KR101077295B1

KR101077295B1 - 아데노신 ａ2ｂ 수용체 길항물질로서의 티아졸로-피라미딘/피리딘 우레아 유도체

Info

Publication number: KR101077295B1
Application number: KR1020087028022A
Authority: KR
Inventors: 존 에이 브링크만; 아드리안 웨이-힝 청; 파리보즈 피루우즈니아; 케빈 리차드 구어틴; 니콜라스 마코풀로스; 리다 퀴; 재그디쉬 쿠마 라카; 라마칸쓰 사라부; 제니 탄; 제퍼슨 라이트 틸레이
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2011-10-26
Also published as: WO2007134958A1; US20070270433A1; JP2009537473A; ATE481409T1; EP2027132A1; KR20080111141A; ES2350013T3; TW200813073A; CA2651769C; BRPI0712516A2; CN101448844B; US7947692B2; MX2008014690A; CA2651769A1; AU2007253485B2; CN101448844A; DE602007009221D1; IL195006A0; CL2007001380A1; EP2027132B1

Abstract

본 발명은 활성 아데노신 A2B 수용체 길항물질이고 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 및 설사의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

아데노신 Ａ2Ｂ 수용체 길항물질로서의 티아졸로-피라미딘/피리딘 우레아 유도체{THIAZOLO-PYRAMIDINE/PYRIDINE UREA DERIVATIVES AS ADENOSINE A2B RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 포함한다:

상기 식에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 하기와 같이 정의된다.

이들 화합물은 주로 아데노신 A2B 수용체 길항물질로서 주로 작용하여 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식 및 설사의 치료에 잠재성을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 이의 제조 및 이를 함유하는 약제의 제조뿐만 아니라 상기 언급된 질병, 특히 당뇨병의 억제 또는 예방에 있어서 상기 언급된 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.

아데노신은 4가지 수용체 아형, A1, A2A, A2B 및 A3을 통해 다양한 기능을 조정하기 위해 많은 조직에서 생성되는 오토코이드(autocoid)이다. 모든 4가지 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)의 부류에 속하는데, 이는 친수성 세포외 및 세포내 루우프에 의해 연결된, 혈장 막을 잇는 7개의 나선형 소수성 도메인을 갖는다. A1 및 A3 수용체는 Gi 및 Go 단백질에 커플링되는 반면, A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질에 커플링된다. 이러한 차이 때문에, 아데노신은 그의 작용을 경유하여 A2A 및 A2B 수용체를 통해 세포내 cAMP 수준의 증가, 및 A1 및 A3 수용체를 통해 세포내 cAMP 수준의 감소를 신호로 나타낸다. 또한, 아데노신은 Gq 단백질로 커플링되기 때문에 A2B 수용체를 경유하여 세포내 칼슘 이온 수준을 증가시킨다.

화학식 I의 화합물은 CHO-A2B-cAMP 검정에서 측정된 바와 같이 강력한 아데노신 인간 A2B 수용체 길항물질 활성을 갖는다.

다양한 세포 유형상에서의 A2B 수용체의 기능적 활성에 대한 연구는 다른 3가지 수용체에 대한 선택적 A2B 작용물질 및 길항물질이 존재하지 않아 복잡하였다. 전형적으로, A2B 수용체의 기능적 활성은 다른 3가지 아데노신 수용체에서의 선택적 작용물질과 길항물질의 효과의 부재에 의해 추론되면서, NECA, 강력한 비-선택적 아데노신 수용체 작용물질과의 반응을 도출해 낸다. 일반적으로, 소정의 세포 유형에서 A2B 수용체의 역할은, 다음과 같은 작용물질 효능에 대한 특정한 순서가 관찰될 경우 확인된다; NECA(비-선택적) > PIA(A1-선택적 작용물질) > IB- MECA(A3-선택적 작용물질) > CGS-21680(A2A-선택적 작용물질).

4가지 수용체에 대한 아데노신의 상대적 작용물질 효능은 A1(EC₅₀-0.31μM) > A3(EC₅₀-0.29μM) > A2A(EC₅₀-0.7) > A2B(EC₅₀-24μM)인 것으로 결정되었고, 이는 제한되는 것은 아니지만 고혈당증, 비만세포 활성화 및 위장관 염증을 비롯한 만성 고산화성 스트레스 증상에서 A2B 수용체에 대한 고유의 역할을 제안한다. A2B 수용체에 대한 아데노신의 낮은 작용물질 효능에도 불구하고, 높은 A2B 수용체 길항물질 효능을 갖는 다수의 화합물이 보고되어 있다.

특이적 작용물질 및 길항물질을 사용하여, 아이사이(Eisai) 연구원들은 간의 글루코스 생성을 억제하는데 있어서 A2B 수용체 길항작용의 주요 역할을 입증하였고, 강력한 A2B 수용체 길항물질 및 래트의 주요 간세포에서 글루코스 생성의 저해제는 또한 유형 2 당뇨병의 잘 공지된 모델인 KK-Ay 마우스에서 공복 및 식후 글루코스 농도를 저하시키는 것으로 보여졌다. 이렇게, 본 발명의 화합물은 유형 2 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용성을 갖는다.

A2B 수용체는 또한 내피 세포의 혈장 막에 존재하고, 이들의 성장을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 이는 새로운 혈관의 성장(신생혈관형성)을 유도할 것이기 때문이다. 본 발명의 목적은 비정상적 혈관 성장을 특징으로 하는 질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증을 예방 및/또는 치료하는 것이다.

특이적 항-인간 A2B-항체에 의한 면역-형광 기법을 사용한 결과, 기관지폐포 세척 세포에 의해, 천식환자로부터 수득된 인간 폐 비만세포에 A2B 수용체가 존재함을 알 수 있었다. 이렇게, 화학식 I의 화합물은 천식, 기관지경련 및 알레르기성 질환뿐만 아니라, 기타 폐색성 기공-유형 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

A2B 수용체는 소장 내피 세포의 기측부 도메인중의 결장에서 발견되고, 설사와 같은 질환에서 위장관 염증에 대한 반응으로 클로라이드 이온 분비를 증가시킨다. 이렇게, 화학식 I의 화합물은 설사를 비롯한 염증성 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

보다 상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

X는 C 또는 N이고,

R¹은 C_1-4 알콕시이고,

R²는 수소, 하이드록시, C_1-2 알콕시 또는 C_1-2 알킬티오이고,

R³은 수소 또는 C_1-3 알킬이고,

R⁴는 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노 또는 아로일아미노로 치환된 C_1-4 알킬이거나, 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 하기 화학식의 5 또는 6원 헤테로환식 고리를 형성하거나:

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 둘다 CH₂이거나, 하나는 CH₂이고 나머지는 저급 알킬로 일치환된 메틸렌이고,

Ya는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 치환기로 치환된, 2 또는 3개의 고리 탄소로 이루어진 포화 또는 부분 불포화 알킬 부분이고, Ya는 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 저급 알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 치환기를 추가로 가질 수 있다],

[상기 식에서,

Yh는 2 또는 3개의 고리 원자(이중 하나는 헤테로원자임)로 이루어진 포화 헤테로알킬 부분이고, Yh는 탄소 고리 원자의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 질소의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬, 아릴알콕시메틸알킬, 아릴설포닐, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬 및 아로일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 기로 치환된다],

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 벤즈-축합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하거나,

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로환식 고리(이러한 헤테로환식 고리는 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 결합되거나 벤즈-축합되고, 상기 헤테로환식 고리는 저급 알킬, 아실 및 저급 알킬설포닐로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 치환기를 추가로 가질 수 있음)에 스피로-축합된 피페리디닐을 형성하거나, 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 5-치환된 2,5-다이아자-[2.2.1]-바이사이클로헵탄 또는 5-치환된 2,5-다이아자-[3.3.0]-바이사이클로옥탄(이때 5-치환기는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴설포닐, 아릴옥시알킬, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 형성한다.

상기 기재된 바와 같은 바람직한 화합물은 R²가 수소 또는 하이드록시이고, R³이 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁴가 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노 또는 아로일아미노로 치환된 C_1-4 알킬인 화합물이다.

상기 기재된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 하기 화학식의 5 또는 6원 헤테로환식 고리를 형성하거나:

[상기 식에서,

Ya는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 치환기로 치환된, 2 또는 3개의 고리 탄소로 이루어진 포화 또는 부분 불포화 알킬 부분이고, Ya는 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 저급 알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 치환기를 추가로 가질 수 있다], 또는

R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 하기 화학식의 5 또는 6원 헤테로환식 고리를 형성하는 화합물이다:

[상기 식에서,

Yh는 2 또는 3개의 고리 원자(이중 하나는 헤테로원자임)로 이루어진 포화 헤테로알킬 부분이고, Yh는 탄소 고리 원자의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 질소의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬, 아릴알콕시메틸알킬, 아릴설포닐, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬 및 아로일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 기에 의해 치환된다].

이러한 화합물에서, 바람직하게는 R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시이다.

화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 벤즈-축합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 화합물이다. 이러한 화합물에서, 바람직하게는 R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시이다.

화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로환식 고리(이러한 헤테로환식 고리는 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 결합되거나 벤즈-축합되고, 상기 헤테로환식 고리는 저급 알킬, 아실 및 저급 알킬설포닐로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 고리 치환기를 추가로 가질 수 있음)에 스피로-축합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 화합물이다. 이러한 화합물에서, 바람직하게는 R¹은 메톡시이고, R²는 수소 또는 하이드록시이다.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 R³ 및 R⁴에 의해 형성된 헤테로환식 고리가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화합물이다.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:

상기 식에서,

R⁵는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 아릴아미노알킬, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴알콕시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 또는 아로일아미노알킬이다.

이러한 화합물에서, R¹은 메톡시이고 R²는 수소 또는 하이드록시이다.

상기 기재된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:

상기 식에서,

R⁶ 내지 R⁸중 하나는 CH₂이고, R⁶ 내지 R⁸중 하나는 CH₂ 또는 CH(OH)이고, R⁶ 내지 R⁸중 하나는 1개의 방향족 치환기로 치환되거나 1개의 방향족 치환기 및 1개의 비-방향족 치환기로 이치환된 메틸렌이고, 이때 상기 방향족 치환기는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로부터 선택되고, 상기 비-방향족 치환기는 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 저급 알킬카바모일로부터 선택된다. 이러한 화합물에서, 바람직하게는 R¹은 메톡시이고, R²는 수소 또는 하이드록시이다. 보다 바람직하게는, 방향족 치환기는 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된다. 바람직하게는, 1개 또는 2개의 치환기는 클로로, 플루오로, 메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:

상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰중 하나는 CH₂이고 나머지는 1개의 방향족 치환기로 치환되거나 1개의 방향족 치환기 및 1개의 비-방향족 치환기로 이치환된 메틸렌이고, 이때 상기 방향족 치환기는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로부터 선택되고, 상기 비-방향족 치환기는 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 저급 알킬카바모일로부터 선택된다. 이러한 화합물에서, 바람직하게는 R¹은 메톡시이고, R²는 수소 또는 하이드록시이다. 바람직하게는, 아릴 잔기의 방향족 고리는 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된다. 바람직하게는, 1개 또는 2개의 치환기는 클로로, 플루오로, 메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다:

상기 식에서,

R¹¹은 아릴, 아로일, 아릴옥시 또는 아릴설포닐이고,

n은 1 내지 4이다.

바람직하게는, R¹은 메톡시이고, R²는 수소 또는 하이드록시이다. 바람직하게는, R¹¹ 아릴 잔기의 방향족 고리는 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된다. 바람직하게는, 1개 또는 2개의 치환기는 클로로, 플루오로, 메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다:

상기 식에서,

Z는 탄소 또는 질소이고,

R¹²는 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐이다.

바람직하게는, R¹은 메톡시이고, R²는 수소 또는 하이드록시이다.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이다:

상기 식에서,

R¹³은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐이고,

R¹⁴는 수소, 할로, 저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐이다.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물이다:

상기 식에서,

R¹⁵는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노, 아로일아미노, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물이다:

상기 식에서,

R¹⁶은 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노, 아로일아미노, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 기재된 바와 같은 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-나이트로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터.

상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:

4-(3,5-다이메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,5-다이클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-페네틸-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

4-(5-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미-2-일)-아미드,

{3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-페녹시}-아세트산,

4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

2-하이드록시-3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-벤조산,

4-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-벤질-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

상기 기재된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:

4-(4-클로로-2-메탄설포닐-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-벤젠설포닐)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-모폴린-4-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

피페리딘-1,3-다이카복실산 1-[(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드] 3-티아졸-2-일아미드,

4-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터,

4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3,4-다이하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트.

4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

5-클로로-1,2-다이하이드로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-(메틸설포닐)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

1,2-다이하이드로-5-메톡시-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-5-클로로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

4-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

2-[1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-설포닐]-벤조산 메틸 에스터, 및

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

4-(3-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4'-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-아세틸아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸아미노]-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

(R)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

(R)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

(S)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

4-플루오로-N-{2-[3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레이도]-에틸}-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,

1-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-3-(7-메톡시-티 아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레아,

3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-우레아,

4-[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

(3-클로로-페닐)-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스터,

4-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-메탄설포닐-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-하이드록시-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드.

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드,

3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드, 및

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드.

