세프메타 졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세포독심 악세틸, 세포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실 또는 세프디토렌 피복실, 세프록심, 세푸록심 악세틸, 로라카르바세프, 라타목세프와 같은 세팔로스포린; 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴 또는 파니페넴과 같은 카르바페넴; 아즈트레오남 및 카루모남과 같은 모노박탐; 및 그들의 염을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 1 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염은 베타-락탐 타입 항생제와 동시에 투여되거나 별개로 투여될 수 있다. 바람직하게는 후자 이후에 투여될 수 있다. 이는 두 활성 성분의 혼합물의 형태로 또는 두 별개의 활성 성분의 약제학적 조합의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 물론 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으나 각 경우에 있어서 개인의 질환과 콘트롤될 병원체에 맞게 조정되어야 한다. 통상 세균 감염의 치료에 사용하기 위해, 실시예 24 또는 45에 기재된 산물의 인간에 있어서의 경구 일일 투여량은 0.250g 내지 10g일 수 있다. 그 밖에 근육내 또는 정맥내 투여의 경우에는 일일 투여량이 0.25g 내지 10g일 수 있다. 베타-락타메이즈 저해제로서의 사용을 위해서는 인간에 있어 일일 투여량이 0.1 내지 약 10g인 것이 적합하다.
더욱이, 화학식 1의 베타-락타메이즈 저해제 또는 그것의 약제학적으로 허용 되는 염에 대한 베타 락탐 유형의 항생제의 비율 또한 넓은 범위 내에서 다양할 수 있지만, 각 구체적인 경우에 있어서 개인의 질환에 따라 조정되어야 한다. 통상 약 1:20 내지 약 1:1의 비율이 추천될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 항생제 또는 베타-락타메이즈 저해제 약제들은 원하는 투여 방식에 적합한 비활성, 유기 또는 무기 약제학적 부형제와의 혼합물의 형태로 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 함유하는 약제학적 조성물, 그리고 활성 성분으로서 상기 정의된 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 베타-락탐 타입 약제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물들은 경구, 직장을 통해, 비경구적으로, 특히 근육내 또는 피부 및 점막에의 국부 적용과 같이 국부적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 고체이거나 액체일 수 있고, 통상 인간의 의약에서 사용되는 투여 형태로, 즉 예컨대 심플 또는 슈가-코팅된 정제, 젤라틴 캡슐, 과립, 좌약, 주사용 제제, 연고, 크림, 젤(이들은 통상의 방법에 따라 제조됨)과 같은 투여 형태로 제공될 수 있다. 활성 성분은 이러한 약제학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대 탈크, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물 유래의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤, 분산 또는 에멀젼화제, 보존제와 통합될 수 있다.
이러한 조성물은 특히 적절한 비히클, 예컨대 비발열성 멸균수에서 사용 직 전에 용해될 목적인 동결건조물의 형태로 제공될 수 있다.
투여량은 치료될 질환, 치료 대상, 투여 경로 및 고려되는 산물에 따라 다양하다. 예컨대 실시예1에 기재된 산물은 인간에 있어 경구 투여로 일일 0.250g 내지 10g일 수 있거나 택일적으로 근육내 또는 정맥내로 일일 0.25g 내지 10g의 투여량으로 투여될 수 있다.
화학식 1의 산물은 또한 외과수술 기구를 위한 살균제로서 사용될 수도 있다.
마지막으로, 본 발명은 신규하고 산업적인 산물, 특히 화학식 1 산물의 제조를 위해 필요한 중간체 산물들로서,
- 상기 정의된 바와 같은 화학식 3의 산물, 그들의 산 부가 염, 특히 그들의 염산염 및 트리플루오로아세트산염[여기서 R3 및 R'4 또는 R'1 및 R3는 서로 방향성을 갖는 페닐 또는 헤테로사이클을 형성하며, 방향성을 갖는 라디칼 -(CH2)b-페닐 또는 -(CH2)b-헤테로사이클로 치환되며, 선택적으로 상기에서 정의된 바와 같이 치환된다.];
- 상기 정의된 바와 같은 화학식 3의 산물 또는 그 산 부가 염, 특히 그 염산염 및 그 트리플루오로아세트산염[여기서, R'1은 라디칼 CONR6R7을 나타내며, 여기서 R6 또는 R7은 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼을 나타니며, 다른 모든 가치들은 화학식 3에서 정의된 바와 같다.];
- 상기 정의된 바와 같은 화학식 2의 산물 또는 그 산 부가 염, 특히 그 염산염 및 그 트리플루오로아세트산염[여기서, R3 및 R'4 또는 R'1 및 R3은 서로 페닐 또는 방향성을 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 페닐 또는 헤테로사이클은 방향성을 갖는 라디칼인 -(CH2)3-페닐 또는 -(CH2)b-헤테로사이클로 치환된 것이고, 상기 라디칼은 선택적으로 상기 정의된 바와 같이 치환된 것임];
- 상기 정의된 바와 같은 화학식 2의 산물 또는 그 산 부가 염, 특히 그 염산염 및 그 트리플루오로아세트산염[여기서, R'1은 라디칼 CONR6R7을 나타내며, 여기서 R6 또는 R7은 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼을 나타내며, 다른 모든 가치들은 화학식 3에서 정의된 바와 같다.]
- 상기 정의된 바와 같은 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8 및 화학식 8'의 화합물 또는 그 산 부가 염, 특히 그 염산염 및 그 트리플루오로아세트산염[[여기서, R3 및 R'4 또는 R'1 및 R3은 서로 방향성을 갖는 라디칼인 -(CH2)3-페닐 또는 -(CH2)b-헤테로사이클을 나타내고, 상기 라디칼은 선택적으로 상기 정의된 바와 같이 치환된 것임].
- 상기 정의된 바와 같은 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8 및 화학식 8'의 산물 또는 그 산 부가 염, 특히 그 염산염 및 그 트리플루오로아세트산염[여기서, R'1은 라디칼 CONR6R7을 나타내며, 여기서 R6 또는 R7은 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼을 나타내며, 다른 모든 가치들은 화학식 4, 화학식 5, 화 학식 6, 화학식 7, 화학식 8 및 화학식 8'에서 정의된 바와 같다.]
화학식 4의 산물은 예컨대 하기 실험 부분에 제공된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
앞선 기재 및 하기에 기재될 실시예들에서, 하기 약어들은 아래와 같은 의미로 사용되었다:
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
TEA: 트리에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
THF: 테트라히드로푸란
AcOEt: 에틸 아세테이트
DMF: N,N-디메틸포름아미드
AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
M: 분자 몰질량
MS: 질량 분석법
EI: 전자 충경
SIMS: 이차 이온 질량 분석법
FAB: 고속 원자 폭격
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트
DBU: 디아자비사이클로운데센
(BOC)2O: t-부틸 디카르보네이트
NaBH3CN: 소디움 시아노보로하이드라이드
DMSO: 디메틸 술폭시드
DIEA: 디이소프로필에틸디아민
MEMCl: 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드
TMSCN: 트리메틸실일 시안화물
BOC-ON: 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴
실시예 1 : 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(페닐메틸-5-[술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트
스테이지 A1:
[2-(페닐티오)에틸]히드라진의 제조
단계 1:
1L의 에탄올 중에 용해된 100g의 2-브로모에틸페닐 술피드를 질소 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크로 도입하고, 184.2g의 히드라진 하이드레이트를 첨가하였다. 상기 중간물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료되었을 때 용매를 80내지 90℃에서 감압 하에 증발시켰다. 65g의 포타슘 카보네이트 및 1l의 메틸렌 클로라이드를 상기 중간물에 첨가하였다. 상기 중간물을 15분간 교반하고 유기 상을 2 x 500ml의 물로 추출한 다음 그 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압 하에 증발시켰다. 그 잔사를 750ml의 에탄올/물 혼합물에 넣고 여기에 12ml의 진한 황산을 한방울씩 첨가하였다. 그 산물을 결정화시키고 침전물을 여과한 후 에탄올/물=80/20 용액으로 헹군 다음 다시 에테르로 헹구었다. 그 결과 얻어진 산물을 감압하에서 건조하였다.
실험식 C8H12N2S +1/2를 갖는 81.84g의 [2-(페닐티오)에틸]히드라진 헤미술페이트의 황산 염을 얻었다. (M=217.3g).
얻어진 수율은 81%이었다.
단계 2
상기 단계 1에서 얻어진 79.7g의 산물을 1.9l의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 400ml을 첨가하고 그 중간물을 세게 교반하였다. 유기 상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발시켰다.
실험식 C8H12N2S를 갖는 [2-(페닐티오)에틸]히드라진이 정량적 수율로 얻어졌 다(M=168.26g).
얻어진 수율은 89%이었다.
스테이지 A2
실험식 C10H15NO4를 갖는 56.0g의 1,1-디메틸에틸 3,5-디옥소-1-피페리딘카르복실레이트(Heterocycles, 22, 2769-2773, (1984)에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조됨, 메틸 클로로포르메이트를 (BOC)2O로 대체함)를 현탁액의 형태로 얻었다. 95%의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 55.5ml를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 중간물을 30분간 80℃에서 교반한 다음 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 그 결과 실험식 C13H20N2O4를 갖는 1,1-디메틸에틸 4-[(디메틸아미노)메틸렌]-3,5-디옥소-1-피페리딘카르복실레이트 79g을 얻었다.
해당 수율을 99%이었다.
스테이지 B
스테이지 A2에서 얻어진 산물 79g을 1리터의 무수 메탄올에 용해시킨 다음 54.5g의 [2-(페닐티오)에틸]히드라진을 첨가하였다. 상기 중간물을 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고 디클로로메탄/AcOEt 1/1 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 상기 중간물을 정제하였다.
그 결과 실험식 C19H23N3O3S를 갖는 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-4-옥소-1-[2-(페닐티오)에틸]-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 얻었다 (M=373.48g).
얻어진 해당 수율은 57.6%이었다.
스테이지 C
상기 스테이지 B에서 얻어진 74.5g의 케톤을, 질소 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 중에서 372.5ml의 메탄올에 용해시킨 후 상기 중간물을 빙냉하에 냉각시키고 7.58g의 소디움 보로하이드라이드를 20분에 걸쳐 적은 분획으로 도입하였다.
상기 중간물을 2시간에 걸쳐 실온으로 복귀시킨 다음, 디클로로메탄 및 10%의 수성 타르타르산 용액을 잇따라 첨가하였다. 상기 중간물을 세게 교반한 다음 경사분리(decantation)로 분리하고 디클로로메탄으로 재추출하였다. 유기 상을 조합하고 이들을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과한 후 여과물 중 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에 넣고 여과하고 용매를 다시 감압하에 증발시켰다.
그 결과 실험식 C19H25N3O3S를 갖는 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-4-히드록시-1-[2-(페닐티오)에틸]-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트(M=375.49g) 72.5g을 얻었다.
해당 수율은 97%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지 C에서 얻어진 산물 75g을 0℃에서 1l의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 70%의 메타클로로퍼벤조산 118g을 첨가하고 그 중간물을 1시간 30분간 실온에서 교반하였다. 1.5l의 디클로로메탄 및 1.6l의 0.5N 소디움 티오술페이트를 상기 반응 중간물에 첨가하였다. 유기 상을 추출한 후 1L의 소디움 티오술페이트로 다시 세척한 다음 1.5L의 NaHCO3로 세척하고 최종적으로 1.5L의 물로 세척하였다. 유기 상을 디클로로메탄으로 재추출한 다음 다양한 유기상들을 조합하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 여과한 다음 용매를 감압 하에 증발시켰다.
조 산물을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 실험식 C19H25N3O5S을 갖는 81g의 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-4-히드록시-1-[2-[1-프로페닐술포닐]에틸]-6H-피라졸로 [3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트(M=407.49g).
해당 수율은 99%이었다.
스테이지 E
상기 스테이지 D에서 얻어진 산물 57.2g을 -30℃의 온도에서 비활성 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 내의 무수 THF 572ml에 용해시켰다. THF 중의 1M 포타슘 tert-부톡시드 용액 337ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 1시간동안 교반한 다음 20ml의 아세트산을 상기 반응 중간물에 첨가하였다. NaHCO3 및 NaCl의 수성 중탄산 용액을 첨가한 다음 유기 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다.유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 그 결과 57.4g의 조 산물을 회수하였다. 그 다음 그 산물은 디클로로메탄/아세톤 4/6의 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다.
용매의 증발 후에, 실험식 C11H17N3O3을 갖는 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-4-히드록시-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트(M=239.28g) 38.6g을 얻었다.
해당 수율은 84%이었다.
스테이지 F
상기 스테이지 E에서 얻어진 산물 35g을 질소 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 890ml 중에 용해시켰다. 49.77g의 (Ph)3CCl을 첨가하고 용액을 드라이 아이스/아세톤 혼합물로 -30℃로 냉각시켰다. 그 다음 24.7ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 상기 온도가 4시간 30분에 걸쳐 실온으로 회복하도록 하면서 그 반응 중간물을 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 다음 잔사를 1.6l의 에틸 아세테이트에 붓고 상기 중간물을 1.8l의 물로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 에테르로 취하고 침전물을 펜탄 중에서 세척하였다. 건조한 후 실험식 C30H31N3O3를 갖는 1,1-디메틸에틸 2,4,5,7-테트라히드로-4-히드록시-2-(트리페닐메틸)-6H-피라졸로 [3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트(M=481.60g)을 62.5g 얻었다.
수율은 99%이었다.
스테이지 G
상기 스테이지 F에서 얻어진 알코올 26.6g을 질소 분위기 하에 위치한 둥근 바닥 플라스크내에서 230ml의 THF에 용해시켰다. 상기 중간물을 -78℃로 냉각시키고 81ml의 tert-부틸리튬을 펜탄 중의 1.7M 용액으로서 도입하였다.
-78℃에서 15분간 반응을 진행시키고 이산화탄소 가스를 10분에 걸쳐 과잉으로 도입시킨 다음 온도를 실온으로 회복시켰다.
100ml의 물과 300ml의 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응 혼합물을 가수분해시킨 다음 포름산을 첨가하여 pH를 4로 산화시켰다. 에틸 아세테이트로 수상을 수회 추출한 다음 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 29.8g의 조 산물을 얻었다. 후자를 300ml의 에테르에 용해시킨 다음 3x200ml의 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 포름산을 첨가하여 수상을 pH 4까지 산화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시켜 실험식 C31H31N3O5(M=525.61g)을 갖는 14.8g의 산을 얻었다.
상기 14.8g의 화합물을 3.7g의 K2CO3 및 4.9ml의 디메틸 술페이트의 존재 하에서 에스테르화하였다. 상기 중간물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 7.4ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 40분 후에 300ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 물을 첨가하였다. 교반한 후에 중간물을 경사분리에 의해 분리한 다음 수상을 에틸 아세 테이트로 재추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 그런 다음 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켰다.
그 결과 실험식 C32H33N3O5을 갖는 6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸 2,4,5,7-테트라히드로-4-히드록시-2-(트리페닐메틸)-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6,7-디카르복실레이트 11.23g을 얻었다(M=739.64g).
상기 두 단계에 걸친 해당 수율은 42%이었다.
스테이지H
상기 스테이지G에서 얻어진 산물 1g을 아르곤 분위기 하에서 둥근 바닥 플라스크내 디클로로메탄 50ml 중에서 용해시켰다. 2.8g의 트리에틸아민을 첨가하고 1ml의 디클로로메탄 중의 희석물 (CH3SO2)2O 4.8g을 첨가하였다. 상기 중간물을 -70℃에서 1시간동안 교반한 다음 0.68g의 O-벤질히드록실아민을 첨가하였다. 상기 중간물을 다시 -78℃에서 10분간 교반하고 -50℃에서 1시간 20분간 교반하고, 밤새 0℃에서 최종 교반하였다. 상기 중간물을 20℃에서 한시간 더 정치시킨 다음 디클로로메탄을 첨가하고 유기상을 타르타르산 용액으로 세척한 다음 NaCl 수용액으로 세척하고 최종적으로 순수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 11.9g의 산물을 얻었고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트 8/2 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다.
그 결과 실험식 C39H40N4O5를 갖는 6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸 2,4,5,7-테 트라히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-2-(트리페닐메틸)-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6,7-디카르복실레이트 8.9g(M=644.78g)를 얻었다.
해당 수율은 75%이었다.
스테이지 I
스테이지 H에서 얻어진 산물 10g을 0℃에서 보관된 둥근 바닥 플라스크 내의 에틸 아세테이트 70ml 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중의 포화 염산 용액 35ml를 첨가한 다음 중간물을 3시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조 메틸 4,5,6,7-테트라히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카르복실레이트 디히드로클로라이드를 얻었다.
스테이지 J
상기 스테이지 I에서 얻어진 조산물을 물에 넣었다. 수상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 수상을 20%의 암모니아 수용액으로 처리하여 pH를 10으로 한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 실험식 C15H18N4O3을 갖는 메틸 4,5,6,7-테트라히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카르복실레이트 4.21g을 얻었다(M=302.34g).
상기 스테이지 I 및 J 둘다의 해당 수율은 89.7%이었다.
스테이지 K
상기 스테이지 I에서 얻어진 산물 9.24g, 3리터의 아세토니트릴 및 12.3ml의 TEA를 아르곤 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 내로 도입하고 빙냉에 의해 냉각시켰다. 상기 중간물을 2분동안 교반시킨 후 1.85ml의 디포스겐을 도입하였다. 그 용액을 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 상기 중간물을 AcOEt로 희석하고 중간물을 10% 타르타르산 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매는 감압하에서 증발시켰다.
조 산물을 0.5ml DBU와 함께 디클로로메탄 500ml에 용해시켰다. 10분간 접촉한 후에 반응 혼합물을 10% 타르타르산 용액과 물로 세척하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후 실험식 C16H16N4O4를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트(M=328.33g) 9.6g을 얻었다.
해당 수율은 95%이었다.
스테이지 L
스테이지 K에서 얻어진 산물 0.2g을 질소 분위기 하에서 0℃에서 보관된 둥근 바닥 플라스크 내의 DMF 2ml 중에 용해시키고 0.115g의 벤질 브로마이드를 첨가하고 0.032g의 NaH를 첨가하였다. 상기 중간물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 용액 을 실온으로 회복시켰다. 한시간 후에 반응을 중지시켰다. 반응 중간물을 NaCl 수용액에 붓고 그 중간물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 231mg의 산물을 얻었고, 그 산물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/트리에틸아민 95/0.5/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 용매를 증발시킨 후 70mg의 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-(페닐메틸)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 얻었다(M=418.46g).
해당 수율은 27%이었다.
스테이지 M
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 65mg을 MeOH 1ml에 용해시킨 다음 탄소상 10% 팔라듐 29mg을 첨가하고 그 중간물을 수소 분위기 하에서 세게 교반하면서 위치시켰다. 출발물질이 소진되었을 때 촉매를 여과해 내고 용매는 감압하에 증발시켰다.
그 결과 실험식 C16H16N4O4를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-(페닐메틸)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트(M=328.33g) 47mg을 얻었다.
스테이지 N
앞선 스테이지 M에서 얻어진 산물 0.047g을 4Å 분자체의 결정들을 포함하는 피리딘 1ml 중에 용해시켰다. 그 다음 피리딘 SO3 복합체 0.068g을 첨가하였다. 상기 중간물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 체를 여과해 내고 물로 헹군 다음 메틸렌 클로라이드로 헹구었다. 톨루엔과 상기 용매를 공동증발시킨 다음 114mg의 조산물을 얻어 이를 메틸렌 클로라이드/에탄올/트리에틸아민 90/10/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다. 그 결과 C22H31N5O7S의 실험식을 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(페닐메틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염을 41mg 얻었다(M=509.58).
상기 두 스테이지 M 및 N에 걸쳐 얻어진 수율은 52%이었다.
