JP4633572B2 - 糖尿病改善剤 - Google Patents
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Description
この構成によれば、糖尿病改善剤は、高血糖状態において発生しやすくなる蛋白質や脂質の過酸化による変性等の酸化ストレス傷害を抑える作用に優れているため、糖尿病及び糖尿病前状態の人の生理機能の適正化を図る効果に優れている。なお、前記高血糖状態とは、血糖値が医学的な正常範囲よりも高い状態を意味し、通常は空腹時血糖値が100mg/dLよりも高い状態を指す。
この構成によれば、糖尿病改善剤は、糖尿病及び糖尿病前状態の人の生理機能の適正化を図る効果に優れているため、それらの人々が糖尿病合併症を併発したり、悪化させたりするのを容易に抑えることができる。
実施形態の糖尿病改善剤(糖尿病改善薬)は、有効成分として冠元顆粒を含有している。この糖尿病改善剤は、有効成分としての冠元顆粒が高血糖状態における生理機能の適正化を図る薬理作用を有しているため、糖尿病患者における合併症の発症及び進展の抑制を図るようになっている。さらに、この糖尿病改善剤は、糖尿病と疑われる人(いわゆる糖尿病予備軍の人)の健康状態の改善を図ることもできるようになっている。前記有効成分が及ぼす薬理作用は、冠元顆粒の構成生薬である丹参、芍薬及び香附子が主に担っており、丹参及び芍薬が重要であり、丹参が特に重要である。
・ 実施形態の糖尿病改善剤は、冠元顆粒を有効成分として含有している。この糖尿病改善剤は、有効成分としての冠元顆粒が、高血糖状態における血中総蛋白濃度や血中アルブミン濃度の低下を抑える作用を有するとともに血糖値を低下傾向にする作用を有しているため、糖尿病及び糖尿病前状態の人の生理機能の適正化を図ることができる。さらに、この糖尿病改善剤は、前記有効成分が高血糖状態において生成されやすくなる活性酸素を消去して蛋白質や脂質の過酸化による変性を抑えることから、活性酸素によって引き起こされる糖尿病合併症の発症及び進展を抑える効果に優れている。また、この糖尿病改善剤は、前記有効成分が細胞内グルコース濃度の上昇に伴って活性化されるポリオール経路の進行を抑制し、血管障害や神経障害等の糖尿病合併症の引き金となる細胞内へのソルビトールの蓄積を抑えるとともに、細胞内の浸透圧調節を正常化させて生理機能の適正化を図るべく作用する。よって、この糖尿病改善剤は、糖尿病及び糖尿病前状態の人の生理機能の適正化を図ることができるとともに、糖尿病合併症の発症及び進展を抑えることができる。
(冠元顆粒の調製)
本実験に用いた冠元顆粒の構成生薬及びその含有量は、2.25gの芍薬(Paeoniae Radix)、2.25gのセンキュウ(Cnidii Rhizoma)、2.25gの紅花(Carthami Flos)、1.125gの香附子(Cyperi Rhizoma)、1.125gの木香(Aucklandiae Radix)及び4.5gの丹参(Salviae Miltiorrhizae Radix)からなる。これらの構成生薬を調合したものに20倍量の水を加えて100℃、1時間熱水抽出した。次いで、ろ過後に減圧濃縮して溶媒を留去したところ、収率44%の冠元顆粒(冠元顆粒エキス)が得られた。
8週齢のウイスター系雄性ラット(体重180-220g)にストレプトゾトシン(STZ)50mg/kg体重を腹腔内投与することにより糖尿病モデルラットを作製した。STZ投与から10日後に採血し、一群につき11匹ずつ4群(コントロール群及び第1群〜第3群)にグループ分けをした。なお、各群に属するラットはそれぞれ血糖値と体重が概ね揃うようにグループ分けされた。次いで、第1群、第2群及び第3群の糖尿病モデルラットに対し、冠元顆粒をそれぞれ50mg/kg体重、100mg/kg体重及び200mg/kg体重の投与量となるように胃ゾンデで20日間、連日経口投与した。なおこのとき、前記冠元顆粒は蒸留水に溶解した状態で経口投与された。一方、コントロール群(Control Rat;図2〜4ではCと略記)には蒸留水のみを与えた。連日経口投与終了後、血液及び腎臓を採取、最終投与後尿を採取するとともに、下記評価項目1〜7を測定した。また、前記STZを投与していない正常ラット(Normal Rat;図2〜4ではNと略記)についても比較のため同評価項目を測定した。
