KR100982920B1 - 피부 손상의 치료를 위한 약제 제조용 피리딘 화합물의용도 - Google Patents

피부 손상의 치료를 위한 약제 제조용 피리딘 화합물의용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 [I] 의 피리딘 화합물:
Figure 112007032150811-pct00052
[식 중, R 은 하기 화학식을 갖는 치환된 피리딜기:
Figure 112007032150811-pct00053
R0 은 C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기이며, R1 및 R2 은 동일하거나 상이하며, C1 -6 알콕시기이며, X 는 화학식 =N- 의 기 또는 화학식
Figure 112007032150811-pct00054
의 기이며,
고리 A 는 치환기(들) 을 임의로 갖는 포화 또는 불포화 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기이며, 점선은 2중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다], 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의, 피부 손상 치료용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

피부 손상의 치료를 위한 약제 제조용 피리딘 화합물의 용도 {USE OF A PYRIDINE COMPOUND FOR THE PREPARATION OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF SKIN LESIONS}
본 발명은 상처 또는 피부 궤양과 같은 피부 손상의 치료에 유용한 약제 제조용 피리딘 화합물의 신규 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 진피 미세혈관 내피 세포-증식 촉진에 유용한 제제의 제조를 위한 피리딘 화합물의 신규 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 치료를 필요로 하는 포유류에 피리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 피부 손상 치료 방법을 제공한다.
다양한 요인이 상처, 욕창성 궤양 또는 열성 궤양과 같은 피부 손상을 초래할 수 있다. 환자의 상당한 고통을 초래하는 상기 피부 손상은, 특히 욕창성 궤양과 같은 만성 피부 손상의 사례에서 피부 손상을 치료하기 위해 흔히 장기간의 치료를 필요로 하기 때문에 약물경제학적으로 심각한 문제로도 실감되어 왔다.
피부 상처 회복은 일반적으로 (1) 염증 상, (2) 세포-증식 상 및 (3) 표피/진피 재구성 상을 포함하는 연속 사건을 통해 달성된다. 혈소판 분화 성장 인자 (PDGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF), 각질세포 성장 인자 (KGF), 간세포 성장 인자 (HGF) 등과 같은 다양한 인 자가 회복 과정에서 매우 복잡한 관계 하에서 작용하는 것으로 생각된다. 조직병리학적 측면에서는, 일시적 혈관형성은 피부 손상 회복 과정에서 필수적인 사건이다. 이에 관해, 상기 언급된 성장 인자 중, VEGF 가 혈관형성의 주요 촉진 인자이며 피부 손상 회복을 촉진한다 (American Journal of Pathology (2004): Vol.164(6), pp1935 -47, FASEB Journal (2004): Vol .18(11), pp1254 -66).
피부 손상의 치료를 위한 제제로서, 프로스타글란딘 E2 제제 (알프로스타딜 알파덱스), 디부티릴 cAMP 제제 (부클라데신 소듐), 수크로스/포비돈 요오디드 제제, 트레티노인 토코페릴 제제 등이 알려져 있다. 그러나, 이러한 제제는 만성 피부 궤양과 같은 만성 피부 손상의 치료에 항상 효과적이지는 않다.
최근에, 상기 언급된 성장 인자 중 하나인 bGFG 가 섬유아세포-, 혈관 내피 세포- 및 혈관 평활근 세포-증식 촉진 활성에 기초한, 그의 생리학적 활성 (혈관형성-촉진 활성) 에 기인하여 개발되었고 실제 사용에 도입되고 있다.
피부 손상 회복을 촉진하기 위한 제제로 사용될 수 있는 몇몇의 기타 약제가 있다. 예를 들어, 일부 문헌은 프로스타글란딘 I1 (PGI1) 유도체가 동물 모델에서 상처 회복 촉진 활성을 갖거나 (Japanese Journal of Pharmacology (1995): Vol.67 ( Suppl .I), p275 ( P 3 -116)), 발기 기능장애의 치료에 임상적으로 사용되는 실데나필과 같은 포스포디에스테라아제 5 억제제가, 세포내 cGMP 수준의 증가에 의해 매개되는 그의 혈관확장 활성에 기인하여 상처 회복을 촉진할 것으로 기대할 수 있다고 보고한다 (WO2002/015893). 그러나, 이러한 약물은 실제 사용에 도입되 고 있지 않다.