추가로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

X는 C 또는 N이고,

R¹은 C_1-4 알콕시이고,

R³은 수소 또는 C_1-3 알킬이고,

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 둘다 CH₂이거나, 하나는 CH₂이고 나머지는 저급 알킬로 일치환되고,

Ya는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 치환기로 치환된, 2 또는 3개의 고리 탄소로 이루어진 포화 또는 부분 불포화 알킬 부분이고, Ya는 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 시아노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 저급 알킬카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 치환기를 추가로 가질 수 있다],

[상기 식에서,

Yh는 2 또는 3개의 고리 원자(이중 하나는 헤테로원자임)로 이루어진 포화 헤테로알킬 부분이고, Yh는 탄소 고리 원자의 경우 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 질소의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬, 아릴알콕시메틸알킬, 아릴설포닐 및 아릴옥시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 기로 치환된다],

바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II 내지 V의 화합물이다:

화학식 II

[상기 식에서,

R⁵는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 아릴아미노알킬 또는 아로일아미노알킬이다],

화학식 III

[상기 식에서,

R⁶ 내지 R⁸중 하나는 CH₂이고, R⁶ 내지 R⁸중 하나는 CH₂ 또는 CH(OH)이고, R⁶ 내지 R⁸중 하나는 1개의 방향족 치환기로 치환되거나 1개의 방향족 치환기 및 1개의 비-방향족 치환기로 이치환되고, 이때 상기 방향족 치환기는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로부터 선택되고, 상기 비-방향족 치환기는 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 저급 알킬카바모일로부터 선택된다],

화학식 IV

[상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰중 하나는 CH₂이고, 나머지는 1개의 방향족 치환기로 치환되거나 1개의 방향족 치환기 및 1개의 비-방향족 치환기로 이치환되고, 상기 방향족 치환기는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로부터 선택되고, 상기 비-방향족 치환기는 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 저급 알킬카바모일로부터 선택된다],

화학식 V

[상기 식에서,

R¹¹은 아릴, 아로일, 아릴옥시 또는 아릴설포닐이고,

n은 1 내지 4이다].

스피로-축합된 피페리디닐 기를 갖는 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화 학식 VI 내지 IX의 화합물이다:

화학식 VI

[상기 식에서,

Z는 탄소 또는 질소이고,

R¹²는 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐이다],

화학식 VII

[상기 식에서,

R¹³은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐이고,

R¹⁴는 수소, 할로, 저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐이다],

화학식 VIII

[상기 식에서,

R¹⁵는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노, 아로일아미노, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다], 및

화학식 IX

[상기 식에서,

R¹⁶은 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노, 아로일아미노, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다].

화학식 I-IX의 화합물의 경우, R¹이 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하고, 메톡시인 것이 가장 바람직하다. R²는 바람직하게는 수소 또는 하이드록시이다.

상기 명세서에서, "알킬"은 직쇄이거나, 분지형이거나, 전체적으로 또는 부 분적으로 환형인 지방족 탄화수소이다.

"저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 조합하여(예를 들면 하기 정의된 "저급 알콕시", "저급 알카노일", "저급 알킬아미노" 등의 일부로서), 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 의미한다. "할로알킬" 및 "하이드록시알킬"은 치환된 저급 알킬을 지칭한다.

"아실"이라는 용어는 -C(O)-저급 알킬을 나타낸다.

"헤테로원자"라는 용어는 N, O 또는 S이다.

"헤테로환" 또는 "헤테로환식 고리"라는 용어는 포화되거나 부분 불포화된 혼합된 탄소 및 헤테로원자성 일환식 또는 이환식 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로환식 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 일환식, 또는 7 또는 8원 이환식 고리를 의미한다.

"아릴"이라는 용어는 전체적으로 탄소환식이거나 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 가질 수 있는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 일환식 방향족 고리를 의미한다. 아릴은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는 각각의 치환기는 독립적으로 하이드록시, 카복시, 나이트로, 나이트릴, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 아미노, 또는 저급 알킬아미노이다. 아릴 잔기의 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 선택가능하게 치환된 페닐, 선택가능하게 치환된 티아졸릴, 선택가능하게 치환된 피라지닐, 선택가능하게 치환된 피롤릴, 선택가능하게 치환된 피라지닐, 선택가능하게 치환된 피리디닐, 선택가능하게 치환된 피리미디닐 등이 포함된다.

"사이클로알킬"이라는 용어는 전체적으로 탄소환식이거나 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 가질 수 있는 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 일환식 지방족 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 치환기는 바람직하게는 저급 알킬, 옥소, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

"아르알킬"이라는 용어는, 하나의 수소 원자가 이전에 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체되거나, 추가로 사이클로알킬의 경우 2개의 인접한 탄소가 치환되거나 비치환된 페닐에 벤즈-축합되어 이환식 라디칼을 형성하는, 이전에 정의된 바와 같은 저급 알킬 또는 사이클로알킬 기를 의미한다.

"아릴옥시"라는 용어는 산소 원자를 경유하여 분자의 나머지 부분에 결합된 아릴 기를 의미한다. 바람직한 아릴옥시 기는 페녹시이다. "아릴옥시알킬"은 하나의 수소 원자가 아릴옥시 기로 대체되어진 저급 알킬 치환기를 의미한다.

"아르알킬옥시"라는 용어는, 산소 원자를 경유하여 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 기를 의미한다.

"아릴하이드록시메틸알킬"이라는 용어는 하나의 탄소가 아릴 및 하이드록시메틸 기 둘다에 의해 치환되어진 저급 알킬 치환기를 의미한다.

"아릴카복시알킬"이라는 용어는 하나의 탄소가 아릴 및 카복시메틸 기 둘다에 의해 치환되어진 저급 알킬 치환기를 의미한다.

"아릴알콕시알킬"이라는 용어는 하나의 탄소가 아릴 및 알콕시메틸 기 둘다에 의해 치환되어진 저급 알킬 치환기를 의미한다.

"아로일"이라는 용어는, 카보닐 기를 경유하여 분자의 나머지 부분에 결합 된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 아로일 기의 예는 벤조일, 3-시아노벤조일 등이다.

"아릴설포닐"이라는 용어는 설포닐 기의 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 아릴 기를 의미한다.

"아르알킬아미노"라는 용어는 아미노 기의 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 아르알킬 기를 의미한다.

"아로일아미노"라는 용어는 아미노 기의 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 아로일 기를 의미한다.

"저급 알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬 기를 의미한다. 비치환된 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시 등이다. "할로알콕시"는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이다. "알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해 결합된 알킬 기를 의미한다.

"카바모일"이라는 용어는 카복스아미드 치환기 -C(O)-NH₂를 의미한다. "저급 알킬카바모일"이라는 용어는 아미드의 하나 또는 둘다의 수소 원자가 저급 알킬로 독립적으로 치환됨을 의미한다.

"저급 알카노일"이라는 용어는 카보닐 기를 경유하여 분자의 나머지에 결합된 저급 알킬 기를 의미하고, 앞선 정의의 의미에서 포밀(메타노일), 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 기를 내포한다. "저급 알카노일아미노"는 아미노 기를 경유하여 분자의 나머지에 결합된 저급 알카노일 기를 의미한다. "저급 알킬아미노"는 아미 노 기를 경유하여 분자의 나머지에 결합된 저급 알킬 기를 의미한다.

"할로겐"이라는 용어는 염소, 플루오르 및 브롬으로부터 선택된 원자를 의미한다.

"IC₅₀"은 특이적인 측정된 활성의 50%를 저해하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC₅₀은, 무엇 보다도, 후속적으로 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한 에스터"는, 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생체내에서(유기체내에서) 상응하는 활성 카복실산으로 분할되는, 카복시 기를 갖는 화학식 I의 통상적으로 에스터화된 화합물을 지칭한다. 이렇게, 본원에서 카복시가 어디에 표시되어 있든 간에, 화학식 I의 화합물은 또한 이의 상응하는 약학적으로 허용가능한 에스터를 내포하는 것으로 이해되어야 한다.

에스터 및 약학 화합물의 전달에 있어서의 에스터의 용도에 관한 정보는 문헌[Design of Prodrugs. 번드가드(Bundgaard H) 편집, (Elsevier, 1985)]에서 찾아볼 수 있다. 또한 안젤(H. Ansel) 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(제 6 판. 1995) pp. 108-109]; 크로그스가드-라센(Krogsgaard-Larsen) 등의 문헌[Textbook of Drug Design and Development(제 2 판, 1996) pp. 152-191]을 참고한다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생리학적 유효성 및 특성을 보유하고 적합한 무독성 유기 산 또는 무기 산, 또는 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 부가 염, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 부가 염이 포함된다. 염기-부가 염의 예로는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 수산화암모늄, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 부가 염이 포함된다. 약학 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약제 화학자에게 잘 공지된 기법이다. 안셀(H. Ansel) 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(제 6 판, 1995) pp. 196 및 1456-1457]을 참조한다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성체, 거울상이성체의 혼합물, 예를 들면 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체성 라세미체 또는 부분입체이성체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는, 예를 들면 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피하여(키랄성 흡착제 또는 용출액에 의한 크로마토그래피에 의해) 당분야에 잘 공지된 방법으로 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이들 형태를 내포한다.

화학식 I의 화합물은 이후 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 이후 또는 실 시예에 제시된 방법과 유사한 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들면 장용, 비경구용 또는 국소용 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

약학 제제의 제조는 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택가능하게는 기타 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한 무독성, 불활성, 치료 화합성 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요망될 경우 일반적 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당분야의 숙련가에게 친숙할 것인 방식으로 수행될 수 있다.

적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 구성성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용제 및 시럽의 생성을 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액을 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위해 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에텔렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다. 유용한 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압을 바꾸기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.

화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별 증상, 및 투여 방식에 따라 넓은 제한 범위내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적 요구에 부응될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히는 약 1mg 내지 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 위중성 및 정확한 약동력학적 프로파일에 따라, 화합물은 1일 1회 또는 수회의 투여 단위, 예컨대 1 내지 4회의 투여 단위로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 A2B 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병 및 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 질병 및 질환으로는, 예를 들면 유형 2 당뇨병, 비이상적 혈관 성장을 특징으로 하는 질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 천식, 기관지경련 및 알레르기성 질환뿐만 아니라 기타 폐색성 기도-유형 질환, 및 설사를 비롯한 염증성 위장관 장애가 포함된다.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 A2B 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

유사하게 본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 A2B 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 구체적으로 유형 2 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식, 기관지경련 및 알레르기성 질환, 염증성 위장관 장애 및 설사의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 A2B 수용체 길항물질을 내포한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 A2B 수용체 길항물질을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, A2B 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법, 구체적으로 유형 2 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식, 기관지경련 및 알레르기성 질환, 염증성 위장관 장애 및 설사의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 A2B 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 유형 2 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식, 기관지경련 및 알레르기성 질환, 염증성 위장관 장애 및 설사의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의된 바와 같은 A2B 수용체 길항물질의 용도를 내포한다.

본 발명은 또한 A2B 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 구체적으로 유형 2 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식, 기관지경련 및 알레르기성 질환, 염증성 위장관 장애 및 설사의 치료 및/또는 예방 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 A2B 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 기재된 바와 같은 A2B 수용체 길항물질을 포함한다.

유형 2 당뇨병은 본 발명의 A2B 수용체 길항물질로 치료되기에 바람직한 질환이다.

하기 반응식 및 이와 병행되는 설명은 본 발명의 신규 화합물의 제조를 위한 일반적 방법을 제시한다.

화학식 I의 우레아(이때 X = N 또는 C)는 표준 방법을 사용하여 상응하는 티아졸로 피리미딘/피리딘 아민(2)과 다양한 아민의 커플링을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 피리미딘/피리딘 아민(2)은 목적하는 아민과 반응할 수 있는 트라이포스겐 또는 포스겐을 사용하여 상응하는 카바모일 유도체로 제자리에서 전환될 수 있다. 또한, 티아졸로 피리미딘/피리딘 아민에 상응하는 페닐 카바메이트 유도체(3)가 사용되어 다양하게 치환된 아민에 커플링된다(반응식 1).

i) 트라이포스겐/포스겐, (R3)(R4)NH; ii) (R3)(R4)NH, 아세토나이트릴 환류, iii) 페녹시 카보닐 클로라이드

화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 합성 아민 전구체(2)는 반응식 2 내지 6에 제시되어 있다. 반응식 2는 R2가 H인 티아졸로피리미딘 아민(2a)을 나타낸다. 이들 화합물은 상업적으로 입수가능한 4,6-다이클로로-5-아미노 피리딘으로부터 출발하여, 벤조일 아이소시아네이트와의 축합, 벤조일 기의 염기-촉매화된 가수분해, 및 R1에 상응하는 저급 알킬 알콕사이드와의 염소 치환 반응을 비롯한 3가지 간단한 화학 반응에서 쉽게 얻을 수 있다.

i) 축합, ii) 가수분해, iii) 알콕사이드 치환

R2가 저급 알킬 티오 에터인 화학식 2a의 화합물은 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 순서는 2-저급 알킬 티에닐-4,6-다이하이드록시-피리미딘의 나이트로화로 시작된다. 적절히 치환된 저급 알킬 티오 치환된 피리미딘은 문헌의 방법으로부터 쉽게 얻을 수 있고(예를 들면 문헌[J. Med. Chem, 1984, 27(12), 1621-9]; PCT 국제 특허출원 제2001092263호(2001년 12월 6일); 문헌[J. Het. Chem. 2004, 41(4), 581-585]을 참조한다), 이는 표준 조건하에 나이트로화될 수 있다. 이어서 나이트로화된 피리미딘 유도체는 예컨대 오염화인과 같은 시약을 사 용하여 염소화될 수 있다. 이어서 티오시아네이트 기 및 다양한 저급 알킬 알콕사이드는 순차적인 방식으로 염소의 치환을 경유하여 도입될 수 있다. 이어서 화학식 2a의 목적 분자는 표준 티아졸 형성 반응, 즉 나이트로의 아미노 기로의 환원을 경유하여 수득될 수 있고, 이는 신속한 환화를 거쳐 티아졸 고리를 형성한다.