連日経口投与前後のラットの体重を求め、連日経口投与後のラットの体重の増加量を算出した。連日経口投与後の腎臓重量(ウェット状態)を測定した。さらに、前記最終投与後に採取した尿量の平均値を求めた。結果を表1に示す。
採取した血液から血清を分離した後、該血清中の血糖値、総蛋白濃度、アルブミン濃度、尿素窒素量及びクレアチニンレベルを測定した。これら血清成分の測定は、いずれも市販キットであるグルコースCII−テストワコー、A/G B−テストワコー(和光純薬工業製)、BUNカイノス及びCRE−ENカイノス(カイノス製)を用いた比色法にて測定した。結果を図2(a)〜(c)及び表2に示す。
採取した血液から血清を分離した後、該血清を蒸留水で10倍希釈し、その1mLに0.75mLのシュウ酸(oxalic acid)を加え、100℃で270分間加熱後、40%トリクロロ酢酸を加えて混和後、3,000rpmで20分間遠心分離した。遠心分離後の上清1mLに0.25mLのチオバルビツール酸を加え、37℃で30分間反応後、443nmにおける吸光度を測定し、糖化蛋白量に換算した。結果を図3(a)に示す。図3(a)より、血清中の糖化蛋白量は糖尿病モデルラットで有意に上昇し、冠元顆粒投与群では濃度依存的に低下するとともに高濃度では有意な低下が認められた。
血清150mL、0.05N塩酸1.5mL、0.67%チオバルビツール酸0.5mLを95℃で30分間反応させることにより、過酸化脂質量の指標としてのマロンジアルデヒド(MDA)構造を有するチオバルビツール酸反応物(TBA−RS)を生成させた。反応停止後に15%メタノール含有ブタノールを2mL加え、3,000rpmで10分間遠心分離後、535nmにおける吸光度を測定し、MDA量に換算した。結果を図3(b)に示す。図3(b)より、血清中の過酸化脂質量は糖尿病モデルラットで有意に上昇し、冠元顆粒投与群では濃度依存的に低下するとともに高濃度では有意な低下が認められた。
反応液(0.125μM ethylenediamine-N,N,N’,N’-tetraacetic acid (EDTA)、62μM nitro blue tetrazolium (NBT)、98μM nicotinamide adenine dinucleotide reduced form (NADH) をpH7.4の50mMリン酸緩衝液に溶かしたもの)200μLに、血清25μLと、33μMフェナジンメトサルフェート(phenazine methosulfate;PMS)含有50μMリン酸緩衝液25μLとを加え、5分間インキュベーション後、540nmにおける吸光度を測定した。結果を図3(c)に示す。図3(c)より、血清中のスーパーオキシドラジカル量は糖尿病モデルラットで有意に上昇し、冠元顆粒投与群では濃度依存的に低下するとともに高濃度では有意な低下が認められた。
腎臓の10%ホモジネートをそれぞれ10倍、100倍及び1000倍に希釈し、それぞれに緩衝液(65mM KH2PO4、35mM 四ホウ酸Na、0.5mM EDTA・2Na)0.2mL、0.5mMキサンチン溶液0.2mL、10mMヒドロキシルアミン0.1mLを加え、さらに0.2mg/mLキサンチンオキシダーゼ0.2mLを加えて30分間反応させた。次に、発色液(N-1-naphthylethylenediamine, sulfanilic acid, acetic acid)を加え、室温で30分間反応後、550nmにおける吸光度を測定し、SOD活性に換算した。結果を図4(a)に示す。図4(a)より、腎組織中のSOD活性は糖尿病モデルラットのコントロール群で有意に低下した。また、冠元顆粒投与群では、前記コントロール群と比べてSOD活性が上昇するとともに、高濃度(第3群)では有意な上昇を示していた。
