KR101004660B1 - 단삼 토탈 페놀릭 액시드의 제조 및 용도 - Google Patents

단삼 토탈 페놀릭 액시드의 제조 및 용도 Download PDF

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Abstract

단삼 토탈 페놀릭 액시드의 제조방법 및 그 용도가 개시된다. 상기 방법은 단삼을 물로 고온 추출하고, 상기 추출물을 분리하고 폴리아미드 컬럼 및 매크로다공성 흡착 수지 컬럼에 의하여 정제하고, 동결건조하여 단삼 토탈 페놀릭 액시드를 얻는 단계를 포함한다. 최종 산물의 수율은 조 약제의 양을 기준으로 하여 4% 보다 크며, 토탈 페놀릭 액시드 함량은 80% 보다 크다. 얻어진 단삼 토탈 페놀릭 액시드는 뇌혈관 및 심장혈관 질환 등을 예방 및 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
단삼, 살비아놀릭 액시드, 페놀릭 액시드, 폴리아미드 컬럼, 매크로다공성 흡착 수지, 뇌혈관 질환, 심장혈관 질환

Description

단삼 토탈 페놀릭 액시드의 제조 및 용도 {PREPARATION METHOD OF DANSHENTOTALPHENOLIC ACID AND THE USE THEREOF}
본 발명은 전통적인 중국 약제(TCM: Traditional Chinese Medicine) 추출물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 TCM 단삼(Danshen)으로부터 추출된 정제된 토탈 페놀릭 액시드 및 이를 추출하는 방법에 관한 것이다.
단삼(Danshen)은 식물학상 명칭 Radix Salvia Miltiorrhizae로서도 알려져 있으며, 중국 내에서 가장 통상적으로 사용되는 전통적인 중국 약제(TCM) 중 하나이다. 이는 주로 두 가지 카테고리의 화학 성분, 즉 수용성 및 비수용성 화학 성분들로 이루어져 있다. 20세기 초로 거슬러 올라가, 이들 성분들에 대한 주요 연구는 탄시논(tanshinone)으로 대표되는 비수용성 성분들에 집중되어 왔으며, 수 세기의 노력 후에 큰 성공을 이루었다. 1980년대 초에 이르러서야, 많은 연구 후에, 과학자들은 단삼의 수용성 성분들에 대하여 연구하였고, 수용성 성분 중 하나인 단삼수(Danshensu)의 구조에 대하여 처음으로 보고하였다. 그 후, 수십 종의 수용성 성분들이 명확한 화학 구조로 차례로 발견되었다. 후속적으로, 단삼의 수용성 성분들 내 활성 성분 중, 가장 효율적인 것이 페놀릭 액시드 화합물, 예컨대 살비아노익 액시드(salvianoic acid) A(1), B(2), C(3), D(4), E(5), F(8), G(9), H(11), I(12), J(13), 로스마리닉 액시드(rosmarinic acid)(6), 알카닉 액시드(alkannic acid)(7), 이소살비아노익 액시드(isosalvianoci acid) C(10), 로스마리닉 액시드의 글루코사이드(14) 등인 것으로 입증되었다 (Lain-Niang Li, J. Chinese Pharmaceutical Sciences 1997, 6, 57-64). 약리학적으로, 이들 살비아놀릭 액시드 화합물의 다양한 활성인 이미 보고된 바 있다. 예를 들면, 살비아놀릭 액시드 A는 재관류손상(ischemic reperfusion: I/R)에 의해 야기되는 심장 근육 세포에 대하여 상당한 보호 효과를 가지며, 토탈페놀릭 액시드는 I/R에 의해 야기되는 강한 항-부정맥(anti-arrhythimia) 효과를 가지며; 살비아놀릭 액시드 A, B 및 토탈페놀릭 액시드는 뇌 조직 내에서 MDA 함량을 낮춤으로써 래트 내에서 I/R에 의해 야기되는 뇌 손상에 대하여 현저한 보호 효과를 보이며; 살비아놀릭 액시드의 보다 많은 효과는 다음과 같다: 항-혈전(anti-thrombus) 효과, 간 및 신장에 대한 보호 효과, 항산화 및 지질 과 산화 억제, 푸퍼옥사이드(puperoxide) 음이온 및 자유 라디칼 스캐빈징 등. (Du Guanhua et al, Basic medical science and clinics, 2000, 20(5):10~14).