양성자 NMR:
DMSO-d6, 300 MHz (화학식 쉬프트 및 다형성):
Figure 112005029877620-pct00017
LC/MS(음성 전기분무): 일반 조건
Kromasil C18 컬럼 4.6 x 250mm, 30℃의 5μ오븐
유속= 1ml/분 Vinj = 15㎕
검출 λ = 200-400mm
MS/ESP +/- 모드 CV = 50V
용리제 : A= H2O (0.1% HCO2H) B= CH3CN
기울기:
Figure 112005029877620-pct00018
LC/MS (음성 전기분무) m/z : TR = 9.70 분 M-= 407
실시예2 : 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-(페닐에틸)-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 K에서 얻어진 산물 0.1g을 질소 분위기 하에서 0℃에서 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내의 DMF 0.8ml 중에 용해시키고 0.062g의 2-브로모페닐에탄을 첨가하고 0.015g의 NaH를 첨가하였다. 상기 중간물을 0℃에서 15분간 교 반한 다음 그 반응 중간물을 실온으로 회복시켰다. 상기 중간물을 6시간 동안 교반한 다음, NaCl 포화 수용액을 첨가하고 수 상을 에틸 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후 용매를 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 조 산물을 얻었고, 그 산물을 메틸렌 클로라이드/아세톤/트리에틸아민, 98/2/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 수율 21.5%의 이성질체 화합물 A, 실험식 C24H24N4O4(432.46 g)를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐에틸)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 28.8 mg을 얻었고, 수율 28%의 이성질체 B, 실험식 C24H24N4O4(M=432.48 g)를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-(2-페닐에틸)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 37 mg을 얻었다.
스테이지 B
앞선 스테이지 A에서 얻어진 이성질체 A 0.028g을 질소 분위기 하에 놓여진둥근 바닥 플라스크내 메탄올 1ml내에 용해시킨 다음 탄소상 10% 팔라듐 0.0168g을 첨가하였다. 그 중간물을 수소 분위기 하에 놓았다. 2시간 후, 반응을 멈추고 반응 중간물을 여과해 내고 용매는 감압하에 증발시켰다.
실험식 C17H18N4O4를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-1-(페닐에틸)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트(M= 342.36g) 13.8mg을 얻었다.
해당 수율은 62%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지 B에서 얻어진 산물 0.0130g을 둥근 바닥 플라스크 내의 피리딘 1ml 중에 용해시키고, 피리딘 SO3 복합체 0.018g을 첨가하였다. 상기 중간물을 실온에서 밤새 교반한 다음 반응 혼합물을 여과해 내고 메틸렌 클로라이드/물 혼합물로 헹구었다. 증발시킨 다음 19mg의 조산물을 얻어 이를 메틸렌 클로라이드/에탄올/트리에틸아민 95/15/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C23H33N5O7S를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-(페닐에틸)-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염을 6.6mg 얻었다(M=523.61).
상기 수율은 20%이었다.
LC/MS(음성 전기분무) m/z :
TR = 13.02 분 [MH]- = 421 및 [2M+Na - 2H}- = 865.
실시예3 : 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염
스테이지 A
실시예 2의 스테이지 A에서 얻어진 이성체 B 0.037 g, 탄소상 팔라디움 0.022g, 및 메탄올 0.5ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C17H18N4O4를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-(2-페닐에틸)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 28mg 얻었다(342.36g).
해당 수율은 96%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지 A에서 얻어진 산물 0.028g, 피리딘 SO3 복합체 0.039g 및 피리딘 1 ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C23H33N5O7S(M=523.61 g)를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염을 20mg 얻었다(M=523.61 g).
해당 수율은 47%이었다.
LC/MS(음성 전기분무), m/z :
TR = 11.87 분 [2H- + Na - 2H]- = 865- 및 [M]- =421-
실시예4 : 에틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5- (술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세테이트의 트리에틸 암모늄 염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 K에서 얻어진 산물 0.2g을 둥근 바닥 플라스크 내의 아세토니트릴 2ml 중에 용해시키고 0.150㎕의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고 240 ㎕의 DIEA를 첨가하였다. 상기 중간물을 50℃에서 24시간 동안 가열한 다음 반응 중간물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 10% 타르타르 산 수용액으로 세척한 다음 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과해내고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 266mg의 조 산물을 얻었고, 그 산물을 메틸렌 클로라이드/아세톤/트리에틸아민, 95/0.5/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 37 mg의 이성질체 A, 실험식 C20H22N4O6을 갖는 에틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세테이트를 얻었다(M= 414.42g).
해당 수율은 11.8%이었다.
또한, 88 mg의 이성질체 B, 실험식 C20H22N4O6을 갖는 에틸 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세테이트를 얻었다.(412.42g).
해당 수율은 28%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 이성질체 A 0.020g, 탄소상 팔라듐 0.01g, 메탄올 0.5ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C13H16N4O6를 갖는 에틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]-디아제핀-1-아세테이트를 24.2mg 얻었다(324.30g).
해당 수율은 83%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.024g, 피리딘 SO3 복합체 0.035g 및 피리딘 1ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C19H31N5O9S를 갖는 에틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세테이트 28.8mg을 얻었다(505.55).
상기 수율은 77%이었다.
LC/MS(음성 전기분무), m/z :
TR = 6.06 분 [M]- = 403
양성자 NMR:
300 MHz 및 60 ℃에서 CDCl3 (화학적 쉬프트 및 다중도)
Figure 112005029877620-pct00019
실시예5 : 에틸 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세테이트의 트리에틸암모늄 염
스테이지 A
실시예 4의 스테이지 A에서 얻어진 이성질체 B 0.067 g, 탄소상 팔라듐 0.038g, 및 메탄올 0.4ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 그 결과 실험식 C13H16N4O6를 갖는 에틸 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세테이트 62mg을 얻었다(324.30 g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.062g, 피리딘 SO3 복합체 0.091g 및 피리딘 2 ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 그 결과, 실험식 C19H31N5O9S를 갖는 에틸 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-( 술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)아세테이트의 트리에틸암모늄 염을 79mg 얻었다(M=505.55 g).
해당 수율은 82%이었다.
LC/MS(음성 전기분무), m/z :
TR = 5.64 분 M- = 403.
양성자 NMR: CDCl3 (화학적 쉬프트 및 다중도) :
Figure 112005029877620-pct00020
실시예6 : 메틸-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-[(페닐아미노)카르보닐]-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 K에서 얻어진 산물 0.3g을 둥근 바닥 플라스크 내의 CH2Cl2 5ml 중에 용해시키고 0.109g의 페닐 이소시아네이트를 첨가한 다음 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 조 산물을 얻었고, 그 산물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 99/1/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소- 1-[(페닐아미노)-카르보닐]-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 이성질체 A 176mg을 얻었고, 실험식 C23H21N5O5[라쿠나]를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-[(페닐아미노)카르보닐]-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 63.5mg을 얻었다(M = 447.45 g).
이성질체 A 및 B의 해당 수율은 36% 및 14%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 A에서 얻어진 이성질체 B 0.054g, 탄소상 팔라듐 0.008g, 메탄올 5 ml, THF 1ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C16H5N5O5를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-[(페닐아미노)카르복실]-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 44mg을 얻었다(357.33 g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 40 mg, 피리딘 SO3 복합체 62 mg, 피리딘 3ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C22H31N6O8S를 갖는 메틸 2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-[(페닐아미노)카르보닐]-5-( 술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염을 21mg 얻었다(M = 532.59 g).
해당 수율은 35%이었다.
LC/MS(음성 전기분무), m/z : MH- = 436.
300 MHz에서 DMSO-D6 내 양성자 NMR, 화학적 쉬프트 및 다중도
Figure 112005029877620-pct00021
실시예7 : 5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2,8(8H)-디카르복사미드의 트리에틸암모늄 염
스테이지 A
실시예 8의 스테이지 A에서 얻어진 이성질체 B의 산물 0.445 g을 둥근 바닥 플라스크 내 디옥산 10ml중에 용해한 다음 물 10ml를 첨가하고, 표준 수산화 나트륨 0.995 ml를 첨가하였다. 수성 NaH2PO4 용액을 반응 중간물에 첨가하였다. 중간물을 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과해낸 후, 감압하에서 증발시켰다. 실험식 C22H19N5O5를 갖는 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-[(페닐아미노)카르보닐]-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실 산 460mg을 얻었다(M = 433.43 g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.16g을 질소 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내의 DMF 5ml 중에 용해시키고, BOP 0.239g, HOBt 0.073g, NH4Cl 0.039 g, DIEA 0.139 ml를 연속적으로 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 그 다음 유기 상을 10% 타르타르 산 용액, NaHCO3 용액, pH 7의 완충 용액, 및 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 다음 여과해내고 용매를 감압하에서 분리하였다. 160mg의 조 산물을 얻었고, 그 산물을 에테르에 취하여, 실험식 C22H2ON6O4를 갖는 트랜스-5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2,8(8H)-디카르복사미드 100 g을 얻었다(M = 432.44 g).
해당 수율은 64%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.09g, 탄소상 팔라듐 0.018g, THF 2ml, 메탄올 2ml, 에틸 아세테이트 1ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C15H14N6O4를 갖는 트랜스-5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(페 닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2,8(8H)-디카르복사미드 74mg을 얻었다(M=342.32g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.079g, 피리딘 SO3 복합체 0.110g 및 피리딘 2ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C20H19N7O7S를 갖는 5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2,8-디카르복사이드 26mg 얻었다(M=501.48g).
해당 수율은 25%이었다.
LC/MS (음성 전기분무), m/z : M- = 421.
실시예8 : 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(페닐술포닐)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 K에서 얻어진 산물 0.30g을 아르곤 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내의 디클로로메탄 5ml 중에 용해시키고 TEA 0.19 ml, 페닐술포닐 클로라이드 0.242 g을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 중간물을 NaH2PO4 수용액으 로 세척하고, 유기 상을 분리한 다음, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과해내었다. 용매는 감압 하에서 증발시키고, 조 산물 850 mg을 얻었다. 그 산물을 CH2Cl2/AcoEt/TEA 95/5/0.1 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C22H20N4O6S를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-(페닐술포닐)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 128mg을 얻었다(M = 468.49 g).
해당 수율은 29%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.125g, 탄소상 팔라듐 0.156g, THF 3ml, 메탄올 3ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C15H14N4O6S를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-(페닐술포닐)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 98mg을 얻었다(M = 378.37 g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.079g, 피리딘 SO3 복합체 0.10g, 피리딘 3ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C20H19N5O9S2를 갖는 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(페닐술포닐)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄 염 3.6mg을 얻었다(M = 547.53 g).
해당 수율은 3.5%이었다.
LC/MS(음성 전기분무), m/z : M- = 457.
실시예 9 : 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-술폭시-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세트 산의 디(트리에틸암모늄)염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 K에서 얻어진 산물 2.0g을 둥근 바닥 플라스크 내의 건조 아세토니트릴 20ml 중에 용해시키고 3.1ml의 DIEA를 첨가한 후 1.9ml의 알릴 브로모아세테이트를 첨가하였다. 상기 중간물을 50℃에서 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 중간물을 10% 타르타르 산 용액으로 세척한 다음 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과해내고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 산물을 얻었고, 그 산물을 헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 1/1/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 1.48g의 2-프로페닐 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세테이트를 얻었다(M=426.43g).
해당 수율은 57%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.084g을 둥근 바닥 플라스크 내의 디클로로메탄 1ml에 용해시켰다. Pd(PPh3)4 2mg 및 PhSiH3 0.043g을 얻었다. 한 시간 동안 교반한 후, Pd(PPh3)4 3.5mg을 다시 메틸렌 클로라이드 1ml내에서 교반하였다. 그 다음 반응 중간물을 증발시킨 다음 THF/물 혼합물에 취하였다. 에틸 아세테이트 및 NaH2PO4를 첨가한 다음 유기 상을 추출하였다; 마지막으로 물로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과해내고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실험식 C18H18N4O6를 갖는 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시타르보닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세트 산 90.8mg을 얻었다. 조 산물을 다음 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 조 산물 0.090g, 탄소 상 팔라디움 0.036g, 에탄올 3ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C11H12N4O6를 갖는 트랜스-5,6-디히드로-5-히드록시-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세트산을 77mg 얻었다 (M=296.24g).
수율은 정량적이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.070g, 피리딘 SO3 복합체 0.113 g, 피리딘 1ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 조 산물을 물/아세톤 100/0, 95/5, 50/50 그레디언트로 용출하면서 XAD4 수지 상에서 정제하였다. 실험식 C17H27N5O9S, C6H16N을 갖는 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-술포닐-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)아세트산의 디(피리늄)염을 14mg 얻었다(M=477.50 g).
해당 수율은 13%이었다.
LC/MS(음성 전기분무): m/z : TR = 3.12 분
M- = 375
실시예 10 : 메틸 트랜스-1-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄 염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 K에서 얻어진 산물 0.188g을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내의 디클로로메탄 30ml 중에 용해시키고 70㎕의 디포스겐을 첨가한 다음 1 시간 15분 후 농축된 암모니아 수용액을 0.49ml 첨가하였다. 한 시간 후, 메틸렌 클로라이드를 반응 중간물에 첨가하고 유기 상을 NaH2PO4 수용액으로 세척한 다음 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 조 산물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 8/2/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 증류시킨 후, 32 mg의 메틸 트랜스-1-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 이성질체 A를 15%의수율로 얻었고, 79 mg의 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 이성질체 B를 37%의 수율로 얻었다. 이성질체의 실험식은 C17H17N5O5 (M=371.36 g)이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 이성질체 A 30mg, 카본 상 팔라듐 9mg, 메탄올 2ml, 물 0.5 ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C10H11N5O5를 갖는 메틸 트랜스-1-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 22mg을 얻었다(M=281.23g).
수율은 정량적이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.022g, 피리딘 SO3 복합체 0.037 g, 피리딘 2ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 조 산물을 물/아세톤 그레디언트로 XAD4 수지 상에서 정제하였다. 실험식 C15H16N6O8S를 갖는 메틸 트랜스-1-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄 염 13mg을 얻었다(M=440.39g).
수율은 64%이었다.
LC/MS(음성 전기분무) : TR = 4.20 분 MH-=360.
실시예 11 : 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술포닐)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄 염
스테이지 A
실시예 10의 스테이지 A에서 얻은 이성질체 B 0079g, 탄소 상 팔라듐 0.010g, 메탄올 4ml 및 물 0.5ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차 로 수행하였다. 실험식 C10H11N5O5를 갖는 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-2,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 54mg 얻었다(M=281.23 g).
해당 수율은 98%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.059g, 피리딘 SO3 복합체 0.1g, 피리딘 3ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 조 산물을 물/아세톤 그레디언트로 XAD4 수지 상에서 정제하였다. 실험식 C16H15N6O8S를 갖는 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄 염을 40mg 얻었다(M=440.39 g).
해당 수율은 45%이었다.
LC/MS(음성 전기분무) : TR = 3.63 분 MH-=360.
실시예 12 : 1,1-디메틸에틸 2-(4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-yl)에틸]카바메이트의 소디움 염
스테이지 A
BOC-NH-NH2 50g을 불활성 기제하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내의 무수 DMF 250 ml내에 용해시켰다. 상기 중간물을 - 10 ℃까지 냉각시킨 다음, 오일 내의 50% 소디움 수소화물 16.5g을 작은 분획내에 첨가하였다. 그 다음 프로필렌 브로마이드를 첨가하고 상기 중간물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 물 및 1 M 소디움 히드로겐 포스페이트 용액을 천천히 첨가하고, AcOEt/헵탄 2/1 혼합물 200ml를 첨가한 다음, 상기 중간물을 추출하고 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다.
상기 중간물을 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 산물을 얻고 디클로로메탄/AcOEt 95/5 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 정제하였다.
그 결과 순수 1,1-디메틸에틸 2-(2-프로페닐)-히드라진카르복실레이트 24g을 회수하였다.
해당 수율은 76%이었다.
스테이지 B
상기 스테이지 A에서 얻은 산물 24g을 AcOEt 80 ml에 용해하였다.
상기 중간물을 0 ℃까지 냉각시킨 다음, AcOEt 내 5.5 N 염산 용액 332 ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 상온에서 1 시간 30 분동안 교반한 다음, 여과하고 에테르로 세척하였다.
그 결과 실험식 C3H8N2?2HCl를 갖는 (2-프로페닐)히드라진 15g을 흰색 결정 형태로 얻었다.
해당 수율은 84%이었다.
스테이지 C
실시예 1의 스테이지 A2에서 얻어진 실험식 C14H21N3O4를 갖는 산물 11g을 에탄올 130 ml내에 용해시켰다.
스테이지 B에서 얻어진 산물 6.51g 및 포타슘 카보네이트 11.33g을 첨가하였다.
현탁액을 45분 동안 교반한 다음, 에탄올을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 AcOEt 내에 용해시킨 다음, 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 그 결과, 실험식 C14H21N3O3를 갖는 1,1-디메틸에틸 3,5-디옥소-4-[[2-[2-프로페닐)히드라지노]메틸렌]-1-피페리딘카르복실레이트를 10.8g 얻었다.(M=295.34 g).
해당 수율은 80%이었다.
스테이지 D
스테이지 C에서 얻어진 산물 10.8g을 톨루엔 120 ml에 용해시켰다.
p-톨루엔술폰 산 모노히드레이트 1g을 첨가하고 상기 중간물을 한 시간 동안 환류하에서 가열하였다.
중간물을 냉각시키고, AcOEt에 붓고, 유기 상을 물로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다.
그 결과 조 산물 8.5g을 얻었고, 상기 산물을 헵탄/AcOEt 2/1 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실험식 C14H19N3O3를 갖는 1,1-디메틸에틸 4,7-디히드로-4-옥소-1-(2-프로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트를 7.5g을 얻었다(M=277.33 g).
해당 수율은 74%이었다.
스테이지 E
스테이지 D에서 얻어진 산물 7.5g을 둥근 바닥 플라스크 내로 도입하였다. O-벤질히드록시아민 4.74g을 첨가한 다음 피리딘 150 ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 감압하에서 증발시키고, 상기 중간물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 타르타르 산 수용액으로 세척한 다음 탈염수로 세척하였다. 유기 상을 소디윰 술페이트 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 그 다음 얻어진 조 산물을 디클로로메탄/AcOEt 95/5 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크리마토그래피로 정제하여, 실험식 C21H26N4O3를 갖는 1,1-디메틸에틸 4,7-디히드로-4-[(페닐메톡시)이미노]-1-(2-프로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트를 9.72g 얻었다(M=382.47 g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 F
스테이지 E에서 얻어진 산물 9.2g을 메탄올 750ml내로 도입하였다. 상기 중간물을 0-50℃부근까지 냉각시킨 다음, NaBH3CN 24.2g 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 36.51 ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 30 분 동안 교반한 다음, 0-5℃에서 유지시켜, 온도가 20 ℃로 회복하도록 하면서 상기 중간물을 이 온도에서 30 분동안 교반하였다. 다시 반응 중간물을 소디움 히드로겐 카보네이트로 포화된 물내에 부었다. 상기 중간물을 45분 동안 교반한 다음, 경사분리로 분리하고, 유기 상을 탈염 수로 세척하고 소디움 술페이트 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에서 증발시켜 조 산물을 얻고, 2% 아세톤을 함유한 디클로로메탄으로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 실험식 C21H28N4O3을 갖는 1,1-디메틸에틸 4,7-디히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-1-(2-프로페닐)-1H-피라졸로 [3,4-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트을 5.3g 얻었다(M=384.48g).
해당 수율은 60%이었다.
스테이지 G
스테이지 F에서 얻어진 산물 5.25g, 5.5N 히드로겐 클로라이드 용액을 가지고 실시예 1의 스테이지 I에서 지시한 대로 절차를 수행하였다.
얻어진 산물 상에서 실시예 1의 스테이지 J에 지시한 대로 절차를 수행하였다.
그 결과, 실험식 C16H20N4O을 갖는 N-(페닐메톡시)-1-(2-프로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-아민을 3.95g 얻었다(M=284.36g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 H
스테이지 G에서 얻어진 산물 3.8g, TEA 4.2ml, 디포스겐 0.8ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 K에서 지시한 대로 수행하였다.
그 결과, 실험식 C17H18N4O2을 갖는 5-(페닐메톡시)-1-(2-프로페닐)-4,5,7,8-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6(1H)원을 2.5g 얻었다(M=310.36g)를 얻었다.
해당 수율은 68%이었다.