腎臓の7%ホモジネート1mLに0.457M水酸化ナトリウム(NaOH)0.5mLと0.293M硫酸亜鉛(ZnSO4)0.5mLとを加え、3,000rpmで15分間遠心分離した。上清0.05mLに、0.33Mトリス塩酸緩衝液を0.25mL、0.1MのEDTA・2Na・2H2Oを0.05mL、250mg/dLのNAD(nicotinamide adenine dinucleotide)を0.5mL、40U/mLのソルビトールデヒドロゲナーゼ(sorbitoldehydrogenase)を0.025mL加え、37℃で30分間反応させた。その後、蛍光強度(励起波長 365nm、蛍光波長 450nm)を測定し、ソルビトール含量に換算した。結果を図4(b)に示す。図4(b)より、腎組織中のソルビトール含量は糖尿病モデルラットで有意に上昇し、冠元顆粒投与群(第2群、第3群)では有意に低下した。
本実施例においてSTZにて誘導された糖尿病モデルラットは、1型糖尿病及び2型糖尿病の両方に対するモデル動物として汎用されている。このため、本実施例にて得られた結果は、1型及び2型糖尿病の両方に当てはめて考えることができる。
冠元顆粒、丹参、芍薬、センキュウ、紅花、木香、香附子のそれぞれについて、抗酸化活性(DPPHラジカル消去活性)、AGEs生成抑制活性、及びAAPH(2,2’-azobis(2-amidinopropane)-dihydrochloride)による蛋白質の酸化抑制活性をインビトロで測定した。
DPPH(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl)ラジカル消去活性の測定は、波多野らの方法(Hatano, T., Edamatsu. R., Hiramatsu, M. , Mori, A., Fujita, Y. Yasuhara,T:' Yoshida, T. and Okuda, T. : Effects of the interaction of taninnins with co-existing substances. VI. Effects of tannins and related polyphenols on superoxide anion radical, and on 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical. Chem. Pharm. Bull. 37, 2016-2021 (1989).)に従って測定した(540nmの吸光度)。このとき、試料としての冠元顆粒、丹参、芍薬、センキュウ、紅花、木香又は香附子を、それぞれ図5(a)〜(g)のグラフの横軸に示される濃度となるように添加した。試料を添加していないときの吸光度と、試料を各種濃度で添加したときの吸光度とによりラジカル消去活性を求めた。結果を図5(a)〜(g)のグラフに示すとともに、図5(a)〜(g)のグラフより導出されるラジカル消去活性の50%阻害濃度(IC50)を同図内に括弧書きにて示す。
10mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)、25mMグルコース及び25mMフルクトースを添加した高血糖状態の血清を模したリンゲル液に、試料としての冠元顆粒、丹参、芍薬、センキュウ、紅花、木香又は香附子を、それぞれ図6(a)〜(g)のグラフの横軸に示される濃度となるように添加し、37℃で2週間インキュベートした。そして、このリンゲル液中に生成されたAGEs量をVinsonとHowardの方法(Vinson,J.A.,Howard III,T.B. Inhibition of protein glycation and advanced glycation end products by ascorbic acid and other vitamins and nutrients. J.Nutr:Biochem.7:659-663(1996))に従って測定した。そして、試料を添加していないときのAGEs生成量と、試料を各種濃度で添加したときのAGEs生成量とによりAGEs生成阻害率を求めた。結果を図6(a)〜(g)のグラフに示すとともに、図6(a)〜(g)のグラフより導出されるAGEs生成活性の50%阻害濃度(IC50)を同図内に括弧書きにて示す。