현재로서, 대단히 많은 살비아놀릭 액시드 추출 방법이 보고되었으나, 이들 중 대부분은 수지 컬럼 통과 후 물에 의한 추출에 주로 초점을 맞추고 있다. 예컨대, Takashi Tanaka et al. 은 살비아놀레이트의 추출 방법을 개시하였다 (Chemical Pharmaceutical Bulletin, 1989, 37(2), 340~344). 또한, Koji Hase et al(Panata Medica, 1997, 63, 22~26), Xu Yaming et al(중국 특허 CN1247855A, 200. 3. 공표), Lie Ping et al(중국 특허 제 0114228.2. 2001. 9.1 출원)과 같이 단삼으로부터 페놀성 화합물을 추출하기 위한 유사한 방법을 채용한 많은 과학자들이 있어 왔다. 그러나, 상기 추출 방법 모두는 산업화에 있어 공통적인 문제, 즉 다량의 물이 농축되어야 하는 문제점을 가지고 있다. 이러한 불안정성으로 인하여, 토탈 살비아놀릭 액시드 물 달임(decoction) 농축 온도는 50℃ 내지 60℃ 사이어야 하며, 이는 따라서 테크닉 및 비용 증가에 있어서 모두 어려움을 초래할 것이다. 한편, 지속되는 열 공정은 비록 50℃ 내지 60℃ 사이일지라도 또한 불안정성을 포함하는 일련의 심각한 문제를 초래할 것이며, 따라서 품질 및 치유 효과에 영향을 미칠 것이다. 결국, 이들 모든 문제는 산업화를 거의 불가능하게 한다. 이미 존재하는 방법의 또 다른 문제점은 일반적으로 2~3%인 낮은 수율이 산업에 있어서의 적용을 제한한다는 점이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 상기 종래기술의 문제점을 해결하고 토탈 페놀릭 액시드를 고수율, 저비용, 우수한 질, 및 산업에 적용되는 편리성을 가지고 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
바람직한 양태에 대한 상세한 설명
본 발명의 토탈 페놀릭 액시드의 제조 방법은 단삼을 고온의 물로 달이는 단계; 달인 즙을 폴리아미드 컬럼 및 매크로다공성 흡착 수지를 이용하여 분리하는 단계로 주로 이루어진다.
상기 토탈 페놀릭 액시드는 하기 절차에 의하여 얻어질 수 있다:
(a) 불순물을 제거한 후, 단삼을 작은 조각으로 절단하거나 조 분말로 분쇄하고, 고온의 물로 달인다. 달인 즙을 그 pH를 산성으로 조절 한 후 여과한다.
(b) 상기 달인 즙을 폴리아미드 컬럼 상에 적용하고, 상기 컬럼을 물로 세척하여 중성 조건으로 한다. 상기 컬럼을 약 염기성 수용액으로 용리하고, 용리액을 수집한다.
(c) 단계 (b)의 염기성 용리액을 산성화한 후, 상기 용리액을 매크로다공성 흡착 수지 컬럼에 가한다. 처음에, 컬럼을 물로 세척하여 중성으로 한 다음, 컬럼을 저급 알코올 무수물 또는 수화물로 용리한다. 그 후, 용리액을 수집한다.
(d) 상기 용리액을 감압하에 에탄올이 없을 때까지 농축하고, 건조하여 토탈 살비아놀릭 액시드를 얻는다.
단계 (a)에서, 단삼을 고온의 물로 2 내지 4회, 각각 0.5 내지 2 시간 동안 추출하고, 추출 온도는 60~100℃, 바람직하게는 90~100℃이며; 각각의 추출 공정 후 추출 용액을 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게 조합하여 추가로 처리하고; pH를 4 미만, 바람직하게는 2 이하로 산으로 조정한다.
단계 (b)에서, 약 염기성 수용액의 농도는 바람직하게 0.01~2%, 가장 바람직하게는 0.08~0.5%이고, 통상적인 폴리아미드, 예컨대 폴리카프로락탐(나일론-6)을 사용한다.
