KR101100449B1 - 열 발생 생체적합성 세라믹 물질 - Google Patents

열 발생 생체적합성 세라믹 물질 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동일계내 경화할 때, 종양 치료, 통증 조절, 혈관 치료, 약물 활성화등과 같은 생체내에서 치료 목적으로 사용될 수 있고, 건강에 부정적인 효과를 야기시키지 않고 장기간 몸안에 남아있을 수 있는 생체적합성 고체 물질을 형성하는 수경성 알루민산 칼슘을 기초로 한, 주입할 수 있는 열 발생 생체적합성 세라믹 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 또한 암 질병 후, 골격의 물리적 특성을 회복시키는데 사용될 수 있다.
생체적합성 세라믹 조성물, 비-수경성 충전제, 감수제, 수계 경화 액체.

Description

열 발생 생체적합성 세라믹 물질{HEAT GENERATING BIOCOMPATIBLE CERAMIC MATERIALS}
본 발명은 경화(curing) 전에, 고도의 주입성(injectability) 뿐만 아니라 제조성(formability) 또는 성형성(mouldability)을 보여주고, 조절될 수 있는 레벨의 높은 온도(elevated temperature)의 발생하에 동일계내 굳어지거나 경화하는 생체적합성 세라믹 조성물(biocompatible ceramic composition)에 대한 것이다. 본 발명에 따른 조성물 및 당해 조성물이 발생시키는 높은 온도는 예를 들어, 생체내에서 종양 치료, 통증 조절(pain control), 혈관 치료 등과 같은 치료 목적으로 사용될 수 있다.
종래에 악성 종양은 수술, 방사선 또는 화학 요법의 세가지 기술 중 어느 하나에 의해 치료되었다. 종종 이러한 기술들의 조합이 필요하다. 수술에 의해, 적당한 위치에 있는 큰 종양이 제거될 수 있다. 그러나, 암 조직(cancerous tissue) 및 쌍둥이 종양(twin tumour)의 잔류로 인해 종종 수술만으로 충분하지 않다. 방사선은 특히 도달하기 어려운 위치에 있는 더 작은 종양을 위해 사용된다. 방사선 기술을 사용함으로써, 수술이 필요하지 않을 수도 있다. 화학 요법은 비-암세포에서의 괴사 효과(necrotic effect)를 포함한 부작용으로 곤란을 겪는다.
일부 수술 분야에서 조사된 치료 공정(therapeutic procedure)은 몸안의 특정 위치의 생체내에서 열을 발생시키고, 치료 목적의 열로부터 암세포의 치료와 같은 이득을 얻는다. 국부열은 예를 들어, 혈관계를 통해 목적하는 위치로 조절할 수 있는 전기 저항에 의해 열을 발생시키는 엘리먼트를 갖춘 카테터(catheter)를 사용하는 몇몇 방법에 의해 얻어질 것이다.
생체내에서 열을 얻는 대안 기술은 예를 들어, 주사 바늘을 사용하여 목적하는 위치에 열 발생 물질(heat generating material)의 슬러리(slurry) 또는 페이스트(paste)를 소량 가(apply)하는 것이다. 몸안으로 주입된 물질 경화물은 발열 화학 반응(exothermal chemical reaction)으로 경화하고, 이로 인해 목적하는 온도를 발생시킨다. 온도가 증가함에 따라, 국소 치료 효과가 발생된다. 이상적으로, 상기 반응이 완료될 때, 경화 물질은 건강에 어떤 부정적 효과를 주지않고 몸안에 장기간 남아 있을 수 있는 생체적합성 고체 물질을 형성할 것이다. 열 발생 물질로부터 이득을 얻는 소수 유형의 치료만이 오늘날 수행되는데, 열 발생 물질은 생체적합성의 결여에도 불구하고, PMMA(폴리메틸메타크릴레이트, polymethylmethacrylate) 뼈 시멘트(bone cement)가 사용된다.
빈번하지 않은 치료 기술이지만, 생체내에 열 발생 물질의 국소 적용시킴을 포함하는, 전이, 골수종(myeloms), 다양한 물혹뿐만 아니라 악성 암 종양의 치료가 어느 정도 사용된다. 상기 기술은 종양 또는 세포에, 국소 열 괴사(local thermal necrosis)나 영양 또는 혈액 공급 또는 산소 투여의 제한 중 하나를 포함 한다.
암 치료를 위해 주입할 수 있는 열 발생 물질의 사용은 특히 골격에 있는 종양에 적합하다. 공정은 세포-파괴 시멘트의 직접 주입을 포함 하거나, 또는 대안으로, 수술에 의해 종양의 제거 후, 동일계내 경화 물질로 남은 공동(cavity)을 충전하는 공정을 포함할 수 있다. 상기 공정은 적어도 두가지 이점을 제공하는데, 하나는 경화 동안 증가된 온도가 잔여 암 조직의 활동을 감소시키거나 잔여 암 조직을 사멸시킨다는 것이다. 또다른 효과는 시멘트가 골격의 물리적 특성을 회복시켜, 약해진 뼈때문에 생기는 골절 위험을 줄인다는 것이다.
물리적 안정성을 제공하기 위해 우선, 척추뼈(spine vertebrae)가 뿌리를 거쳐 섬유주 내부(trabeacular interior)로 주입된 PMMA 뼈 시멘트로 충전된 후, 동일 부분의 척추뼈에 대한 방사선 치료가 수행되는 것처럼, 주입할 수 있는 페이스트가 또한 방사선 치료와 함께 사용된다.