糖尿病状態では、AAPHが蛋白質の酸化変性を促進させる作用を有し、この作用が合併症の発症及び進展に大きく関わっている。そこで、蛋白質として蛍光性のあるアロフィコシアニン(allophycocyanin)を用い、AAPHによるアロフィコシアニンの分解(変性)促進作用を冠元顆粒又はその構成生薬が抑えられるか否かについて検討した。なお、前記AAPHによるアロフィコシアニンの分解量は、Courderot-Masuyerらの方法(Courderot-Masuyer,C.,Dalloz,F.,Maupoil,V.Rochette,L.Antioxidant properties of aminoguanidine. Fundam.Clin.Pharmacol.13:535-540(1999))に従って測定した。
本実施例では、高血糖状態における酸化ストレスに及ぼす冠元顆粒の影響を、細胞レベルで検討した。
ブタ腎上皮細胞LLC−PK1(ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手)が2×104細胞/mLの濃度で懸濁された細胞懸濁液(DMEM/F−12培養液)200μLを96穴プレートに播種し、24時間予備培養した。その後、LLC−PK1細胞の培養液中に5mMグルコースを添加し、さらに24時間培養した。次いで、5mM又は30mMグルコースと、5μg/mL、10μg/mL又は50μg/mLの冠元顆粒とを添加して24時間培養した。そして、細胞生存率をMTT法(Mosmann,T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival :application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods 65,55-63,1983.)に従って測定した(540nmの吸光度)。結果を図9に示す。また、LLC−PK1細胞の形態学的検討は、該細胞が2×104細胞/mLの濃度で懸濁された細胞懸濁液を6穴プレートに2mL播種し、上記と同様の方法で培養し、顕微鏡下で撮影した。
活性酸素の1種であるNOの測定は、グリース法に基づいた亜硝酸塩(nitrite)の定量法を利用して行った。LLC−PK1細胞が2×104細胞/mLの濃度で懸濁された細胞懸濁液200μLを96穴プレートに播種し、24時間予備培養した。その後、LLC−PK1細胞の培養液中に5mMグルコース(Glc)を添加し、さらに24時間培養した。次いで、5mM又は30mMグルコースと、5μg/mL、10μg/mL又は50μg/mLの冠元顆粒とを添加して24時間培養した(以下、このときの培養液を培養液Aと記載する)。100μLの培養液Aにグリース試薬(0.1% N-(-1-naphtyl) ethylendiamine, 1% sulfanilamide, 2.5% H3PO4)を加え、室温で5分間インキュベーション後、マイクロプレートリーダーで540nmにおける吸光度を測定し、NO濃度に換算した。結果を図10(a)に示す。
反応液(0.125mM EDTA, 62μM NBT, 98μM NADH含有50mMリン酸緩衝液)に、前記培養液Aと33μMのPMSとを加え、5分間インキュベーション後、マイクロプレートリーダーで540nmにおける吸光度を測定した。結果を図10(b)に示す。
ジヒドロローダミン123(dihydrorhodamine 123)は、パーオキシナイトライトによる酸化反応によって濃度依存的にローダミン123(rhodamine 123)を生成させる。前記培養液Aに、6.25μMのジヒドロローダミン123を含有する緩衝液(pH 7.4, 125μM diethylenetriamine-N,N,N',N",N"- pentaacetic acid)を加え、37℃で5分間インキュベーションした。パーオキシナイトライト濃度は、ローダミン123の吸収波長である500nmにおける吸光度を測定した後に濃度換算した。結果を図11(a)に示す。
WangとJosephの方法(Wang,H. and Joseph,J.A.: Quantifying cellular oxidative stress by dichlorofluorescein assay using microplate reader. Free Radic. Biol. Med. 27,612-616,1999.)に従って細胞内の活性酸素量を定量することにより、細胞内における酸化ストレス状態を測定した。前記活性酸素量の定量は、安定な酸化変化を測定する方法であり、非蛍光物質であるDCFH−DA(2’,7’-Dichlorofluorescin diacetate)が活性酸素存在下で強い蛍光を示す蛍光物質DCF(2’,7’-Dichlorofluorescein)に変換されるという原理に基づく。