단계 (c)에서, 통상적인 매크로다공성 흡착제 수지, 예컨대 스티렌 타입 흡착 수지를 사용하고; 약 염기성 분획의 pH를 산으로 4 이하, 바람직하게 2 이하로 조정하고; 저급 에탄올 내 탄소원자의 수는 1 내지 5, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등 이고; 용리 농도는 40~95%, 바람직하게는 60~95%이다. 그러나, 대규모 산업적 생산에서의 안전성, 비용 절감 및 공정 단순화의 견지에서, 95% 에탄올로 용리하는 것이 목적 달성을 위한 최상의 선택이다.
단계 (d)에서, 필요하면, 상기 농축물을 예컨대 동결건조에 의하여 건조하고, 마이크로다공성 여과 막으로 여과한다.
본 발명의 방법에 의해 얻어진 토탈페놀릭 액시드는 임의 유형의 제약학적으로 허용가능한 제형으로 제제화될 수 있고, 또한 기타 약제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 방법에 의하여 제조된 단삼의 토탈 페놀릭 액시드가 제공된다.
본 발명의 단삼의 토탈 페놀릭 액시드 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명은 다음의 이점을 가진다:
1. 산업화의 용이함. 종래 기술에서는, 공정 중 다량의 물이 농축되어야 하며, 이는 산업화에서의 어려움을 초래한다. 이러한 결점이 가열 및 감압 없이 다량의 물이 놀랍게 제거되는 본 발명에서 극복된다. 결과적으로, 공정 및 조건이 에너지 소비 및 환경 오염 없이 최적화된다. 따라서, 테크닉 또는 환경 보호에 대한 이점으로, 산업화가 용이하다.
2. 활성 성분 손실 감소. 본 발명은 종래 기술에서 알코올로의 침전에 의하여 야기되는 활성 성분의 손실을 효율적으로 피할 수 있으며, 또한 다량의 물을 농 축시킴에 있어 토탈 페놀릭 액시드의 불안정성을 방지한다. 이는 공정 중 활성 성분의 손실 및 분해를 효율적으로 피하여, 최종 제품의 안정성을 보증한다.
3. 고수율. 종래 기술에서 제조되는 제품의 수율(즉, 건조된 토탈페놀릭 액시드 파우더)은 조 허브 약제를 기준으로 하여 2~3%에 불과한 반면, 본 발명의 방법을 사용하면, 수율은 4%보다 크며 이는 종래 기술에서보다 명백히 나은 것이다. 또한, 높은 품질의 최종 제품 내 토탈 페놀릭 액시드 함량은 80% 이상이며, 불순물이 적다.
4. 저비용. 본 발명의 방법에서는, 가열 및 감압없이, 다량의 물이 농축되고 제거되어, 효율적으로 에너지 소비 및 비용을 절감한다. 또한, 본 발명에 의한 토탈 페놀릭 액시드의 수율은 보다 높으며, 최종 제품 내 함량은 종래기술에서와 근접하거나 그보다 높다; 즉, 동등하거나 보다 나은 품질의 보다 많은 제품이 동일한 양의 조 허브 약제로부터 제조된다. 저비용은 산업화뿐아니라 환자의 경제적 상황에도 유리하게 작용하여, 따라서 큰 사회적 이점을 가져온다.
5. 동물에 대한 연구는 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 토탈 페놀릭 액시드의 우수한 효과를 보인다.
래트 내에서 뇌동맥 허혈(cerebral artery ischemia)에 대한 토탈 페놀릭 액시드의 보호 효과
1. 재료 및 방법
1) 동물: 수컷 위스터(Wister) 래트, 200~220g (증명서 번호 SCXK(베이징) 2002-003)을 베이징 의과 대학의 동물 센터로부터 얻었다.
2) 시약: Shenyang 시약 제조 공장, 라이오닝, 중국, 로부터 구입한 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate), 배치 넘버 920401.
베이징 화학 제조 공장으로부터 구입한 레드 테트라졸린(TTC), 배치 넘버 810911.
3) 장치: 베이징 의학 전자 기구 제조 공장으로부터 구입한 고진동 전기 나이프.
상하이 의료 광학 장치 제조 공장으로부터 구입한 SXP-1B 작동 현미경
4) 테스트 제제: 본 발명의 방법에 따라 티안진 타슬리 모던 TCM 연구소에 의하여 제조된 토탈 페놀릭 액시드; 및
중국 특허 출원 제 01142288.2 호(출원일자: 2001. 9)의 방법에 따라 중국 의학 아카데미, Materia Medica 연구소에 의하여 제조된 토탈 살비아놀릭 액시드.