i) 나이트로화, ii) 염소화, iii) 티오시아네이트에 의한 치환, iv) 저급 알킬 알코올에 의한 치환, v) 나이트로 기의 환원, vi) 환화

R2가 저급 알킬 에터 또는 하이드록시 기인 화학식 2a의 화합물은 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 순서는 화학식 2a의 화합물(이때, R2 기는 저급 알킬 티오 에터임)의 2-아미노 기의 보호로 시작된다. 이어서 2-아미노-보호된 피리미디노-티아졸 화합물은 상응하는 알킬 설폰 유도체로의 티오 에터 산화의 표준 방법을 사용하여 산화될 수 있다. 이어서 알킬 설폰은 저급 알킬 알콕사이드 또는 하이드록사이드에 의해 치환될 수 있고, 아민의 보호제거는 R2 기가 저급 알킬 에터 또는 하이드록사이드인 화학식 2a의 목적 분자를 유도할 것이다(예를 들면 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(1), 81-84]; 문헌[Tetrahedron 2000, 56(27), 4739-4745]을 참조한다).

i) 아민의 보호, ii) 알킬 티오 기의 산화, iii) 저급 알킬 알콕사이드, 또는 하이드록사이드에 의한 치환

R2가 H인 화학식 2b의 화합물(X = C)은 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 순서는 4-브로모-3-나이트로피리딘중에서 브롬의 저급 알킬 알콕사이드에 의한 치환으로 시작된 후, 생성된 피리딘 유도체는 표준 조건을 사용하여 환원되고 염소화될 수 있다. 4-알콕시-3-아미노-2-클로로피리딘은 적합한 용매중에서 암모늄 티오시아네이트의 존재하에 환류로 가열되어 R2가 H인 화학식 2b의 화합물을 수득할 수 있다.

i) 저급 알킬 알콕사이드에 의한 치환, ii) 환원(나이트로에서 아미노로), iii) 염소화, iv) 암모늄 티오시아네이트 축합 및 환화

R2가 저급 알킬 티오 에터, 저급 알킬옥시 또는 하이드록시 기인 화학식 2b의 화합물은 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 순서는 이노우에(Inouye) 등의 문헌[J. Amer. Chem. Soc, 1995, 117, 12416-12425]에 의해 보고된 바와 유사하게, 산성 조건하에 적절한 저급 알킬 알코올과 첼리담산(chelidamic acid)의 동시적 에터화 및 에스터화로 시작된다. 이어서 생성된 에터/다이에스터 피리딘은 순차적인 가수분해에 이어 바톤-변형된 헌스디에커 반응(Barton-modified Hunsdieker reaction)(바톤 등의 문헌[Tetrahedron, 1985, 41, 3901-3924])을 경유하여 상응하는 2,6-다이브로모피리딘 유도체로 전환될 수 있다. 다이브로모 피리딘 유도체는 표준 나이트로화 조건하에 나이트로화되어 상응하는 나이트로 피리딘 유도체를 수득할 수 있고, 이로부터 앞서 반응식 3 및 4에 기재된 유사한 반응 순서를 수행하여, R2가 저급 알킬 티오 에터, 저급 알킬 설폰, 저급 알킬옥시, 또는 하이드록시인 화학식 2b의 화합물이 제조될 수 있다.

i) 저급 알킬 알코올에 의한 에스터화 및 에터화, ii) 에스터의 가수분해, iii) 바톤 변형된 헌스디에커 반응, iv) 나이트로화, v) 암모늄 아이소티오시아네이트 축합, vi) 저급 알킬 티올레이트에 의한 치환, vii) 티오 에터의 산화, viii) 저급 알킬 알콕사이드 또는 하이드록사이드에 의한 치환

R3 및 R4 기가 연결되어 다양하게 치환된 5 또는 6원 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 질소 원자를 포함하는 6원 아민의 경우 피페라진 고리일 수 있다. 피페라진 고리 함유 화학식 I의 화합물은 중간체(4)를 경유하여 반응식 7에 제시된 반응을 수행하여 제조될 수 있다.

i) Boc-피페라진과의 커플링(반응식 1 참조), ii) TFA 또는 HCl, iii) 화합물(5)(R19 = H, 저급 알킬, 카복시알킬, 또는 하이드록시 알킬)과의 환원적 아민화, iv) 아릴 알킬 설포닐 클로라이드와의 축합

R19가 H 또는 저급 알킬 기 또는 치환된 알킬인 화학식 6의 화합물은 환원적 아민화 절차를 사용하여 제조될 수 있고, 이때 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알데하이드 또는 케톤은 중간체(4)와 반응하고, 환원제, 예를 들면 시아노붕수소화나트륨에 의해 피페라진은 제자리에서 환원된다. 화학식 4의 중간체 화합물은 반응식 1에 제시된 반응 순서를 통해 쉽게 얻을 수 있다. 피페라진의 위치 4 질소가 다양한 아실 및 설포닐 기로 치환된 화학식 7의 화합물은 피페라진 우레아(4)와 아실 또는 설포닐 할라이드의 커플링에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 또한, 화학식 6의 화합물은 또한 반응식 8에 제시된 반응을 수행하여 제조될 수 있고, 이때 적절히 치환된 피페라진은 반응식 1에 제시된 반응 순서를 사용하여 티오졸 피리미딘/피리딘 아민(2)과 직접 커플링된 목적 화합물로 전환될 수 있다.

i) 환원성 아민화, ii) HCI 또는 TFA

R3 및 R4 기가 연결되어 알파-분지형 아르알킬 기에 의해 원위 질소에서 치환된 피페라진 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물. 이들 기는 에스터, 또는 하이드록시 메틸, 또는 저급 알콕시 메틸(각각 화합물 9, 10, 및 11)일 수 있다. 이들 화합물은 제시된 바와 같이 반응식 9에 따라, 선행 반응을 수행하여 제조될 수 있다.

i) α-브로모아릴아세트산 에스터(R20 = 저급 알킬)와의 알킬화, ii) 환원, iii) O-알킬화(R21 = 저급 알킬), iv) 반응식 1 참조

R3 및 R4가 연결되어 6원 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(12)은 쉽게 입수가능한 시약으로부터 제조될 수 있다. 적절히 치환된 피페리딘은 문헌의 방법으로부터 제조될 수 있고, 예를 들면 아미드 및 아미노-알킬 유도체는 각각 적절한 아릴 카복실산과의 축합 및 환원적 아민화 반응을 경유하여 쉽게 입수가능한 4-아미노-피페리딘으로부터 제조될 수 있다. 유사하게, 에터 및 설포닐 연결된 피페리딘은 또한 4-하이드록시-피페리딘으로부터 아릴 알콕사이드, 또는 아릴 티오알콕사이드와의 치환 반응을 경유한 이후 각각 그의 설폰으로 산화되어 제조될 수 있다. 탄소-연결된 피페리딘은 4-벤질-피페리디논을 사용한 유기금속 화학 및 아릴 그리냐르 시약(Grignard reagent)과의 반응을 통해 입수가능하다(반응식 10).

i) a) A = CHO인 경우 아릴 그리냐르 반응, 또는 b) A = OH인 경우 하이드록시 아릴 화합물과의 미츠노부 반응; 또는 c) A = NH₂인 경우 아릴 메틸 아민과의 환원적 아민화; d) A = NH₂인 경우 아릴 카복실산과의 아미드 커플링, e) A = OH인 경우 이를 OMs로 전환시킨 후, 아릴 알킬 티올과 반응시키고, 티오 에터를 설폰으로 산화시킴, ii) HCl 또는 TFA

R3 및 R4 기가 연결되어 벤조축합된 환형 우레아 및 카바메이트에 의해 4 위치에서 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(14)은 적절한 피페리딘 유도체를 사용하여 이전에 기재된 일반적 방법으로부터 제조될 수 있다(반응식 1 참조). 4-벤조축합된 환형 우레아 또는 카바메이트를 갖는 피페리딘(13)은 적절히 치환된 벤조축합된 환형 우레아 또는 카바메이트 및 4-하이드록시 피페리딘 사이의 미츠노부 반응에 의해 제조될 수 있다(문헌[J. Med. Chem., 47(27), 6921, 2004]). 이들 화합물은 또한 반응식 11에 제시된 바와 같이 적절히 보호된 4-아미노 피페리딘 유도체로부터 o-나이트로-할로 벤젠의 친핵성 치환된 이후 환원되고 환화되어 제조될 수 있다(문헌[J. Med. Chem, 57(6), 814, 1987; Tetrahedron, 57(6), 981, 2001]). o-하이드록시-2-아미노-벤젠으로부터 1,2-다이아미노벤젠 및 벤조축합된 환형 카바메이트로부터의 벤조축합된 환형 우레아는 문헌의 방법을 사용하여 제조될 수 있다(문헌[Farmaco, 60(2), 127, 2005]; [Nuclear Medicine Communications, 25(8), 845, 2004]; [J. Amer. Chem. Soc, 77, 5757, 1955]; [Green Chemistry, 6(2), 78, 2004]; 및 [J. Amer. Chem. Soc, 71, 1265, 1949]).

i) 벤조축합된 환형 우레아(R23 = R24 = 독립적으로 H, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐) 미츠노부 반응, ii) 보호제거, iii) o-할로-나이트로-벤젠에 의한 치환 반응, iv) 라니 Ni에 의한 환원, v) 포스겐, vi) 반응식 1 참조

R3 및 R4 기가 연결되어 환식 또는 지환식 아민에 의해 4 위치에서 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(15)은 4-피페리디논 중간체(16)로부터 표준 환원성 아민화 절차를 사용하여 제조될 수 있다(반응식 12).

i) Pd-C/H₂, ii) 트라이포스겐, iii) 화합물(2)과의 커플링, iv) HN(R25)(R26)에 의한 환원적 아민화

R3 및 R4 기가 연결되어 카비놀 및 아릴 기에 의해 4 위치에서 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(17)은 중간체(16)로부터 또는 보호된 4-피페리돈 유도체로부터 출발하여 그리냐르 첨가 반응을 통해 반응식 13에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다(예를 들면 문헌[Eur. J. Med. Chem, 40(12), 1197, 2005]; [Bioorg. Med. Chem. Lett, 15(7), 1891, 2005]; 및 [Eur. J. Med. Chem, 10(2), 178, 1975]을 참조한다).

i) 아릴 마그네슘 할라이드와의 그리냐르 반응, ii) 보호제거

R3 및 R4 기가 연결되어 아릴 기 및 다양한 탄소 연결된 작용기, 예컨대 시아노(18), 하이드록시 메틸(19), 에스터(20), 카복실산(21), 또는 아미드 유도체(22)에 의해 4 위치에서 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물은 보호된 4-시아노-4-아릴피페리딘 유도체로부터 출발하여 공지된 반응을 수행하여 반응식 14에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 4-시아노-4-아릴피페리딘 유도체는 하기 문헌에 보고된 방법을 수행하여 쉽게 얻을 수 있다(예를 들면, 문헌[J. Med. Chem, 48(5), 1336, 2005]; [Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(1), 207, 2004]; [Bioorg. Med, Chem, 12(19), 5063, 2004]; [Tetrahedron, 60(22), 4875, 2004]; [Bioorg. Med. Chem. Lett, 11(14), 1959, 2001]; [Eur. Pat. Appl. 924196, 23 June 1999]; [Org. Prep. And Proc. Int. 28(4), 478, 1996]; 및 [J. Heterocycl. Chem. 23(1), 73, 1986]을 참조한다).

i) 저급 알킬 알코올 분해, 산(R20 = 저급 알킬); ii) 보호제거, iii) 반응식 1, iv) 가수분해, v) 아미드 커플링(R27 = 저급 알킬)

R3 및 R4 기가 연결되어 스피로인돌린 고리의 일부가 되는 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(23)은 적절한 스피로인돌린 피페리딘으로부터 출발하여 앞서 기재된 유사한 반응식(반응식 1 참조)을 사용하여 제조될 수 있다. 스피로인돌린 피페리딘은 문헌의 방법을 사용하여, 예를 들면 아릴 하이드라진 및 4-포밀-피페리딘으로부터 제조될 수 있다(국제 특허출원 공개공보 제WO9633189호; US 제5723616호(1998); 문헌[Tetrahedron Lett, 38(9), 1497, 1997]을 참조한다)(반응식 15).

i) 톨루엔 환류(R28 = R29 = 독립적으로 H, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐(하이드라존 형성), ii) CF₃COOH[피셔(Fischer) 인돌 합성], iii) NaBH₄(이민의 환원), iv) 알킬화(R22 = 저급 알킬), v) 보호제거, vi) 반응식 1 참조

R3 및 R4 기가 연결되어 4-아릴 기로 치환된 피페리딘 또는 3,6-다이하이드로-2H-피리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(각각 24 및 25)은 산 촉매를 사용하여 탈수화되어 화학식 24의 화합물을 수득하는 중간체(17)로부터 제조될 수 있다. 화학식 24의 화합물은 반응식 16에 제시된 바와 같이 Pd-촉매화된 수소화 방법을 사용하여 수소화되어 화학식 25의 화합물을 수득할 수 있다.