유사하게, 주입할 수 있는 페이스트는 허탈 골다공증 척추뼈(collapsed osteoporotic vertebrae)의 치료에 사용된다. 뼈 시멘트를 사용한 허탈 척추뼈의 충전은 통증을 줄이고, 척추뼈의 디멘션(dimension)이 회복될 것이다. 여기서, 상기 열 발생은 척추뼈의 물리적 안정화 외에 척추에 있는 통증의 감소에 기여한다.
국부적으로 발생된 열은 통증을 줄이고, 혈관의 기능을 파괴하며, 약물의 효과를 국부적으로 유발하기 위한 신경의 국부 파괴를 위해 사용될 수 있다.
오늘날 현재 열 발생에 의한 치료 목적으로 개발된 상품화된 생체적합성 시멘트가 없다. 단지 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 기초로 한 표준 뼈 시멘트가 사용된다. 이 물질은 충분한 온도를 발생시키지만, 적당한 생체적합성을 보여주지 않는다. 그러나, 양호한 대안의 결여로 인해, PMMA 뼈 시멘트가 수술시 잘 사용된 다.
현존하는 물질이 갖는 물질
오늘날의 PMMA계 뼈 시멘트는 정형 외과적인 필요성, 첫째로 골격에 엉덩이와 무릎 이식물의 고정을 위해 개발된다. 많은 결점에도 불구하고, 이러한 물질은 사용한 지 수십년이 지난 오늘날도 정형 외과에서 사용된다(establish). 그러나 보다 양호하고, 보다 생체적합성인 뼈 시멘트를 연구하고 있는 중이다.
PMMA계 뼈 시멘트는 생체결합성 물질이 아니다. 그것들은 용매 및 비-중합 단량체(non-polymerised monomer)와 같은 성분의 누출로 인해 분명히 독성 효과를 갖는다. 이 누출은 다량의 용매 및 단량체를 갖는 (주입될 수 있는) 저 점도 제형에 있어서 특히 많아진다.
이상적으로 열 발생 페이스트를 사용한 세포 치료에서, 치료후 남게되는 다량의 경화 물질은 최소의 원하지 않는 조직 반응을 유발할 것이다. 이것은 고도의 화학 안정성 및 생체적합성을 요구한다.
뼈에 있는 암 치료를 위해, 이상적으로 골격에 남아 있는 경화 물질은 본래 뼈의 것과 유사한 물리적 특성을 갖는다. 특히, 충분하지 않은 강도(strength) 또는 경직도(stiffness)는 골격의 부하를 갖는 부분(load bearing parts)에 이롭지 않다. 정형 외과적 시멘트는 약 10 - 20 GPa의 탄성율을 갖는 것이 바람직할 것이다. 오늘날의 PMMA 뼈 시멘트는 약 3GPa의 탄성율을 보여준다.
오늘날의 PMMA 뼈 시멘트는 보통의 정형 외과에서 사용하기에 지나친 양의 열을 발생시키면서 경화된다. 척추 성형술에서의 사용을 위해서, 일부는 통증을 줄 이는데 기여하기 때문에 온도 상승이 이로울 것이라고 주장한다. 그러나, 오늘날의 뼈 시멘트는 외과 의사에게 발생된 온도를 조절할 가능성을 주지 않거나 매우 제한적으로 준다.
또한 경화 동안 저온 상승(low temperature rises)을 발생시키는 시멘트가 관심을 끈다. 수경성 세라믹(hydraulic ceramic)을 기초로 한 저온 뼈 시멘트는 2001년 12월 27일에 제출된, 발명의 명칭이 "Ceramic material and process for manufacturing"(SE-0104441-1)인 스웨덴 특허 출원에서 기술되어 있다. 상기 특허 출원에서, 수화 반응(hydration reaction)으로 인한 온도 상승은 물리적 특성 및 생체적합성을 위해서도 바람직한 적당히 비활성의 비-수경성 상(non-hydraulic phases)을 첨가함으로써 줄어든다. 그러나, 이러한 세라믹 물질은 수화 세라믹(hydrating ceramic)의 잘 조절된 상 조성물(phase composition)을 통해 열 발생을 조절하기 위한 수단을 제공하는 것이 아니라 촉진제 및 지연제에 의해 온도를 조절하는 것이다.
선행 기술의 주입할 수 있는 페이스트 조성물과 관련된 결점을 고려하여, 세포 치료, 통증 조절, 혈관 치료등을 위해 사용될 때, 가느다란 바늘을 통해 사람 몸안의 위치에 주입될 수 있고 조절된 양의 열 발생하에 조절된 짧은 시간동안 경화하는 페이스트와 같은 물질을 동일계내 경화시키고, 타겟이된 조직 및 장기위에 다양한 치료 효과를 유발하며, 안정한 비-독성 및 생체적합성 고체 용적을 형성하는 것에 대한 필요성이 있다. 골격에서 사용하기 위해, 경화 물질은 뼈의 것과 유사한 물리적 특성을 갖는 것이 바람직할 것이다.
이러한 필요성을 충족시키기 위해, 본 발명은 물과의 화학 반응 결과로써 발열적으로 경화하는 수경성 시멘트, 특히 알루민산 칼슘을 사용하는데, 이것은 높은 생체적합성 및 적합한 물리적 특성을 갖는 고체 세라믹 물질을 형성한다.
본 발명의 목적은 수경성 산화물 세라믹, 특히 알루민산 칼슘을 기초로 한, 주입할 수 있는 열 발생 세라믹 바이오시멘트 조성물을 제공하는 것인데, 경화 시간 및 온도 증가는 임상 요구에 알맞게 조절될 수 있다. 경화 후, 건강에 부정적인 영향을 끼치지 않고 장기간 몸안에 남아 있는 생체적합성 물질이 형성된다.