대조 약품으로서 Ya an Sanjiu pharmaceutical Co. Ltd. 로부터 구입한 Xiangdan 주사액, 배치 넘버 010901.
5) 테스트 제제의 제제화 방법 및 투여 경로: 토탈 페놀릭 액시드 및 Xiangdan 주사액을 생리 식염, 토탈 페놀릭 액시드의 경우 10mg/kg 및 20mg/kg으로, Xiangdan 주사액의 경우 1ml/kg(1g/kg과 동량)으로 원하는 농도로 희석하였다.
6) 군: 모든 래트를 무작위로 하기 군으로 나누었다: 허위 조작 대조군, 허혈 대조군, 토탈 페놀릭 액시드(Materia Medica 연구소) 10mg/kg 및 20mg/kg 군, 토탈 페놀릭 액시드(타슬리) 10mg/kg 및 20mg/kg 군.
2. 방법
1) 래트 내에서 뇌동맥 폐색(전기 응고) 허혈: 래트를 트리클로로아세트 알데하이드 350mg/kg 체중을 복막내(intraperitoneal) 주입에 의하여 마취시키고, 좌측 포지션으로 보드 상에 고정시켰다. 작동 현미경하에, 피부를 외이도(external auditory meatus)와 안각(canthus) 사이에 미드라인을 경유하여 오픈되도록 절개하였다. 광대뼈 골격을 노출시키고, 정형외과적 롱게르(rongeur)를 이용하여 완전히 제거하였다. 두개골을 따라 근막(fasia)을 집고, 측두 구멍(tempora fossa)을 노출시켰다. 비늘 사이에서, 골격과 하악(mandible)을 리트랙터를 이용하여 받치고, 두개골 바닥에서 두개골 창을 열어 뇌 중동맥을 노출시켰다. 중동맥을 고진동 나이프로 끊어 혈류를 폐색하고, 뇌 국소 허혈 모델을 형성하였다. 30분 후, 래트에 설하 정맥을 통하여 투여하고, 공급을 위하여 케이지로 되돌렸다. 실온을 24~25℃ 사이에서 엄격히 유지하였다.
2) 뇌 경색 부피 측정: 뇌 중동맥 폐색 24시간 후, 래트 목을 베고, 뇌를 꺼냈다. 전체 뇌를 표준 식염으로 채운 비이커 내에서 냉장고에서 10분 동안 4℃에서 유지한 다음, 후각(olfactory) 벌브, 소뇌(cerebellum) 및 로우 세트 뇌간(low-set brain stem)을 제거하였다. 두정면(coronal plane)을 따라, 뇌를 5 슬라이스로 자르고, 1.5ml의 4% TTC 및 0.1ml의 1mol/L 디포타슘 하이드로겐 포스페이트를 함유하는 염색 용액 5ml 내로 투입하고, 수욕 내에서 37℃에서 30분 동안 차광 배양하였다. 뇌의 슬라이스를 꺼내고 고화를 위해 10% 포르말린 내로 투입하였다. 그 결과, 정상 뇌 조직은 로즈 핑크이고, 허혈 조직은 백색이다. 무게 면적측정을 이용하여 경색 영역을 측정하고, 전체 뇌 반구에 대한 경색 영역의 백분율을 추가로 계산하였다.