스테이지 I
앞선 스테이지 H에서 얻어진 산물 6g(19.33 mmol)을 THF 180 ml, tert-부탄올 180 ml, 물 60m내에 용해시켰다. N-메틸모르포린 3.92g(29 mmol)을 거기로 도입시키고, 사산화 오스뮴 2.98ml(0.579 mmol)을 첨가하였다. 상기 중간물을 상온에서 54 시간 동안 교반하였다. THF를 증발시킨 후, 상기 중간물을 1M NaH2PO4 수용액 내 에 취하였다. 상기 중간물을 에틸 아세테이트 헵탄 20% 혼합물로 추출한 다음 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드 및 THF로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에서 증발시키고, 실험식 C17H20N4O4을 갖는 1-(2,3-디히드록시프로필)-1,4,5,8-테트라히드로-5-(페닐메톡시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 6.16g 얻었다(M=344.37g).
해당 수율은 93%이었다.
스테이지 J
앞선 스테이지 I에서 얻어진 산물 6.13g(17.8 mmol)을 THF 140ml내에 용해시켰다. 메탄올 45ml를 첨가한 다음, 물 45ml를 첨가하였다.
얻어진 용액을 0 ℃까지 냉각시킨 다음 소디움 메타페리오데이트 6.08g을 첨가하였다. 상기 중간물을 2 시간 동안 교반하고, 온도가 20 ℃까지 올라가도록 하였다. 2시간 후, 소디움 메타페리오데이트 1.52g을 첨가하고, 상기 중간물을 다시 40분 동안 교반하였다. 일단 반응이 완성되면, 1M NaH2PO4 수용액 260ml를 첨가한 다음 용액을 고체 NaCl로 포화시키고, THF로 추출하고, 에틸 아세테이트/ 헵탄 30% 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaH2PO4 수용액으로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 실험식 C16H16N4O4을 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아 세트알데히드를 9.98g 얻었다(M=342.39g).
얻어진 수율을 정량적이었다.
스테이지 K
상기 스테이지 J에서 얻어진 산물 5.6g을 에탄올 100ml에 용해시킨 다음 포션 내 0 ℃에서 NaBH4 2.71g을 첨가하였다. 상기 중간물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 에탄올을 증발시키고, 얼음, 메틸렌 클로라이드, 및 1M NaH2PO4 수용액을 조금씩 첨가하였다. 기체 방출이 높았다. 그 다음 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기 상을 NaIO4 잔사를 제거하기 위하여 티오술페이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
얻어진 고체 잔사를 에틸 에테르 및 이소프로판올 혼합물로 결정화시켰다. 여과 후, 실험식 C16H18N4O3를 갖는 1,4,5,8-테트라히드로-1-(2-히드록시에틸)-5-(페닐메톡시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 3.45g 얻었다(M=314.35g).
해당 수율은 62%이었다.
스테이지 L
앞선 스테이지 K에서 얻어진 산물 1.35g(4.29 mmol)을 THF 50 ml 내에 용해 시켰다. 피리딘 0.69 ml를 상온에서 첨가한 다음 트리페닐포스핀 1.46g을 첨가하였다. 요드 1.42g을 포션 내 첨가한 다음, 2 시간 후, 요드 200 mg, 트리페닐포스핀 220 mg 및 피리딘 0.13ml를 첨가하였다. NaH2PO4 용액을 상기 중간물에 부은 다음, 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로 추출하고, 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다, 유기 상의 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 1.6g의 조 산물을 얻었고, 상기 산물을 디클로로메탄/아세토니트릴 10% 혼합물로 용출하면서, 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C17H17IN4O2를 갖는 1,4,5,8-테트라히드로-1-(2-요도에틸)-5-(페닐메톡시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 1.60g 얻었다(M=424.24g).
해당 수율은 88%이었다.
스테이지 M
앞선 스테이지 L에서 얻어진 산물 408g을 DMF 4 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 소디움 아자이드 128 mg 존재내에 상온에서 교반하였다. 상기 중간물을 5 시간 동안 교반한 다음 용액을 NaH2PO4 수용액으로 처리하고, 상기 중간물을 에틸 아세테이트/헵탄 1/1 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실험식 C16H17N7O2를 갖는 1-(2-아지도에틸)-1,4,5,8-테트라히드로-5-(페닐메톡시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 328g 얻었다(M=339.36g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 N
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 323mg을 무수 THF 10 ml 내에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃까지 냉각시킨 다음 트리페닐포스핀 300 mg을 포션 내 첨가하였다. 반응 중간물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완성되면, 탈염 수 345 ㎕를 첨가하고, 상기 중간물을 여러 시간 동안 교반하였다. 처리 후, 실험식 C16H19N5O2를 갖는 1-(2-아미노에틸)-1,4,5,8-테트라히드로-5-(페닐메톡시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 얻었다(M=313.36g).
스테이지 O
앞선 스테이지에서 얻어진 화합물을 무수 THF 5ml내에 용해시켰다. 트리에틸아민 280 ㎕를 첨가하고 THF 0.5ml중의 용액 내에 Boc 무수물 182mg을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반한 다음, 반응 중간물을 NaH2PO4로 세척하였고, 20% 헵탄을 함유한 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 오일 잔사를 에테르내에 취하고 펜탄과 함께 가루로 빻았다. 침전된 PΦ3O를 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨 다음 톨루엔 이소프로필 알콜 18 내지 15% 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C21H27N5O4를 갖는 1,1-디메틸에 틸 [2-[4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-yl]에틸]카바메이트를 362mg 얻었다(M=413.48g).
해당 수율은 81% 이었다.
스테이지 P
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 339 mg, 에탄올/아세트 산 혼합물(에탄올 1ml 당 아세트산 1 방울) 17ml내의 카본 상 팔라듐 750 mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C14H28N5O4를 갖는 1,1-디메틸에틸 [2-[4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-yl]에틸]카바메이트를 281mg 얻었다(M=323.35g).
얻어진 수율은 정량적이었다.
스테이지 Q
앞선 스테이지에서 얻어진 조 산물, 피리딘 SO3 복합체 400 mg, 피리딘 6ml를 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 기대하던 산물인 피리디늄 염이 얻어졌다.
스테이지 R
앞선 스테이지에서 얻어진 피리디니움 염을 10% THF를 함유하는 수용액에 취 하였다. 상기 용액을 미리 소디움 히드록사이드로 활성화시킨 도웩스 수지 90g 을 통과하게 하였다. 그 다음 분획을 동결건조하고, 조 산물 60 mg을 얻었고, 그 산물을 아세톤으로 정제하였다, 증발시킨 후, 잔사를 1 ml의 탈염 수 내에 재용해시키고 다시 부착시켰다. 실험식 C14H20N5O7S Na를 갖는 1,1-디메틸에틸 2-(4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-yl]에틸]카바메이트의 소디움 염을 255mg 얻었다(M=425.20g).
얻어진 수율은 73%이었다.
양성자 NMR, DMSO-d6, 300 MHz(화학적 쉬프트 및 다중성):
Figure 112005029877620-pct00022
LC/MS (음성 전기분무), m/z : M-=402.1, (2M + Na +)- = 827.2.
실시예 13 : 1-(2-아미노에틸)-1,4,5,8-테트라히드로-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 소디움 염
스테이지 A
실시예 12의 스테이지 R에서 얻어진 산물 140 mg을 트리플루오로아세트 산 2 ml내에 용해시켰다. 트리틀루오로아세트 산 용액을 미리 0 ℃까지 냉각시켰다. 상기 중간물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음 트리플루오로아세트 산을 증발시켰 다. 잔사를 톨루엔을 첨가하여 한번 이상 처리하고, 마지막으로 잔여 트리플루오로아세트 산을 제거하기 위하여 증발시켰다. 잔사를 H2O/THF 10% 혼합물로 세척한 다음 진공하에서 건조시켰다. 실험식 C9H12N5O5S Na를 갖는 1-(2-아미노에틸)-1,4,5,8-테트라히드로-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 90 mg 얻었다(M=325.28g).
양성자 NMR, DMSO-d6, 300 MHz(화학적 쉬프트 및 다중성):
Figure 112005029877620-pct00023
LC/MS (음성 전기분무), m/z : M-=302.1 g, (2M- + H+)- = 605.0g. 및 (2M- + Na+)-= 627.1 g
실시예 14 : 1-[2-[(아미노카르보닐)옥시]에틸]-1,4,5,8-테트라히드로-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 소디움 염
스테이지 A
실시예 12의 스테이지 K에서 얻어진 화합물 0.172g을 디클로로메탄내에 용해하였다. 122 mg의 DMAP 및 202 mg의 p-NO2 PhO-COCl을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 중간물을 아르곤 분위기 하에서 0 ℃로 한 시간 동안 교반한 다음 건조되도록 증발시키고 잔사를 DMF에 용해시켰다. NH3 기체를 20 초 동안 불어넣고 상기 중간물을 5 분 동안 교반하였다. 수득된 노란색 현탁액을 에틸 아세테이트에 붓고 10% NaHCO3 수용액으로 여러번 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 그 잔사를 THF로 재추출하였다. THF를 증발시킨 후, 그 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고, 흰색 결정의 실험식 C17H19N9O4를 갖는 1-[2-[(아미노카르보닐)옥시]에틸]-1,4,5,8-테트라히드로-5-(페닐메톡시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 80 mg얻었다(M=357.37g).
해당 수율은 81%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.070g, 아세트 산 1.5ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 실험식 C10H13N5O4를 갖는 1-[2-[(아미노카르보닐)옥시]에틸]-1,4,5,8-테트라히드로-5-히드록시-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 52mg 얻었다(M=267.25g)
수율은 정량적이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.052g, 피리딘 SO3 복합체 0.070g, 피리딘 2ml을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 기대하던 화합물의 피리딘 염을 얻었다; 그 다음 마지막으로 도웩스 수지 상에서 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 처리하여, 실험식 C10H12N5O7S Na를 갖는 1-[2-[(아미노카르보닐)옥시]에틸]-1,4,5,8-테트라히드로-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 소디움 염을 노란색 결정 형태로 62mg 얻었다(M=346.30 + 22.99 g).
수율은 78%이었다.
LC/MS(음성 전기분무), m/z : M- 346.1
양성자 NMR, DMSO-d6, 300 MHz, 화학적 쉬프트 및 다중성:
Figure 112005029877620-pct00024
실시예 15: 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세타미드의 소디움 염
스테이지 A
실시예 12의 스테이지 J에서 얻어진 산물 0.54g을 아세토니트릴내에 용해하였다. NaH2PO4 30 mg 용액을 물 0.3ml에 첨가한 다음 30% H2O2 용액 중 0.189 ml 용액을 첨가하고, 최종적으로 NaO2Cl 0.22g용액을 물 2ml 내에 30 분에 걸쳐서 한방울씩 첨가하였다. 상기 중간물을 4 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 둔 다음 NaHCO3 수용액을 첨가하고 상기 중간물을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 수 상을 수성 NaHSO4로 처리한 다음 에틸 아세테이트-THF 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 실험식 C16H16N4O4를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세트 산을 흰색 결정 형태로 0.290 mg얻었다(M=328.33g).
해당 수율은 52%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.29g을 DMF 2ml내에 용해시켰다. 0.188g의 HOBT를 첨가하였다. 0.59g의 BOP를 첨가한 후, 상기 중간물을 5 분 동안 교반한 다음 0.099g의 NH4Cl을 첨가한 후, 0.64 ml의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 중간물을 상온에서 두 시간동안 교반한 다음, 상기 중간물을 0.1 N 염산에 붓고 상기 중간물을 THF로 추출하였다. 유기 상을 NHCO3 용액으로 세척한 다음 유기 상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 산물을 얻고 메탄올내로 취했다. 실험식 C16H17N5O3를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세타미드를 흰색 결정 형태로 0.066g 얻었다(M=327.35g)
수율은 23%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 56mg, 아세트산 1ml, 카본 상 팔라듐 20 mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 실험식 C9H11N5O3를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세타미드를 흰색 결정 형태로 48mg 얻었다(M=237.22g)
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.048g, 피리딘 1.5ml, 피리딘 SO3 복합체 0.1g을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 기대하던 피리딘 염 33mg을 얻었다.
스테이지 E
실시예 12의 스테이지 R에 따라 절차를 수행하여, 실험식 C9H10N5O6 SNa를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세타미드를 얻었다(M=316.27g + 23 g).
LC/MS(음성 전기분무) M- = 316
양성자 NMR, DMSO-d6, 300 MHz, 화학적 쉬프트 및 다중성:
Figure 112005029877620-pct00025
실시예 16: 1,4,5,8-테트라히드로-5-(술폭시)-1-[2-(술폭시)에틸]-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 디소디움 염
스테이지 A
실시예 12의 스테이지 K에서 얻어진 산물 0.080g을 에탄올 1ml 및 THF 0.5 ml 내에 용해시켰다. 카본 상 10% 팔라듐 20 mg을 첨가한 다음 상기 중간물을 수소 하에 놓았다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후 촉매를 여과해 내고 건조되도록 상기 용액을 증발시켰다. 수지 중 0.059g을 얻어서, 다음 단계에서 사용하였다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 수지 0.059mg을 피리딘 SO3 복합체 0.250g 존재하에서 피리딘 2ml에 용해시켰다. 상기 용액을 상온에서 밤새 교반한 후, 건조되도록 증발시키고 잔사를 미리 소디움 하이드록사이드로 조제된 도웩스 수지로 여과해내고, 그 용출을 물-THF, 90/10, 혼합물로 수행하였다. 상기 분획을 건조되도록 증발시킨 후, 잔사를 메탄올 내 취한 다음 에테르에 취하였다. 0.70g의 실험식 C9H10N4O9 S2 2NA를 갖는 1,4,5,8-테트라히드로-5-(술폭시)-1-[2-(술폭시)에틸]-6H-4,7-메타노 피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-온을 노란 결정 형태로 얻었다(M=382.33g + 46 g).
얻어진 수율은 65%이었다.
양성자 NMR, DMSO-d6, 300 MHz, 화학적 쉬프트 및 다중성:
Figure 112005029877620-pct00026
LC/MS(음성 전기분무) (M2- + Na)- = 405.0g.
(M2+ + H)- = 383.1 g
실시예 17: 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사미드의 소디움 염
스테이지 A
실시예 12의 스테이지 L에서 얻어진 산물 1.6g을 무수 DMF 16ml에 용해시켰다. 포타슘 시아니드 260 mg을 첨가하고 상기 중간물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 중간물을 물로 세척한 다음 에틸 아세테이트/헵탄 20% 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에서 용매를 증발 시킨 후, 조 잔사를 얻었고, 처음에 모두 디클로로메탄으로 용출하면서, 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음 디클로로메탄/메탄올 10% 혼합물로 용출하면서 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 기대하던 산물을 함유하는 분획을 증발시킨 후, 실험식 C17H17N5O2를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-프로판니트릴을 1.20g 얻었다(M=323.36g).
해당 수율은 98%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 2.15g을 무수 DMF 20ml내에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃까지 냉각시킨 다음, 오일 tkd 50% NaH 290 mg을 첨가하였다. 상기 중간물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 용액을 NaH2PO4로 처리하고, 에틸 아세테이트/헵탄 20% 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실험식 C14H14N4O2를 갖는 1,4,5,8-테트라히드로-5-(페닐메톡시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 1.19g 얻었다(M=270.29g).
해당 수율은 42%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 451 mg을 0 ℃까지 냉각시킨 용액을 무수 메틸렌 클로라이드 45 ml 내에 조제하였다.
상기 용액에 트리에틸아민 700 ㎕를 첨가하고 0 ℃에서 디포스겐 201 ㎕를 첨가였다. 상기 중간물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음 암노니아를 0 ℃에서 20 분 동안 불어넣었다. 반응 중간물을 NaH2PO4로 처리한 다음 그 중간물을 건조되도록 증발시켰다. 잔사를 이소프로필 에테르 및 펜탄 내에서 가루로 빻은 다음 여과하여 분리하였다. 고체 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올, 90/10, 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C15H15N5O3를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사미드 200 mg을 얻었다(M=313.32g).
해당 수율은 38%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 190 mg, 1% 아세트 산 존재 내 카본 상 팔라듐 475 mg 및 에탄올 10 ml를 가지고, 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를수행하였다. 4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사메이트 150 mg을 얻었다.
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 150 mg, 피리딘 SO3 복합체 427mg, 피리딘 3ml를 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다, 기대하던 피 리디늄 염 130mg이 얻어졌다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 피리디늄 염 130mg을 시작물질로 도웩스 수지의 존재내에서 실시예 12의 스테이지 R에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C8H8N5O6S, Na를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사미드의 소디움 염 130mg을 얻었다(M=325.24g).
LC/MS(음성 전기분무) : m/z :
MH- = 302, MH- - CONH2 = 259
양성자 NMR, DMSO-d6, 300 MHz, 화학적 쉬프트 및 다중성:
Figure 112005029877620-pct00027
실시예 18: 1,4,5,8-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 소디움 염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 A에서 얻은 산물 7.8g, 실시예 1의 스테이지 A1에서 얻 은 산물 6.03g, NaHCO3 2.93g, 에탄올 100 ml을 가지고 실시예 12의 스테이지 C에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C19H25N3O5를 갖는 1,1-디메틸 4-[(2-[(4-메톡시페닐)메틸]히드라지노]메틸렌]-3,5-디옥소-1-피페리딘카르복실레이트를 베이지 파우더 형태로 8.74g 얻었다(M=375.43g).
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 8.74g, 파라-톨루엔술폰 산 800 mg 및 톨루엔 250 ml을 가지고 실시예 12의 스테이지 D에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C19H23N3O4를 갖는 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 5.30g 얻었다(M=357.41g).
해당 수율은 63%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 5.3g, O-벤질히드록시아민 히드로클로라이드 1.79g, 피리딘 5 ml을 가지고 실시예 12의 스테이지 E에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C22H28N4O4를 갖는 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-[(2-프로페닐옥시)이미노]-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 6.26g 얻었다(M=412.49g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 300mg, NaBH3CN 735 mg, Et2OBF3 920 ㎕ 및 메탄올 15m을 가지고 실시예 12의 스테이지 F에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C22H30N4O4를 갖는 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-[(2-프로페닐옥시)아미노]-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 55mg 얻었다(M=414.51g).
수율은 58%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 3.28g, 에틸 아세테이트 10ml, 에틸 아세테이트/염산 혼합물 14.2ml을 가지고 실시예 12의 스테이지 G에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C17H22N4O2를 갖는 4,5,6,7-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-[(2-프로페닐옥시)아미노]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 32.34g 얻었다(M=314.39g).
해당 수율은 94%이었다..
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 2.29g, 아세토니트릴 800 ml, 디포스겐 439 ㎕ 및 트리에틸아민 2.1 ml을 가지고 실시예 12의 스테이지 H에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C18H20N4O3를 갖는 1,4,5,8-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(2-프로페닐옥시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온을 1.79g 얻었다(M=340.39g).
해당 수율은 72%이었다.
스테이지 G
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 1.5g을 아르곤 기체 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내 디클로로메탄 30ml에 용해시켰다. 그 다음 거기에 아세트 산 504 ㎕ 및 pd(PPh3)4 2.6g을 연속적으로 도입하였다. 상기 중간물을 상온에서 45 분 동안 교반한 다음 무수 피리딘 30 ml를 첨가하고, 피리딘 SO3 복합체 2.8g을 첨가하였다. 상기 중간물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 중간물을 건조되도록 증발시키고, 파라-아제오트로픽 피리딘을 제거하기 위하여 톨루엔 내 몇번 취하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 취하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 다음 건조되도록 증발시켰다. 잔사를 순수 메틸렌 클로라이드로 용출한 다음, 메틸렌 클로라이드/아세톤 98/2로 용출한 다음, 메틸렌 클로라이드/아세톤 92/8로 용출하고, 마지막으로 메틸렌 클로라이드/아세톤/트리에틸아민 0.6%로 용출하면서 실리카 상에서 크리마토그래피로 정제하였다. 분획을 증발시킨 후, 기대하던 포스포늄 염 2.22g을 얻었다.
스테이지 H
앞선 스테이지에서 얻어진 포스포늄 염, 도웩스 수지 500g을 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 절차를 수행하였다.
실험식 C15H15N4O6S,Na를 갖는 1,4,5,8-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 소디움 염을 1.29g얻었다(M=402.36g).