본 발명의 부가적인 목적은 부하를 갖는 뼈 이식 물질(load bearing bone graft material)과 같은 기능을 할 수 있는 조성물을 제공하는 것인데, 종양이 방사선에 의해 제거되거나 치료된 후 골격의 물리적 특성을 회복시켜, 그로 인해 뼈의 약화로 인한 골절 위험을 줄인다.
본 발명의 부가적인 목적은 상기 조성물로부터 발생된 열을 사용하여 요법적으로 치료하기 위해 생체적합성 세라믹 조성물을 사용하는 것이다.
보다 특히, 본 발명에 따른 주입할 수 있는 생체적합성 시멘트 조성물은 당해 조성물이 몸안의 동일계내 경화될 때 발생된 열에 의해, 생체내에서 예를 들어, 암 치료, 통증 완화, 혈관 치료, 뼈 복원 및 약물의 활성화와 같은 치료 목적으로 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생체적합성 시멘트 조성물은 부가적으로 의학적 이식물, 정형 외과의 이식물, 치과의 이식물용으로 사용되거나 치과의 충전 물질로써 사용될 수 있다.
본 발명은 환자의 몸안에서 약물을 운반하기 위한 약물 운반자(drug carrier)를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
이러한 생체적합성 세라믹 조성물은 알루민산 칼슘 상(calcium aluminate phases)의 총 용적을 기초로 한, CA2 50 용적 %미만, 바람직하게는 10 용적 %미만, 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한 CA 및 C12A7 50 용적 %이상, 바람직하게는 90 용적 %이상, 및 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, C3A 10 용적 %미만, 바람직하게는 3 용적 %미만의 알루민산 칼슘 상을 주로 포함한, 기본 형태의 수경성 분말 원료로 구성된다. 본 발명에 따른 조성물은 적절한 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다. 모든 성분의 합은 100 %에 달하고, CA-상은 50 %이상, 바람직하게 70 %이상, 가장 바람직하게 90 %이상에 달한다.
본 발명의 수경성 분말 원료는 수경성 성분들의 총 용적의 50 용적 %미만인 양의 수경성 분말 규산 칼슘 및/또는 황산 칼슘을 추가로 포함할 수 있다.
부가적으로 본 발명에 따른 조성물은 화학식 ABO3에 따른 페로브스카이트 구조(perovskite structure)의 티탄산 칼슘 또는 다른 3원 산화물(ternary oxide), 또는, 이러한 3원 산화물들의 어떤 혼합물을 포함한 비-수경성 충전제(non-hydraulic filler)를 추가로 포함할 수 있으며, ABO3에서 O는 산소이고, A와 B는 금속이다. 페로브스카이트 구조의 A는 Mg, Ca, Sr 또는 Ba를 포함한 그룹에서 선택되고, 페로브스카이트 구조의 B는 Ti, Zr 또는 Hf를 포함한 그룹에서 선택된다. 비-수경성 충전제는 세라믹 성분들의 총 용적의 30 용적 %미만, 바람직하게 10 용적 %미만인 양으로 존재할 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 생활성(bioactivity)을 증가시키기 위하여, 부가적으로 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 인회석, 플루오르화 인회석, 탄산염-인회석(carbonates-apatites), 및 히드록시아파타이트(hydroxyapatite)를 포함한 그룹에서 선택된 하나 이상의 생체적합성 물질의 입자 또는 분말을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 총량은 세라믹 성분들의 총 용적의 30 용적 %미만이어야 한다.
사용된 분말/입자 원료의 그레인 사이즈(grain size)는 20 마이크론 미만, 바람직하게 10 마이크론 미만, 및 가장 바람직하게 3 마이크론 미만으로 현저히 작다.
본 발명에 따른 조성물의 경화는 생체적합성 세라믹 조성물을 수계 경화 액체 또는 증기와 같은 경화제로 처리하는 것과 같은 다양한 방식으로 수행되거나, 상기 경화 액체 및 생체적합성 세라믹 조성물로부터 슬러리를 제조함으로써 수행될 수 있다.
경화제는 경화 시간을 조절함으로써 열의 발생을 강화시키기 위해 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 Conpac 30®과 같은 폴리카르복실산(polycarboxylic acids), 폴리아크릴산(polyacrylic acids) 및 초가소제(superplasticisers)와 같은 감수제(water reducing agent)(지나친 양의 물을 첨가하지 않고, 높은 유동성을 유지하고 세라믹 분말 슬러리의 점성 또는 작업성을 조절하기 위해 반드시 필요한 물의 양으로 줄이는 물질)로부터 선택될 수 있다. 부가적으로 본 발명에 따른 첨가제는 경화 공정을 촉진하는 촉진제로부터 선택될 수 있는데, 염화 리튬, 수산화 리튬, 탄산 리튬, 황산 리튬, 질산 리튬, 구연산 리튬, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨 및 아황산을 포함한 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 촉진제는 LiCl이고, 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, LiCl은 경화 액체 100g에 10 내지 500mg의 양으로 존재한다. 더욱이 본 발명에 따른 추가의 첨가제는 경화 공정을 지연시키는 지연제인데, 다당류, 글리세린, 당, 전분 및 셀룰로오스계 증점제(cellulose-based thickener)를 포함한 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물이 특히 치과용 물질 또는 이식물로써 사용될 때, 부가적으로 상기 조성물은 열분해법 실리카 및/또는 규산 칼슘과 같은 팽창 조절 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 물질의 경화동안 팽창율은 0,8 % 이하이다.