3) 뇌 내에 물 함량의 측정: 뇌 중동맥 폐색 24시간 후, 래트를 희생시키고, 전체 뇌를 꺼냈다. 그 후, 후각 벌브, 소뇌 및 로우세트 뇌간을 제거하고, 뇌의 무게를 측정하였다 (뇌 습윤 중량으로 간주하였다). 그 후, 뇌를 오븐 내에서 105℃에서 그 중량이 일정할때까지(약 48 시간) 건조하고, 다시 무게를 측정하였다 (뇌 건조 중량으로 간주). 뇌 내 물의 최종 함량을 하기 식에 의해 계산하였다:
뇌 내 물 함량 = (뇌 습윤 중량 - 뇌 건조 중량)/뇌 습윤 중량 x 100%
3. 결과
래트 내에서 뇌 중동맥 응고 허혈에 대한 토탈 페놀릭 액시드의 보호 효과
군 투여량
mg/kg		 동물 수 경색 부피(%) 물 함량(%)
허위 조작 대조군 12 0 79.4586±0.3402**
허혈 대조군 10 7.0194±4.389 80.4487±0.8614
Xiangdan 주사액 1 12 0.7553±2.2188** 79.4364±0.5061*8
토탈 페놀릭 액시드
(Materia Medica 연구소)		 10 12 3.2919±3.205# 79.4723±0.5475**
토탈 페놀릭 액시드
(Materia Medica 연구소)		 20 12 1.5156±2.7602* 79.4806±0.6819*
토탈 페놀릭 액시드
(타슬리)		 10 10 2.8170±3.2621# 79.4529±0.7693*
토탈 페놀릭 액시드
(타슬리)		 20 10 1.5328±3.2575* 79.5914±0.5843*

주: (1) **P<0.01, *P<0.05, 2-면 테스트, 허혈 대조군과 비교
#P<0.05, 1-면 테스트, 허혈 대조군과 비교
(2) 대조군으로서 1ml/kg Xiangdan 주사액은 조 허브 약품 1g/kg과 동등함;
10mg/kg 토탈페놀릭 액시드(타슬리)는 조 허브 약품 0.25g/kg (수율4%로 계산됨)와 동등함;
20mg/kg 토탈페놀릭 액시드(타슬리)는 조 허브 약품 0.5g/kg (수율 4%로 계산됨)와 동등함.
4. 결론
중뇌 동맥 내 응고법을 이용하여 래트 내에서 뇌 허혈을 달성함으로써, 타슬리 및 Materia Medica 연구소에 의하여 각각 제조된 토탈 페놀릭 액시드의 뇌동맥 허혈에 대한 보호 효과를 관찰하였다. 결과는 정맥내 투여 30분 후, 두가지 종류의 페놀릭 액시드 10mg/kg 및 20mg/kg 모두 허혈에 의해 야기되는 뇌부종(cerebral edema) 및 뇌경색(cerebral infarction)을 현저히 경감시킬 수 있었음을 보인다. 또한, 상기 두가지 종류의 페놀릭 액시드는 동일한 투여량으로 투여되었을 때 동일한 효과를 가졌다. 상기 모든 연구는 두가지 페놀릭 액시드가 동일한 항-뇌 허혈 효과를 가짐을 보인다
본 발명의 토탈 페놀릭 액시드를 정제, 캡슐, 그래뉼, 경구액, 서방형 제제, 조절 방출 제제, 겔, 연고, 고약, 크림, 죄약, 주사약, 분말, 패치, 점적약 및 현탁액을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 토탈 페놀릭 액시드는 심장혈관(cardiovascular) 및 뇌혈관(cerebrovascular) 질환, 신장증(nephrosis), 간장애(hepatopathy), 폐렴 (pneumonia), 폐-심장(pneumocardial) 질환, 췌장염(pancreatitis), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 자궁경부 증후군(cervical syndrome), 안저부 혈관 질환(ocular fundus vascular disease), 안저부 신경 질환(ocular fundus neuro-disease), 편두통(migrain), 만성 위염(chronic gastritis), 현기증(dizziness), 정형외과학 질환(orthopedics disease), 고산병증(mountain sickness), 및 노인성 치매(senile dementia)를 포함하는 질병의 치료를 위하여 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 예시 목적으로만 제공되는 것이며 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
비교예
중국 특허출원 제 01142288.2 (2001년 9월 출원)에 따라 토탈 페놀릭 액시드를 제조하였다.
단삼 허브 5Kg을 조 분말로 그라인딩하고, 탈이온수를 첨가하여 3회 100℃에서 추출하였다; 특히, 제1 첨가된 물 30L로 1시간 추출하고, 제2 및 제3회 첨가된 물 각각 15L로 0.5 시간 동안 추출하였다. 상기 추출액을 감압하에 50℃에서 5L로 농축시키고 냉각하였다. 상기 농축액에 14L의 95% 에탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 방치시키고 여과하였다. 감압하에, 에탄올을 50℃에서 회수하였다. 얻어진 농축액을 RA 매크로다공성 흡착 수지(주로 스티렌 및 크리소페닌(chrysophenine)을 함유, 건조 수지 중량은 2kg) 상에 가하였다. 상기 수지를 탈이온수로 상기 용리액이 명백한 α-나프톨 반응을 보이지 않을 때까지 세척한 다음, 50% 에탄올로 용리액이 첨가된 철 세스퀴클로라이드 포타슘 페리시아나이드(iron sesquichloride potassium ferricyanide)와 명백한 페놀 히드록실 반응을 보이지 않을 때까지 용리하였다. 상기 분획을 50℃에서 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 냉장고에서 밤새 방치하고, 여과하여 토탈 살비아놀릭 액시드 추출물을 얻었다. 상기 추출액의 pH를 2% 소듐 히드록사이드로 6.5로 조정하고, 상기 추출액을 동결건조하여 114g의 토탈 페놀릭 액시드를 얻었다. 조 약품 내 최종 제품의 수율은 2.3%였다. 분석은 최종 제품내 토탈 페놀릭 액시드 함량이 83.72%에 달하며, 살비아놀릭 액시드 B는 54.41%의 양이었음을 보였다.