R3 및 R4 기가 연결되어 비스-하이드록시화되고 4-아릴 치환기를 갖는 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(21)은 반응식 16에 제시된 바와 같이 비스-하이드록시화 반응을 경유하여 화학식 24의 화합물로부터 편리하게 제조될 수 있다.

i) 탈수화, ii) 수소화, iii) 비스-하이드록시화(OsO₄/NaIO₄ 또는 에폭시화 이후 염기-촉매화된 개환)

R3 및 R4 기가 연결되어 3-벤질 피페리딘을 형성하는 화학식 I의 화합물(27)은 반응식 17에 제시된 반응으로부터 제조될 수 있다. 필수적인 3-벤질-피페리딘은 피리딘-3-카복스알데하이드 및 아릴 그리냐르 시약으로부터 출발하여 쉽게 제조될 수 있다. 생성된 카비놀은 산소제거될 수 있고, 피리딘 고리는 아가이(B. Agai) 등의 문헌[Tetrahedron, 59(2003), 7897-7900]에 의해 보고된 바와 같이 촉매적 수소화를 사용하여 포화될 수 있다. 3-벤질-피페리딘은 앞서 기재된 바와 같이(반응식 1 참조) 피리미딘/피리미딘 아민(2)과 쉽게 커플링되어 화학식 I의 화합물을 수득한다.

i) 아릴-Mg-할라이드, ii) 수소화, iii) 반응식 1 참조

R3 및 R4 기가 연결되어 4-N-아세틸-4-아릴 기로 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(28)은 화학식 17의 화합물로부터 아세토나이트릴의 산 촉매화된 첨가 반응을 사용하여 제조될 수 있다(아세토나이트릴의 부가물은 가수분해되어 화학식 28의 화합물을 형성함)(반응식 18). 클로로 아세토나이트릴과의 유사 반응은 중간체(29)를 수득하고, 이는 상응하는 아민 유도체(30)로 전환될 수 있다. 이렇게, 반응식 18에 제시된 바와 같이 화학식 30의 화합물의 아민은 저급 알킬 알킬화되거나(33) 저급 알킬 아실화되거나(32) 저급 알킬옥시 카보닐화된다(31).

i) CH₃CN/H₂SO₄/AcOH, ii) ClCH₂CN/H₂SO₄/AcOH, iii) 티오우레아/EtOH/AcOH/HCl, iv) R26-CHO(R26 = 저급 알킬)의 환원적 알킬화, v) R30-CO-Cl 또는 R30-SO₂-Cl(R30 = 저급 알킬)과의 아실화, vi) R31-OCO-Cl, 염기(R31 = 저급 알킬)

R3 및 R4 기가 연결되어 1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-4-온 고리 시스템을 형성하여 화학식 34 및 35의 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물은 반응식 19에 제시된 바와 같이 스트레커(Strecker) 유형 합성으로부터 보호된 4-피페리디논으로부터 출발하여, 문헌의 보고(국제 특허출원 공개공보 제WO2005/040166호; 문 헌[J. Med, Chem, 28(12), 1811, 1985]; US 제199,142호(1982))에 따라 쉽게 제조될 수 있다.

i) 스트레커 합성, ii) 트라이에틸 오르토-포메이트, iii) 알킬화(R32 -저급 알킬 기), iv) 보호제거, v) 반응식 1 참조.

R3 및 R4 기가 연결되어 3-벤질 피롤리딘을 형성하는 화학식 I의 화합물(36)은 반응식 20에 제시된 바와 같이 페닐글리시놀 유도된 락탐(메이어스(Meyers, A. I) 등의 문헌[J. Org. Chem, 1989, 54, 4243])으로부터 웨스트럼(Westrum) 및 메이어스의 문헌[Tetrahedron Lett, 1994, 973-976]에 의해 보고된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.

i) LiHMDS, 알킬화 아릴-CH₂-할라이드, ii) LAH에 의한 환원, iii) 수소화, iv) 반응식 1 참조

유사하게, R3 및 R4 기가 연결되어 3-아미노, 3-아미도 또는 3-설폰아미도-피롤리딘을 형성하는 화학식 I의 화합물(37-39)은 3-아미노 피롤리딘의 상업적으로 입수가능한 유도체로부터 쉽게 제조될 수 있다(반응식 21).

i) 반응식 1 참조, ii) 보호제거, iii) 아실화 또는 설포닐화, iv) 알킬화

R3이 저급 알킬 또는 수소이고, R4가 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노 또는 아로일아미노 기로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물(40)은 반응식 1에 제시된 반응 순서를 사용하여 적절히 치환된 아민으로부터 제조될 수 있다. 이러한 상이하게 치환된 2급 아민은 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

R3 및 R4 기가 연결되어 3-아릴 치환된 모폴린 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물(41)은 문헌에 보고된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 적절히 치환된 3-아릴-모폴린으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 에피파니(Epifani) 등의 문헌[J. Med. Chem, 1983, 26, 254-259]에 의해 보고된, 쉽게 입수가능한 아릴 에폭사이드로부터 출발한 반응 순서를 사용하여 적절히 치환된 3-아릴 모폴린을 제조할 수 있다(반응식 22).

i) 암모니아, ii) N-아실화, iii) 환화, iv) 환원, v) 반응식 1 참조, vi) 메탄설포닐 클로라이드, 염기, vii) 칼륨 티오아세테이트에 의한 치환, viii) 티오아세테이트의 염기 촉매화된 가수분해 및 환화

R3 및 R4 기가 연결되어 5-치환된 2,5-다이아자-[2.2.1]-바이사이클로헵탄 고리 유도체를 형성하는 화학식 I의 화합물(42,43 및 44)은 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 쉽게 제조될 수 있는 적절히 5-치환된 2,5-다이아자-[2.2.1]-바이사이클로헵탄 및 5-치환된 2,5-다이아자-[3.3.0]-바이사이클로옥탄으로부터 앞서 기재된 방법을 사용하여(반응식 1 참조) 제조될 수 있다.

R3 및 R4 기가 연결되어 치환된-4-아릴피페라진 고리 유도체를 형성하는 화학식 I의 화합물(45)은 상응하는 4-아릴피페라진으로부터 출발하여 반응식 1에 제시된 반응 순서를 사용하여 제조될 수 있다. N-아릴피페라진은, 예를 들면 보호되거나 보호되지 않은 피페라진 및 할로겐 함유 방향족 화합물로부터 수개의 상이한 경로를 통해 쉽게 입수가능하다, 브레너(Brenner) 등의 문헌[Tetrahedron, 2002, 58, 6913] 및 완(Wan Y) 등의 문헌[Synthesis, 2002, 1597]을 참조한다.

R3 및 R4 기가 연결되어 치환된-3-벤질-3-카보알콕시 피페리딘 유도체를 형성하는 화학식 I의 화합물(45)은 상응하는 3-벤질-3-카보알콕시 피페리딘으로부터 출발하여 반응식 1에 제시된 반응 순서를 사용하여 제조될 수 있다. 3-벤질-3-카보알콕시 피페리딘은 말리그레스(Maligress, P. E) 등의 문헌[J. Org. Chem, 1998, 63, 9548]에 의해 보고된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.

R1 및 R2 기가 연결되어 1-아릴-3,8-다이아자스피로[4,5]데칸-4-온 유도체를 형성하는 화학식 I의 화합물(47)은 상응하는 1-아릴-3,8-다이아자스피로[4,5]데칸-4-온으로부터 출발하여 반응식 1에 제시된 반응 순서를 사용하여 제조될 수 있다. 1-아릴-3,8-다이아자스피로[4,5]데칸-4-온은 반 파리스(Van Parys, M) 등의 문헌[Bull des Soc Chimiques Belges, 1981, 90, 757] 또는 갤리(Galley, G) 등의 국제 특허출원 공개공보 제WO01/94346 A1호(2001)에 의해 보고된 절차를 수행하여 제조될 수 있다. 유사하게, 화학식 48의 화합물은 적절한 피페리딘 화합물로부터 제조될 수도 있다(문헌[Tetrahedron Lett, 43(38), 6865, 2002]; [Helv. Chimica. Acta, 83(6), 1247, 2000]; [Eur. Pat. Appl. 636609, 1995]을 참조한다).

R3 및 R4 기가 연결되어 3-치환된 피롤리딘 유도체를 형성하는 화학식 I의 화합물(49)은 상응하는 3-치환된 피롤리딘으로부터 출발하여 반응식 1에 제시된 반응 순서를 사용하여 제조될 수 있다. 3-치환된 피롤리딘 유도체는 보호된 3-하이드록시-피롤리딘으로부터 당분야에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 입수가능하다[알라닌(Alanine, A) 등의 국제 특허출원 공개공보 제WO01/81303A1호(2001) 및 스턴펠드(Sternfeld) 등의 문헌[J. Med. Chem., 42, 677-690(1999)]을 참조한다).

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 예시하지만, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

단계 1: 25℃에서 아세톤(30ml)중 5-아미노-4,6-다이클로로-피리미딘(5.0g, 30.49 mmol)의 혼합물을 벤조일 아이소티오시아네이트(5.5g, 33.54 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류로 6시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시켰다. 생성된 고형분을 여과하여 수거하고, 아세톤 및 석유 에터로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-(7-클로로-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-벤즈아미드(7.87g, 79%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 25℃에서 메탄올(25ml)중 N-(7-클로로-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-벤즈아미드(1.0g, 3.06 mmol)의 혼합물을 메톡시화나트륨(1.65g, 30.60 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 환류로 3시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 고형분을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 여 과 및 농축시켜 7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민(385mg, 70%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 3: O℃에서 메틸렌 클로라이드(40ml)중 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(4.0g, 22 mmol)의 용액을 피리딘(2.65ml, 33 mmol) 및 트라이포스겐(3.2g, 10.8 mmol)으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200ml) 및 1N 수성 염산 용액(75ml) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4-클로로카보닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(4.73g, 89%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 상기 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 4: 테트라하이드로푸란(100ml)중 7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민(3.5g, 19.2 mmol)의 용액을 수소화나트륨(광유중 60%, 2.3g, 57 mmol)으로 25℃에서 처리하였다. 약간의 가스 발생이 관찰되었다. 생성된 보라색 슬러리를 5O℃로 1시간 동안 가온하였다. 이때, 반응물을 25℃로 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(10ml, 57 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 테트라하이드로푸란(20ml)중 4-클로로카보닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(4.73g, 19 mmol) 용액으로 10분에 걸쳐 처리하였다. 반응물을 5O℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때 반응물을 진공하에 농축하고, 메탄올(100ml)로 희석하고, 실리카겔(6g) 상으로 흡착시켰다. 실리카겔을 2가지 동일한 할당량으로 분리하였다. ISCO 크로마토그래피하여(330g, 실리카, 구배 용출 5/95 메탄올/메틸렌 클로라이드) 4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(5.58g, 74%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 395에서 C₁₆H₂₂N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 5: 염화수소 기체를 메틸렌 클로라이드(70ml)중 4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(5.20g, 13 mmol)의 용액을 통해 10분 동안 O℃에서 버블링시켰다. 백색 침전물이 형성되었다. 생성된 슬러리를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, 혼합물을 진공하에 농축시키고 고 진공하에 건조시켜 피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드(4.61g)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 295에서 C₁₁H₁₄N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 상기 고형분을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 6: 메탄올(200ml)중 피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드(2g, 6.0 mmol)의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.2ml, 12.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 이때, 반응물을 아세트산(1.75ml, 30.6 mmol), 3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(2.4ml, 17.9 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨(1.1g, 17.7 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 반응물을 진공하에 농축시키고 메틸렌 클로라이드 및 수성 포스페이트 완충액(pH=7) 사이에 분배시켰다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 고형분을 제공하였다. 상기 고형분을 메탄올에 용해시키고 실리카겔(4g) 상으로 흡착시켰다. ISCO 크로마토그래피하여(330g, 실리카, 구배 용출 5/95 메탄올/메틸렌 클로라이드) 4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(1.56g, 58%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 453에서 C₁₉H₁₉F₃N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

유사한 방식으로, 실시예 2 내지 28의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 2

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-클로로-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 419에서 C₁₈H₁₉ClN₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 3

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 4-클로로-벤즈알데하이드로부터: 4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 419에서 C₁₈H₁₉ClN₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 4

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-시아노-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 410에서 C₁₉H₁₉N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 5

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 2-클로로-벤즈알데하이드로부터: 4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 419에서 C₁₈H₁₉ClN₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 6

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-메톡시-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 415에서 C₁₉H₂₂N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 7

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드로부터: 4-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 421에서 C₁₈H₁₈F₂N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 8

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-클로로-4-메톡시-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다; m/z = 449에서 C₁₉H₂₁ClN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 9

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-나이트로-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-나이트로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다; m/z = 430에서 C₁₈H₁₉N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 10

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-포밀-벤조산 메틸 에스터로부터: 3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 443에서 C₂₀H₂₂N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 11

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3,5-다이메톡시-벤즈알데하이드로부터: 4-(3,5-다이메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 445에서 C₂₀H₂₄N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 12

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 469에서 C₁₉H₁₉F₃N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 13

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-다이플루오로메톡시-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 451에서 C₁₉H₂₀F₂N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 14

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3,5-다이클로로-벤즈알데하이드로부터: 4-(3,5-다이클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 454에서 C₁₈H₁₈Cl₂N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 15

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-하이드록시-벤즈알데하이드로부터: 4-(3-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 401에서 C₁₈H₂₀N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 16

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데하이드로부터: 4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 445에서 C_2OH₂₄N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 17

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 1-(3-클로로-페닐)-에타논으로부터: 4-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 433에서 C₁₉H₂₁ClN₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 18

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 페닐-아세트알데하이드로부터: 4-페네틸-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 399에서 C₁₉H₂₂N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

실시예 19

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드로부터: 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₉H₁₈F₄N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 471.1221, 실측치 471.1220.

실시예 20

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터: 4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₁₈F₃N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 454.1268, 실측치 454.1272.

실시예 21

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 5-클로로살리실알데하이드로부터: 4-(5-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₂₀N₆O₃SCl(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 435.1001, 실측치 435.1002.