환자의 몸안으로 주입되거나 다른 방법으로 도입될 때, 본 발명에 따른 조성물은 경화동안 30 내지 150 ℃의 온도를 발생시킬 수 있다.
경화될 때, 본 발명에 따른 조성물은 100MPa 이상의 압축 강도를 갖는다.
부가적으로 본 발명은 상기 언급된 경화된 생체적합성 세라믹 조성물에 대한 것이고, 또한 상기 경화된 생체적합성 세라믹 조성물을 포함한 의료 장치에 대한 것이다.
부가적으로 본 발명은 상기 기술된 화학적으로 결합된 생체적합성 세라믹 조성물을 제조하는 방법에 대한 것인데, 상기 방법은 선택된 상 조성물 및 그레인 사이즈의 알루민산 칼슘/분말 혼합물을 제조하는 단계, 및 생체적합성 세라믹 조성물을 수계 경화 액체 또는 증기와 같은 경화제로 처리하거나 상기 경화 액체 및 생체적합성 세라믹 조성물로부터 슬러리를 제조함으로써 상기 혼합물을 경화시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 경화전에 분말 혼합물로부터 어떤 잔여 물 또는 유기 오염물을 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 생체적합성 세라믹 조성물을 환자의 몸안으로 도입하는 단계 및 상기 조성물을 경화시키는 단계를 포함하는 치료 방법에 대한 것인데, 이 방법으로 인해 열이 발생된다.
바람직한 양태에서, 치료 목적(예를 들어, 암 치료, 혈관 치료, 통증 완화, 및 약물의 활성화)으로 환자 몸안의 생체내에서 열을 발생시키는 방법은 이하의 단계를 포함하는데,
알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, CA2 50 용적 %미만, 바람직하게 10 용적 %미만, 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, CA 및 C12A7 50 용적 %이상, 바람직하게 90 용적 %이상, 및 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, C3A 10 용적 %미만, 바람직하게 3 용적 %미만을 포함한 알루민산 칼슘 분말 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며, 여기서 CA-상은 50 %이상, 바람직하게 70 %이상, 가장 바람직하게 90 %이상에 달하고, 수경성 성분들의 총 용적의 50 용적 %미만인 양의 인산 칼슘 및/또는 황산 칼슘을 임의로 첨가하게 된다.
본 발명에 따른 상기 방법의 바람직한 양태는 세라믹 성분들의 총 용적의 30 용적 %미만, 바람직하게 10 용적 %미만인 양의 비-수경성 충전제를 첨가하는 단계, 세라믹 성분들의 총 용적의 30 용적 %미만일 총 용적으로 하나 이상의 생체적합성 물질의 입자 또는 분말을 임의로 첨가하는 단계, 분말/입자의 사이즈를 20 마이크론 미만, 바람직하게 10 마이크론 미만, 가장 바람직하게 3 마이크론 미만으로 줄이는 단계, 어떤 잔여 물 또는 유기 오염물을 분말 혼합물로부터 제거하는 단계, 감수제, 팽창 조절 첨가제, 촉진제, 및 지연제와 같은 점도 및 작업성 제어 첨가제를 임의로 첨가하는 단계를 임의로 포함한다.
또한 본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태는 상기-기술된 조성물을 요법적으로 치료하기 위해 특정 위치의 몸안으로 도입하는 단계 및 환자 몸내의 동일계내 조성물을 경화시키는 단계를 포함한다.
상기 기술된 방법에서 경화하는 단계는 환자의 몸안으로 도입하기에 앞서, 경화 물질과 생체적합성 세라믹 조성물을 혼합하는 단계를 포함할 것인데, 이로 인해, 슬러리를 얻고 그 후, 상기 환자의 몸안의 바람직한 위치에 슬러리를 도입한다. 또한 경화의 단계는 환자의 몸안으로 생체적합성 세라믹 조성물을 도입한 후, 목적하는 위치의 생체내에서 수계 용액 또는 물 증기와 같은 경화제로 조성물을 처리함으로써 수행된다.
본 발명은 이하에 주어진 자세한 설명과 단지 도시의 방법으로 주어진 첨부된 도면으로부터 보다 완전히 이해될 것이지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
도 1은 수화 용액에 LiCl의 0.4 중량 %의 농도를 갖는 본 발명에 따른 조성물에 의해 발생된 시간 동안의 온도를 도시한 그래프,
도 2는 수화 용액에 LiCl의 0.05 중량 %의 농도를 갖는 본 발명에 따른 조성물에 의해 발생된 시간 동안의 온도를 도시한 그래프이다.
본 발명은 높은 온도를 일으키는, 조절할 수 있는 양의 열 발생하에 발열적으로 경화하는 물질에 대한 것이다. 열-발생 물질은 세포, 세포 체계(cell-system), 및 기관에 국소 열을 포함한, 치료 목적으로 사용될 수 있다. 상기 물질은 슬러리, 페이스트 또는 퍼티(putty) 형태로 목적하는 위치에 예를 들어, 주입함으로써 가해지는데, 상기 물질은 예를 들어, 종양 치료, 통증 조절 또는 혈관 치료와 같은 목적하는 효과를 얻기 위해 충분한 온도를 발생시키는, 고체(solid body)로 경화한다. 본 발명에 따른 물질은 사용되는 PMMA계 뼈 시멘트에 대한 다른 대안을 형성한다.
본 발명의 물질은 세라믹 산화물 분말과 물 사이의 수화 반응의 결과로써 경화한다. 수화 작용을 통해, 수화물로 구성된 새롭고, 강한 결합 상이 형성된다. 수화 작용을 통해 경화한 세라믹 물질은 수경성 시멘트라고 부른다. 수경성 물질은 치과와 정형 외과에서 사용된 특수 세라믹뿐만 아니라 포틀랜드 시멘트(portland cement)를 기초로 한 콘크리트를 포함한다. 수화 작용동안 발생된 열의 양은 이하에 부가적으로 기술된 몇몇 요인에 의존한다.