図8に模式的に示すように、高血糖状態に曝された細胞質内では、上述したように活性酸素(O2 −,H2O2,・OH等)が生成されやすくなっている。また、高血糖状態に曝された細胞内では、細胞質内でI−κBと結合して不活化状態で存在するNF−κBが、I−κBから解離して活性化されるとともに核内に移行し、iNOS遺伝子やCOX−2遺伝子等の炎症関連酵素遺伝子の転写を促進させる。iNOSは、マクロファージや血管平滑筋等に存在し、炎症反応等により活性化される。このiNOSは、前記細胞質内で発現してNOを生成させる反応を触媒し、その反応によって生成されたNOに前記活性酸素(スーパーオキシド)が反応してパーオキシナイトライト(ONOO−)を生成させる。パーオキシナイトライトはNOよりも高い活性を有する活性酸素であり、脂質や蛋白質の過酸化を引き起こす。また、前記COX−2は、炎症に関わるプロスタグランジンの生成に関与しており、多くの慢性疾患の病因となり得る。
本実験では、高血糖状態に曝したLLC−PK1細胞におけるiNOS及びCOX−2の発現をウェスタンブロッティングにより調べた。即ち、LLC−PK1細胞が懸濁された細胞懸濁液を10mLカルチャーディッシュに播種し、5mMグルコース含有培養液で24時間予備培養した。次いで、5mM又は30mMグルコースと、5μg/mL、10μg/mL又は50μg/mLの冠元顆粒とを添加して24時間培養した。
大塚製薬(株)より供与された自然発症糖尿病ラット(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty Rat;OLETFラット)を用いて、2型糖尿病に対する冠元顆粒の効果を検討した。なお、OLETFラットは、肥満を伴うインスリン非依存性糖尿病を呈し、本邦の糖尿病患者の90%以上を占める2型糖尿病のモデル動物である。また、腎症、神経障害等の合併症を引き起こすことも知られている。
・ 実施形態の糖尿病改善剤は冠元顆粒を有効成分として含有するものであったが、前記有効成分として丹参、芍薬及び香附子から選ばれる少なくとも1種の生薬の水抽出物(熱水抽出物)を含有するものであってもよい。このとき、糖尿病改善剤の有効成分は、丹参、芍薬及び香附子から選ばれる少なくとも1種を、その全重量の5〜30倍量、好ましくは10〜20倍量の水にて熱水抽出した後、抽出された熱水抽出液を濃縮及び乾燥することにより製造される。このように構成した場合でも、上記実施形態の糖尿病改善剤の場合と同様に、高血糖状態における生理機能の適正化を図ることが容易である。
・ 前記有効成分(冠元顆粒、丹参の水抽出物、芍薬の水抽出物又は香附子の水抽出物)を、パン、ケーキ、スナック菓子等の嗜好品、牛乳やヨーグルト等の乳製品、清涼飲料等の飲料品に含有させてもよい。
・ 高血糖状態における血中総蛋白濃度の低下を抑える作用を有することを特徴とする請求項1に記載の糖尿病改善剤。高血糖状態における血中アルブミン濃度の低下を抑える作用を有することを特徴とする請求項1に記載の糖尿病改善剤。高血糖状態における蛋白糖化反応を抑える作用を有することを特徴とする請求項1に記載の糖尿病改善剤。高血糖状態におけるポリオール経路の活性化を抑える作用を有することを特徴とする請求項1に記載の糖尿病改善剤。
Claims (3)
- 香附子の水抽出物を有効成分として含有する糖尿病改善剤。
- 丹参2.6〜6.8重量部、香附子0.6〜1.7重量部、木香0.6〜1.7重量部、紅花1.1〜3.4重量部、芍薬1.1〜3.4重量部、センキュウ1.1〜3.4重量部を構成生薬として配合された冠元顆粒を有効成分として含有し、
高血糖状態における酸化ストレス傷害を軽減させる最終糖化産物生成抑制剤として適用される糖尿病改善剤。 - 糖尿病合併症の発症及び進展を抑える作用を有することを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の糖尿病改善剤。
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