실시예 22

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-포밀페녹시아세트산으로부터: {3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-페녹시}-아세트산 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다; C₂₀H₂₃N₆O₅S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 459.1445, 실측치 459.1446.

실시예 23

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3,5-다이클로로살리실알데하이드로부터: 4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₁₉N₆O₃SCl₂(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 469.0611, 실측치 469.0613.

실시예 24

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-플루오로살리실알데하이드로부터: 4-(3-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₂₀N₆O₃SF(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 419.1296, 실측치 419.1298.

실시예 25

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 5-플루오로살리실알데하이드로부터: 4-(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₂₀N₆O₃SF(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 419.1296, 실측치 419.1298.

실시예 26

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-메틸살리실알데하이드로부터: 4-(2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₉H₂₃N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 415.1547, 실측치 415.1547.

실시예 27

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-포밀살리실산으로부터: 2-하이드록시-3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-벤조산 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₉H₂₁N₆O₅S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 445.1289, 실측치 445.1291.

실시예 28

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 6-모폴리노-니코틴알데하이드로부터: 4-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 470에서 C₂₁H₂₆N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 29

4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

테트라하이드로푸란(10ml)중 트라이포스겐(165mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 천천히 피리딘(260mg, 3.30 mmol)으로 처리한 다음 7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민(200mg, 1.10 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1-[(2-피리딜)-메틸]-피페라진(390mg, 2.20 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 추가의 2시간 동안 25℃에서 연속으로 교반하였다. 이때, 물을 천천히 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여[메르크 실리카겔(Merck Silica gel) 60, 230-400 메쉬, 98/2 메틸렌 클로라이드/메탄올] 4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(43mg, 10%)를 담황색 오일로서 수득하였다; m/z = 385에서 C₁₇H₁₉N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

유사한 방식으로, 실시예 30 내지 36의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 30

(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸아민 및 1-벤질피페라진으로부터: 4-벤질-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₂₁N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 385.1441, 실측치 385.1441.

실시예 31

(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-메틸아민 및 4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4,5]데칸-1-온으로부터: 4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(59mg, 24%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 456에서 C₂₁H₂₁FN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 32

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-모폴린으로부터: 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-모폴린-4-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(140mg, 58%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 439에서 C₁₈H₁₆F₃N₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 33

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 피페리딘-3-카복실산 티아졸-2-일아미드 하이드로클로라이드로부터: 피페리딘-1,3-다이카복실산 1-[(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드] 3-티아졸-2-일아미드(11mg, 5.4%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₆H₁₇N₇O₃S₂(M+Na)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 442.0726, 실측치 442.0729.

실시예 34

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 3-(4-클로로벤질)-피롤리딘 옥살레이트로부터: 3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(21mg, 9.3%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₁₈ClN₅O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 404.0943, 실측치 404.0944.

실시예 35

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 3-[4-(트라이플루오로메틸)-벤질]-피롤리딘 옥살레이트로부터: 3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(12mg, 5%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₉H₁₈F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 438.1206, 실측치 438.1207.

실시예 36

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 3-(4-메틸페닐설포닐)피롤리딘 하이드로클로라이드로부터: 3-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(78mg, 32.8%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₁₉N₅O₄S₂(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 434.0951, 실측치 434.0951.

실시예 37

4-(4-클로로-2-메탄설포닐-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

N,N-다이메틸폼아미드(5ml)중 피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 1에서 제조된 바와 같음, 625mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(660mg, 5.10 mmol)으로 처리한 다음 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(메틸설포닐)-벤젠(530mg, 1.87 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 8O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트) 4-(4-클로로-2-메탄설포닐-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(580mg, 69%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 496에서 C₁₉H₂₁ClN₆O₄S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

유사한 방식으로, 실시예 38 내지 42의 화합물을 하기와 같이 수득하였다:

실시예 38

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3,4-다이클로로벤질 브로마이드로부터: 4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(64mg, 26%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 453에서 C₁₈H₁₈Cl₂N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 39

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)-벤질 브로마이드로부터: 4-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(90mg, 34%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 482에서 C₂₀H₂₁F₃N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 40

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 5-브로모메틸-2-메톡시-벤조나이트릴로부터: 4-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(25mg, 6%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 439에서 C₂₀H₂₁N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 41

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤질 브로마이드로부터: 4-(3,5-비스 트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(130mg, 28%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 520에서 C_2OH₁₈F₆N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 42

(e) 피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 1-(2-브로모에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)-벤젠으로부터: 4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(39mg, 9%)를 갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 482에서 C₂₀H₂₁F₃N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 43

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

메틸렌 클로라이드(15ml)중 피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드(실시예 1에 제시된 바와 같음, 300mg, 0.91 mmol), 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤질 클로라이드(140ml, 0.92 mmol) 및 트라이에틸아민(3.4ml, 2.27 mmol)의 용액을 하룻밤 25℃에서 교반하였다. 이때, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고형분을 2:1:1의 메탄올/다이메틸설폭사이드/다이옥산으로부터 2회 재결정화하여 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(134mg, 30.5%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₉H₁₆F₄N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 485.1014, 실측치 485.1014.

유사한 방식으로, 실시예 44 내지 46의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 44

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 6-트라이플루오로메틸-니코틴오일 클로라이드로부터: 4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₈H₁₆F₃N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 468.1060, 실측치 468.1058.

실시예 45

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-클로로벤조일 클로라이드로부터: 4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 433에서 C₁₈H₁₇ClN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 46

피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 및 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드로부터: 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 469에서 C₁₇H₁₇ClN₆O₄S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 47

4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

단계 1: 테트라하이드로푸란(10ml)중 트라이포스겐(3.2g, 10.85 mmol)의 혼합물을 주사기를 통해 천천히 피리딘(1.72g, 21.72 mmol)으로 처리하였다. 이어서 생성된 백색 현탁액을 1-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페라진(500mg, 2.17 mmol)으로 일부분씩 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이때, 물을 첨가하여 반응물을 천천히 급랭시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐 클로라이드(500mg, 79%)를 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 질소 대기하에 25℃에서 테트라하이드로푸란(10ml)중 7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민(100mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 수소화나트륨(광유중 60% 현택액, 30mg, 0.66 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5O℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(215mg, 1.65 mmol) 및 4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페라진-1-카보닐 클로라이드(180mg, 0.60 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 5O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 2N 수성 염산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트) 4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(70mg, 29%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 438에서 C₁₈H₁₇F₃N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

유사한 방식으로, 실시예 48 내지 58의 화합물을 하기와 같이 수득하였다:

실시예 48

7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 5-클로로-1,2-다이하이드로-1-(메틸설포닐)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드로부터: 5-클로로-1,2-다이하이드로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-(메틸설포닐)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드(214mg, 77%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 508에서 C_2OH₂₁ClN₆O₄S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 49

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(6-플루오로-2-옥소-벤조옥사졸-3-일)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(6-플루오로-2-옥소-벤조옥사졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(184mg, 75%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 444에서 C₁₉H₁₇FN₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 50

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 5-메톡시-1,2-다이하이드로-1-메틸스피로-[3H-인돌-3,4'-피페리딘]으로부터: 1,2-다이하이드로-5-메톡시-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 440에서 C₂₁H₂₄N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 51

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드로부터: 1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 450에서 C₂₃H₂₆N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 52

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 5-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]하이드로클로라이드로부터: 1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-5-클로로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 484에서 C₂₃H₂₅ClN₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 53

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 5-메틸-1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온으로부터: 4-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 담황색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 439에서 C₂₀H₂₁N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 54

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터로부터: 1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터를 황색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 539에서 C₂₃H₂₄F₃N₅O₅S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 55

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(4-플루오로-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4,5]데칸-1-온으로부터: 4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 담황색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 456에서 C₂₁H₂₁FN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 56

7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카보닐 클로라이드로부터: 4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 386에서 C₁₇H₁₈N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 57

7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 제조하였다; C₁₈H₂₀N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 426.1343, 실측치 426.1344.

실시예 58

3,4-다이하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

아세톤(9ml) 및 물(1ml)중 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(실시예 67로부터)(100mg, 0.23 mmol), N-메틸모폴린 N-옥사이드(60mg, 0.51 mmol) 및 사산화오스뮴(수중 4중량%, 13㎕, 0.053 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 황산수소나트륨으로 급랭시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 메탄올로 희석하고, 실리카겔 상으로 흡착시켰다. 칼럼 크로마토그래피하여(6 -> 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 3,4-다이하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(25mg, 23% 수율)를 연갈색 분말로서 제공하였다; m/z = 470에서 C₁₉H₁₈F₃N₅O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 59

4-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트의 합성

단계 1: O℃에서 메틸렌 클로라이드(100ml)중 트라이포스겐(2.84g, 9.6 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(100ml)중 1-벤질-피페리딘-4-온(6.0g, 31.7 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 구배 용출 60/40 에틸 아세테이트/헥산) 4-옥소-피페리딘-1-카보닐 클로라이드(3.9g, 76%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 25℃에서 테트라하이드로푸란(70ml)중 7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민(2.2g, 12.1 mmol)의 용액을 수소화나트륨(광유중 60%, 1.45g, 36 mmol)으로 처리하였다. 약간의 기체 발생이 관찰되었다. 생성된 보라색 슬러리를 7O℃로 1시간 동안 가온하였다. 이때, 반응물을 25℃로 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.5ml, 37.4 mmol) 및 테트라하이드로푸란(10ml)중 4-옥소-피페리딘-1-카보닐 클로라이드(3.9g, 24.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 7O℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시키고, 메탄올에 용해시키고, 실리카겔(6g) 상으로 흡착시켰다. 실리카겔을 2개의 동일한 할당량으로 나누었다. ISCO 크로마토그래피하여(120g, 실리카, 구배 용출 5/95 메탄올/메틸렌 클로라이드) 불순한 짙은 갈색 고형분(1.09g)을 제공하였다. 에틸 아세테이트로부터 고형분을 마쇄하여 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(0.88g, 24%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 308에서 C₁₂H₁₃N₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 3: 25℃에서 메탄올(5ml)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(50mg, 0.16 mmol)의 용액을 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(22mg, 0.16 mmol), 아세트산(28ml, 0.49 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨(30mg, 0.48 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피하여(아세토나이트릴/0.1% 트라이플루오로아세트산-물/0.1% 트라이플루오로아세트산 10-90% 구배) 4-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트(18mg, 21%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 425에서 C₂₁H₂₄N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

유사한 방식으로, 실시예 60 내지 64의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 60

4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 및 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌로부터: 4-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 411에서 C₂₀H₂₂N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

실시예 61

4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 및 3-페닐-피롤리딘으로부터: 4-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 439에서 C₂₂H₂₆N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

실시예 62

4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 및 2-페닐-피롤리딘으로부터: 4-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 439에서 C₂₂H₂₆N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

실시예 63

4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 및 2,3-다이하이드로-1H-인돌로부터: 4-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 411에서 C₂₀H₂₂N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

실시예 64

4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 및 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌로부터: 4-(5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 연갈색 분말로서 수득하였다; m/z = 445에서 C₂₀H₂₁N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

실시예 65

4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

단계 1: -20℃로 냉각된 트라이포스겐(3.26g, 0.011 mol) 및 무수 테트라하이드로푸란(1000ml)의 용액을 피리딘(4.45ml, 0.055 mol)으로 처리하였다. 생성된 흐린 현탁액을 무수 테트라하이드로푸란(45ml)중 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(9g, 0.036 mol)의 용액으로 천천히 처리하는 동안, 내부 온도를 -2O℃ 내지 -3O℃ 사이에 유지시켰다. 생성된 혼합물을 얼음 욕으로 옮기고, 이를 25℃가 되도록 하룻밤 두어 소량의 갈색 침전물을 갖는 연갈색 용액을 제공하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 고형분을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트) 4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드(6.89g, 61%)를 투명한 점성 오일로서 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 25℃에서 테트라하이드로푸란(250ml)중 7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민(2.72g, 0.015 mol)의 혼합물을 수소화나트륨(광유중 60%, 1.79g, 0.045 mol)으로 처리하였다. 슬러리를 5O℃로 1시간 동안 가온시킨 다음 얼음 욕에서 O℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.8ml, 0.045 mol) 및 테트라하이드로푸란(50ml)중 4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드(6.5g, 0.021 mol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 25℃로 두었다. 이때, 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 고형분을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(600ml)에 넣었다. 유기물을 1N 수성 염산 용액(2 x 200ml), 물(1 x 200ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(1 x 200ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. ISCO 크로마토그래피하여(330g, 실리카, 구배 용출 8/92 메탄올/메틸렌 클로라이드) 연갈색 고형분(3.81g)을 수득하였다. 고형분을 메틸렌 클로라이드로부터 2회 마쇄하여 4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(3.32g, 49%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 454에서 C₁₉H₁₈F₃N₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

유사한 방식으로, 실시예 66 내지 77의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 66

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 438에서 C₁₉H₁₈F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 67

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 436에서 C₁₉H₁₆F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 68

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 3-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 3-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 452에서 C₂₀H₂₀F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 69

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 3-벤질-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 370에서 C₁₈H₁₉N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 70

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 502에서 C₁₉H₁₈F₃N₅O₄S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 71

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-8-카보닐 클로라이드로부터: 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 440에서 C₂₀H₂₁N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 72

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 468에서 C₁₈H₁₈ClN₅O₄S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 73

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 448에서 C₁₉H₂₁N₅O₄S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 74

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 420에서 C₁₈H₁₈ClN₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 75

(k) 7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 402에서 C₁₉H₂₀FN₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 76