본 발명에 대해 가장 연관된 수경성 시멘트는 알루민산 칼슘이다. 이 물질은 CaO-Al2O3 시스템에서 온 상(phase)으로 이루어진다. 몇몇 상이 본 문서에 기술되는데, 우선 본 발명에 관련된 C3A, C12A7, CA 및 CA2(C = CaO, A = Al2O3)가 있다. 대안의 양태로써, 규산 칼슘이 본 발명에 따라 사용될 것이다.
주입할 수 있는 바이오-시멘트를 위한 기본 물질로써 알루민산 칼슘을 사용하는 몇가지 이유가 있다. 다른 물 결합 시스템, 예를 들어, 인산, 탄산 및 황산 칼슘과 비교해 볼때, 상기 알루민산염은 높은 화학적 저항력, 높은 강도 및 조절된 경화 페이스(curing pace)를 특징으로 한다. 그러나, 규산염은 알루민산염과 유사한 특성을 갖으므로, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 또한, 물을 기초로 한 경화 화학(curing chemistry)은 수계 체액에 의해 상대적으로 영향받지 않는 공정을 만든다. 경화전에, 상기 물질은 양호한 작업성을 갖는데, 상기 물질은 슬러리 또는 페이스트 모두로써 사용될 수 있다. 또한, 알루민산 칼슘의 온도 발생은 상 조성물의 항목(detail)에 의해 조절될 수 있다.
본 발명에 연관된 알루민산 칼슘을 기초로 한 바이오-시멘트 조성물은 2001년 12월 27일에 제출된, 발명의 명칭이 "Ceramic material and process for manufacturing"(SE-010444101)인 스웨덴 특허 출원, 및 1999년 10월 08일에 제출된, 발명의 명칭이 "Dimension stable binding agent systems"인 PCT/SE99/01803 에서 기술된다. 이러한 특허 출원에서 공개된 모든 첨가제는 본 발명에 연관된다.
알루민산 칼슘의 분말이 물 또는 수계 용액과 혼합되는, 물에 알루민산 칼슘의 용해 단계를 포함한 공정이 시작된다면, 칼슘 및 알루미늄 이온을 포함한 용액이 형성된다. 충분한 이온 농도로, 알루민산 칼슘 수화물 크리스탈라이트의 침전이 액체에 생긴다. 이러한 수화물은 경화된 고체 물질에서 새롭고 강한 결합 상으로 강화된다.
수경성 시멘트 경화로써 도달된 온도는 몇몇 요인에 의존하는데, 가장 중요한 요인은, 초기 알루민산 칼슘 분말의 상 조성물, 초기 물질 분말의 그레인 사이즈, 용해율, 촉진제와 지연제의 첨가에 의해 제어된 수화율, 조성물의 비활성, 비-수경성 상의 양, 수화 물질의 총 용적 및 환경으로 전달된 열 등이 있다.
알루민산 칼슘과 규산 칼슘의 수화 작용은 계단식 공정(stepwise process)이다. 초기 형성된 수화물은 여러 단계에서, 더 안정한 수화물 상으로 변한다. 실내 온도에서 초기 수화물 상은 CaO·Al2O3·10H2O인데, 줄여서 CAH10(C = CaO, A = Al2O3, H = H2O)이다. 가장 안정한 수화물 상은 C3AH6이다. 이하의 반응은 CA의 수화 작용을 위해 확인되어 왔다,
(1) CA + 10H → CAH10
(2) 2CA + 11H → C2AH8 + AH3
(3) 3CA + 12H → C3AH6 + 2AH3
(4) 2CAH10 → C2AH8 + AH3 + 9H
(5) 3C2AH8 → 2C3AH6 + AH3 + 9H
모든 반응 단계는 발열 단계이고, 열이 발생된다. 수식 CAH10(단계 1)는 245 ±5 J/g, 이하 단계 2의 C2AH8는 280±5 J/g 및 C3AH6(단계 3)는 120±5 J/g을 생산한다. 주로 상 CA 및 CA2로 이루어진 표준 알루민산 칼슘 시멘트에 의해 발생된 열의 총량은 몇몇 수화 작용 단계의 합으로써 450 내지 500 범위내에 있다. 수화 작용의 원리는 규산 칼슘 시멘트에서도 유사하다.
수화 작용의 단계에 대한 설명은 온도에 의존한다. 온도가 더 높을 수록, 특정 시간내에 더 많은 반응 단계가 발생할 것이다. 실내 온도에서, CAH10 수화물은 빨리 형성되지만, C3AH6로의 전환은 여러 달동안 매우 천천히 발생한다. 체온(37℃)에서, C3AH6은 몇 시간내에 형성된다. 60℃에서, 안정한 수화물은 몇분내로 형성된다. 몇몇 반응 단계가 초기 수화 작용 동안 빨리 발생한다면, 발생된 온도가 더 높다. 수화 작용이 느릴 수록 더 낮은 온도가 발생된다.
또한 유사한 반응의 결과로써 수화하는 다른 알루민산 칼슘 상, 주로 C3A, C12A7 및 CA2이 있다. 수화율이 초기 상의 화학량론(stoichiometry)에 의존한다는 것이 발견되어 왔다. 초기 분말의 Ca의 양이 많아질 수록, 수화 작용 공정이 빨리진다. 그러므로, C3A와 C12A7은 CA와 CA2보다 더 빨리 경화한다. 이 현상에 대한 가장 확실한 설명은 우선 물에 알루민산 칼슘의 용해 후, 용액에서 Ca- 및 Al- 이온의 농도가 충분한 레벨에 이를 때 수화물의 침전 단계를 포함하는 수화 메커니즘에서 발견된다. 초기화될 수화물의 침전을 위해, Al-농도보다 더 높은 Ca-농도가 요구된다.