다른 한편으로는, 일부 문헌은 특정 종류의 화합물, 예를 들어 벤조퓨란 화합물 (US Pat No. 6716987) 또는 니코틴산 화합물 (US 특허 공개 번호 2003/0195233) 과 같은 산소-함유 헤테로시클릭 화합물이 상처 회복-촉진 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있다고 보고한다. 그러나, 상처 회복-촉진 효과에서 그의 작용 기전 또는 임상적 유용성이 여전히 입증되어야 한다.
한편, 본 발명의 활성 성분인 피리딘 화합물 (즉, 피리딜-치환 나프탈렌 화합물 및 피리딜-치환 이소퀴놀린 화합물)은 그의 PDE4-억제 활성에 의해 매개되는 기도 염증-억제 활성 및 기관지수축-억제 활성을 갖는 항-천식제로 알려져 있다 (EP748805, EP848000). 그러나 그의 피부 손상 회복-촉진 활성은 한번도 보고 된적이 없다.
발명의 개시
본 발명은 하기 화학식 [I] 의 피리딘 화합물:
Figure 112007032150811-pct00001
[식 중, R 은 하기 화학식을 갖는 치환된 피리딜기:
Figure 112007032150811-pct00002
R0 은 C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기이며, R1 및 R2 은 동일하거나 상이하며, C1 -6 알콕시기이며, X 는 화학식 =N- 의 기 또는 화학식
Figure 112007032150811-pct00003
의 기이며,
고리 A 는 치환기(들) 을 임의로 갖는 포화 또는 불포화 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기이며, 점선은 2중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다], 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의, 피부 손상 치료용 약제 제조를 위한, 또는 진피 미세혈관 내피 세포-증식 촉진용 제제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약제는 상처 (외상 상처, 수술후 상처 등), 욕창성 궤양, 만성 피부 궤양 (열성 궤양, 당뇨성 궤양, 다리 궤양을 포함하는 혈관 폐쇄성 궤양 등) 과 같은 피부 손상의 회복 촉진에 유용하다.
화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 피부 손상-회복 과정에서의 정확한 작용 기전은 아직도 확인되지 않았다. 동시에, 진피 미세혈관 내피 세포 증식에 대한, 그의 강력한 촉진 활성은 상기 피리딘 화합물에 의해 유도된 혈관 내피 세포-특이적 마이토젠 (mytogen) (VEGF) 의 증가된 발현 및 VEGF-유도된 세포 이동 및 증식 후, 표적 조직에서의 혈관형성의 촉진을 포함하는 반응 일련이 피부 손상-회복에서 중요한 역할을 한다는 가능한 가설에 이를 수 있지만, VEGF 에 의해 유도된 FGF 와 같은 기타 성장 인자가 상기 과정에 협동적으로 연루될 수 있다.
발명 수행의 최적의 양식
본 발명의 활성 성분으로서의 화합물 [I] 의 예는 R 이 하기 화학식의 기인 화합물을 포함한다:
Figure 112007032150811-pct00004
[고리 A 내의 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 (상기 헤테로시클릭기는 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있음) 로부터 선택되는 헤테로원자(들) 을 추가로 임의 포함하는 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기이다]. 상기 헤테로시클릭기는 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기 및 벤조티아지닐기 (상기 헤테로시클릭기는 부분적으로, 또는 완전히 수소화될 수 있음) 를 포함한다. 10-원 헤테로-비시클릭기는 하나 이상의 치환기(들)를 가질 수 있다. 상기 치환기는 히드록실기, 옥소기, 포화 또는 불포화 6-원 질소-함유 헤테로-모노시클릭기-치환된 C1 -6 알콕시기, 디(C1 -6 알킬)페닐기 및 포화 또는 불포화 6-원 질소-함유 헤테로-모노시클릭기로부터 선택되는 기(들)을 포함한다. 헤테로-비시클릭기 상의 치환기가 포화 또는 불포화 6-원 질소-함유 헤테로-모노시클릭기이거나 이를 포함하는 경우, 상기 헤테로시클릭기의 예는 피리딜기, 디히드로피리딜기, 피리미디닐기, 모르폴리노기, 피페리디닐기 등을 포함한다.