해당 수율은 77%이었다.
LC/MS(음성 전기분무) : m/z :
M- = 379.1 ; (2M + Na)- = 781.2
양성자 NMR, DMSO-d6, 300 MHz, 화학적 쉬프트 및 다중성:
Figure 112005029877620-pct00028
실시예 19 : 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 소디움 염
스테이지 A
실험식 C7H19NO2S를 갖는 메틸 알파-아미노-2-티오펜아세테이트 48.14 g(0.281 mol)(J. Med. Chem., 26, 1267-1277(1983)에 기재된 것과 유사한 기술에 따라 상업적으로 이용가능한 알파-아미노티오펜 아세트 산으로부터 조제됨)을 아세토니트릴 930 ml에 용해시켰다.
포타슘 카보네이트(0.281 mol) 38.8g을 첨가한 후, BrCH2CO2tBu(0.337 mol) 55.5ml를 첨가하였다.
상기 중간물을 6 시간 반 동안 70 ℃에서 가열한 다음, 온도가 20 ℃까지 되돌아가게 하고 불용성물을 여과로 제거하였다. 상기 중간물을 감압하에서 부분적으로 농축시키고, 550ml의 AcOEt에 취하고, 물로 세척한 다음 포화 소디움 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 상을 소디움 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
그 결과, 실험식 C13H19NO4S를 갖는 메틸 알파-[[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]메틸]아미노]2-티오펜아세테이트를 90g 얻었다(M=285.36g).
스테이지 B
스테이지 A에서 얻은 산물 90g, 무수 THF 620 ml, 디이소프로필에틸아민 61.7ml를 아르곤 분위기 하에서 둥근 바닥 플라스크내로 도입하였다.
상기 중간물을 0-5 ℃까지 냉각시킨 다음, 메틸 클로로포르메이트 25.2 ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 20 ℃에서 1 시간 30 분동안 접촉하도록 놔두었다. 그 다음 상기 중간물을 AcOEt로 희석한 다음, 10% 무수 타르타르산 용액으로 세척하고 탈염 수로 세척하였다.
그 다음 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실험식 C15H21NO6S를 갖는 메틸 알파-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸](메톡시카르보닐)아미노]-2-티오펜아세테이트를 70.9g 얻었다(M=343.40g).
스테이지 A 및 B에서 해당 수율은 73.4%이었다.
스테이지 C
스테이지 B에서 얻은 산물 70g을 둥근 바닥 플라스크로 도입하고, 상기 중간물을 0-5 ℃ 부근까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트 산/디클로로메탄 1/1 혼합물 900 ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 20 ℃에서 1 시간 동안 접촉하도록 놔두었다.
조 산물 75 g을 얻고, 그 산물을 하기 방법으로 정제하였다. 산물 75g을 에테르 300 ml로 도입한 다음 사이클로헥실아민(0.29 ml) 33ml를 20 ℃에서 한방울씩 첨가하였다.
침전된 염을 여과해내고 에테르 50ml로 두번 세척하였다.
얻어진 산물을 물 200 ml내에 재용해시킨 다음, 6N 염산 36ml를 20 ℃에서 한방울씩 첨가한 다음, 상기 중간물을 경사분리로 분리하고, 수성 상을 AcOEt 300 ml로 두번 추출하였다.
수성 상을 결합시키고 이들을 물로 세척한 다음, 포화 소디움 클로라이드 용액으로 세척하였다.
용매를 감압 하에서 증발시켰다.
실험식 C11H13NO6S를 갖는 메틸 알파-[(카르복시메틸)-메톡시카르보닐)아미노]-2-티오펜아세테이트 59.95g 얻었다(M=287.29g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 D
산 49.76g을 스테이지 C에서 얻은 다음 SOCl2 57ml를 마그네틱 교반, 농축기 및 소디움 클로라이디 튜브를 장착한 둥근 바닥 플라스크로 도입시켰다.
상기 중간물을 70℃까지 가열하고, 이 온도를 4 시간 동안 유지시켰다.
상기 중간물을 감압 하에서 건조되도록 증발시켰다.
실험식 C10H9NO5S를 갖는 2,5-디옥소-알파-(2-티에닐)-3-옥사졸리딘아세테이트를 44.5g 얻었다(M=255.25 g). 해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 E
스테이지 D에서 얻어진 산물 44.5g 및 디클로로메탄 500ml를 니트로겐 분위기 하에서 둥근 바닥 플라스크로 도입하였다.
그 다음 알루미늄 클로라이드 92.3g을 첨가하였다.
상기 중간물을 20℃에서 밤새 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 냉 각하면서 타르타르 산 및 암모니아 수용액을 첨가하여 pH8-9로 유도하였다. 그 다음 상기 중간물을 물 1 1 및 디클로로메탄 1 1로 희석하였다.
상기 중간물을 경사분리로 분리하고 디클로로메탄으로 여러번 추출하고, 유기 상을 혼합하고 이들을 소디움 술페이트 상에서 건조시켰다.
그 다음 상기 용매를 감압하에서 증발시켰다.
그 결과, 실험식 C9H9NO3S를 갖는 메틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복실레이트를 32.5g 얻었다(M=211.24 g).
해당 수율은 88%이었다.
스테이지 F
스테이지 E에서 얻은 산물 30g 및 THF 360ml를 둥근 바닥 플라스크로 도입하였다.
상기 중간물을 0 ℃까지 냉각시킨 다음, (BOC)2O 93g을 첨가하고 반응이 20 ℃에서 2 시간 30 분 동안 진행되도록 하였다.
그 다음 상기 중간물을 AcOEt로 희석하고, 10% 타르타르 산 수용액으로 세척한 다음 탈염수로 세척하였다.
그 다음 유기 상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시켰다.
용매를 감압 하에서 증발시킨 다음, 상기 중간물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실험식 C14H17NO5S를 갖는 6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸 4,5-디히드로-4-옥소티에노[2,3-c]피리딘-6(7H),7-디카르복실레이트를 27.91g 얻었다(M=311.36 g).
해당 수율은 63%이었다.
스테이지 G
스테이지 F에서 얻어진 산물 50g(67.1mmol) 및 메탄올 1500ml를 니트로겐 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크로 도입하고 빙욕으로 냉각하였다. 그 다음 NaBH4 1.6g을 첨가하였다. 상기 중간물을 30 분에 걸쳐 온도가 20 ℃로 되돌아가도록 교반하였다. 그 다음 상기 중간물을 디클로로메탄 225 ml로 희석하고, 10% 타르타르 산 수용액으로 세척한 다음 탈염수로 세척하고, 유기 상을 소디움 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실험식 C14H15NO5S을 갖는 6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸-4,7-디히드로-4-히드록시티에노[2,3-c]피리딘-6,7(5H)-디카르복실레이트를 51.4g 얻었다(M=313.38g).
스테이지 H
스테이지 G에서 얻어진 산물 59.7g 및 디클로로메탄 583ml를 아르곤 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크로 도입하였다.
상기 중간물을 0-5 ℃ 부근까지 냉각시킨 다음, TEA 39.3ml 및 (CH3SO2)2O 48.7g을 연속적으로 첨가하였다. 온도가 20 ℃까지 되돌아가게 하였고 상기 중간물 을 20 ℃에서 1 시간 20 분 동안 교반하였다.
상기 중간물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 10% 타르타르 산 수용액으로 세척하고 탈염수로 세척하였다. 유기 상을 소디움 술페이트 상에서 건조시켰다.
그 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 그 다음 벤질-O-NH2 68.9g을 첨가하고, 상기 중간물을 72 시간 0-5 ℃에서 접촉하도록 놔두었다.
그 다음 상기 중간물을 디클로로메탄으로 희석하고 10% 타르타르 산 수용액으로 세척한 다음 탈염수로 세척하였다.
유기 상을 소디움 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
얻어진 건조 추출물을 디클로로메탄/AcOEt 98/2혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실험식 C21H26O5N2S을 갖는 6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸 4,7-디히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-6,7(5H)-디카르복실레이트를 47.0g 얻었다(M=418.515g).
해당 수율은 60.2%이었다.
스테이지 I
스테이지 H에서 얻어진 산물 47g을 AcOEt 79 ml에 용해시키고, 상기 중간물을 0 ℃까지 냉각시켰다.
아세테이트 내 HCl 기체 포화 용액 260ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 20 ℃에서 1 시간 동안 접촉하도록 놔두었다.
상기 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 상기 산물을 에틸 에테르로 결정화시켰다.
실험식 C16H20N2O3S2Cl2을 갖는 4,5,6,7-테트라히드로-4-[페닐메톡시)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복실레이트 히드록클로라이드를 44.12g 얻었다(M=391.318g).
스테이지 J
상기 스테이지 I에서 얻어진 산물 44.1g을 디클로로메탄 1000ml에 용해시켰다. 암모니아 수 농축 용액 35ml를 첨가하였다. 상기 중간물을 경사분리로 분리하고 탈염 수로 세척하고 유기 상을 소디움 술페이트 상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압 하에서 분리시켰다.
실험식 C16H18N2O3S를 갖는 4,5,6,7-테트라히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복실레이트를 34.6g 얻었다(M=318.4g).
해당 수율은 96.7%이었다.
스테이지 K
상기 스테이지 J에서 얻어진 산물 34.1g, 아세토니트릴 8.8 1 및 TEA의 30.8ml를 아르곤 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크로 도입하고 빙욕으로 냉각시켰다.
상기 중간물을 2분 동안 교반한 다음 거기에 디포스겐 6.5ml를 도입하였다.
상기 용액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
상기 중간물을 AcOEt로 희석하고 10% 타르타르 산 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다.
유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
조 산물을 1.2ml의 DBU와 함께 디클로로메탄 1000ml내에 용해시켰다. 접촉 10 분 후, 반응 혼합물을 10% 타르타르 산 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 갑압 하에서 용매를 증발 시킨 후, 얻어진 조산물을 크로마토그래피로 정제하여, 실험식 C17H16N2O4S를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 37.2g 얻었다(M=344.39g).
해당 수율은 80%이었다.
스테이지 L
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 211mg을 아르곤 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내에 아세트 산 2.2ml에 용해시킨 다음 물 1.7ml를 천천히 첨가하였 다. 상기 중간물을 3 ℃까지 냉각시킨 다음 0.85ml의 아세트산 내 용액 내 브로마인 31.5 ㎕를 천천히 첨가하였다. 상기 중간물을 다량의 크린 색상의 침전물이 나타날때까지 45 분 동안 교반하였다. 그 다음 현탁액을 0.5 N 소디움 티오술페이트 수용액 20ml로 도입하였다. 상기 중간물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 소디움 비카르보네이트 포화 수용액으로 여러번 세척한 다음 소디움 클로라이드 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 산물 293mg을 얻고, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/트리에틸아민 95/5/0.5 혼합물로 용출하면서, 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C17H15BrN2O4S를 갖는 메틸 트랜스-2-브로모-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 222mg 얻었다(M=423.29g).
해당 수율은 85.6%이었다.
스테이지 M
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 226mg을 아르곤 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내, 미리 아르곤을 불어 넣어 기체화한 톨루엔 11.5ml 내 용해시켰다. 그 다음 4-플루오로페닐보론 산 112 mg을 첨가하고, Pd(PPh3)4 54mg을 첨가하였다. 그 다음 2N Na2CO3 수용액 2.17ml를 첨가하였다. 그 다음 상기 용액을 4 시간 30 분 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 매질을 탱각시키고 물을 부은 다음 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기 상을 소디움 클로라이드 포화 수용액으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고 조 산물 126.1mg을 얻었고, 상기 산물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 96/4/0.1% 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 실험식 C23H19FN2O4S를 갖는 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 211mg을 얻었다(M=438.48g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 N
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 221.5mg을 둥근 바닥 플라스크 내, 에탄올 26.6ml내에 용해시켰다. 카본 상 10% 팔라듐 221.5mg을 첨가하고 상기 중간물을 진공하에서 닦아내고 수소로 포화시켰다. 1시간 45 분 동안 교반시킨 후, 촉매를 여과해내고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 용매를 증발시킨 후, 실험식 C16H13FN2O4S를 갖는 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 크림 색상 결정 형태로 163.5mg을 얻었다(M=348.35g).
해당 수율은 93%이었다.
스테이지 O
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 176.4mg을 둥근 바닥 플라스크 내 피리딘 2ml에 용해시켰다. 그 다음 피리딘 SO3 복합체 241mg을 거기에 도입시키고 상기 중간물을 상온에서 16 시간 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 노랑색 용액을 메틸렌 클로라이드/메탄올 90/10 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C21H18FN3O7N2를 갖는 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄 염을 554.5mg 얻었다(M=507.51g).
조 산물은 소디움 염으로 전환시킨 후 정제하였다.
스테이지 P
염 교환을 앞선 스테이지에서 얻은 피리디늄 염 554.5mg을 미리 2N 소디움 히드록사이드 수용액으로 조제한 도웩스 수지 58g 상을 지나가게 하여 수행하였다.
도웩스 수지에 집적된 산물을 10% THF를 함유하는 물로 용출시켰다. 분획을 혼합하고 용매를 감압하에서 용출시킨 후, 동결건조를 수행하고 332.8mg을 얻고, 상기 산물을 메탄올로 임파스팅하여 정제한 다음 에틸 에테르로 정제하였다. 실험식 C16H12FO7N2S2,Na를 갖는 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 소디움 염을 175.2mg 얻었다(M=450.40g).
해당 수율은 79%이었다.
NMR 스펙트럼, 300 MHz까지 D2O, 화학적 쉬프트 및 다중성:
Figure 112005029877620-pct00029
LC/MS(음성 전기분무), m/z : M- = 427 및 (2M + Na)- = 877.
실시예 20 : 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(3-피리디닐)-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 소디움 염
스테이지 A
실시예 19의 스테이지 L에서 얻어진 산물 2.5g, 디옥산 11.2ml, 물 11.2ml, 1N 소디움 히드록사이드 수용액 5.95 ml로 실시예 7의 스테이지 A에 따라 수행하였다. 실험식 C16H13BrO4N2S를 갖는 트랜스-2-브로모-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실 산을 1.82g 얻었다(M=409.27g).
해당 수율은 75.7%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻은 산물 1.82g, DMF 21ml, BOP 2.95g, HOBT 0.9g, NH4Cl 476.5mg, DIPEA 3.1ml을 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같이 절차를 수 행하였다. 실험식 C16H14BrN3O3S를 갖는 트랜스-2-브로모-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드를 870mg 얻었다(M=408.28g).
해당 수율은 48%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 305.5mg를 아르곤 분위기 하에서 놓여진 둥근 바닥 플라스크내에 1,4-디옥산 24 ml 내에 용해시킨 다음, 3-트리-N-부틸스타닐피리딘 413mg 및 Pd(PPh3)4 86.4mg을 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 100 ℃에서 6 시간 동안 가열시킨 다음 Pd(PPh3)4 86.4mg을 다시 첨가하였다. 상기 중간물을 다시 17 시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 건조 추출물을 에틸 아세테이트 50 ml에 취하고, KF 수용액 50ml를 첨가하였다. 수 상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고 소디움 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 유기 상을 혼합하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 산물 590 mg을 얻었고, 그 산물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 95/5/0.1% 혼합물로 용출하면서 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C21H18O3N4S를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-(3-피리디닐)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드를 92.4mg 얻었다(M=406.47g).
해당 수율은 30%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 55mg, 에탄올 15ml, 수소 존재하에 있는 카본 상 팔라듐 55mg으로 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C14H12O3N4S를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-(3-피리디닐)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드를 26mg 얻었다(M=316.34g).
해당 수율은 62%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻은 산물 26.6mg, 피리딘 0.34ml, 피리딘-SO3 복합체 40.1mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같은 절차로 수행하였다. 노란 오일 형태로 실험식 C19H17O6N5S2를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(3-피리디닐)-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 피리디늄 염을 71.5mg 얻었다(M=475.05g).
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 71.5mg, 10% THF 내 물 0.5ml, 도웩스 수지 10g을 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C14H11O6N4S2, Na를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(3-피리디닐)-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 소디움 염을 크림 색상의 파우더 형태로 26.4g 얻었다(M=418.38g).
해당 수율은 75%이었다.
실시예 21 : 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 소디움 염
스테이지 A
실시예 19의 스테이지 L에서 얻어진 산물 1g을 아르곤 분위기 하에 놓여진 둥근 바닥 플라스크 내, 미리 아르곤을 불어 넣어 기체화한 톨루엔 80ml 내 용해시켰다. 그 다음 비닐트리부틸스타논 1.12g을 첨가하고, Pd(PPh3)4 272mg을 첨가하였다. 상기 현탁액을 100 ℃까지 가열하고 한 시간 동안 교반하였다. 40 분 동안 교반 후, 반응 중간물을 상온까지 냉각시키고 상기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 120ml 및 KF 수용액 120 ml에 취하였다. 추출 후, 유기 상을 소디움 클로라이드 포화 수용액으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 산물 1.67g을 얻었고, 상기 산물을 메틸렌 클로라이드/에틸렌 아세테이트/트리에틸아민 95/5/0.1% 혼합물로 용출하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C19H18N2O4S를 갖는 메틸 트 랜스-2-에테닐-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 405.7mg을 얻었다(M=370.43g).
해당 수율은 46%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 513mg, THF 8.2ml, 물 4.1ml, tert-부탄올 8.2ml를 둥근 바닥 플라스크 내 용해시켰다. 물 중 5% 용액 OsO4 220 ㎕ 및 NaIO4 888 mg을 상기 얻어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 중간물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척한 다음 소디움 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 조 산물 534.6mg을 얻었고, 상기 산물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/트리에틸아민 90/10/0.1% 혼합물로 용출하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 실험식 C18H16N2O5S를 갖는 메틸 트랜스-2-포르밀-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 286.6mg 얻었다(M=372.40g).
해당 수율은 55.5%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 297mg을 아세톤 30ml에 용해시켰다. 그 다음 KMnO4 파우더 189mg을 첨가하고 물 30ml를 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 30 분 동안 상온에서 교반한 다음, 아세톤 30 ml를 첨가하고 다시 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 감압 하에서 아세톤을 증발시킨 후, 반응 중간물을 물로 희석하고 1N HCl 수용액 2ml로 산화시켰다. 상기 중간물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 소디움 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실험식 C18H16N2O6S를 갖는 8-메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-2,8-디카르복실레이트를 311.8mg 얻었다(M=388.40g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻은 산물 69mg, DMF 0.84ml, BOP 117.8mg, HOBT 36mg, NH4Cl 19mg, DIPEA 0.124ml를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C18H17N5O3S를 갖는 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 44.6mg 얻었다(M=387.41g).
해당 수율은 64.8%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 44.6mg, 에탄올 4.5ml, 카본 촉매 상 10% 팔라듐 44.6mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C11H11O5N3S를 갖는 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 24.3mg 얻었다(M=297.29g).
해당 수율은 71%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 24.3mg, 피리딘 0.32ml 및 피리딘 SO3 복합체 39mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 R에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C16H16O8N4S2를 갖는 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄 염을 74.6mg 얻었다(M=456.45g).
그 다음 조 산물을 소디움 염으로 전환시켰다.
스테이지 G
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 74.6mg, 도웩스 수지 10g을 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C11H10O8N3S2, Na를 갖는 메 틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 소디움 염을 19.9mg 얻었다(M=399.34g).
해당 수율은 61%이었다.
LC/MS(음성 전기분무) : m/z : M- = 376.
양성자 NMR, 300 MHz에서 D2O, 화학적 쉬프트 및 다중성:
Figure 112005029877620-pct00030
실시예 22 : 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 소디움 염
스테이지 A
실시예 21의 스테이지 C에서 얻어진 산물 196mg, DMF 2.24ml, BOP 335mg, HOBT 102mg, 4,2-아미노에틸피리딘 123g, 및 DIPEA 176 ㎕를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C25H24O5N4S를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 203mg 얻었 다(M=492.56g).
해당 수율은 70.7%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 50mg, 에탄올 4.5ml, 10% 카본 상 팔라듐 50mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C18H18O5N4S를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 36.8mg 얻었다(M=402.43g).