어떤 알루민산 칼슘 시멘트는 상의 혼합물이다. 대개, 상업적으로 사용가능한 시멘트는 CA 및 CA2로 구성된다. 상 C3A, C12A7은 상업용 시멘트로 사용되지 않는다. 그러나 이러한 빠른 수화 알루민산 칼슘 상의 양이 더 많아 질 수록 수화 작용은 더 빨라지고 이로 인해 온도가 더 높아진다. 이러한 상의 첨가는 알루민산 칼슘계 수경성 시멘트에서 발생된 온도를 조종하는데 사용된다.
본 발명에 따른 알루민산 칼슘-계 수경성 시멘트에 의해 발생된 온도는 30 과 50℃사이의 간격에서 대략 조절될 수 있다. 이 전체 간격은 치료 적용을 위해 적당하다. 세포 괴사는 또한 노출 시간에 의존하여 약 45℃에서 발생한다. 골다공증 척추뼈의 치료 목적으로 사용되는 용적은 3과 8ml 사이이다. 보통 척추뼈에 있는 종양 치료를 위해 1 내지 5 ml가 필요하다. 혈관 치료에서 약 0.5내지 2ml가 보통이다.
경화 동안 온도 상승을 조절
주입할 수 있는 바이오-시멘트의 경화 동안 높은 온도를 발생시키기 위해, 적어도 이하의 요인이 고려될 필요가 있다.
- 수경성 초기 분말에서 상 조성물의 선택, 및 초기 경화 단계 동안 형성된 수화물. Ca가 풍부한 알루민산 칼슘 상이 더 빨리 수화된다. 예를 들어, 증가된 C3A의 양은 순수한 CA와 비교할 때 수화율이 증가하고, 그로 인해 더 높은 온도가 발생한다. CA 대신 CA2의 첨가는 수화율을 줄인다. 열 발생 물질을 위해, CA와 CA2 보다 C3A와 C12A7의 조성물이 본 발명을 위해 특히 이롭다.
특히 본 발명은 (매우 천천히 경화하는)CA2의 양이 없거나 매우 소량인 분말 조성물에 관심이 있다. CA2의 양은 알루민산 칼슘 상의 총량을 기초로, 50 용적 %미만, 바람직하게 10 용적 %미만인데, 알루민산 칼슘의 대부분은 (중간 생성물 경화율로) 50 용적 %이상, 바람직하게 90 용적 %이상으로 형성된, CA와 C12A7이다. 게다가 촉진제로써 작동하거나 경화를 유발하는 더 소량의 C3A가 요구된다. C3A의 양은 알루민산 칼슘 상 총량의 10 용적 %미만, 바람직하게 3 용적 %미만이 될 것이다. 상기 간격내에서 상 조성물을 선택함으로써 물질의 용적에 대한 온도 발생을 조절하는 것이 본 발명을 위해 유일하다.
- 초기 분말의 그레인 사이즈. 더 작은 그레인이 더 빨리 용해 및 수화되고, 이로 인해 더 높은 온도가 발생한다. 그레인 사이즈는 예를 들어, 밀링(milling)과 같은 사이즈 환원 방법(size reducing method)으로 수경성 시멘트 분말을 사전-처리함으로써 조절된다. 분말 그레인 사이즈는 바람직하게 10 마이크론 미만, 보다 바람직하게 3 마이크론 미만이다.
- 수화율은 촉진제 및/또는 지연제의 첨가에 의해 조절된다. 이 분야에, 예를 들어 염화 리튬과 같은 리튬-염류(Li-salt)로 알려진 몇몇 촉진하는 첨가제, 뿐만 아니라 예를 들어 당 및 다양한 탄화수소와 같은 지연제가 있다. 촉진제와 지연제의 결합으로, 경화가 이루어지지 않거나 매우 느린 경화 기간이 특징인 특별한 경화 효과가 얻어진 후, 지수 캐릭터(exponential character)의 경화 사이클인 빠른 수화 작용의 지연된 단계가 따라올 것이다.
본 발명에서 촉진제와 지연제는 분야내에서 알려진 것처럼 우선 경화 시간을 조절하도록 사용되는 것이 아니라 온도 발생을 조절하기 위해 사용되는 것이다.
특히 물 100g에서 약 10 내지 500 mg의 LiCl을 갖는 LiCl 용액을 사용하여 경화된 조성물, 뿐만 아니라 예를 들어, 촉진제 및 예를 들어, LiCl 및 당과 같은 지연제의 조성물을 포함한 용액을 사용하여 경화된 조성물에 관심이 있다.
본 발명에 따라 촉진제로써 사용될 다른 염류의 예는, 수산화 리튬, 탄산 리튬, 황산 리튬, 질산 리튬, 구연산 리튬, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨 및 아황산이 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 지연제의 예는 글리세린, 다당류, 당, 전분 및 셀룰로스-계 시크너가 있다.
부가적으로 본 발명에 따른 세라믹 조성물은 Conpac 30®과 같은 폴리카르복실산, 폴리아크릴 산, 및 초가소제를 포함한 그룹에서 선택된 화합물을 기초로 한 감수제인 성분을 포함한다.