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 2-(1-클로로카보닐-피페리딘-4-설포닐)-벤조산 메틸 에스터로부터: 2-[1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-설포닐]-벤조산 메틸 에스터를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 492에서 C₂₀H₂₁N₅O₆S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 77

7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민 및 4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드로부터: 4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 452에서 C₂₀H₂₀F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 78

4-(3-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

0℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(35ml)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(실시예 59에 제시된 바와 같음, 100mg, 0.33 mmol)의 용액을 3-클로로페닐 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란중 0.5M, 1.6ml, 0.8 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 추가량의 3-클로로페닐 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란중 0.5M, 6ml, 3.0 mmol)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 메탄올로 급랭시키고, 실리카겔(6g) 상으로 흡착시켰다. ISCO 크로마토그래피하여(120g, 실리카, 구배 용출 7/93 메탄올/메틸렌 클로라이드) 4-(3-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(61mg, 44%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 420에서 C₁₈H₁₈ClN₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

유사한 방식으로, 실시예 79의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 79

4-옥소-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 및 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드로부터: 4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 416에서 C₁₉H₂₁N₅O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 80

4'-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

단계 1: -78℃로 냉각된 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(10ml)중 2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(300mg, 1.33 mmol)의 혼합물을 n-부틸 리튬(테트라하이드로푸란중 2M 용액, 0.83ml, 1.33 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1-boc-4-피페리돈(265mg, 1.33 mmol)으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 천천히 25℃로 가온하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물로 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4'-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스터(450mg, 98%)를 황색 오일로서 수득하였다; m/z = 346에서 C₁₆H₂₁F₃N₂O₃(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 메틸렌 클로라이드(5ml)중 4'-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스터(450mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 트라이플루오로아세트산(5ml)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 6-트라이플루오로메틸-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']바이피리디닐-4'-올(320mg, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다; m/z = 246에서 C₁₁H₁₃F₃N₂O₃(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 3: 아세토나이트릴(15ml)중 6-트라이플루오로메틸-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']바이피리디닐-4'-올(320mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-카밤산 페닐 에스터(360mg, 1.18 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류로 2시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 부었다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98/2 메틸렌 클로라이드/메탄올) 4'-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(94mg, 17%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 454에서 C₁₈H₁₇F₃N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 81

4-아세틸아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

0℃로 냉각된 아세토나이트릴(0.16ml) 및 빙초산(0.21ml)중 4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(실시예 65에서 제조됨, 100mg, 0.22 mmol)의 용액을 농축된 황산(0.21ml)으로 적가 처리하였다. 이어서 생성된 혼합물을 25℃로 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(아세토나이트릴/0.1% 트라이플루오로아세트산/물 구배)한 후 목적하는 분획물을 동결건조시켜 4-아세틸아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(37mg, 28%)를 백색 분말로서 수득하였다; C₂₁H₂₂N₆O₃SF₃(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 495.1421, 실측치 495.1424.

실시예 82

4-아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 하이드로클로라이드 염의 합성

단계 1: 아세트산(0.24ml)중 4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(실시예 65에서 제조됨, 114mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 클로로아세토나이트릴(0.20ml, 3.10 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 욕에서 모든 고형분이 용해될 때까지 음파처리한 후, O℃로 냉각시켰다. 이어서 반응물을 농축 황산(0.24ml)으로 O℃에서 처리하였다. 완전히 첨가하였을 때, 반응물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 다이에틸 에터로 마쇄하여 4-(2-클로로-아세틸아미노)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(88mg, 67%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 2: 에탄올/아세트산(0.5ml의 5:1 에탄올/아세트산 혼합물)중 4-(2-클로로-아세틸아미노)-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(81mg, 0.15 mmol) 및 티오우레아(15.4mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 밀봉된 관에서 18시간 동안 8O℃로 가열하였다. 이때, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(5ml)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 35mg의 조질의 물질을 제공하였다. 상기 물질을 메탄올/메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 2 실리카겔 제조용 박층 크로마토그래피 플레이트(0.5mm 두께) 상으로 적재하고, 이어서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하여 백색 분말(26mg)을 제공하였다. 이어서 상기 물질을 다이옥산에 용해시키고, 다이옥산(1ml)중 4N 염산 용액으로 처리하였다. 이어서 생성된 용액을 농축시키고 동결건조시켜 4-아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(27mg, 37%)의 하이드로클로라이드 염을 담황색 고형분으로서 제공하였다; C₁₉H₂₀N₆O₂SF₃(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 453.1315, 실측치 453.

실시예 83

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

단계 1: 아세토나이트릴(400ml)중 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-카밤산 페닐 에스터(6g, 19.8 mmol) 및 피페리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스터(4.37g, 21.8 mmol)의 용액을 환류로 1시간 동안 가열한 다음 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하여 수거하고, 아세토나이트릴로 세정하고, 진공하에 건조시켜 [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(7.3g, 90%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₇H₂₄N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 409.1653, 실측치 409.1653.

단계 2: [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(14.5g) 및 트라이플루오로아세트산(100ml)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 에터로 마쇄하고, 진공하에 건조시켜 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(14.4g, 100%)의 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고형분으로서 수득하였다.

단계 3: 메탄올중 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(1.82g, 4.30 mmol)의 트라이플루오로아세트산 염의 현탁액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.5ml, 6.50 mmol), 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드(1.3ml, 6.50 mmol) 및 톨루엔으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔에 용해시켰을 때 균질해 질 때까지 상기 절차를 반복하였다. 최종 농축시켜 톨루엔을 제거한 후, 반응 혼합물을 다이클로로에탄(100ml)으로 희석한 다음 아세트산(0.26g) 및 삼아세톡시붕수소화 나트륨(2.73g, 13 mmol)으로 희석하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 구배 용출 1:1 에틸 아세테이트/헥산) 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 다이에틸 에터에 용해시킨 다음 진공하에 농축시켜 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(530mg, 25%)를 백색의 거품질 고형분으로서 수득하였다; C₂₀H₂₀F₄N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 485.1378, 실측치 485.1378.

유사한 방식으로, 실시예 84의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 84

4-아미노-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 및 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드의 트라이플루오로아세트산 염로부터: 4-[(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(72mg, 31.4%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₉H₂₀F₃N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 468.1424, 실측치 468.1424.

실시예 85

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

메틸렌 클로라이드(15ml)중 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염(실시예 83에서 제조됨, 580mg, 1.37 mmol), 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(261ml, 1.64 mmol) 및 트라이에틸아민(573㎕, 4.11 mmol)의 현탁액을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 구배 용출 3:7 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트) 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(21mg, 30.6%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다; C₂₀H₁₈F₄N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 499.1170, 실측치 499.1170.

실시예 86

3-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸아미노]-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

단계 1: 테트라하이드로푸란(1L)중 7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민(1.0g, 5.50 mmol)의 혼합물을 피리딘(1.3g, 16.48 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 천천히 테트라하이드로푸란(5ml)중 트라이포스겐(880mg, 2.96 mmol)의 용액으로 천천히 처리한 후, (3R)-(+)-3-(3급-부톡시카보닐)아미노 피롤리딘(1.74g, 9.34 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 1N 수성 염산 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 2N 수성 염산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(1.75g, 81%)를 베이지색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 394에서 C₁₆H₂₂N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 트라이플루오로아세트산(25ml)중 [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(3.4g, 8.63 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시켜 적색 오일을 제공하였다. 오일을 에터로 마쇄하여 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(3.5g, 99%)의 트라이플루오로아세트산 염을 연갈색 고형분으로서 수득하였다.

단계 3: N,N-다이메틸폼아미드(5ml)중 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(300mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(285mg, 2.20 mmol) 및 1-(2-브로모에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)-벤젠(220mg, 0.81 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 8O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 제조용 고압 액체 크로마토그래피하여 3-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸아미노]-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(28mg, 8%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 482에서 C₂₀H₂₁F₃N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 87

(R)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 합성

단계 1: 25℃에서 아세토나이트릴(80ml)중 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-카밤산 페닐 에스터(1.5g, 0.0049 mol)의 용액을 피롤리딘-3(R)-일-카밤산 3급-부틸 에스터(0.92g, 0.049 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 25℃로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에터로 마쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피롤리딘-3(R)-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(1.99g, 99%)를 수득하였다; m/z = 395에서 C₁₆H₂₂N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

단계 2: [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피롤리딘-3(R)-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(11.7g, 0.029 mol) 및 트라이플루오로아세트산(50ml)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 에터로 마쇄하고, 진공하에 건조시켜 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염(14.5g, 94.1%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다.

단계 3: 메탄올(50ml)중 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염(2.35g, 5.8 mmol)의 현탁액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.5ml, 8.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드(1.34g, 6.96 mmol)로 처리한 후, 톨루엔(50ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 6O℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 이어서 추가의 톨루엔(200ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔에 용해시켰을 때 균질해 질 때까지 상기 절차를 수회 반복하였다. 최종 농축시켜 톨루엔을 제거한 후, 반응 혼합물을 다이클로로에탄(100ml)으로 희석시킨 다음 아세트산(351mg, 5.8 mmol) 및 삼아세톡시붕수소화 나트륨(3.7g, 17.4 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 구배 용출 1:1 에틸 아세테이트/헥산 - 100% 에틸 아세테이트) (R)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(1.44g, 52.8%)를 거품질 고형분으로서 수득하였다; C₁₉H₁₈F₄N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 471.1221, 실측치 471.1221.

유사한 방식으로, 실시예 88 또는 89의 화합물을 다음과 같이 수득하였다:

실시예 88

3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염 및 (4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드로부터: (R)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(72mg, 31.4%)를 백색 고형분(48mg, 39%)으로서 수득하였다; C₁₉H₁₆F₄N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 507.0833, 실측치 507.0837.

실시예 89

(S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염(실시예 86에서 제조된 바와 같음) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드로부터: (S)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 고형분(18mg, 10%)으로서 수득하였다; C₁₉H₁₆F₄N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 485.1014, 실측치 485.1016.

실시예 90

4-플루오로-N-{2-[3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레이도]-에틸}-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드의 합성

25℃에서 테트라하이드로푸란(6ml)중 7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민(233mg, 1.28 mmol) 및 피리딘(310㎕, 3.53 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(2ml)중 트라이포스겐 용액(190mg, 0.64 mmol)으로 처리한 다음 (2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸)-카밤산(225mg, 1.40 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 1N 수성 염산 용액으로 처리하고, 25℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이때, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 1N 수성 염산 용액 및 다이에틸 에터로 세척하여 {2-[3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레이도]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(170mg, 36.8%)를 분홍색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 369에서 C₁₄H₂₀N₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

{2-[3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레이도]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(170mg, 0.46 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(80㎕, 0.57 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 진공하에 농축시키고, 다이에틸 에터로 마쇄하고, 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켰다. 25℃에서 메틸렌 클로라이드중 생성된 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염의 일부(88mg, 0.23 mmol)를 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조일 클로라이드(70ml, 0.46 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 구배 용출 3:1 에틸 아세테이트/헥산 - 100% 에틸 아세테이트) 4-플루오로-N-{2-[3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레이도]-에틸}-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(25mg, 11.8%)를 백색 고형분으로서 수득하였다; C₁₇H₁₄F₄N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 459.0857, 실측치 459.0862.

실시예 91

1-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레아의 합성

메탄올(6ml)중 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염(176mg, 0.46 mmol)의 용액을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드(90mg, 0.46 mmol) 및 삼아세톡시붕수소화 나트륨(293mg, 1.38 mmol)으로 25℃에서 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 트라이에틸아민(200ml, 1.44 mmol)으로 처리한 다음 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 구배 용출 95/5 메틸렌 클로라이드/메탄올) 1-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레아(37mg, 18%)를 수득하였다; C₁₇H₁₆F₄N₆O₂S(M+H)⁺에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 445.1065, 실측치 445.1065.

실시예 92

3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-우레아의 합성

단계 1: 테트라하이드로푸란(10ml)중 메틸아민 하이드로클로라이드 염(380mg, 5.57 mmol)의 혼합물을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.44g, 11.15 mmol) 및 3-(2-브로모에톡시)-벤조트라이플루오라이드(300mg, 1.11 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 교반하였다. 이때, 물을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 95/5 메틸렌 클로라이드/메탄올) 메틸-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아민(110mg, 45%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 25℃에서 질소 대기하에 메틸렌 클로라이드(10ml)중 트라이포스겐(750mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 피리딘(400mg, 5.00 mol)으로 천천히 처리한 후, 메틸렌 클로라이드(2ml)중 메틸-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아민(110mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 1N 수성 염산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 메틸-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아민-1-카보닐 클로라이드(0.90g, 64%)를 금빛 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 25℃에서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(6ml)중 7-메톡시-티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일아민(60mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 수소화나트륨(20mg, 0.40 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(130mg, 1.00 mmol) 및 메틸-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아민-1-카보닐 클로라이드(90mg, 0.32 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 65℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 2N 수성 염산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 95/5 메틸렌 클로라이드/메탄올) 3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-우레아(40mg, 28%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다; m/z = 427에서 C₁₇H₁₆F₃N₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 93

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드의 합성

단계 1: 에탄올(100ml)중 4-메톡시-3-나이트로피리딘(5.0g, 32.44 mmol)의 혼합물에 탄소 촉매상 10% 팔라듐(200mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 대기(50psi)하에 6시간 동안 실온에서 진탕시켰다. TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 따르면 출발 물질은 완전히 소비되었다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 농축시켜 3-아미노-4-메톡시피리딘(4.0g, 32.44 mmol, 100% 수율)을 짙은 적색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 얼음 욕에서 냉각된 12N HCl(25ml)중 3-아미노-4-메톡시피리딘(4.45g, 35.89 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물에 과산화수소(5.3g, 46.65 mmol, 30% 용액)를 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 따르면 출발 물질은 완전히 소비되었다. 반응 혼합물을 천천히 포화 중탄산나트륨 용액(400ml)에 부어 반응물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 3-아미노-2-클로로-4-메톡시피리딘(4.56g, 28.77 mmol, 80% 수율)을 주황색 고형분으로서 수득하였다.