토탈 살비아놀릭 액시드 및 살비아놀릭 액시드 B를 중국 특허출원 제 01142288.3(2001년 9월 출원)의 방법에 따라 분석하였다.
(1) 살비아놀릭 액시드 B: 288nm에서 HPLC에 의해 분석. 살비아놀릭 액시드 B CRS는 Tianjin Tasly Group, Modern TCM Institute에서 98.0% 순도로 제조되었다.
(2) 토탈 살비아놀릭 액시드: 함량= F(A-B)+B
여기서, A는 자외선 분광광도계에 의하여 CRS로서 살비아놀릭 액시드 B를 이용하여 계산된 토탈 살비아놀릭 액시드의 함량이고;
B는 HPLC에 의한 살비아놀릭 액시드의 함량이고;
F는 보정 팩터 0.626이다.
실시예 1
5Kg의 단삼 허브를 조 분말로 그라인딩하고, 탈이온수로 약간의 비등 상태에서 100℃에서 3회 추출하였다; 구체적으로, 제1회 첨가된 물(x 5.5배)로 1시간 추 출하고, 제2회 및 제3회 첨가된 물(x 3배)로 각각 0.5 시간 동안 추출하였다. 상기 추출액을 결합하고, 그 pH를 10% 염산으로 2.0으로 조정하였다. 상기 추출액을 여과하고, 여과액을 폴리아미드 컬럼(건조 수지 양은 조 허브의 것의 2/3) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 탈이온수(x 5 배)로 세척하고, 세척액을 폐기하였다. 다음, 상기 컬럼을 0.1% 소듐 바이카보네이트 수용액의 5 컬럼 부피로 용리시켰다. 상기 분획을 수집하고, 10% 염산으로 pH 2.0으로 조정하고, D101 매크로다공성 수지 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 탈이온수로 세척하여 중성 조건으로 하고, 상기 세척액을 폐기하였다. 다음, 상기 컬럼을 95% 에탄올로 용리시키고, 용리되었을 때 착색된 벨트를 수집하였다. 상기 분획을 감압하에 농축시켜 완전히 건조하였다. 상기 농축액을 물로 용해시켰다. 상기 혼합물을 밤새 냉장고에서 방치시키고, 0.3㎛ 혼합 셀룰로오스 마이크로다공성 막에 의하여 여과하여 토탈 살비아놀릭 액시드 추출 용액을 얻었다. 토탈 페놀릭 액시드를 2% 소듐 하이드록사이드로 pH 6.0으로 조절한 직후, 동결 건조하여 토탈 살비아놀릭 액시드의 동결 건조된 분말 221g을 얻었다. 최종 제품의 수율은 조 허브의 양을 기준으로 하여 4.4%였다. 중국 특허출원 제 01142288.2 (2001년 9월 출원)의 방법에 따른 분석은 토탈 페놀릭 액시드가 83.94%에 달하고, 살비아놀릭 액시드 B가 최종 제품 내에 53.73%임을 보인다.