해당 수율은 98%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 36.8mg, 피리딘 0.36ml, 피리딘 SO3 복합체 43.7mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C25H23O8N5S2를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄 염을 93.7mg 얻었다(M=561.59g).
그 다음 조 산물을 소디움 염으로 전환시켰다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻은 산물 93.7mg, 도웩스 수지 11g을 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같은 절차로 수행하였다 도웩스 수지상을 통과시켜 얻어진 동결건조물을 물 1ml에 용해시킨 다음 54ml의 DIAION HP20 수지 칼럼에 부착시켰다. 산물을 물/아세톤 95/5 혼합물로 연속적으로 용출시킨 다음 아세톤/믈 10/90으로 용출시키고, 아세톤/물 20/80 혼합물로 용출시켰다. 아세톤/물 20/80 용출 내에서 얻어진 분획을 증발시킨 후, 실험식 C18H17O8N4S2,Na를 갖는 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트를 12.2mg 얻었다(M=504.48g).
해당 수율은 23%이었다.
LC/MS(음성 전기분무) : m/z : M- = 481.
실시예 23 : 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-N 2 -[2-(4-피리디닐)에틸]-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-2,8-디카르복사미드의 소디움 염
스테이지 A
실시예 22의 스테이지 A에서 얻어진 산물 126mg, 디옥산 1.74ml, 물 0.64ml, 1N 수성 소디움 히드록사이드 281 ㎕를 가지고 실시예 7의 스테이지 A에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C24H22O5N4S를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-[[[2-(4-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실 산을 124mg 얻었다(M=478.53g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 124mg, BOP 162mg, HOBT 51.8mg, NH4Cl 27.4mg, DIPEA 178 ㎕를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같이 수행하였다. 실험식 C24H23O4N5S를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-N2-[2-(4-피리디닐)에틸]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-2,8-디카르복사미드를 35.8mg 얻었다(M=477.55g).
해당 수율은 29.3%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 36.4mg, 100 % 에탄올 4ml, 카본 상 팔라듐 72.8mg을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 수행하였다. 실험식 C17H17O4N5S를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-N2-[[[2-(4-피리디닐)에틸]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-2,8-카르복사미드를 19.6mg 얻었다 (M=396.42g).
그 다음 조 산물을 정제하지 않고 다음 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻은 산물 19.6mg, 피리딘 0.20ml, 피리딘 SO3 복합체 24g을 실시예 1의 스테이지 M에서와 같은 절차로 수행하였다. 실험식 C22H22O7N6S2를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-N2-[2-(4-피리디닐)에틸]-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-2,8-디카르복사미드의 피리디늄 염을 53.6mg 얻었다(M=546.58g). 조 산물을 소디움 염으로 전환시켰다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻은 산물 53.8mg 및 도웩스 수지 6.02g을 가지고 실시예 4의 스테이지에서와 같은 절차로
수행하였다. 얻어진 동결건조물을 DIAION HP20 수지로 정제하고, 실험식 C17H16O7N5S2를 갖는 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-N2-[2-(4-피리디닐)에틸]-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-2,8-디카르복사미드의 소디움 염을 3.3mg 얻었다(M=489.46g).
해당 수율은 13.3%이었다.
LC/MS(음성 전기분무) : m/z : M- = 466.
실시예 24
트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 19의 스테이지 K에서 제조된 메틸 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 5.09g을 아르곤 하에서 자성 교반이 제공되는 60ml의 둥근 바닥 플라스크 내에서 100ml의 CCl4 중에 용해시켰다. 그 중간물을 빙냉 하에 냉각시킨 다음 1.87g(7.4mmol)의 요오드와 3.813g의 PhI(OCOCF3)2를 첨가하였다. 온도를 20℃로 회복시켰다. 20℃에서 2 내지 3시간동안 교반한 후 그 용액을 0.5N 소디움 티오술페이트 수용액으로 붓고, 그 중간물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 0.5N의 소디움 티오술페이트 수용액으로 다시 세척하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 포스페이트 버퍼 용액 pH=7.0으로 세척한 다음 최종적으로 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 용매를 증발시키고 CH2Cl2/에틸 아세테이트(95/5) 혼합물, TEA = 0.1%로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
그 결과 실험식 C17H15N2IO4S를 갖는 메틸 4,5,6,8-테트라히드로-2-요오도-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 4.88g을 얻었다(M = 470.29g).
수율은 70%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 250mg, 11.5ml의 톨루엔, 108.4mg의 2-메틸페닐보로닉 액시드, 61.43mg의 Pd(PPh3)4 및 2.15ml의 2N Na2CO3 수용액을 가지고 실시예 19의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C24H22N2O4S를 갖는 화합물 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-디카르복실레이트 229mg을 얻었다(M = 434.52g).
수율은 99%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 265.4mg, 3.5ml의 디옥산, 1.45ml의 물 및 0.64ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 가지고 실시예 7의 스테이지 A에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H20N2O4S를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3] 디아제핀-8-카르복실산 235.5mg을 얻었다(M = 420.49g).
수율은 92%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 232mg, 3ml의 DMS, 365mg의 BOP, 111.6mg의 HOBT, 59mg의 NH4Cl, 383㎕의 DIPEA를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H21N3O3S를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 196.1mg을 얻었다 (M= 420.49g).
수율은 85%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 177mg, 35ml의 에탄올, 17ml의 THF 및 177mg의 30% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H15N3O3S를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 123mg을 얻었다(M = 329.38g).
수율은 83%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 123mg, 12ml의 피리딘, 174mg의 SO3-피리딘 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C22H30O6N4S2를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에로[2,3-e][1.3]디아제핀-8-카르복사미드의 트리에틸암모늄염을 100mg 얻었다(M= 510.63g).
수율은 52.4%이었다.
스테이지 G
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 100mg 및 30g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H14O6N3S2,Na를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염 76.8mg을 얻었다(M= 431.42g).
수율은 90%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) M- = 408.2g ; (2M+Na)- = 839
양성자 NMR, D2O, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00031
실시예 25
트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 24의 스테이지 A에서 얻어진 산물 250mg, 11ml의 톨루엔, 151mg의 2-(트리플루오로메틸)페닐보로닉 액시드, 61mg의 Pd(PPh3)4 및 2.15ml의 2M Na2CO3 수용액을 가지고 실시예 19의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C24H19N2O4SF3을 갖는 화합물 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 199mg을 얻었다(M = 488.49g).
수율은 76.5%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 230mg, 5ml의 디옥산, 1.45ml의 물 및 0.5ml의 1N 수성 수산화나트륨을 가지고 실시예7의 스테이지 A에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H17N2O4SF3를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로- 6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-[2-트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실산 199mg을 얻었다(M = 474.46g).
수율은 89.2%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 196.2mg, 2.5ml의 DMF, 274.3mg의 BOP, 83.8mg의 HOBT, 44.2mg의 NH4Cl 및 288㎕의 DIPEA를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H18N3O3SF3를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 99.1mg을 얻었다(M = 473.48g).
수율은 50.6%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 84.3mg, 16.8ml의 메탄올, 8.4ml의 THF, 및 84.3mg의 30% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H22N3O3SF3를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 74.7mg을 얻었다(M = 383.35g).
수율은 98%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 74.7mg, 1ml의 피리딘 및 92.8mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 얻어진 조 산물을 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이, 메틸렌 클로라이드/에탄올/트리에틸아민 60/40/0.5 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다. 그 결과 실험식 C22H27O6N4S2F3를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 트리에틸암모늄염 73.5mg 얻었다(M = 564.61g).
수율은 66.8%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 73.5mg, 및 20g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 절차를 수행하였다. THF 20%를 함유한 물로 용출하여 실험식 C16H11O6N3S2F3Na를 갖는 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염 35.2mg을 얻었다(M = 485.99g).
수율은 55.6%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) : M- = 462; (2M+Na)- = 947
양성자 NMR, D2O, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00032
실시예 26
트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 24의 스테이지 A의 산물 315mg, 14.5ml의 톨루엔, 150.63mg의 2-에틸벤젠 또는 2-에틸페닐보로닉 액시드, 77.4mg의 Pd(PPh3)4 및 2.7ml의 2M Na2CO3 수용액을 가지고 실시예 19의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C25H24N2O4S를 갖는 화합물 메틸 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 274.2mg을 얻었다(M = 448.54g).
수율은 91.2%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 270.8mg, 5ml의 디옥산, 1.45ml의 물, 0.63 ml의 1N 수성 수산화나트륨을 가지고 실시예 7의 스테이지 A에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C24H22N2O4S를 갖는 화합물 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실산 237.5mg을 얻었다(M = 434.52g).
수율은 90.5%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 234.2mg, 3.3ml의 DMF, 357.58mg의 BOP, 109.2mg의 HOBT, 57.7mg의 NH4Cl 및 375.5㎕의 DIPEA를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C24H23N3O3S를 갖는 화합물 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(페닐메톡시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 210mg을 얻었다(M = 433.53g).
수율은 90%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 191.1mg, 38.2ml의 메탄올, 19.1ml의 THF 및 191.1mg의 30% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C17H17N3O3S를 갖는 화합물 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제 핀-8-카르복사미드 107.2mg을 얻었다(M = 343.41g).
수율은 70.8%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 107.2mg, 149mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예1의 스테이지 N에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H32O6N4S2를 갖는 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 트리에틸암모늄염 106.3mg을 얻었다(M = 524.66g).
수율은 76.6%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 106.3mg 및 31g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 절차를 수행하였다. 20% THF를 함유하는 물로 용출을 하였다. 그 결과 실험식 C17H16O6N3S2Na를 갖는 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염 81.1mg을 얻었다(M = 445.45g).
수율은 89.8%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) M- = 422.3; (2M+Na)- = 867
양성자 NMR, D2O, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00033
실시예 27
에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-9-히드록시-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트
스테이지 A
50g의 3-메톡시벤즈알데히드를 245ml의 아세트산에 용해시켰다. 22ml의 브롬을 0℃에서 한방울씩 첨가하고 상기 중간물을 실온에서 4시간동안 교반시킨 다음, 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 300ml의 물을 상기 용액에 첨가하고 원하는 산물을 결정화시켰다. 여과하고 물로 세척하고 건조시켜, 실험식 C8H7Br.O2를 갖는 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드 68g을 얻었다(M=114g).
해당 수율은 87%이었다.
스테이지 B
앞선 단계 B에서 얻어진 산물 30g을 200ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.4g의 ZnI2를 0℃에서 첨가하고 TMSCN 20.86ml를 한방울씩 첨가하였다. 그 중간물을 1시간 30분간 교반한 다음 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 경사 분리를 한 후에 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조산물을 9ml의 에탄올과 6ml의 진한 염산에 용해시켰다. 1시간동안 환류하에 가열시킨 후에 반응된 중간물을 포화 NaHCO3 용액에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에 실험식 C11H13BrO4를 갖는 41g의 에틸 2-브로모-α-히드록시-5-메톡시벤젠아세테이트를 얻었다(M=288g).
해당 수율은 63%이었다.
스테이지 C
상기 단계에서 얻어진 산물 23.5g을 질소 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 내의 250ml의 디클로로메탄으로 도입시켰따. 100ml의 TEA 및 1.05g의 DMAP를 첨가하였다. 상기 중간물을 0℃로 냉각한 다음 6.31ml의 메실 클로라이드를 그 안에 도입시켰다. 용액을 1시간동안 0℃에서 교반하였다.
상기 반응 중간물을 물 및 디클로로메탄의 혼합물 상에 부었다. 상기 중간물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 물로 2회 세척하고 유기 상을 조합한 후 소디움 술페이트 상에서 건조시켰다. 그 다음 감압하에 용매를 증발시켰다.
실험식 C17H24N.BrO5를 갖는 32g의 원하는 화합물을 오일 상으로 얻었다(M=401g).
스테이지 D
130ml의 DMF, 16g의 tert-부틸 글리시네이트 및 9.66ml의 루티딘(lutidine)을 가지고, 실시예21의 스테이지 C에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다.
앞선 스테이지 C에서 얻어진 산물 30g 및 130ml의 DMF를 질소 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 내로 넣었다. 9.66ml의 2,6-루티딘 및 16g의 tert-부틸 글리시네이트를 첨가하였다. 그 중간물을 6시간동안 80℃로 가열하였다. 온도를 실온으로 복귀시키고 용액을 얼음과 황산 에테르의 혼합물로 부었다. 그 중간물을 에테르로 1회 추출하였다. 에테르 상을 물로 4회 세척하였다. 유기상을 소디움 술페이트 상에서 건조한 다음 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 톨루엔이 운반 제거되었다. 조산물을 AcOEt에 넣고 그 중간물을 10% 타르타르산 수용액으로 세척한 다음 물로 2회 세척하고 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다.
유기 상을 소디움 술페이트 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 실험식 C17H24BrNO5를 갖는 에틸 2-브로모-α-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸]아미노]-5-메톡시벤젠아세테이트 15.3g을 오일상으로 얻었다(M=402.29g).
해당 수율은 47%이었다.
스테이지 E
스테이지 D에서 얻어진 산물 6g, 2.2ml의 트리에틸아민 및 60ml의 디클로로메탄을 빙냉으로 냉각시킨 둥근 바닥 플라스크 안으로 도입하였다. 상기 중간물을 0℃로 냉각시키고 2.4ml의 트리플루오로아세틱 안하이드라이드를 첨가하였다. 용액 을 2시간 30분동안 접촉하에 정치하였다. 상기 반응 중간물을 얼음/수성 암모니아/디클로로메탄 혼합물 상에 부었다. 그 중간물을 물로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 소디움 술페이트 상에서 건조시켰다. 그 중간물을 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다.
실험식 C19H23BrF3NO6을 갖는 6.05g의 에틸 2-브로모-α-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸](트리플루오로아세틸)아미노]-5-메톡시벤젠아세테이트를 얻었다(M=498.3g).
해당 수율은 81%이었다.
스테이지 F
스테이지 E에서 얻어진 산물 6.05g 및 30ml의 디클로로메탄을 질소 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 안으로 넣었다. 그 중간물을 0℃로 냉각시키고 30ml의 트리플루오로아세트산을 신속하게 도입시켰다. 온도를 실온까지 올리고 용액을 4시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 얻어진 산물을 AcOEt 중에 용해시키고 이어서 수성 암모니아의 희석용액으로 세척한 다음 포화 NaH2PO4 수용액으로 세척하였다. 유기상을 소디움 술페이트 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 실험식 C15H15BrF3NO6을 갖는 에틸 2-브로모-α-[[(카르복시메틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-5-메톡시벤젠아세테이트 5.2g을 백색 결정의 형태로 얻었다(M=442.19g).
해당 수율은 97%이었다.
스테이지 G
단계 1- 산 클로라이드의 제조
스테이지 F에서 얻어진 산물 61g을 120ml의 SOCl2에 용해시켰다. 그 중간물을 80℃에서 2시간동안 가열한 다음 증발시켜 건조시켰다.
단계 2
산 클로라이드를 300ml의 CH3NO2에 용해시켰다. 여기에 76g의 알루미늄 클로라이드를 분획으로 첨가하고 상기 중간물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 중간물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물에 부은 다음 유기상을 1M NaH2PO4로 세척하였다. MgSO4 상에서 유기상을 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 증발시키고 얻어진 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 4:1 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔사를 펜탄/에테르 혼합물로부터 결정화시켰다.
그 결과 실험식 C14H11BrF3NO5를 갖는 에틸 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-5-히드록시-4-옥소-2-(트리플루오로아세틸)-1-이소퀴놀린카르복실레이트 31g을 얻었다(M= 409.15g).
해당 수율은 55%이었다.
스테이지 H
앞선 스테이지 G에서 얻어진 산물 30g을 250ml의 에탄올에 용해시켰다. 3g의 10중량% 탄소상 팔라듐 및 21.1ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 중간물을 수소 압력하에 위치시켰다. 1시간 30분 후에 촉매를 여과해 낸 다음 여과물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 붓고 유기상을 1M NaH2PO4 수용액으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매는 감압하에 증발시켰다. 얻어진 조 산물을 헵탄/에틸 아세테이트 4/1 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다.
그 결과 실험식 C14H12F2NO5를 갖는 에틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-히드록시-4-[(페닐메톡시)이미노]-2-(트리플루오로아세틸)-1-이소퀴놀린카르복실레이트 22.2g을 얻었다(M=331.25g).
해당 수율은 92%이었다.
스테이지 I
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 24.4g, 250ml의 피리딘 및 15.5g의 O-벤질히드록실아민 염산염을 가지고 실시예 12의 스테이지 E에서와 같이 절차를 수행하였다. 실험식 C12H19F3N2O5를 갖는 화합물 에틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-히드록시-4-[(페닐메톡시)이미노]-2-(트리플루오로아세틸)-1-이소퀴놀린카르복실레이트 25.6g을 얻었다(M=436.39).
해당 수율은 80%이었다.
스테이지 J
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 25.7g을 300ml의 아세톤에 용해시켰다. 90g의 K2CO3 및 17.3ml의 알릴 브롬화물을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 중간물을 환류 하에 하룻밤 가열한 다음 상기 용액을 헵탄/에틸 아세테이트 1/2 혼합물에 붓고 그 중간물을 물로 세척하였다. 유기상을 NaH2PO4 용액으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후에 30g의 조산물을 얻고 이 산물을 헵탄/에틸 아세테이트 4/1 혼합물로 용출하면서 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 8/1 혼합물로 2차 용출을 하면서 실리카 상에서 2차 정제를 한 후, 실험식 C24H23F3N2O5를 갖는 에틸 1,2,3,4-테트라히드로-4-[(페닐메톡시)이미노]-5-(2-프로페닐옥시)-2-(트리플루오로아세틸)-1-이소퀴놀린카르복실레이트를 노란색 오일 상으로 얻었다(M=476.47).
해당 수율은 87%이었다.
스테이지 K
앞선 스테이지에서 얻은 산물 25.2g을 300ml의 에탄올에 용해시켰다. 기체 NH3를 0℃에서 5분간 버블링시킨 후 용액을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트를 첨가하여 처리한 후 유기상을 NaH2PO4 수용액으로 세척한 후에 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후 톨루엔으로 운반제거하여, 실험식 C22H24N2O4를 갖는 화합물 에틸 1,2,3,4-테트라히드로-4-[(페닐메톡시)이미노]-5-(2-프로페닐옥시)-1-이소퀴놀린카르복실레이트 21.2g을 노란색 오일 상으로 얻었다(M=300.45g). 수율은 정량적이었다.
스테이지 L
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 22.5g을 300ml의 THF에 용해시켰다. Boc2-O 시약의 1.1 당량을 첨가하였다. 그 중간물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 그 반응 중간물을 헵탄/에틸 아세테이트 1/2 혼합물로 붓고 그 혼합물을 10% 타르타르산으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 얻고 헵탄/에틸 아세테이트 5/1 혼합물로 용출시키면서 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다, 용매를 증발시킨 후에, 실험식 C27H32N2O6를 갖는 화합물 2-(1,1-디메틸에틸) 및 1-에틸 3,4-디히드로-4-[(페닐메톡시)이미노]-5-(2-프로페닐옥시)-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실레이트를 백색 결정의 형태로 19.3g 얻었다(M=480.57).
스테이지 M
선행하는 스테이지에서 얻어진 산물 19.3g, 250ml의 메탄올, 40.5g의 NaBH3CN, 59ml의 보론 트리플루오리드 에테레이트를 가지고 실시예 12의 스테이지 F에서와 같이 절차를 수행하여, 실험식 C27H34N2O6를 갖는 1-(1,1-디메틸에틸) 및 1-에틸 3,4-디히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-5-(2-프로페닐옥시)-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실레이트를 21g 얻었다(M=482.58g).
해당 수율은 79%이었다.
스테이지 N
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 15.3g, 10ml의 에틸 아세테이트, 83ml의 에틸 아세테이트 중의 HCl 용액을 가지고 실시예 1의 스테이지 I 및 J에서 수행한 것과 같이 절차를 수행하였다. 그 후 130ml의 메틸렌 클로라이드 및 35ml의 2N 수성 수산화나트륨. 그 결과 실험식 C22H26N2O4의 화합물 에틸 1,2,3,4-테트라히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-5-(2-프로페닐옥시)-1-이소퀴놀린카르복실레이트 12.1g을 무색의 오일 상으로 얻었다(M=382.46g).