- 시멘트 조성물에서 비활성, 비-수경성 상의 양. 비-수경성 상, 예를 들어, 비-수화 산화물, 다른 세라믹 또는 금속은 수화 동안 물리적 강도와 디멘션 안정성(dimensional stability)을 증가시키기 위해 첨가될 것이다. 그러나, 증가된 온도 발생에 대해, 비-수경상의 양은 낮게 유지시킬 것이다. 30 용적 %미만인 비-수경성 상 농도가 본 발명에 관련되는데, 바람직하게 상기 양은 세라믹 성분들의 총량의 10 용적 %미만일 수 있다. 게다가, 비-수경성 첨가제는 또한 수화율에 영향을 줄것이다.
- 또한, 수화 물질의 총 용적과 환경으로의 열 전달은 얻어질 수 있는 온도에 영향을 준다. 그러므로 특정 용적의 열 발생은 동일한 온도에 이르기 위하여 더 소량의 바이오-시멘트를 위해 높게 될 필요가 있다. 또는 반대로, 더 많은 용적의 시멘트는 높은 온도를 발생시키는데 유리하다.
실시예
실시예 1
이 실시예는 충전제 없이 수화 알루민산 칼슘으로 이루어진 세라믹 시멘트의 제조 공정을 기술하고, 발생된 온도에 대한 수화율의 영향을 도시하는데 사용된다. 또한 얻어진 온도는 경화 물질의 용적 및 환경으로의 열 전달과 같은 다른 요인에 의존한다는 것에 주의해라.
원료로써, Ternal White® from Lafarge Aluminates의 상업적 산출물이 사용된다. 이것은 약 70/30의 Al2O3/CaO-비를 갖는 알루민산 칼슘이다.
제 1 제조 단계는 분말의 그레인 사이즈를 줄이는 것이다. 이것은 볼 밀링(ball milling)에 의해 얻어진다. 상기 밀링은 Ternal White 분말로 용적의 1/3 또는, 10mm 직경을 갖는 비활성 실리콘 나이트라이드 밀링 구형(inert silicon nitride milling spheres)으로 용적의 1/3만큼 충전된 회전 원통 플라스틱 컨테이너(rotating cylindrical plastic container)를 사용하여 수행된다. 밀링 액체는 이소-프로파놀(iso-propanol)이고, 총 밀링 시간은 72시간이다. 이 밀링은 10㎛ 미 만으로 그레인의 사이즈를 90%로 줄인다.
밀링 후, 밀링 구형은 체를 침(sieving)에 의해 제거되고 알코올은 증발된다. 그 후, 밀링된 분말은 어떤 잔여 물과 유기 오염물을 제거하기 위해 400℃에서 4시간 연소된다.
제 2 단계는 수화 용액을 제조하는 단계이다. 감수제와 촉진제가 첨가되도록, 상기 용액은 이온화되지 않은 물로 구성된다. 감수제는 분야내에 알려진 소위 초가소제, Conapac 30® from Perstorp AB의 그룹으로부터 선택되지만, 어떤 다른 유사한 물질도 기능을 할 것이다. 초가소제는 물에 1 중량 %의 농도로 첨가된다. 촉진제 LiCl은 0.05, 0.08, 0.2 또는 0.4 중량 %의 농도로 첨가된다.
제조된 Ternal White 분말과 상기 물 용액은 밀링된 Ternal White®분말의 중량에 대한 물의 중량 비가 0.35가 되도록 혼합된다. 분말-용액 혼합물은 공기중의 10ml 플라스틱 컨테이너에서 경화되고, 온도 상승(temperature development)은 시멘트 용적의 중심으로 도입된 열전대(thermocouple)를 사용하여 기록된다.
결과는 도 1과 2에서 제공된다. 도 1은 수화 용액에서 LiCl의 0.4 중량 %의 농도가 실온상에서 경화하는 동안 90 ℃ 이상 발생된 온도를 도시하고, 반면 도 2는 더 낮은 수화율 뿐만 아니라, 0.05 중량 %의 LiCl 농도를 사용하여 얻게된 훨씬 더 낮은 온도를 도시한다.
이 실시예는 상기 온도상의 LiCl에, 경화 촉진제를 첨가함에 따라 얻어질 경화 율 효과를 도시하는데만 사용된다.
실시예 2
이 실시예는 여러 다른 상의 알루민산 칼슘의 알루민산 칼슘에 대한 보통의 여러 다른 경화 율을 기술한다.
99%의 순수한 상 CA, C12A7, CA3으로 구성된 세가지의 다른 알루민산 칼슘 분말이 초기 물질로써 사용된다.
10㎛ 미만의 작은 분말 그레인 사이즈는 실시예 1 에서 기술된 것처럼, 밀링에 의해 얻어진다. 밀링된 분말은 어떤 잔여물을 제거하기 위해 4 시간동안 400℃에서 연소된다. 어떤 첨가제 없이 이온화되지 않은 물은 수화 액체로써 사용된다.
제조된 분말은 분말에 대한 물의 비율을 중량당 0.35로 일정하게 유지하여 물과 혼합된다. 분말-물 혼합물은 실온의 공기의 10ml 플라스틱 콘테이너에서 경화된다.
응결에 대한 시간으로써 측정된, CA, C12A7, CA3 상을 위한 수화 율은 각각 4 내지 6시간, 5 내지 10분 및 2 내지 4초로 측정된다.