실시예 2
5Kg의 단삼 허브를 조 분말로 그라인딩하고, 탈이온수로 80℃에서 3회 추출 하였다; 구체적으로, 제1회 첨가된 물(x 5.5배)로 2시간 추출하고, 제2회 및 제3회 첨가된 물(x 3배)로 각각 1 시간 동안 추출하였다. 상기 추출액을 결합하고, 그 pH를 5% 황산으로 1로 조정하였다. 상기 추출액을 여과하고, 여과액을 폴리아미드 컬럼(건조 수지 양은 조 허브의 것의 2/3) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 탈이온수(x 5 배)로 세척하고, 세척액을 폐기하였다. 다음, 상기 컬럼을 0.2% 소듐 바이카보네이트 수용액의 4 컬럼 부피로 용리시켰다. 상기 분획을 수집하고, 5% 황산으로 pH 1로 조정하고, AB-8 매크로다공성 수지 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 탈이온수로 세척하여 중성 조건으로 하고, 상기 세척액을 폐기하였다. 다음, 상기 컬럼을 60% 에탄올로 용리시키고, 용리되었을 때 착색된 벨트를 수집하였다. 상기 분획을 감압하에 에탄올 냄새가 나지 않을 때까지 농축시켰다. 상기 혼합물을 밤새 냉장고에서 방치시키고, 0.3㎛ 혼합 셀룰로오스 마이크로다공성 막에 의하여 여과하여 토탈 살비아놀릭 액시드 추출 용액을 얻었다. 토탈 페놀릭 액시드를 2% 소듐 하이드록사이드로 pH 6.0으로 조절한 직후, 동결 건조하여 토탈 살비아놀릭 액시드의 동결 건조된 분말 227g을 얻었다. 최종 제품의 수율은 조 허브의 양을 기준으로 하여 4.5%였다. 중국 특허출원 제 01142288.2 (2001년 9월 출원)의 방법에 따른 분석은 토탈 페놀릭 액시드가 83.15%에 달하고, 살비아놀릭 액시드 B가 최종 제품 내에 54.03%임을 보인다.
실시예 3
5Kg의 단삼 허브를 조 분말로 그라인딩하고, 탈이온수로 약간의 비등 상태에서 100℃에서 3회 추출하였다; 구체적으로, 제1회 첨가된 물(x 5.5배)로 1시간 추 출하고, 제2회 및 제3회 첨가된 물(x 3배)로 각각 0.5 시간 동안 추출하였다. 상기 추출액을 결합하고, 그 pH를 10% 염산으로 2.0으로 조정하였다. 상기 추출액을 여과하고, 여과액을 폴리아미드 컬럼(건조 수지 양은 조 허브의 것의 2/3) 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 탈이온수(x 5 배)로 세척하고, 세척액을 폐기하였다. 다음, 상기 컬럼을 0.1% 소듐 바이카보네이트 수용액의 5 컬럼 부피로 용리시켰다. 상기 분획을 수집하고, 10% 염산으로 pH 2.0으로 조정하고, RA 매크로다공성 수지 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 탈이온수로 세척하여 중성 조건으로 하고, 상기 세척액을 폐기하였다. 다음, 상기 컬럼을 60% 메탄올로 용리시키고, 용리되었을 때 착색된 벨트를 수집하였다. 상기 분획을 감압하에 에탄올 냄새가 나지 않을 때까지 농축시켰다. 상기 혼합물을 밤새 냉장고에서 방치시키고, 0.3㎛ 혼합 셀룰로오스 마이크로다공성 막에 의하여 여과하여 토탈 살비아놀릭 액시드 추출 용액을 얻었다. 토탈 페놀릭 액시드를 2% 소듐 하이드록사이드로 pH 6.0으로 조절한 직후, 동결 건조하여 토탈 살비아놀릭 액시드의 동결 건조된 분말 224g을 얻었다. 최종 제품의 수율은 조 허브의 양을 기준으로 하여 4.5%였다. 중국 특허출원 제 01142288.2 (2001년 9월 출원)의 방법에 따른 분석은 토탈 페놀릭 액시드가 84.02%에 달하고, 살비아놀릭 액시드 B가 최종 제품 내에 54.17%임을 보인다.
실시예 4
토탈 살비아놀릭 액시드 캡슐의 포뮬러
토탈 살비아놀릭 액시드 240g
마이크로결정성 셀룰로오스 40g
탈컴 파우더 1.4%
폴리비돈의 3% 에탄올 용액 적절한 양
1000 캡슐을 제조하였다.
토탈 살비아놀릭 액시드와 마이크로결정성 셀룰로오스를 철저히 혼합하였다. 폴리비돈의 3% 에탄올 용액을 혼합물에 첨가하여 소프트한 스터프를 만들었다. 이를 18-메쉬 스크린 체를 통하여 체질하여 그래뉼을 제조하고, 60℃에서 30~45분간 건조하였다. 다음, 탈컴 파우더를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, No. 1 캡슐 쉘 내로 충진하여 각각 240mg을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
실시예 5
토탈 살비아놀릭 액시드 정제의 포뮬러
토탈 살비아놀릭 액시드 240g
마이크로결정성 셀룰로오스 40g
탈컴 파우더 1.4%
폴리비돈의 3% 에탄올 용액 적절한 양
1000 정제를 제조하였다.