상기 언급된 치환 고리 A 중, 그들 고리 A 의 바람직한 예는 적어도 옥소기 및/또는 히드록실기에 의해 치환되는 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기를 포함한다. 상기 헤테로시클릭기의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure 112007032150811-pct00005
한편, 상기 헤테로-비시클릭기는 옥시기 및/또는 히드록실기 외에 상기에 예시된 바와 같은 치환기(들)을 추가로 가질 수 있다.
더욱 구체적으로는, 본 발명의 활성 성분으로서 화합물 [I] 의 예는 하기 화학식 [I-A] 또는 [I-B] 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112007032150811-pct00006
식 중, R11 은 하기 화학식의 기이다:
Figure 112007032150811-pct00007
고리 A 는 (i) 히드록실기 및 피리딜기로부터 선택되는 기로 임의 치환되는 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴놀릴기, (ii) 히드록시-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴놀릴기, (iii) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 헥사히드로-퀴놀릴기, (iv) 히드록실기, 모르폴리노-C1 -6 알콕시기, 피리딜-C1 -6 알콕시기, 피페리디닐-C1 -6 알콕시기 및 모르폴리노기로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환되는 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-이소퀴놀릴기, (v) 히드록실기, 디(C1-6 알킬)아미노페닐기, 피리딜기 및 피리미디닐기로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-프탈라지닐기, (vi) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴나졸리닐기, (vii) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴녹살리닐기 또는 (viii) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-나프틸리디닐기이며, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하며, C1 -6 알콕시기이다.
본 발명의 활성 성분으로서의 화합물 [I] 의 또 다른 구체적인 예는, R 이 2-옥소-1-치환된 피리딘-4-일기이며:
Figure 112007032150811-pct00008
X 가 하기 화학식의 기인 하기 화학식의 상기 화합물 [I] 을 포함한다:
Figure 112007032150811-pct00009
.
그 중, 더욱 구체적인 예는 R0 이 메톡시메틸기이며 R1 및 R2 가 에톡시기인 화합물을 포함한다.
상기 언급된 피리딘 화합물 [I] 중, 약리적으로 바람직한 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 [I-A] 또는 [I-B] 을 포함하며, 식 중, R11 은 하기의 2-치환된 피리딘-4-일기이며:
Figure 112007032150811-pct00010
R1 및 R2 는 동일하거나 상이하며 메톡시기 또는 에톡시기이다.
상기 언급된 화합물 중, 더욱 약리적으로 바람직한 화합물의 예는, R11 중 고리 A 가 (a) 히드록시-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴놀릴기, (b) 피리딜-치환 C1-6 알콕시기 및 모르폴리노-C1-6 알콕시기로부터 선택된 기에 의해 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-이소퀴놀릴기, (c) 피리딜기, 피리미디닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노페닐기로부터 선택된 기에 의해 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-프탈라지닐기 또는 (d) 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴나졸리닐기인 화합물 [I-A] 또는 [I-B] 를 포함한다.
그 중, 추가로 약리적으로 바람직한 화합물의 예는 고리 A 가 하기 화학식의 기인 화합물 [I-A] 또는 [I-B] 를 포함한다:
Figure 112007032150811-pct00011
그 중, 특히 약리적으로 바람직한 화합물의 예는 하기로 이루어진 기로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다: 2-(4-히드록시- 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌-1-일]피리딘; 4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌-1-일]-2-[1-옥소-1,2-디히드로-5-(2-모르폴리노에톡시)-이소퀴놀린-2-일]피리딘; 4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌-1-일]-2-[1-옥소-1,2-디히드로-5-(3-피리딜메톡시)-1-이소퀴놀린-2-일]피리딘; 4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-l-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-l(2H)-온-2-일]피리딘; 및 4-[(3S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일]-2-[1-옥소-5-(3-피리딜메톡시)-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]피리딘.
본 발명의 화합물 [I] 이 분자 내에 (예를 들어, 디히드로이소퀴놀린 부분 또는 고리 A 내에) 비대칭 탄소 원자(들)을 갖는 경우, 이는 그의 상기 비대칭 탄소 원자(들)에 기인한 그의 입체이성질체 형태 (부분입체이성질체, 광학 이성질체) 의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 입체이성질체 중 하나 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약제는 상처 (외상 상처, 수술 후 상처 등), 욕창성 궤양, 만성 피부 궤양 (열성 궤양, 당뇨성 궤양, 다리 궤양을 포함하는 혈관 폐쇄성 궤양 등) 과 같은 피부 손상의 회복의 촉진에 유용하다.