단계 3: 아세톤(15ml)중 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카보닐 클로라이드(465mg, 1.51 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물에 암모늄 티오시아네이트(105mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류로 30분 동안 교반하였다. 3-아미노-2-클로로-4-메톡시피리딘(200mg, 1.26mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류로 하룻밤 연속 교반하였다. TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 따르면 출발 물질은 완전히 소비되었다. 반응물을 물에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기 층을 2N HCI(2회) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일)-3-[4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-카보닐]-티오우레아(100mg, 0.20 mmol, 16% 수율)를 담황색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 488에서 C₂₀H₂₀ClF₃N₄O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 4: THF(10ml)중 1-(2-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일)-3-[4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-카보닐]-티오우레아(100mg, 0.20 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물에 수소화나트륨(10mg, 0.25 mmol, 광유중 60% 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 환류로 하룻밤 교반하였다. TLC(80% 에틸 아세테이트/헥산)에 따르면 출발 물질은 완전히 소비되었다. 반응물을 물에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 유기 층을 2N HCl(2회) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드(20mg, 0.04 mmol, 22% 수율)를 담황색 고형분으로서 제공하였다. m/z = 452에서 C₂₀H₁₉F₃N₄O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS.

실시예 94

아세토나이트릴(5ml)중 8-트라이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(30mg, 0.15 mmol, RO4993861-000)의 혼합물을 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-카밤산 페닐 에스터(45mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류로 2시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98/2 메틸렌 클로라이드/메탄올) 8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(23mg, 38%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 409에서 C₁₇H₁₄F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 95

아세토나이트릴(10ml)중 6-트라이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(50mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-카밤산 페닐 에스터(745mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류로 2시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98/2 메틸렌 클로라이드/메탄올) 6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(15mg, 15%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 409에서 C₁₇H₁₄F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 96

(3-클로로-페닐)-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성

단계 1: 클로로폼(100ml)중 (3-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(2.0g, 10.8 mmol), N-브로모석신이미드(1.95g, 11.0 mmol) 및 3소적의 브롬화수소산(48% 용액)의 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열하였다. 추가량의 N-브로모석신이미드 및 브롬화수소산을 첨가하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 건조물이 되도록 농축하고, 메틸렌 클로라이드에 넣고, 실리카겔의 칼럼 상으로 적재하였다. 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 브로모-(3-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.95g, 69% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: N,N-다이메틸폼아미드(15ml)중 피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트 염(1.56g, 3.82 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(2.7ml, 15.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 탄산칼륨(0.8g, 5.8 mmol) 및 브로모-(3-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.0g, 3.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과 및 농축시켜 고형분을 제공하고, 이를 메탄올에 용해시키고, 2g의 실리카겔 상으로 흡착시켰다. 실리카겔을 ISCO 12Og 칼럼 상으로 적재하고, 0 -> 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출하여 (3-클로로-페닐)-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스터를 백색 분말로서 수득하였다; m/z = 477에서 C₂₀H₂₁ClN₆O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 97

4-[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

0℃에서 테트라하이드로푸란(3ml)중 (3-클로로-페닐)-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스터(100mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 수소화리튬알루미늄(25mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질 및 생성물의 혼합물을 나타내었다. 파이서의 조건(Feiser's conditions)을 사용하여 반응을 진행시킨 다음, 수득된 조질물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드를 백색 분말로서 제공하였다; m/z = 449에서 C₁₉H₂₁ClN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 98

4-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

단계 1: 클로로폼(250ml)중 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터(6.0g, 25.9 mmol), N-브로모석신이미드(9.2g, 51.7 mmol) 및 수방울의 브롬화수소산(48% 용액)의 혼합물을 환류하에 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조물이 되도록 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 넣고, 실리카겔의 칼럼 상으로 적재하였다. 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 브로모-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터(3.0g, 39% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: N,N-다이메틸폼아미드(40ml)중 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.80g, 9.68 mmol), 탄산칼륨(2.0g, 14.5 mmol) 및 브로모-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터(3.0g, 9.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 농축시켜 조질의 물질을 제공하고, 이를 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 제공하였다. 조질의 오일을 ISCO 12Og 칼럼 상으로 적재하고, 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출하여 4-[에톡시카보닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.0g, 74% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 3: 0℃에서 테트라하이드로푸란(30ml)중 4-[에톡시카보닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.10g, 5.05 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄(테트라하이드로푸란중 1M, 7.57ml, 7.57 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 LAH를 에틸 아세테이트로 급랭시키고, 혼합물을 황산나트륨 십수화물과 10분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조질물을 제공하고, 이를 실리카겔의 칼럼 상으로 적재하였다. 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 4-[2-하이드록시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.4g, 74% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 4: 0℃에서 테트라하이드로푸란(5ml) 및 N,N-다이메틸폼아미드(5ml)중 4-[2-하이드록시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(200mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(광유중 60%, 70mg, 1.75 mmol)을 첨가한 다음 요오도메탄(230mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조질의 오일을 제공하고, 이를 실리카겔의 칼럼 상으로 적재하였다. 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 4-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(190mg, 92% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 5: 무수 트라이플루오로아세트산(3ml)중 4-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(150mg, 0.387 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 건조물이 되도록 농축시키고, 고 진공하에 펌핑하여 1-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진 트라이플루오로아세테이트를 오일로서 제공하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 6: 아세토나이트릴(10ml)중 1-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진 트라이플루오로아세테이트(160mg, 0.40 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.35ml, 2.0 mmol)의 혼합물을 7O℃로 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-카밤산 페닐 에스터(120mg, 0.40 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석에 따르면 출발 물질은 완전히 소비되었다. 반응물을 농축시키고, 조질물을 역상 HPLC로 정제하여 4-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(81mg, 41% 수율)를 백색 분말로서 제공하였다. m/z = 497에서 C₂₁H₂₃F₃N₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 99

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-5-메틸설파닐-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

단계 1: 4,6-다이하이드록시-2-메틸티오피리미딘(10.0g, 63.22 mmol)에 1시간에 걸쳐 훈증 질산(30ml)을 O℃에서 첨가하였다. 적색 용액을 추가로 1시간 동안 O℃에서 교반한 다음 얼음에 부어 연갈색 고형분을 제공하고, 이를 여과하고 물 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 고형분을 진공하에 건조시켜 4,6-다이하이드록시-2-메틸티오-5-나이트로피리미딘(9.30g, 72%)을 연갈색 고형분으로서 제공하였다. m/z = 203에서 C₅H₅N₃O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 4,6-다이하이드록시-2-메틸티오-5-나이트로피리미딘(9.30g, 45.81 mmol), 옥시염화인(40ml) 및 다이에틸아미드(12ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 일부 증발시킨 후, 액체를 얼음에 부어 갈색 고형분을 제공하고, 이를 여과 하고 물로 세척하였다. 고형분을 진공하에 건조시켜 4,6-다이클로로-2-메틸티오-5-나이트로피리미딘(10.5g, 95%)을 갈색 고형분으로서 제공하였다. m/z = 240에서 C₅H₃Cl₂N₃O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 3: 메탄올(40ml)중 4,6-다이클로로-2-메틸티오-5-나이트로피리미딘(5.25g, 21.88 mmol)의 혼합물을 메톡시화나트륨(1.3g, 24.06 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 얼음에 부어 갈색 고형분을 제공하고, 이를 여과하고 물로 세척하였다. 고형분을 진공하에 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-2-메틸티오-5-나이트로피리미딘(4.40g, 85%)을 갈색 고형분으로서 제공하였다. m/z = 235에서 C₆H₆Cl₁N₃O₃S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 4: 아세트산(30ml)중 4-클로로-6-메톡시-2-메틸티오-5-나이트로피리미딘(4.40g, 18.68 mmol)의 혼합물을 암모늄 티오시아네이트(2.84g, 37.37 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 일부 증발시킨 후, 액체를 얼음에 부어 갈색 고형분을 제공하고, 이를 여과하고 물로 세척하였다. 고형분을 진공하에 건조시켜 4-메톡시-2-메틸티오-5-나이트로-6-티오시아네이토-피리미딘(2.20g, 46%)을 갈색 고형분으로서 제공하였다. m/z = 258에서 C₇H₆N₄O₃S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 5: 아세트산(30ml)중 4-메톡시-2-메틸티오-5-나이트로-6-티오시아네이토-피리미딘(2.20g, 8.53 mmol)의 혼합물을 얼음 물 욕에서 냉각시키고, 철가루(1.43g, 25.58 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 6O℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 얼음에 부어 연갈색 고형분을 제공하고, 이를 여과하고 물 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 고형분을 진공하에 건조시켜 7-메톡시-5-메틸설파닐-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민(1.60g, 82%)을 연갈색 고형분으로서 제공하였다. m/z = 228에서 C₇H₈N₄OS₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 6: 25℃에서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(20ml)중 7-메톡시-5-메틸설파닐-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일아민(500mg, 2.19 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물을 수소화나트륨(광유중 60% 현탁액, 265mg, 6.58 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 실온으로 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(850mg, 6.58 mmol) 및 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카보닐 클로라이드(810mg, 2.63 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 2N 수성 염산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올) 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-5-메틸설파닐-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(375mg, 34%)를 적색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 499에서 C₂₀H₂₀F₃N₅O₃S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 100

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-하이드록시-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

단계 1: 메탄올(20ml)중 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-5-메틸설파닐-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(375mg, 0.75 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물을 얼음 물 욕에서 냉각시키고, 나트륨 텅스테이트 이수화물(135mg, 0.04 mmol)로 처리한 후 과산화수소(30% 용액, 10ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-메탄설포닐-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(251mg, 63%)를 적색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 499에서 C₂₀H₂₀F₃N₅O₅S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: THF(10ml) 및 물(5ml)중 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-메탄설포닐-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(250mg, 0.47 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물을 2N 수성 KOH 용액(0.5ml, 0.94 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-하이드록시-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드(32mg, 15%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 469에서 C₁₉H₁₈F₃N₅O₄S₂(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 101

3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드

단계 1: 25℃에서 질소 대기하에 아세톤(15ml)중 (1-클로로카보닐-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(820mg, 3.30 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물을 암모늄 티오시아네이트(240mg, 3.15 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 3-아미노-2-클로로-4-메톡시피리딘(440mg, 2.78 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 2N 수성 염산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올) [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(160mg, 15%)를 담황색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 393에서 C₁₇H₂₃N₅O₄S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 트라이플루오로아세트산(6ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)중 [1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(160mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시켜 적색 오일을 제공하였다. 오일을 에터로 마쇄하여 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염(160mg, 99%)을 연갈색 고형분으로서 수득하였다.

단계 3: 메탄올중 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드의 트라이플루오로아세트산 염(160mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.28ml, 1.57 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 메탄올을 진공하에 제거하였다. 이어서 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드(0.08ml, 0.59 mmol) 및 톨루엔을 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 6O℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물이 톨루엔에 용해될 경우 균질해 질 때까지 상기 절차를 반복하였다. 최종 농축시켜 톨루엔을 제거한 후, 반응 혼합물을 다이클로로에탄(15ml)으로 희석한 다음 아세트산(94mg) 및 삼아세톡시붕수소화 나트륨(250mg, 1.18 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고, 메틸렌 클로라이드내로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98:2 메틸렌 클로라이드/메탄올) 무색 오일을 수득하였다. 오일을 다이에틸 에터에 용해시킨 다음 진공하에 농축시켜 3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드(19mg, 25%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 469에서 C₂₀H₁₉F₄N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 102

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드

단계 1: 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(20ml)중 트라이포스겐(365mg, 1.23 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물을 피리딘(485mg, 6.15 mmol)으로 주사기를 통해 천천히 처리하였다. 이어서 생성된 백색 현탁액을 테트라하이드로푸란(10ml)중 1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진(1.0g, 4.10 mmol)의 용액으로 첨가 깔대기를 통해 10분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이때, 반응물을 여과하여 고형분을 제거하였다. 이어서 여액을 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 60:40 헥산/에틸 아세테이트) 4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카보닐 클로라이드(350mg, 28%)를 무색 오일로서 수득하였다. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

단계 2: 25℃에서 질소 대기하에 아세톤(20ml)중 4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카보닐 클로라이드(500mg, 1.630 mmol)의 자기적으로 교반중인 혼합물을 암모늄 티오시아네이트(115mg, 1.49 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 30분 동안 교반하였다. 이때, 반응물을 3-아미노-2-클로로-4-메톡시피리딘(215mg, 1.34 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이때, 반응물을 진공하에 농축시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75:25 헥산/에틸 아세테이트) 4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드(35mg, 15%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z = 451에서 C₂₀H₂₀F₃N₅O₂S(M+H)⁺에 대한 LRMS. 샘플에 대해 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치한다.