토탈 살비아놀릭 액시드와 마이크로결정성 셀룰로로오스를 철저히 혼합하였다. 폴리비돈의 3% 에탄올 용액을 혼합물에 첨가하여 소프트한 스터프를 제조하였다. 이를 18-메쉬 스크린을 통하여 체질하여 그래뉼을 제조하고, 60℃에서 30~45분 동안 건조하였다. 다음, 탈컴 파우더를 첨가하고, 혼합물을 교반하고 정제화하였다.
실시예 6
토탈 살비아놀릭 액시드 그래뉼의 포뮬러
토탈 살비아놀릭 액시드 240g
마이크로결정성 셀룰로오스 40g
탈컴 파우더 1.4%
폴리비돈의 3% 에탄올 용액 적절한 양
500 봉지를 제조하였다.
토탈 살비아놀릭 액시드와 마이크로결정성 셀룰로오스를 철저히 혼합하였다. 폴리비돈의 3% 에탄올 용액을 혼합물에 가하여 소프트한 스터프로 만들었다. 이를 18-메쉬 스크린 체를 통하여 체질하여 그래뉼을 제조하고, 60℃에서 30~45분 동안 건조하고, 봉지 내로 충진시켰다.
실시예 7
주사용 토탈 살비아놀릭 액시드 파우더의 포뮬러
토탈 살비아놀릭 액시드 100g
만나이트 30g
안탈린 5g
증류수 5ml
상기 성분들을 잘 혼합하고, 동결건조하고, 1000 개의 바이얼 내로 충진시켰다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 단삼 토탈 페놀릭 액시드는 뇌혈관 및 심장혈관 질환 등을 예방 및 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 단계를 포함하는 토탈 살비아놀릭 액시드(salvianolic acid)의 제조 방법:
    a) 단삼(Danshen)을 물로 추출하여 단삼 추출물을 제조하고, 상기 추출물을 산성화하고 여과하는 단계;
    b) 상기 단삼 추출물을 폴리아미드 컬럼에 적용하고, 상기 폴리아미드 컬럼을 물로 세척하여 중성 조건으로 하고, 상기 세척액을 폐기하고, 소듐 바이카보네이트 수용액을 이용하여 상기 폴리아미드 컬럼으로부터 용리된 분획을 수집하는 단계; 및
    c) 상기 폴리아미드 컬럼으로부터 용리된 분획을 산성화한 후에 흡착 수지 컬럼에 적용하고, 상기 흡착 수지 컬럼을 물로 세척하여 중성 조건으로 하고, 상기 세척액을 폐기한 다음, 알코올 수화물 또는 무수물을 이용하여 상기 홉착 수지 컬럼으로부터 용리액을 수집하고, 농축시키고, 건조하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 a)에서 물에 의한 가열 추출을 각각 0.5~2 시간 동안 2~4 회 반복하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계 a)의 물에 의한 추출 온도가 60~100℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 a)의 물에 의한 추출 온도가 90~100℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 a)의 추출물을 산으로 pH 4 이하로 조정하고, 상기 단계 c)의 폴리아미드 컬럼으로부터 용리된 분획을 산으로 pH 4 이하로 산성화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계 a)의 추출물을 산으로 pH 2 이하로 산성화하고, 상기 단계 c)의 폴리아미드 컬럼으로부터 용리된 분획을 염산 또는 황산으로 pH 2 이하로 산성화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 0.01~2%의 소듐 바이카보네이트 수용액을 용리액으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 0.08~0.5%의 소듐 바이카보네이트 수용액을 용리액으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 단계 c)의 흡착 수지가 스티렌 타입인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 단계 c)에서 상기 컬럼을 저급 C1~C5 알코올 수화물 또는 무수물로 용리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 단계 c)에서 상기 컬럼을 농도 40~95%의 수성 에탄올로 용리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 저급 C1-C5 알코올 또는 수성 에탄올의 농도가 60~95%인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 수성 에탄올의 농도가 95%인 것을 특징으로 하는 방법.
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