수율은 정량적이었다.
스테이지 O
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 12.1g, 9ml의 트리에틸아민 및 2ml의 디포스포겐 및 31 아세토니트릴을 가지고 실시예 1의 스테이지 K에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H24N2O5를 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로 -3-옥소-2-(페닐메톡시)-9-(2-프로페닐옥시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 7g을 얻었다(M=408.48g).
수율은 55%이었다.
스테이지 P
앞선 스테이지에서 얻어진 화합물 4.1g을 아르곤 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 내의 50ml의 톨루엔에 용해시켰다. 231mg의 Pd(PPh3)4 및 630㎕의 아세트산을 첨가하였다. 그 다음 3.49ml의 Bu3SnH를 10분에 걸쳐 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 그 반응 중간물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 200ml의 CH3CN을 반응 중간물에 첨가하고 중간물을 펜탄 60ml로 3회 추출하였다. 아세토니트릴 용액을 증발시키고 그 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 2/1 혼합물로 용출시킨 후 다시 1/1 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C20H20N2O5를 갖는 화합물 에틸 1,2,3,4-테트라히드로-5-히드록시-4-[(페닐메톡시)이미노]-2-(트리플루오로아세틸)-1-이소퀴놀린카르복실레이트 3.45g을 얻었다(M=368.39g).
해당 수율은 94%이었다.
LC/MS (양성 전기분무), m/z : M+ = 369
LC/MS (음성 전기분무), m/z : (M-H)- = 367
양성자 NMR, CDCl3 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다양성:
Figure 112005029877620-pct00034
실시예 28
에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-9-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염.
스테이지 A
실시예 27의 스테이지 P에서 얻어진 산물 0.1g을 아르곤 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 내의 2ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.019ml의 트리에틸아민을 첨가한 다음 PhNCO를 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 그 중간물을 30분간 교반한 후에 그 용액을 디클로로메탄으로 붓고 유기상을 NaH2PO4 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 산물 0.130g을 얻고 이를 에탄/에틸 아세테이트 1/1 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 그 결과 실험식 C27H25N3O6을 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-9-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.119g을 얻었다(M=487.52g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.115g, 10ml의 THF 및 0.027g의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 산물을 2ml의 피리딘, 114mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같이 처리하였다. 얻어진 산물을 25g의 Dowex 수지의 존재하에서 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 처리하였다. 이러한 세 단계의 결과로서 실험식 C20H18N3O9S.Na을 갖는 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-9-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨 염 0.107g을 엷은 노란색 결정의 형태로 얻었다(M = 476.45g + 22.99g).
해당 수율은 90%이었다.
LC/MS (양성 전기분무) m/z : M+Na+ = 522
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00035
실시예 29
5-에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2,9-비스(술폭시)-1,4-메타노- 4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 이나트륨염
스테이지 A
실시예 27의 스테이지 P에서 얻어진 산물 0.130g, 13ml의 THF 및 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C13H14N2O5를 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-2,9-디히드록시-3-옥소-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트를 양적 수율로 얻었다(M=278.27g).
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.1g, 피리딘-SO3 복합체 0.33g, 2ml의 피리딘을 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같이 절차를 수행하였다. 얻어진 산물을 25g의 Dowex 수지의 존재 하에서 실시예 12의 스테이지 R에서와 동일한 방식으로 처리하였다. 그 결과 실험식 C13H12N2Na2O11S2를 갖는 화합물 5-에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2,9-비스(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 이나트륨염 0.170g을 얻었다(M=482.35g).
해당 수율은 정량적이었다.
LC/MS (양성 전기분무) m/z : M+Na+ = 505
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00036
실시예 30
5-에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-9-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨 염
스테이지 A
실시예 27의 스테이지 P에서 얻어진 산물 1g을 -50℃에서 아르곤 분위기 하에서 위치된 둥근 바닥 플라스크 내의 15ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.17ml의 트리에틸아민을 첨가하고 0.67ml의 (CF3SO2)2O를 첨가하였다. 그 중간물을 -15℃에서 30분간 교반한 다음 반응 중간물이 실온으로 회복되었을 때, NaHCO3 용액으로 처리하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 1.5g의 검을 얻었고 그 검을 헵탄/에틸 아세테이트 4/1 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C21H19F3N2O7F를 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-9-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H- 2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.8g을 백색 결정의 형태로 얻었다(M=500.4g).
해당 수율은 60%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.130mg, 13ml의 THF 및 25mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 절차를 진행하였다. 실험식 C14H13N2O7S를 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-3-옥소-9-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 91mg을 얻었다(M=410.33g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 91mg, 2ml의 피리딘 및 105mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 산물을 25g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에 지시된 바와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C14H12F3N2O10S2Na를 갖는 화합물 5-에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-9-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염 0.110g을 백색 결정의 형태로 얻었다(M=489.38 + 22.99g).
해당 수율은 97%이었다.
LC/MS (양성 전기분무) m/z : M+Na+ = 535
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00037
실시예 31
5-에틸 트랜스-9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염
스테이지 A
실시예 30의 스테이지 A에서 얻어진 산물 0.35g, 15ml의 톨루엔, 0.146g의 4-플루오로페닐보로닉 액시드, 70mg의 Pd(Pφ3)4, 2.8ml의 2M Na2CO3 용액을 가지고 실시예 19의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C26H23FN2O4를 갖는 화합물 에틸 트랜스-9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.280g을 얻었다(M=446.48g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.270g, 5ml의 THH 및 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어진 산물을 3ml의 피리딘 및 257mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 지시된 바와 같이 처리하였다. 그 결과 얻어진 산물을 25g의 Dowex ㅅ지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에 지시된 바와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C19H16FN2NaO7S를 갖는 화합물 5-에틸 트랜스-9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염 0.28g을 백색 결정의 형상으로 얻었다(M=458.40g).
해당 수율은 정량적이었다.
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00038
실시예 32
에틸 1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-히드록시-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트
스테이지 A
단계 1
51.72g의 에틸 글리옥살레이트의 톨루엔 중의 50% 용액을, 고온의 상태로, 환류 하에서 가열된 48g(0.253몰)의 D,L-노르페닐에프린 염산염의 94ml 메탄올 중의 용액으로 도입시켰다.
30분간 환류한 후에 원하는 산물의 염산염이 침전되었다. 현탁액을 다시 환류하에 30분간 정치시킨 후 빙냉에 의해 냉각시켜 원하는 염산염을 결정화시켰다.
50ml의 에테르를 첨가한 후 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 에틸 1,2,3,4-테트라히드로-4,6-디히드로-1-이소퀴놀린카르복실레이트 46g을 얻었다.
단계 2
0℃로 냉각된, 앞선 단계에서 얻어진 화합물 44g(0.160몰)의 500ml THF 중의 현탁액에 25ml의 TEA를 첨가하였다. 그런 다음 현탁액의 외양이 변한 후 38.7g(0.177몰)의 (BOC)2O를 첨가하였다. 그 중간물을 20℃에서 2시간동안 교반한 후 그 반응 중간물을 10% 황산수소나트륨 수용액 상에 부었다.
THF로 추출하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기상을 먼저 황산수소나트륨으로 세척하고 그 다음 1 몰의 인산이수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후 여과하고 용매를 감압하 증발시켜 실험식 C17H23NO6을 갖는 화합물 2-(1,1-디메틸에틸) 및 1-에틸 3,4-디히드로-4,6-디히드록 시-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실레이트 60.2g을 얻었다(M=337.38g).
스테이지 B
스테이지 A2에서 얻어진 화합물 60g(1.177몰)을 600ml의 아세톤으로 도입시켰다. 49.4g의 탄산칼륨을 첨가한 후 알릴 브로마이드 29ml를 한방울씩 첨가하였다. 중간물을 환류 하에 2시간 30분동안 가열한 후 염을 여과하고 아세톤을 증발시켰다.
잔사를 헵탄/ACOEt 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다.
그 결과 실험식 C20H27NO6을 갖는 화합물 2-(1,1-디메틸에틸) 및 1-에틸 3,4-디히드로-4-히드록시-6-(2-프로페닐옥시)-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실레이트 66g을 얻었다(M=377.44g).
해당 수율은 98%이었다.
스테이지 C
57.5g의 피리디늄 클로로크로메이트 및 120g의 분자 체를 1l의 디클로로메탄으로 도입시켰다. 그 다음 스테이지 B에서 얻어진 화합물 65.5g(0.178몰)의 용액을 0℃에서 300ml의 디클로로메탄으로 도입시켰다. 그 용액을, 온도를 실온으로 회복시키면서 1시간 30분동안 교반한 다음 그 중간물을 디클로로메탄으로 용출시키면서 1kg의 Florisil 상에서 여과하였다.
감압 하에서 용매를 증발시킨 후에 실험식 C20H25NO6을 갖는 2-(1,1-디메틸에틸) 및 1-에틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-(2-프로페닐옥시)-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실레이트를 얻었다(M=375.40g).
해당 수율은 78%이었다.
스테이지 D
스테이지 C에서 얻어진 화합물 49.9g을 500ml의 피리딘으로 도입시킨 후 23.3g의 PhCH2ONH2.HCl을 첨가하고 반응 중간물을 1시간동안 교반시켰다.
용매를 감압 하에 증발시킨 후 잔사를 헵탄/ACOEt 1/2 용매의 혼합물에 용해시켰다.
유기 상을 10% 황산수소나트륨 용액으로 3회 세척한 다음 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다.
그 결과 실험식 C27H32N2O6을 갖는 2-(1,1-디메틸에틸) 및 1-에틸 3,4-디히드로-4-[(페닐메톡시)이미노]-6-(2-프로페닐옥시)-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실레이트 57g을 오일 상으로 얻었다(M=480.57g).
해당 수율은 89%이었다.
스테이지 E
스테이지 D에서 얻어진 산물 56g, 44g의 소디움 시아노보로하이드라이드 및 500ml의 빙초산을 가지고 실시예 31의 H에서 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 스테이지 D에서 얻어진 산물 56g 및 500ml의 빙초산을 질소 분위기 하에서 위치된 둥근 바닥 플라스크 내로 도입하였다. 그 중간물을 10℃로 냉각시키고 약 44g의 소디움 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 온도를 실온으로 복귀시키고 반응을 5분간 진행시켰다. 그 중간물을 400ml의 AcOEt에 취하고 600ml의 1N 수산화나트륨으로 붓고, 그 중간물을 경사분리로 분리하고 AcOEt로 수회 추출하고 1N 수산화나트륨으로 세척한 다음 물로 세척하고 다시 소디움 클로라이드 용액으로 세척하였다. 수상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/AcOEt 97/3 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
그 결과 실험식 C27H34N2O6를 갖는 2-(1,1-디메틸에틸) 및 1-에틸 (1S)-3,4-디히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-6-(2-프로페닐옥시)-1,2(1H)-이소퀴놀린디카르복실레이트 22g을 얻었다(M=482.58g).
해당 수율은 40%이었다.
스테이지 F
스테이지 E에서 얻어진 산물 22g, 22ml의 에틸 아세테이트, 95ml의 ACOEt 중의 4.6M 염산염 용액을 가지고 실시예 1의 스테이지 I 및 J에서와 같은 절차를 수 행하였다.
그 결과 실험식 C22H26N2O4를 갖는 에틸 (1S)-1,2,3,4-테트라히드로-4-[(페닐메톡시)아미노]-6-(2-프로페닐옥시)-1-이소퀴놀린카르복실레이트 16.5g을 얻었다(M=382.46g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 G
스테이지 F에서 얻어진 산물 16.4g, 3.5리터의 에틸 아세테이트, 14.2ml의 TEA 및 4.2g의 디포스겐을 가지고 실시예 1의 스테이지 K에서와 같은 절차를 수행하였다.
그 결과 실험식 C23H24N2O5를 갖는 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-8-(2-프로페닐옥시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 3.5g을 얻었다(M=408g).
해당 수율은 20%이었다.
스테이지 H
앞선 스테이지 G에서 얻어진 산물 3.5g을 35ml의 톨루엔에 용해시켰다. 0.191g의 Pd(PPh3)4를 0℃에서 아르곤 하에 도입시키고, 0.52g의 아세트산을 도입시키고 최종적으로 2.89g의 Bu3SnH를 한방울씩 도입시켰다.
그 중간물을 0℃에서 45분간 교반한 다음 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 헵탄/AcOEt 1/1 혼합물로 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실험식 C20H20N2O5를 갖는 에틸 1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-히드록시-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 2.92g를 백색 결정의 형태로 얻었다(M=368g). 대응 수율은 96%이었다.
실시예 33
트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-N-메톡시-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 32의 스테이지 H에서 얻어진 산물 3.68g을 40ml의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 1.24ml의 MEMCl 및 2ml의 DIEA를 0℃로 냉각시킨 그 반응 중간물에 첨가하였다. 상기 중간물을 0℃에서 30분간 교반시킨 다음 1.24ml의 MEMCl 및 2ml의 DIEA를 다시 첨가하였다. 그 반응 중간물을 NaH2PO4를 포함하는 물에 부었다. 유기상을 추출하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 5% 아세톤을 함유하는 디클로로메탄 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C24H28N2O7를 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-( 페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 2.8g를 얻었다(M=456.50g).
해당 수율은 63%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 2.8g, 40ml의 디옥산 및 3ml의 물, 6.13ml의 1N 수성 수산화나트륨을 가지고 실시예 7의 스테이지 A와 같은 절차를 진행하였다. 그 결과 실험식 C22H24N2O7을 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실산 2.18g을 얻었다(M=428.35g).
해당 수율은 86%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.31g, 5ml의 DMF, 0.46g의 BOP, 0.15g의 HOBT, 0.13g의 NH2OMe.HCl, 0.5ml의 DIEA를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에 지시된 것과 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H27N3O7을 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-N-메톡시-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드 0.215g을 얻었다(M=457.49g).
해당 수율은 64%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.2g, 3ml의 에탄올, 및 25mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 것과 같은 절차를 수행하였다. 실험식 C16H21N3O7을 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-N-메톡시-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드를 정량적 수율로 얻었다(M=367.36g).
스테이지 E
앞선 스테이지에서의 산물 0.16g, 2ml의 피리딘, 240mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H20N3O10S.Na를 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-N-메톡시-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염 0.138g을 얻었다(M=446.42+22.99g).
해당 수율은 68%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 446.1
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00039
실시예 34
트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-8-히드록시-N-메톡시-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예33의 스테이지 E에서 얻어진 산물 0.06g을 1ml의 트리플루오로아세트산, 1ml의 디클로로메탄 및 0.4ml의 아니솔을 포함하는 용액에 용해시켰다. 그 중간물을 30분간 교반한 다음 반응 중간물을 감압하 증발시켜 건조시켰다. 톨루엔을 첨가한 다음 그 중간물을 다시 감압하 증발시켰다. 잔사를 에테르로 취하여, 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-8-히드록시-N-메톡시-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염을 노란색 결정의 형태로 얻었다.
해당 수율은 44%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 358g
실시예 35
에틸 트랜스-8-(2-아미노에톡시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염
스테이지 A
실시예 32의 스테이지 H에서 얻어진 산물 0.5g을 5ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 그 다음 0.239g의 Boc-NH-CH2OH 및 0.39g의 Pφ3을 첨가하였다. 그 반응 중간물을 0℃로 냉각하고 258μL의 DEAD를 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 한시간동안 교반한 후 그 중간물을 물에 붓고, 유기상을 추출하고 소디움 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 5% 아세톤을 함유하는 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C27H33N3O7을 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]에톡시]1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 320mg을 얻었다(M=511.58g).
해당 수율은 47%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 60mg, 0.5ml의 에탄올 및 7mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고, 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 얻어진 산물을 0.8ml의 피리딘, 및 56mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 처리한 다음 50g의 Dewex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에 지시된 바와 같이 수행하였다. 그 결과 실험식 C20H26N3O10S.Na를 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-에톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨 염 51mg을 얻었다(M=500.51 + 22.99g).
해당 수율은 84%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.048g 및 0.5ml의 트리플루오로아세트산을 가지고 실시예 1의 스테이지 A에 지시된 바와 같은 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C15H18N3O8S.Na를 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-(2-아미노에톡시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염을 백색 결정의 형태로 얻었다(M=400.39+22.99g).
해당 수율은 79%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : (M-H)- = 400
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00040
실시예 36
트랜스-8-(2-아미노에톡시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 35의 스테이지 A에서 얻어진 산물 0.327g, 3ml의 디옥산, 3ml의 물 및 0.639ml의 1N 수성 수산화나트륨을 가지고 실시예 7의 스테이지 A에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C25H29N3O7을 갖는 화합물 트랜스-8-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]에톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실산 0.285g을 얻었다(M=483.53g).
해당 수율은 95%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻은 산물 0.28g, 4ml의 DMF, 0.368g의 BOP, 0.117g의 HOBt, 0.062g의 NH4Cl 및 0.4ml의 DIEA를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에 지시된 바와 같이 수행하였다. 그 결과 실험식 C25H30N4O6을 갖는 화합물 1,1-디메틸에틸 트랜스-[2-[[5-아미노카르보닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-8-일]옥시]에틸]카르바메이트 0.182mg을 얻었다(M=482.54g).
해당 수율은 65%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.175g, 2ml의 에탄올, 2ml의 아세트산 및 40mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어진 산물을 3ml의 피리딘 및 250mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 기재된 것과 같이 처리하였다. 얻어진 산물을 수산화나트륨으로 제조된 40g의 Dewex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C18H23N4O9S.Na을 갖는 화합물 1,1-디메틸에틸 트랜스-[2-[[5-(아미노카르보닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-8-일]옥시]에틸]카르바메이트의 나트륨염 0.130g을 얻었다(M=471.47 + 22.99g).
해당 수율은 73%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 130mg을 가지고 1ml의 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 실시예 13의 스테이지 A에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C13H15N4O7S,Na를 갖는 트랜스-8-(2-아미노에톡시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트 륨염 80mg을 베이지색 결정의 형태로 얻었다(M = 371.35 + 22.99g).
수율은 77%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 371
실시예 37
에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨 염
스테이지 A
실시예 32의 스테이지 H에서 얻어진 산물 0.2g, 2ml의 디클로로메탄, 0.04ml의 트리에틸아민 및 0.06ml의 페닐 이소시아네이트를 가지고 실시예 28의 스테이지 A에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C27H25N3O6을 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-[[(페닐아미노)-카르보닐]옥시]-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.170g을 얻었다(M=487.52g).
해당 수율은 65%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.170g, 4ml의 에탄올, 2ml의 THF 및 35mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예1의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 절차를 수 행하였다. 그 결과 실험식 C20H19N3O6을 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-3-옥소-8-[[(페닐아미노)-카르보닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.153g을 얻었다(M=397.39g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.153mg, 2ml의 피리딘 및 0.177g의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서 기재된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻DJWLS 산물을 50g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에 지시된 바와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C20H18N3O9SNa을 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염을 얻었다(M=476.45 + 22.99).
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- (476.1g)
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00041
실시예 38
에틸 트랜스-8-[[(에틸아미노)카르보닐]-옥시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염
스테이지 A
실시예 32의 스테이지 H에서 얻어진 산물 0.2g, 3ml의 디클로로메탄, 0.037ml의 TEA 및 0.041ml의 에틸 이소시아네이트를 가지고 실시예 28의 스테이지 A에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C23H25N3O6을 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-[[(에틸아미노)카르보닐]옥시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.170g을 얻었다(M=439g).
해당 수율은 73%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 화합물 0.170g, 3ml의 에탄올 및 35mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H19N3O6을 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-[[(에틸아미노)카르보닐]옥시]-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-3-옥소-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.14mg을 얻었다(M=349.35g).
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.140mg, 2ml의 피리딘 및 0.180g의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 기재된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어진 산물을 25g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 E에 기재된 바와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C16H18N3O9S.Na를 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-[[(에틸아미노)카르보닐]옥시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염을 얻었다(M=428g).
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 428.1g
양성자 NMR, DMSO-d6, 300NHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00042
실시예 39
에틸 트랜스-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염
스테이지 A
실시예 32의 스테이지 H에서 얻어진 화합물 1g, 1.17ml의 트리에틸아민 및 0.67ml의 트리플릭 안하이드라이드를 가지고 실시예 30의 스테이지 A에 기재된 바 와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C21H19F3N2O7을 갖는 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-8-[[트리플루오로메틸)술포닐]옥시[-1,4-메타노--4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.9g을 얻었다(M=500.45g).