Claims (35)

  1. 수경성 알루민산 칼슘 상(hydraulic calcium aluminate phases)을 포함하는 생체적합성 세라믹 조성물로서,
    상기 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, CaOㆍ2Al2O3 0~50 용적 %,
    상기 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, CaOㆍAl2O3 및 12CaOㆍ7Al2O3 50 용적 % 초과, 및
    상기 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한 3CaOㆍAl2O3 0~10 용적 %을 포함하고,
    상기 모든 성분의 합은 100 %에 달하고, 상기 알루민산 칼슘 상은 적어도 50 %인, 생체적합성 세라믹 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수경성 성분들의 총 용적이 0 보다 크고 50 용적 %까지의 수경성 분말 규산 칼슘 및/또는 황산 칼슘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 세라믹 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 ABO3(O는 산소이고, A와 B는 금속)에 따른 페로브스카이트 구조의 티탄산 칼슘 또는 다른 3원 산화물, 또는 이러한 3원 산화물의 혼합물을 포함한 비-수경성 충전제를 더 포함하고, 상기 충전제는 상기 세라믹 성분들의 총 용적이 0 보다 크고 30 용적 %까지 존재하는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 페로브스카이트 구조에서, A는 Mg, Ca, Sr 또는 Ba를 포함한 그룹으로부터 선택되고, 상기 페로브스카이트 구조에서, B는 Ti, Zr, 또는 Hf를 포함한 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    탄산 칼슘, 인산 칼슘, 인회석, 플로오르화 인회석, 탄산염-인회석 및 히드록시아파타이트를 포함한 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생체적합성 물질의 입자 또는 분말을 추가로 포함하는데, 상기 총량은 상기 세라믹 성분들의 총 용적이 0 보다 크고 30 용적 %까지인 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Conpac 30®과 같은 폴리카르복실산, 폴리아크릴산 및 초가소제를 포함한 그룹으로부터 선택된 화합물을 기초로 한 감수제인 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 세라믹 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    열분해법 실리카 및/또는 규산 칼슘과 같은 팽창 조절 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 세라믹 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    수화 작용(hydration)을 위해 물을 포함하는 경화 액체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 경화 액체는 상기 경화 공정을 촉진하는 촉진제를 추가로 포함하는데, 상기 촉진제는 염화 리튬, 탄산 리튬, 황산 리튬, 질산 리튬, 구연산 리튬, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨, 및 아황산을 포함한 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    LiCl은 경화 액체 100g에 10 내지 500 mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 경화 액체는 상기 경화 공정을 지연시키는 지연제를 추가로 포함하는데, 지연제는 다당류, 글리세린, 당, 전분 및 셀룰로오스-계 증점제를 포함한 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    사용된 상기 분말/입자 원료의 그레인 사이즈는 0 보다 크고 20 마이크론까지인 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 생체적합성 세라믹 조성물은 살아있는 인간의 몸안에서 경화될 때, 30 내지 150℃의 온도를 발생시키는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 물질의 경화 동안 상기 팽창율은 0,8 %이하인 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    적어도 100 MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 생체적합성 세라믹 조성물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    생체적합성 세라믹 조성물이 경화되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 세라믹 조성물.
  17. 제 16 항에 따라 경화된 생체적합성 세라믹 조성물을 포함한 의료 장치.
  18. 제 1 항에 따라 생체적합성 세라믹 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    선택된 상 조성물 및 그레인 사이즈의 알루민산 칼슘/분말 혼합물을 제조하는 단계, 및
    상기 생체적합성 세라믹 조성물을, 수화 작용(hydration)을 위해 물을 포함하는 경화 액체 또는 증기와 같은 경화 물질로 처리하거나, 상기 경화 액체 및 상기 생체적합성 세라믹 조성물로부터 슬러리를 제조함으로써 상기 혼합물을 경화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 세라믹 조성물 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    경화 전에, 상기 분말 혼합물로부터 잔여 물 또는 유기 오염물을 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 세라믹 조성물 제조 방법.
  20. 제 1 항에 따라 상기 생체적합성 세라믹 조성물을 포함한 의학적 이식물.
  21. 제 1 항에 따라 상기 생체적합성 세라믹 조성물을 포함한 정형 외과적 이식물.
  22. 제 1 항에 따라 상기 생체적합성 세라믹 조성물을 포함한 치과 충전 물질 또는 치과 이식물.
  23. 제 1 항에 따라 상기 생체적합성 세라믹 조성물을 포함한 환자의 몸안에 약물 운반을 위한 약물 운반자.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 수경성 알루민산 칼슘 상(hydraulic calcium aluminate phases)을 포함하는 생체적합성 세라믹 조성물로서,
    상기 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, CaOㆍ2Al2O3 0~10 용적 %,
    상기 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한, CaOㆍAl2O3 및 12CaOㆍ7Al2O3 90 용적 %초과, 및
    상기 알루민산 칼슘 상의 총 용적을 기초로 한 3CaOㆍAl2O3 0~3 용적 %을 포함하고,
    상기 모든 성분의 합은 100 %에 달하고, 상기 알루민산 칼슘 상은 적어도 50 %인, 생체적합성 세라믹 조성물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    상기 모든 성분의 합은 100 %에 달하고, 상기 알루민산 칼슘 상은 적어도 70 %인, 생체적합성 세라믹 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    상기 모든 성분의 합은 100 %에 달하고, 상기 알루민산 칼슘 상은 적어도 90 %인, 생체적합성 세라믹 조성물.
  33. 제 3 항에 있어서,
    상기 충전제는 상기 세라믹 성분들의 총 용적의 0 보다 크고 10 용적 %까지 존재하는 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  34. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    사용된 상기 분말/입자 원료의 그레인 사이즈는 0 보다 크고 10 마이크론까지인 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
  35. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    사용된 상기 분말/입자 원료의 그레인 사이즈는 0 보다 크고 3 마이크까지인 것을 특징으로 하는, 생체적합성 세라믹 조성물.
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