실시예 103

인간 아데노신 A2B 수용체를 발현하는 CHO. K1 세포에서 NECA-유도된 환형 AMP 생성에 대한 저해 활성

인간 아데노신 A2B 수용체 cDNA 4b로 안전하게 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO. K1) 세포를 본 검정에서 사용하였다. 세포를 5% CO₂/95% O₂ 대기하에 37℃에서 10% 태내 소 혈청[인비트로겐(Invitrogen), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드], 100U/mL 페니실린(인비트로겐, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드), 100U/mL 스트렙토마이신(인비트로겐, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드), 1mg/mL G418(인비트로겐, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드) 및 0.2mg/ml 하이그로마이신(Hygromycin) B(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스바드)가 함유된 DMEM 및 D-MEM/F-12(1:혼합물) 배지(인비트로겐, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)중에서 배양하였다. 실험 배양물을 하룻밤 단층으로 384-웰 조직 배양 플레이트(0.06ml/웰-7500 세포/웰)에서 생육시켰다. 각각의 웰을 0.1ml의 크렙스(Krebs) 완충액으로 1회 세척하였다. 각각의 웰에 100μM의 포스포다이에스터라아제 저해제 4-(3-부톡시-4-메톡시벤질)-2-이미다졸리디논, 100nM NECA[시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스], 0.02% BSA 단편 V[로슈 바이오케미칼스(Roche Biochemicals)], 및 시험 화합물(적절한 농도)이 함유된 50μL의 크렙스 완충액을 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 1.1%였다. 30 내지 45분 동안 항온처리한 후, 웰을 비우고, 페이퍼 타월 상에 블로팅하여(blotted) 잔류 용액을 제거하였다. 접착 세포를 위해 디스커버엑스(DiscoverX)(미국 캘리포니아주 프레몬트)로부터의 히트헌터(HitHunter: 등록상표) cAMP 검정 키트를 사용하여 세포를 용해시키고 cAMP 농도를 측정하였다. 실시예 1 내지 102의 화합물은 대략 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 1μM 범위내의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 특정한 대표적 실시예가 하기 표 I에 제시되어 있다.

실시예	IC₅₀(μM)
1	0.005
10	0.030
16	0.197
27	1.560
31	0.009
48	0.009
54	1.462
57	0.052
62	0.218
67	0.051
76	0.073
87	0.002
89	0.004
95	0.115

실시예 A

하기 구성성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제는 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

구성성분	정제당
중심부:
화학식 I의 화합물	10.0mg	200.0mg
미정질 셀룰로즈	23.5mg	43.5mg
함수 락토즈	60.0mg	70.0mg
포비돈(Povidone) K30	12.5mg	15.0mg
나트륨 전분 글리콜레이트	12.5mg	17.0mg
마그네슘 스테아레이트	1.5mg	4.5mg
(중심부 중량)	120.0mg	350.0mg
필름 코팅부:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈	3.5mg	7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000	0.8mg	1.6mg
활석	1.3mg	2.6mg
산화철(황색)	0.8mg	1.6mg
이산화티탄	0.8mg	1.6mg

활성 구성성분을 체질하고, 미정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 수중 폴리비닐피롤리돈 용액과 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 각각 120mg 또는 350mg의 중심부를 수득한다. 중심부를 상기 언급된 필름 코팅부의 수성 용액/현탁액으로 덧칠한다.

실시예 B

하기 구성성분들을 함유하는 캡슐은 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

구성성분	캡슐당
화학식 I의 화합물	25.0mg
락토즈	150.0mg
옥수수 전분	20.0mg
활석	5.0mg

성분들을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐내로 충전시킨다.

실시예 C

주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다.

화학식 I의 화합물	3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400	150.0mg
아세트산	pH 5.0이 되도록 적정량 첨가
주사 용액을 위한 물	1.0ml이 되도록 첨가

활성 구성성분을 주사용 폴리에틸렌 글리콜 400 및 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산에 의해 5.0으로 조정한다. 잔류량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지(overage)를 사용하여 바이알내로 충전시키고, 멸균한다.

실시예 D

하기 구성성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

캡슐 성분들
화학식 I의 화합물	5.0mg
황색 왁스	8.0mg
수소화된 대두 오일	8.0mg
일부 수소화된 식물 오일	34.0mg
대두 오일	110.0mg
캡슐 성분들의 중량	165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴	75.0mg
글리세롤 85%	32.0mg
카리온(Karion) 83	8.0mg(건조 물질)
이산화티탄	0.4mg
산화철(황색)	1.1mg

활성 구성성분을 따뜻하게 녹은 다른 구성성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적 절차에 따라 처리한다.

실시예 E

하기 구성성분들을 함유하는 샤세(sachet)는 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

화학식 I의 화합물	50.0mg
락토즈, 미세 분말	1015.0mg
미정질 셀룰로즈[아비셀(AVICEL) PH 102]	1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈	14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30	10.0mg
마그네슘 스테아레이트	10.0mg
풍미 첨가제	1.0mg

활성 구성성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 수중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 샤세에 충전시킨다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:

화학식 I

상기 식에서,

X는 C 또는 N이고,

R¹은 C_1-4 알콕시이고,

R²는 수소, 하이드록시, C_1-2 알콕시 또는 C_1-2 알킬티오이고,

R³은 수소 또는 C_1-3 알킬이고,

R⁴는 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노 또는 아로일아미노로 치환된 C_1-4 알킬이거나, 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 하기 화학식의 5 또는 6원 헤테로환식 고리를 형성하거나:

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 둘다 CH₂이거나, 하나는 CH₂이고 나머지는 C_1-6 알킬로 일치환된 메틸렌이고,

Ya는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 치환기로 치환된, 2 또는 3개의 고리 탄소로 이루어진 포화 또는 부분 불포화 알킬 부분이고, Ya는 하이드록시, 아미노, C_1-6 알킬-아미노, C_1-7 알카노일-아미노, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 C_1-6 알킬-카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 치환기를 추가로 가질 수 있다],

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 하기 화학식의 5 또는 6원 헤테로환식 고리를 형성하거나:

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 둘다 CH₂이거나, 하나는 CH₂이고 나머지는 C_1-6 알킬로 일치환된 메틸렌이고,

Yh는 2 또는 3개의 고리 원자(이중 하나는 헤테로원자임)로 이루어진 포화 헤테로알킬 부분이고, Yh는 탄소 고리 원자의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 질소의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬, 아릴알콕시메틸알킬, 아릴설포닐, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬 및 아로일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 기로 치환된다],

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 벤즈-축합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하거나,

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로환식 고리에 스피로-축합된 피페리디닐을 형성하고, 이때 상기 헤테로환식 고리는 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 결합되거나 벤즈-축합되고, C_1-6 알킬, 아실 및 C_1-6알킬-설포닐로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 치환기를 추가로 가질 수 있거나, 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 5-치환된 2,5-다이아자-[2.2.1]-바이사이클로헵탄 또는 5-치환된 2,5-다이아자-[3.3.0]-바이사이클로옥탄을 형성하고, 이때 5-치환기는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴설포닐, 아릴옥시알킬, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서,

R²가 수소 또는 하이드록시이고, R³이 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R⁴가 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노 또는 아로일아미노로 치환된 C_1-4 알킬인, 화합물.
제 1 항에 있어서,

R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 하기 화학식의 5 또는 6원 헤테로환식 고리를 형성하거나:

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 둘다 CH₂이거나, 하나는 CH₂이고 나머지는 C_1-6 알킬로 일치환된 메틸렌이고,

Ya는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 치환기로 치환된 2 또는 3개의 고리 탄소로 이루어진 포화 또는 부분 불포화 알킬 부분이고, Ya는 하이드록시, 아미노, C_1-6 알킬-아미노, C_1-7 알카노일-아미노, 옥소, 시아노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 C_1-6 알킬-카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 치환기를 추가로 가질 수 있다], 또는

R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 하기 화학식의 5 또는 6원 헤테로환식 고리를 형성하는, 화합물:

[상기 식에서,

R³ 및 R⁴는 둘다 CH₂이거나, 하나는 CH₂이고 나머지는 C_1-6 알킬로 일치환된 메틸렌이고,

Yh는 2 또는 3개의 고리 원자(이중 하나는 헤테로원자임)로 이루어진 포화 헤테로알킬 부분이고, Yh는 탄소 고리 원자의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 질소의 경우 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬, 아릴알콕시메틸알킬, 아릴설포닐, 아릴옥시알킬, 아릴아미노알킬 및 아로일아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 방향족 기로 치환된다].
제 3 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 1 항에 있어서,

R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 벤즈-축합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는, 화합물.
제 5 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 1 항에 있어서,

R³ 및 R⁴가 이들이 연결된 우레아 질소와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로환식 고리에 스피로-축합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, 이때 상기 헤테로환식 고리가 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐에 결합되거나 벤즈-축합되고, C_1-6 알킬, 아실 및 C_1-6 알킬-설포닐로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-방향족 고리 치환기를 추가로 가질 수 있는, 화합물.
제 7 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 3 항에 있어서,

R³ 및 R⁴에 의해 형성된 헤테로환식 고리가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 화합물.
제 9 항에 있어서,

하기 화학식 II의 화합물:

화학식 II

상기 식에서,

R⁵는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시알킬, 아릴설포닐, 아릴아미노알킬, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴알콕시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 또는 아로일아미노알킬이다.
제 10 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 9 항에 있어서,

하기 화학식 III의 화합물:

화학식 III

상기 식에서,

R⁶ 내지 R⁸중 하나는 CH₂이고, R⁶ 내지 R⁸중 하나는 CH₂ 또는 CH(OH)이고, R⁶ 내지 R⁸중 하나는 1개의 방향족 치환기로 치환되거나 1개의 방향족 치환기 및 1개의 비-방향족 치환기로 이치환된 메틸렌이고, 이때 상기 방향족 치환기는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 비-방향족 치환기는 하이드록시, 시아노, 아미노, C_1-6 알킬-아미노, C_1-7 알카노일-아미노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 C_1-6 알킬-카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 12 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 12 항에 있어서,

방향족 치환기가 할로, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되는, 화합물.
제 13 항에 있어서,

1개 또는 2개의 치환기가 클로로, 플루오로, 메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제 9 항에 있어서,

하기 화학식 IV의 화합물:

화학식 IV

상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰중 하나는 CH₂이고, 나머지는 1개의 방향족 치환기로 치환되거나 1개의 방향족 치환기 및 1개의 비-방향족 치환기로 이치환된 메틸렌이고, 이때 상기 방향족 치환기는 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노 및 아로일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 비-방향족 치환기는 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 하이드록시알킬아미노, 카바모일 및 C_1-6 알킬-카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 16 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 16 항에 있어서,

아릴 잔기의 방향족 고리가 할로, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되는, 화합물.
제 18 항에 있어서,

1개 또는 2개의 치환기가 클로로, 플루오로, 메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제 9 항에 있어서,

하기 화학식 V의 화합물:

화학식 V

상기 식에서,

R¹¹은 아릴, 아로일, 아릴옥시 또는 아릴설포닐이고,

n은 1 내지 4이다.
제 20 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 20 항에 있어서,

R¹¹ 아릴 잔기의 방향족 고리가 할로, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되는, 화합물.
제 22 항에 있어서,

1개 또는 2개의 치환기가 클로로, 플루오로, 메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제 5 항에 있어서,

하기 화학식 VI의 화합물:

화학식 VI

상기 식에서,

Z는 탄소 또는 질소이고,

R¹²는 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 비치환된 페닐이다.
제 24 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 5 항에 있어서,

하기 화학식 VII의 화합물:

화학식 VII

상기 식에서,

R¹³은 수소, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬-설포닐이고,

R¹⁴는 수소, 할로, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬-설포닐이다.
제 26 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 VIII의 화합물:

화학식 VIII

상기 식에서,

R¹⁵는 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노, 아로일아미노, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 28 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IX의 화합물:

화학식 IX

상기 식에서,

R¹⁶은 아릴, 아르알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아르알킬아미노, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬아미노, 아로일아미노, 아릴하이드록시메틸알킬, 아릴카복시메틸알킬 및 아릴알콕시메틸알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 30 항에 있어서,

R¹이 메톡시이고, R²가 수소 또는 하이드록시인, 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,4-다이플루오로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-나이트로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스터

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(3,5-다이메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,5-다이클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-페네틸-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(5-클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

{3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-페녹시}-아세트산,

4-(3,5-다이클로로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(5-플루오로-2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-하이드록시-3-메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

2-하이드록시-3-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일메틸]-벤조산,

4-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-벤질-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(4-클로로-2-메탄설포닐-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카보닐)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-벤젠설포닐)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-모폴린-4-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

피페리딘-1,3-다이카복실산 1-[(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드]-3-티아졸-2-일아미드,

4-(5-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-3-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터,

4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3,4-다이하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

5-클로로-1,2-다이하이드로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-(메틸설포닐)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

1,2-다이하이드로-5-메톡시-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-메틸스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

1-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이하이드로-5-클로로-N-(7-메톡시티아졸[5,4-d]피리미딘-2-일)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드,

4-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-옥소-1-페닐-1,3,8-트라이아자-스피로[4,5]데칸-8-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

2-[1-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-설포닐]-벤조산 메틸 에스터, 및

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-(3-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4'-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-아세틸아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-아미노-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-[(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

3-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸아미노]-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

(R)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

(R)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

(S)-3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 또는

6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

인 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-플루오로-N-{2-[3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레이도]-에틸}-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,

1-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-우레아,

3-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-1-메틸-1-[2-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-우레아,

4-[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

(3-클로로-페닐)-[4-(7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일카바모일)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스터,

4-[2-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드,

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-메탄설포닐-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드, 및

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (5-하이드록시-7-메톡시-티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-하이드록시-4-[3-(트라이플루오로메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드,

3-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드, 및

4-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카복실산 (7-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제 1 항 내지 제 44 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는, 유형 2 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식, 기관지경련 또는 알레르기성 질환, 염증성 위장관 장애 또는 설사의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 44 항중 어느 한 항에 있어서,

치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 44 항중 어느 한 항에 있어서,

유형 2 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 천식, 기관지경련 또는 알레르기성 질환, 염증성 위장관 장애 또는 설사의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
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