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.3g, 12ml의 톨루엔, 60mg의 Pd(Pφ3)4, 0.125g의 4-플루오로닐보로닉 액시드, 2.4ml의 2N Na2CO3 용액을 가지고 실시예 19의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C26H23FN2O4를 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.25g을 얻었다(M=446.48g).
해당 수율은 70%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.25g, 6ml의 에탄올, 40mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 것과 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C19H17FN2O4를 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-3-옥소-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.20g을 얻었다(M=356.36g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.20g, 2ml의 피리딘 및 0.20g의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 기재된 바와 같이 절차를 수행하였다. 얻어진 산물을 25g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 E에 지시된 바와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C19H16FN2O5S.Na를 갖는 화합물 에틸 트랜스-8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염 25g을 노란색 결정의 형태로 얻었다(M=458.40g).
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 435.1
양성자 NMR, DMSO-d6, 300NHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00043
실시예 40
에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[[(트리플루오로메 틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염
스테이지 A
실시예 39의 스테이지 A에서 얻어진 산물 0.12g, 39.4ml의 에탄올 및 30mg의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C14H13F3N2O7S를 갖는 화합물 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-3-옥소-8-[[(트리플루오로메틸)술포닐]-옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 0.105g을 얻었다(M=410.33g).
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.108g, 2ml의 피리딘 및 120mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어진 산물을 25g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에 지시된 바와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C14H12F3N2O10S2를 갖는 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염을 얻었다(M=489g).
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 489
양성자 NMR, DMSO-d6, 300NHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00044
실시예 41
트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[2-(술폭시)에톡시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 이나트륨염
스테이지 A
실시예 32의 스테이지 G에서 얻어진 산물 3g, 60ml의 THF, 60ml의 tert-부탄올, 30ml의 물, 0.054g의 오스뮴 테트라옥사이드 및 0.99g의 N-메틸포르폴린 N-옥사이드를 가지고 실시예 12의 스테이지 I에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 3.3g의 조 산물을 얻었고 이는 다음 단계에서 사용되었다.
스테이지 B
상기 얻어진 조 산물 3.3g을 0℃에서 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에서 60ml의 디메톡시프로판 및 14ml의 아세톤에 용해시켰다. 30분간 교반한 후에 용액을 증발시켜 건조시키고 그 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 1/1 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C26H30N2O7을 갖는 화 합물 에틸 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드록시-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트 3.075g을 얻었다(M=482.54g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 3g, 0.261g의 LiOH.H2O, 15ml의 THF 및 15ml의 물을 가지고 실시예 7의 스테이지 A에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C24H26N2O7을 갖는 화합물 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실산 2g을 얻었다(M=454.48g).
해당 수율은 72%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 2g, 32ml의 DMF, 2.79g의 BOP, 10.89g의 HOBt, 0.47g의 NH4Cl, 3.06ml의 디이소프로필에틸아민을 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서 지시한 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C24H27N3O6을 갖는 화합물 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드 1.6g을 백색 결정의 형태로 얻었다(M=453.50g).
해당 수율은 80%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 1g을 10ml의 트리플루오로아세트산/물 9/1 혼합물에 용해시켰다. 그 중간물을 10분간 교반한 다음 그 반응 중간물을 톨루엔으로 운반하면서 증발시켜 건조시켰다. 그 잔사를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 여기에 40ml의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 100ml의 THF 및 40ml의 NaCl 수용액을 첨가하였다. 경사분리한 후 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후 결정을 얻고 이를 에테르로 취하였다. 여과한 후 실험식 C21H23N3O6을 갖는 화합물 트랜스-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드를 얻었다(M=413.43g).
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.6g을 13ml의 THF, 4ml의 물 및 4ml의 메탄올을 함유하는 혼합물에 용해시켰다. 0.62g의 NaIO4를 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 그 중간물을 0℃에서 교반하여 그 산물은 결정화되었다. 그 현탁액을 에틸 아세테이트로 붓고 물로 세척하고 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시킨 후 실험식 C20H19N3O5를 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-(2-옥소에톡시)-2-(페닐메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제판-5-카르복사미드 53g을 얻었다.
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 G
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.52g을 에탄올에 용해시켰다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고 NaBH4의 4당량을 첨가하였다. 그 중간물을 2시간동안 교반한 다음 헵탄/에틸 아세테이트 1/4 혼합물을 그 반응 중간물에 첨가하였다. 유기상을 물로 세척한 다음 NaH2PO4 수용액으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 0.43g의 조 산물을 얻었고, 이를 10% 메탄올을 함유한 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였따. 분획들을 증발시킨 후에 실험식 C20H21N3O5를 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-8-(2-히드록시에톡시)-3-옥소-2-(페닐-메톡시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀을 백색 결정으로 0.187g 얻었다(M=383.41g).
대응 수율은 38%이었다.
스테이지 H
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.18g, 2ml의 에탄올, 2ml의 THF 및 0.043g의 10% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C13H15N3O5를 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-8-(2-히드록시에톡시)-3-옥소-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드 0.12g을 얻었다.
해당 수율은 90%이었다.
스테이지 I
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.12g, 3ml의 피리딘 및 159mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에 지시된 바와 같이 절차를 수행하였다. 얻어진 산물을 25g의 Dewex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서 처리한 것과 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C13H13N3O11S2를 갖는 화합물 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[2-(술폭시)에톡시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 이나트륨염 0.15g을 얻었다(M = 451.39 + 2x22.99g).
LC/MS (음성 전기분무) m/z : (M2- + H)-= 451.9
(M2- + H)-= 451.9
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00045
실시예 42
트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 41의 스테이지 D에서 얻어진 산물 0.6g, 60mg의 10% 탄소상 팔라듐 및 20ml의 에탄올 및 3ml의 THF를 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C17H21N3O6을 갖는 화합물 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-2-히드록시-3-옥소-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드 0.46g를 얻었다(M = 363.37g).
해당 수율은 86%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.46g, 3ml의 피리딘 및 159mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같이 절차를 수행하였다. 얻어진 산물을 25g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에 지시된 것과 같이 처리 하였다. 그 결과 실험식 C17H20N3O9S.Na를 갖는 화합물 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염 0.136g을 얻었다(M = 442.43 + 22.99g).
해당 수율은 93%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 442
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00046
실시예 43
트랜스-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염
실시예 42의 스테이지 B에서 얻어진 산물 0.136g을 1.3ml의 트리플루오로아세트산/물 9/1 혼합물에 0℃에서 용해시켰다. 그 중간물을 15분간 교반한 다음 그 반응 중간물을 증발시켜 건조시켰다. 그 잔사를 에테르로 취한 다음 여과하였다. 그 결과 실험식 C14H16N3O9S.Na를 갖는 화합물 트랜스-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르 복사미드의 나트륨염 0.106g을 얻었다(M = 401.37g + 23g).
대응 수율은 85%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 402
양성자 NMR, DMSO-d6, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00047
실시예 44
에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(술폭시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트의 나트륨염
스테이지 A
아르곤 분위기 하에 위치된 둥근 바닥 플라스크 내에서 100mg의 화합물 3,4-디브로모티오펜을 300ml의 에테르에 도입하였다. 상기 중간물을 교반하고 그 반응 중간물을 -70℃로 냉각시킨 다음 271ml의 1.6M 에테르 중의 부틸리튬 용액을 캐뉼라(canula) 유사 튜브의 보조로 그안으로 도입하였다. 그 중간물을 -70℃에서 45분간 교반하였다. 이 용액을 캐뉼라 유사 튜브를 통해, 아르곤 분위기 하에서 소량의 THF를 함유한 250ml 에테르 중의 172mg의 디에틸 옥살레이트의 용액(미리 -70℃로 냉각시킨)에 도입하였다. 그 중간물을 -70℃에서 1시간동안 교반하였다. 그 다음 실온으로 복귀된 용액, 1M NaH2PO4 수용액을 첨가하고 그 중간물을 경사분리에 의해 분리하고 수상을 에테르로 수회 추출하였다. 유기상을 조합한 후 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후에 원하는 브롬화된 화합물 108g을 얻었다.
해당 수율은 정량적이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 108.6g을 570ml의 에탄올 및 230ml의 THF에 용해시켰다. 그 용액을 -35℃로 냉각시키고 15.7g의 NaBH4를 매우 서서히 첨가하였다. 기체 방출을 관찰하고 첨가가 완료되었을 때 그 반응 중간물을 헵판/에틸 아세테이트 4/1 혼합물을 첨가하여 처리하였다. 그 용액을 1M NaH2PO4 빙냉 용액 상에 붓고 그 수상을 헵탄/에틸 아세테이트 1/4 혼합물로 추출하였다. 경사분리한 후 수상을 NaCl로 포화시키고 수상을 다시 헵탄/에틸 아세테이트 1/42 혼합물로 추출하였따. 유기상을 조합하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 증발 후에 얻어진 잔사를 150ml의 헵탄/에틸 아세테이트 6/1 혼합물 및 150ml의 에테르로 처리하였다. 그 용액을 메탄올/빙냉에 의해 -10℃로 냉각시켜 붕소염을 침전시켰다. 여과한 후 여과물을 헵탄/에틸 아세테이트 4/1 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다. 분획을 증발시킨 후에 실험식 C8H9BrO3S를 갖는 화합물 에틸 4-브로모-α-히드록시-3-티오펜아세테이트 74.5g을 얻었다(M = 265.13g).
해당 수율은 68%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 74.5g, (CH3SO2)2O 97.5g 및 80.8ml의 트리에틸아민 및 395ml의 메틸렌 클로라이드를 가지고 실시예 27의 스테이지 C에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C9H11BrO5S2를 갖는 화합물 에틸 4-브로보-α-[(메틸술포닐)옥시]-3-티오펜아세테이트를 정량적 수율로 얻었다(M = 343.22g).
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물, 57.8ml의 tert-부틸 글리시네이트, 50ml의 2,6-루티딘을 가지고 실시예 27의 스테이지 D에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C14H20BrN4S를 갖는 화합물 에틸 4-브로모-α-[[2-[1,1-디메틸에톡시]-2-옥소에틸]아미노-3-티로펜아세테이트 82.3g을 얻었다(M=378.29g).
수율은 77%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 48g, 24ml의 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 및 22ml의 트리에틸아민 및 250ml의 디클로로메탄을 가지고 실시예 27의 스테 이지 E에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H19BrF3NO5S를 갖는 화합물 에틸 4-브로모-α-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸](트리플루오로-아세틸아미노]-3-티오펜아세테이트 32.75g을 얻었다(M = 474.30)
수율은 53%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 40g, 234ml의 트리플루오로아세트산 및 230ml의 디클로로메탄을 가지고 실시예 27의 스테이지 F에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C12H11BrF3NO5S를 갖는 에틸 4-브로모-α-[(카르복시메틸)(트리-플루오로아세틸)아미노]-3-티로펜아세테이트 37g을 얻었다(M = 418.19g).
수율은 정량적이었다.
스테이지 G
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 37g 및 66ml의 SOCl2를 가지고 실시예 27의 스테이지 G에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 중간물을 환류하에 가열하고 그 용액을 한시간동안 교반하였다. 증발하여 건조시킨 후 그 산물을 230ml의 니트로메탄 중의 30g의 AlCl3 용액으로 실시예 27의 스테이지 G에서와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C12H9BrF3NO4S를 갖는 에틸 3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로-7-옥소-5-(트 리플루오로아세틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-카르복실레이트 9.94g을 얻었다(M = 400.17g).
수율은 28%이었다.
스테이지 H
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 9.3g을 100ml의 디클로로메탄 및 88ml의 메탄올에 용해시키고 0.44g의 NaBH4를 첨가하였다. 그 중간물을 30분간 교반한 후에 그 반응 중간물을 0℃에서 1M NaH2PO4의 수용액 및 에틸 아세테이트로 부었다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과 실험식 C12H11BrF3NO3S를 갖는 화합물 에틸 3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로-7-히드록시-5-(트리플루오로아세틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-카르복실레이트 8.73g을 얻었다(M = 402.19g).
수율은 94%이었다.
스테이지 I
선행 스테이지에서 얻어진 산물 8.73g, 5.67g의 메탄술포닉 안하이드라이드, 3.4ml의 트리에틸아민, 17ml의 벤질히드록실아민 및 80ml의 디클로로메탄을 가지고 실시예 1의 스테이지 H에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C19H18BrF3N2O4S를 갖는 화합물 에틸 트랜스-3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로-7-[(페닐 메톡시)아미노]-5-(트리플루오로아세틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-카르복실레이트 5.9g을 얻었다(M = 507.33g).
수율은 50%이었다.
스테이지 J
앞선 스테이지에서 얻어진 화합물 0.05g을 둥근 바닥 플라스크 내에서 1.25ml의 메탄올 및 0.5ml의 THF 중에 용해시켰다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고 아르곤 하에 위치시켰다. 그 중간물을 교반하고 0.007g의 NaBH4 및 0.013g의 CaCl2 분말을 첨가하였다. 가스 방출이 중지되었을 때 그 반응 중간물을 1M NaH2PO4 용액 상에 부었다; 수상을 0℃에서 헵탄/에틸 아세테이트 1/2 혼합물로 수회 추출하였다. 유기상을 조합하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 농축시켰다. 44mg의 조 산물을 얻었고 이를 헵탄/에틸 아세테이트 1/2 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후에 실험식 C17H19BrN2O3S를 갖는 화합물 에틸 트랜스-3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로-7-[(페닐메톡시)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-4-카르복실레이트 14.6mg 얻었다(M = 411.32g).
수율은 36%이었다.
스테이지 K
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 4.5g, 2.84ml의 트리에틸아민 및 0.6ml의 디 포스포겐 및 1215ml의 아세토니트릴을 가지고 실시예 1의 스테이지 K에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C18H17BrN2O4S를 갖는 화합물 에틸 트랜스-3-브로모-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(페닐메톡시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트 328mg을 얻었다(M = 437.32g).
수율은 7.6%이었다.
스테이지 L
앞선 스테이지에서 얻어진 화합물 308mg, 2.86ml의 2M Na2CO3 용액, 71.8mg의 Pd(Pφ3)4 및 148.2mg의 4-플루오로페닐보로닉 액시드 및 15.24ml의 톨루엔을 가지고 실시예 19의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C24H23FN2O4S를 갖는 화합물 에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(페닐메톡시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트 109mg을 얻었다(M = 452.52g).
수율은 34%이었다.
스테이지 M
앞선 스테이지에서 얻어진 산믈 50mg, 50mg의 30% 탄소상 팔라듐 및 0.8mg의 메탄올 및 2ml의 THF를 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서 지시된 바와 같이 절차 를 수행하였다. 그 결과 실험식 C17H15FN2O4S를 갖는 화합물 에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-7-히드록시-6-옥소-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트를 정량적인 수율로 얻었다(M = 362.38g).
스테이지 N
앞선 스테이지에서 얻어진 화합물과 53mg의 피리딘-SO3 복합체 및 0.8ml의 피리딘을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어진 산물을 15g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 처리하였다. 그 결과 실험식 C17H14FN2O7S2,Na를 갖는 에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(술폭시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트의 나트륨염 15.4mg을 얻었다(M = 464.43g).
수율은 30%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 441
양성자 NMR, D2O, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00048
실시예 45
트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(슬폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 1의 스테이지 K에서 얻어진 산물 54.2mg을 둥근 바닥 플라스크에서 40.6mg의 페닐보로닉 액시드의 존재 하에서 2ml의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 현탁액을 얻었고 여기에 45mg의 Cu(OAc)2 및 2㎕의 피리딘 및 125mg의 4Å 체를 첨가하였다. 그 중간물을 20℃에서 3시간 30분간 교반한 다음 그 반응 중간물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드/아세톤/트리에틸아민 95/5/0.1% 혼합물을 가지고 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C22H20N4O4를 갖는 화합물 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 33mg을 얻었다(M = 404.43g).
수율은 50%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 81mg, 1.7ml의 디옥산, 1.7ml의 물 및 0.22ml의 1N 수산화나트륨을 가지고 실시예 7의 스테이지 A에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C21H18N4O4를 갖는 화합물 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]-디아제핀-8-카르 복실산 70mg을 얻었다(M = 390.4g).
수율은 89.5%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 70mg, 2.8ml의 DMF, 114mg의 BOP, 37mg의 HOBt, 20mg의 NH4Cl 및 125㎕의 DIPEA를 가지고 실시예 7의 스테이지 B에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C21H19N5O3을 갖는 화합물 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(페닐메톡시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 67.5mg을 얻었다(M = 389.42g).
수율은 95%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 67.5mg, 5ml의 메탄올, 4ml의 THF, 및 60mg의 30% 탄소상 팔라듐을 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 진행하였다. 그 결과 실험식 C14H13N5O3을 갖는 화합물 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-2-페닐-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 48mg을 얻었다(M = 299.29g).
수율은 92%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 48mg, 5ml의 피리딘, 77mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같이 절차를 수행하였다. 얻어진 산물을 디클로로메탄/에탄올/트리에틸아민 6/4/0.1% 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C20H28N6O6S,C6H15N을 갖는 화합물 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 트리에틸암모늄염 50mg을 얻었다(M = 480.55g).
수율은 64%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 50mg과 35g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C14H12N5O6S,Na를 갖는 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨 염 34mg을 얻었다(M = 401.34g).
수율은 81%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 378
양성자 NMR, D2O, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00049
실시예 46
1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염
스테이지 A
실시예 2의 스테이지 A1에서 얻어진 산물 5.51g을 둥근 바닥 플라스크에서 100ml의 에탄올에 용해시켰따. 2.23ml의 페닐히드라진을 첨가한 후 그 용액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 그 반응 중간물을 진공하에서 농축시켰다. 그 결과 6.71g의 화합물 1,1-디메틸에틸 3,5-디옥소-4-[(2-페닐히드라지노)메틸렌]-1-피페리딘카르복실레이트를 양적 수율로 얻었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 6.71g을 145ml의 아세트산에 용해시켰다. 이 용액을 환류 하에서 1시간동안 가열한 다음 아세트산을 증발시켰다. 그 잔사에 톨루엔일 첨가시켜 그 중간물을 다시 증발시켰다. 7.3g의 조 산물을 얻고 이를 메틸렌 클로라이드/아세톤 95/5 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 실험식 C17H19N3O3을 갖는 화합물 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-4-옥소-1-페닐-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 1.82g을 얻었다 (M = 313.36g).
수율은 28%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 300mg을 10ml의 에탄올과 혼합하였다. 3ml의 디클로로메탄을 첨가한 후 다시 115ml의 NH2O-CH2-CH-CH2-HCl 및 0.23ml의 피리딘을 첨가하였다. 그 중간물을 20℃에서 3시간동안 교반한 후 그 반응 중간물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 그 용액을 물로 세척하고 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 감압 하에서 농축시켰다. 그 결과 실험식 C20H24N4O3을 갖는 화합물 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-1-페닐-4-[(2-프로페닐옥시)이미노]-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 355mg을 얻었다 (M = 368.44g).
수율은 양적이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 0.355g을 5ml의 아세트산에 용해시켰다. 그 용액을 10℃로 냉각시키고 500mg의 NaBH3CN을 여러 부분들로 첨가하였다. 그 중간물을 실온에서 5시간동안 교반한 다음 그 반응 중간물을 150ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 중간물을 0℃로 냉각하고 35ml의 2N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 그 중간물을 0℃에서 5분간 더 교반한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에 360mg의 조 산물을 얻었고 이를 메틸렌 클로라이드/아세톤 95/5 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후 실험식 C20H26N4O3를 갖는 화합물 1,1-디메틸에틸-1,4,5,7-테트라히드로-1-페닐-4-[(2-프로페닐옥시)아미노]-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 310mg을 얻었다 (M = 370.46g).
수율은 86%이었다.
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 305mg, 3ml의 에틸 아세테이트, 3ml의 에틸 아세테이트 중의 5.5M HCl 용액을 가지고 실시예 1의 스테이지 I에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C15H18N4O.3HCl을 갖는 화합물 4,4,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-[(2-프로페닐옥시)아미노]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 디클로라이드를 256mg 얻었다(M = 379.72g).
수율은 90%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 197mg, 32ml의 아세토니트릴, 0.44ml의 트리에틸아민 및 40㎕의 디포스겐을 가지고 실시예 1의 스테이지 K에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H16N4O2를 갖는 화합물 1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(2-프로페닐옥시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온 76mg을 얻었다(M = 296.33g).
수율은 49%이었다.
스테이지 G
앞선 스테이지에서 얻어진 유도체 71mg, 디클로로메탄 7ml, 아세트산 35㎕ 및 139mg의 Pd(Pφ3)4를 가지고 실시예 18의 스테이지 G에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어진 산물을 8ml의 피리딘 및 153mg의 피리딘-SO3 복합체로 처리하였다. 그 결과 실험식 C21H20P,C13H11N4O5S를 갖는 화합물 1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 1-프로페닐트리페닐포스포늄 염 136mg을 얻었다(M = 638.69g).
수율은 71.8%이었다.
스테이지 H
앞선 스테이지에서 얻어지 산물 136mg, 45g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C13H11N4NaO5S를 갖는 화합물 1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염 67mg을 얻었다(M = 358.31g).
수율은 88%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 335 및 (2M+H)- = 671
양성자 NMR, D2O, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00050
실시예 47
트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
스테이지 A
실시예 46의 스테이지 B에서 얻어진 산물 312mg, 20ml의 메탄올 및 38mg의 NaBH4를 가지고 실시예 1의 스테이지 C에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C16H21N3O3를 갖는 화합물 1,1-디메틸에틸 1,4,5,7-테트라히드로-4-히드록시-1-페닐-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 312mg을 얻었다(M = 315.38g).
수율은 99%이었다.
스테이지 B
앞선 스테이지에서 얻은 산물 160mg, 4ml의 무수 THF 및 0.89ml의 1.7M 펜탄 중의 tert-부틸리튬 용액을 가지고 CO2의 기체흐름의 존재하에 실시예 1의 스테이지 G의 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어지 산물을 2N HCl로 산화시킨 다음 디아조메탄으로 처리하여, 실험식 C19H23N3O5를 갖는 화합물 6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸 1,4,5,7-테트라히드로-4-히드록시-1-페닐-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6,7-디카르복실레이트 115mg을 얻었다(M = 373.41g).
수율은 60%이었다.
스테이지 C
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 157mg, 5ml의 디클로로메탄, 90㎕의 트리에틸아민, 110mg의 MS2O 및 156mg의 벤질히드록실아민을 가지고 실시예 1의 스테이지 H에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C26H30N4O5를 갖는 화합물 6-(1,1-디메틸에틸) 및 7-메틸 1,4,5,7-테트라히드로-1-페닐-4-[(페닐메톡시)아미노]-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6,7-디카르복실레이트 102mg을 얻었다(M = 478.55g).
수율은 50.6%이었다.
스테이지 D
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 102mg, 1ml의 에틸 아세테이트, 1ml의 메탄올 및 1ml의 5.5M 에틸 아세테이트 중의 HCl 용액을 가지고 실시예 1의 스테이지 I에서와 같은 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C21H22N4O3.3HCl을 갖는 화합물 메틸 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-[(페닐메톡시)아미노]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카르복실레이트 이염산염 91mg을 얻었다(M = 487.82g).
스테이지 E
앞선 스테이지에서 얻어진 화합물 90mg, 10ml의 아세토니트릴, 150ml의 트리에틸아민 14㎕의 디포스겐을 가지고 실시예 1의 스테이지 K에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과, 화학식 C22H20N4O4를 갖는 화합물 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트 72mg을 얻었다(M = 404.43g).
대응 수율은 스테이지 D 및 E 둘다에 있어서 84%이었다.
스테이지 F
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 72mg, 1.5ml의 디옥산, 1.5ml의 물 및 0.2ml의 1N 수산화나트륨 용액을 가지고 실시예 7의 스테이지 A에서와 같은 절차를 수행 하였다. 그 결과 실험식 C21H18N4O4를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실산 69mg을 얻었다 (M = 390.4g).
수율은 99%이었다.
스테이지 G
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 68mg, 2ml의 DMF, 112mg의 BOP, 36mg의 HOBt, 20mg의 NH4Cl 및 123㎕의 DIPEA를 가지고 실시예 7의 스테이지 D에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C21H19N5O3를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(페닐메톡시)-1H-4,7-메타노-피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 50mg을 얻었다(M = 389.42g).
수율은 72%이었다.
스테이지 H
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 50mg, 5ml의 메탄올, 95mg의 10% 탄소상 팔라듐 및 4ml의 THF를 가지고 실시예 1의 스테이지 M에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 실험식 C14H13N5O3를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-5-히드록시-6-옥소-1-페닐-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드 36.8mg을 얻었다 (M = 299.29g).
수율은 95%이었다.
스테이지 I
앞선 스테이지에서 얻어진 산물 36.8, 5ml의 피리딘, 60mg의 피리딘-SO3 복합체를 가지고 실시예 1의 스테이지 N에서와 같이 절차를 수행하였다. 그 결과 얻어진 산물을 25g의 Dowex 수지를 가지고 실시예 12의 스테이지 R에서와 같이 처리하였따. 그 결과 실험식 C14H12N5O6S,Na를 갖는 화합물 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염 24mg을 얻었다(M = 401.34g).
수율은 48%이었다.
LC/MS (음성 전기분무) m/z : M- = 378. (2M+Na)- = 779
양성자 NMR, D2O, 300MHz, 화학적 쉬프트 및 다형성:
Figure 112005029877620-pct00051
본 발명의 산물의 약리학적 연구
생체외에서의 활성, 액체 배지에서의 희석 방법
일련의 튜브를 준비하고 여기에 동량의 멸균 영양 배지를 분배하였다. 연구할 산물의 양을 증가시키면서 각 튜브에 분배한 다음 각 튜브를 세균 균주로 접종 하였다. 24시간동안 37℃의 오븐에서 인큐베이션시킨 후 성장 저해를 투조(transillumination)에 의해 평가하여 ㎍/ml로 표현되는 최소 저해 농도(MIC)를 결정하였다.
따라서 테스트는 하기 발명의 산물을 가지고 수행하였다:
- 5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2,8(8H)-디카르복사미드의 트리에틸암모늄 염 (A),
- 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사미드의 나트륨염 (B).
- 1,4,5,8-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염 (C),
- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(1-메틸페닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염 (D),
- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-2-([2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염 (E),
- 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염 (F),
- 트랜스-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염 (G),
- 에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(술폭시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트의 나트륨염(H),
- 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염(I),
- 1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염(J).
- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염(K).
상기 화합물들은 하기 표에 서로 그룹지어진 활성들을 갖는다.
24시간의 그람 양성 MIC ㎍/ml 화합물
에스. 아우레우스(S. aureus) SG511 0.3-40 A ~ K
이. 훼시움(E. faecium) M 78 L 2.5-80 A 및 C ~ K
에스. 피오젠스(S. pyogenes) A561 < 0.15-2.5 A ~ K
24시간의 그람 음성 MIC ㎍/ml
이. 콜라이(E. coli) UC1894 <0.15-2.5 B ~ G
이. 콜라이(E. coli) 250HT7 0.3-80 B.C.F.G
이. 클로아캐(E. cloacae) 1321E <0.15-10 B 및 D ~ G
이. 콜라이 (E. coli) K 12 1.2-10 A 및 H ~ K
이. 콜라이(E. coli) DB 10 <0.15 - 2.5 A 및 H ~ K
따라서 본 발명에 따른 화합물들은 항균 활성을 나타낸다.
II/ 베타-락타메이즈 저해 활성
화학식 1의 화합물들 및 그 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 세균 균주의 베타-락타메이즈에 대해 뚜렷한 저해 활성을 나타내며, 이러한 치료학적 잇점은 분리된 베타-락타메이즈 상에서의 생체외에서 결정될 수 있다.
A. 베타-락타메이즈 Tem-1 및 P99의 제조
페니실린 및 세팔로스포린에 대해 저항성이 있는 세균 균주로부터 베타-락타메이즈를 분리하였다(Tem1 및 P99을 각각 이. 콜라이 250HT21 및 이. 클로아캐 293HT6에 의해 생산하였다).
세균을 37g/l의 심장-뇌 육즙(DIFCO)에서 37℃에서 배양하였다. 세균들을 로그대수기의 말기에 수확하고 냉각 및 원심분리하였다. 얻어진 세균 펠릿을 50mM 소디움 포스페이트 버퍼 pH 7.0으로 취하고 다시 원심분리하였다. 세균을 동일한 버퍼 두 부피로 취하고 4℃에서 French-Press에 의해 용균시켰다. 4℃에서 100 000G로 1시간 원심분리한 후 세균 추출물의 용해성 분획을 함유하는 상청액을 회수하고 -80℃에서 동결시켰다.
B. 베타-락타메이즈 활성의 측정
기질로서, 베타-락타메이즈에 의한 가수분해 산물이 붉은색이면서 485nm에서 흡수하는 니트로세핀(OXOID), 색원성 세팔로스포린을 사용하였다. 베타-락타메이즈 활성은 동력학적으로 플레이트 분광광도계(Molecular Devices의 Spectra Max Plus)상에서 기질의 가수분해로부터 결과된 485nm에서의 흡광도의 변화값을 측정함으로서 결정되었다. 시험은 37℃에서 수행하였다. 효소의 량은 표준화하였고 측정은 초기 속도로 수행하였다.
C. 베타-락타메이즈 저해 활성의 측정
효소의 전인큐베이션(preincubation) 및 저해제의 전인큐베이션이 있는 측정과 없는 측정인 두가지 측정을 수행하여(5분), 반응의 비가역성을 테스트하였다. 산물은 중복하여 6 또는 8개 농도에서 측정하였다. 그 반응 혼합물은 100μM의 니트로세핀 및 50mM의 소디움 포스페이트 버퍼 pH 7.0을 함유하였다.
D. IC 50 값의 계산
가수분해율을 저해제가 있는 경우와 없는 경우에 대해 측정하였다. 효소에 의해 니트로세핀의 가수분해 반응이 50%까지 저해되는 저해제의 농도(IC50)를 측정하였다. GraFit 소프트웨어(Erathycus Software)의 도움으로 데이타를 가공하였다.
Figure 112005029877620-pct00052
효소의 5분 전인큐베이션 후의 IC50
약제학적 조성물의 예:
1) 주사용 약제학적 조성물을 하기 성분들로 제조하였다:
- 실시예의 화합물....................500mg
- 멸균 수성 부형제....................qs 10ml
2) 하기를 함유하는 주사용 약제학적 조성물(동결건조물)을 제조하였다:
- 한편으로는 실시예의 화합물...................500mg
- 다른 편으로는 세포탁심(Cefotaxime)...............1g
- 멸균 수성 부형제...................qs 5ml
원한다면 두개의 활성 성분들을 두개의 별개의 앰플 또는 바이알로 별개로 도입할 수 있다.

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  30. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 염기 또는 산 부가 염.
    (화학식 1)
    Figure 112011038523759-pct00076
    [상기 식에서,
    R1은 수소 원자, COOH, COO-C1 내지 C6의 알킬 라디칼, CONH2 또는 CONHOCH3 기이고;
    R3 및 R4는 서로, 페닐, 피라졸일(pyrazolyl) 또는 티에닐(thienyl)기를 형성하며, R'기로 치환된 것이고, 상기 R'는 하기 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 것이며:
    수소 원자, 페닐 라디칼로 치환된 -CH3 또는 -C2H4, -CH2-COOH, -CH2-COO-C1 내지 C6의 알킬 라디칼, -CONHR6, -SO2-페닐 라디칼, -(CH2)2-NH-COO-C1 내지 C6의 알킬 라디칼, -(O)a-(CH2)2-NH2, -(CH2)2-OCO-NH2, -CH2-CO-NH2, -(O)a-(CH2)2-O-SO3H, -(4-메톡시페닐)메틸 라디칼, -4-플루오로페닐 라디칼, -3-피리디닐 라디칼, 오르소(ortho) 위치에 -CH3, -C2H5 또는 -CF3가 치환된 -페닐 라디칼, -OH, -OCONH-페닐 라디칼, -OCONH-C2H5, -O-SO3H, -O-SO2-CF3, -(2-메톡시에톡시)메톡시 라디칼, -O-(CH2)2-NH2, -O-CH2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일), -2,3-디하이드록시프로폭시 및 페닐 라디칼,
    R6는 수소 원자, 페닐 라디칼 및 -(4-피리디닐)에틸 라디칼로 이루어진 군에서 선택되고,
    a는 0 또는 1이며;
    R2는 수소 원자를 나타내고;
    X는 탄소 원자에 의해 질소 원자에 결합된 이가의 -C(O)-B-기를 나타내며,
    B는 질소 원자에 의해 카르보닐에 결합된 -NR8-기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, -O-CH2-페닐 라디칼, -O-C3 내지 C9의 알릴(allyl) 라디칼 및 -O-SO3H로 이루어진 군에서 선택되며;
    n은 1이다.]
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  40. 제30항에서 정의된 화학식 1의 화합물로서, 그 화합물 명칭이 다음과 같은 화합물:
    1- 5,6-디히드로-6-옥소-N2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2,8(8H)-디카르복사마이드의 트리에틸암모늄염,
    2- 4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-카르복사미드의 나트륨염,
    3- 1,4,5,8-테트라히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염,
    4- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
    5- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
    6- 트랜스-2-(2-에틸페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
    7- 트랜스-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
    8- 에틸 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-7-(술폭시)-5,8-메타노-5H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-4-카르복실레이트의 나트륨염,
    9- 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-페닐-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염
    10- 1,4,5,8-테트라히드로-1-페닐-5-(술폭시)-6H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-6-온의 나트륨염,
    11- 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-페닐-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복사미드의 나트륨염,
    12- 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-2-(페닐메틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염,
    13- 메틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염
    14- 에틸 트랜스-4,5,6,8-테트라히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-1-아세테이트의 트리에틸암모늄염,
    15- 에틸 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)-아세테이트의 트리에틸암모늄염,
    16- 트랜스-5,6-디히드로-8-(메톡시카르보닐)-6-옥소-5-술폭시-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-2(8H)아세트산의 디(트리에틸암모늄)염
    17- 메틸 트랜스-1-(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-1H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄염,
    18- 메틸 트랜스-2-(아미노카르보닐)-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노필라졸로[3,4-e]디아제핀-8-카르복실레이트의 피리디늄염,
    19- 메틸 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 나트륨염,
    20- 메틸 트랜스-2(아미노카르보닐)-4,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-5-(술폭시)-4,7-메타노-7H-티에노[2,3-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 나트륨염,
    21- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-9-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
    22- 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-N-메톡시-8-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염,
    23- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-8-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
    24- 에틸 트랜스-8-[[(에틸아미노)카르보닐]옥시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
    25- 에틸 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[[트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복실레이트의 나트륨염,
    26- 트랜스-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-8-[2-(술폭시)에톡시]-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 이나트륨염,
    27- 트랜스-8-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-1,2,3,5-테트라히드로-3-옥소-2-(술폭시)-1,4-메타노-4H-2,4-벤조디아제핀-5-카르복사미드의 나트륨염 또는
    28- 메틸 트랜스-2,5,6,8-테트라히드로-6-옥소-(2-페닐에틸)-5-(술폭시)-4H-4,7-메타노피라졸로[3,4-e][1,3]디아제핀-8-카르복실레이트의 트리에틸암모늄염.
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  50. 제30항 및 제40항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 그 염을 활성 성분으로 함유한 박테리아 감염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서,
    화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 그 염은 β-락타메이즈를 저해하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  52. 하기 화학식 3의 화합물 또는 그 산 부가 염:
    (화학식 3)
    Figure 712012000218239-pct00088
    [상기 식에서, R3 및 R'4는 서로 페닐, 피라졸일 또는 티에닐기를 형성하며, 제30항에서 정의된 바와 같이 치환되고;
    R'1은 수소 원자, COOH, COO-C1 내지 C6의 알킬 라디칼, CONH2 또는 CONHOCH3 기이고;
    R'2는 수소 원자를 나타내고;
    X1은 수소 원자이고 X2는 -Z-CO-X3기를 나타내거나(여기서, X3는 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 아릴, 아랄킬, 알킬 및 알케닐 클로로포르메이트, 알킬 디카보네이트, 카르보닐디이미다졸 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것에서 하나 이상의 카르보닐기를 제외한 잔기를 나타냄), X2는 -ZH기이고 X1은 CO-X3기를 나타내며, 여기서 X3는 상기 정의된 바와 같다.
    ZH는 HNR'8기를 나타내며,
    R'8은 수소 원자, -O-CH2-페닐 라디칼, -O-C3 내지 C9의 알릴(allyl) 라디칼 및 -O-SO3H로 이루어진 군에서 선택되고;
    n은 1이다.].
  53. 하기 화학식 3의 화합물 또는 그 산 부가 염:
    (화학식 3)
    Figure 712012000218239-pct00089
    [상기 식에서, R'1은 CONHOCH3 라디칼을 나타내며, 다른 모든 가치들은 제52항에 정의된 바와 같다.].
  54. 하기 화학식 2 또는 그 산 부가 염:
    (화학식 2)
    Figure 712012000218239-pct00090
    [상기 식에서, R3 및 R'4은 서로 페닐, 피라졸일 또는 티에닐기를 형성하고, 제30항에 정의된 바와 같이 치환된 것이며, 다른 모든 가치들은 제52항에 정의된 바와 같다.].
  55. 하기 화학식 2의 화합물 또는 그 산 부가 염:
    (화학식 2)
    Figure 712012000218239-pct00091
    [상기 식에서, R'1은 CONHOCH3 라디칼을 나타내며, 다른 모든 가치들은 제52항에 정의된 바와 같다.].
  56. 하기 화학식 6의 화합물 또는 그 산 부가 염:
    (화학식 6)
    Figure 712012000218239-pct00092
    [상기 식에서 A는 수소 원자, 또는 벤질화된 또는 트리틸화된 유도체, 알릴, 벤질, 페닐 또는 tert-부틸 카바메이트, tert-부틸 디메틸, 트리메틸, 트리페닐 또는 디페닐 tert-부틸-실일화된 유도체 및 페닐술포닐알킬 또는 시아노알킬 유도체로부터 선택된 질소 보호기를 나타내며, R11은 포스페이트, 술포네이트, 및 할로겐의 그룹으로부터 선택된 이탈기를 나타내고, R3 및 R'4는 서로 페닐, 피라졸일 또는 티에닐기를 형성하며, 제30항에서 정의된 바와 같이 치환되고, 다른 모든 가치들은 제52항에서 정의된 바와 같다.].
  57. 하기 화학식 6의 화합물 또는 그 산 부가 염:
    (화학식 6)
    Figure 712012000218239-pct00093
    [상기 식에서, A는 수소 원자 또는 제56항에서 정의된 바와 같은 질소 보호기를 나타내며, R'1은 CONHOCH3 라디칼을 나타내고, 다른 모든 가치들은 제56항에서 정의된 것과 같다.].
  58. 하기 화학식 7의 화합물, 화학식 8의 화합물, 화학식 8'의 화합물 또는 그들의 산 부가 염:
    (화학식 7)
    Figure 112011038523759-pct00094
    (화학식 8)
    Figure 112011038523759-pct00095
    (화학식 8')
    Figure 112011038523759-pct00096
    [상기 식에서, A는 수소 원자 또는 제56항에서 정의된 바와 같은 질소 보호기를 나타내며, 다른 모든 가치들은 제52항에 정의된 바와 같다.].
  59. 하기 화학식 7의 화합물, 화학식 8의 화합물 또는 그들의 산 부가 염:
    (화학식 7)
    Figure 712012000218239-pct00097
    (화학식 8)
    Figure 712012000218239-pct00098
    [상기에서, A는 수소 원자 또는 제56항에서 정의된 바와 같은 질소 보호기를 나타내며, R'1은 CONHOCH3 라디칼을 나타내고, 다른 모든 가치들은 제52항에서 정의된 바와 같다.].
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