화학식 [I] 의 약학적으로 허용되는 염의 예는 히드로클로리드, 술페이트 또는 히드로브로미드와 같은 무기산염, 및 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 말레이트와 같은 유기산염을 포함한다.
화학식 [I] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, EP748805B1, EP848000B1 또는 US 특허 5342941 에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 손상 부위에 직접 또는 간접적으로 국부 투여될 수 있으며 그 용량은 피부 손상의 치료를 필요로 하는 대상/환자의 연령, 체중 및 상태, 또는 상기 피부 손상의 종류 또는 정도에 따라 변화할 수 있다. 예를 들어, 이는 보통 약 0.05 내지 100 mg/피부 손상, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/피부 손상의 범위에 있다. 투여 빈도는 필요에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 일일 1회 내지 4회, 바람직하게는 일일 1회 내지 2회 투여하는 것이 보통이다.
본 발명의 피부 손상 치료를 위한 약제는 진피 미세혈관 세포 증식에 대한 강력한 촉진 활성을 가짐에 따라 상처 (외상 상처, 수술 후 상처 등), 욕창성 궤양, 또는 만성 피부 궤양 (열성 궤양, 당뇨성 궤양, 다리 궤양을 포함하는 혈관 폐쇄성 궤양 등) 과 같은 피부 손상의 치료 (예를 들어, 회복의 촉진) 에 적용가능할 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 성분으로서 화합물 [I] 은 적어도 피부 손상의 치료를 위한 유효 용량의 범위 내에서 세포독성, 감광도 등과 같은 특정의 원치 않는 효과를 실질적으로 나타내지 않는 화합물을 포함한다. 상기 화합물을 포함하는 본 발명의 피부 손상 치료용 약제는 안전성의 측면에서 치료제로 유용할 수 있다.
활성 성분으로서 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 외에, 흡수 개선제 (penetration enhancer), pH-조절제, 방부제, 향신료, 분산제, 습윤제, 안정화제, 소독제, 현탁제 또는 계면활성제와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제(들) 하나 이상이 필요에 따라 본 발명의 약제에 혼입될 수 있다.
흡수 개선제의 예는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 및 스테아릴 알코올과 같은 20 개의 탄소 원자 또는 20 개 미만의 탄소 원자를 갖는 1가 알코올, 2-피롤리돈 및 1-메틸-2-피롤리돈 화합물과 같은 피롤리돈 화합물, 우레아 및 티오우레아와 같은 우레아 화합물, 알파-덱스트린과 같은 시클로덱스트린 화합물, 멘톨, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 칼슘 티오글리콜레이트, 리모넨 등을 포함한다. 상기 흡수 개선제의 혼입 양은 담체 베이스 또는 제제의 형태에 따라 변화할 수 있다. 상기는 흡수-개선 활성을 효과적으로 나타내는 관점에서 보통 0.1 w/w% 이상, 바람직하게는 0.3 w/w% 이상의 범위, 약물 부작용 억제의 관점에서 10 w/w% 이하, 바람직하게는 5 w/w% 이하의 범위에 있다.
pH-조절제는 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 및 아세트산, 숙신산 또는 말산과 같은 유기산 또는 그의 금속염일 수 있다. 상기 pH-조절제의 혼입 양은 담체 베이스 또는 제제의 형태에 따라 변화할 수 있다. 상기는 보통 목적 조성물의 pH 가 4 내지 8 의 범위 내인 범위에 있다.
방부제는 파라벤, 메틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올 등일 수 있다.
향신료는 멘톨, 장미 오일, 유칼립터스 오일, d-캄포 등일 수 있다.
분산제는 소듐 메타포스페이트, 포타슘 폴리포스페이트, 무수 실리스산일 수 있다.
습윤제는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 소듐 락테이트, 소듐 히알루로네이트 등일 수 있다.
안정화제는 소듐 술파이트, 토코페롤, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 시트르산 등일 수 있다.
현탁제는 분말형 트라가칸트, 분말형 아카시아, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스 등 일 수 있다.
계면활성제는 폴리옥시에틸렌수소화 카스터 오일, 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리옥실 스테아레이트 등일 수 있다.
본 발명의 피부 손상의 치료를 위한 약제는 연고, 크림, 로션, 도찰제, 습포제, 고약, 팻치, 젤, 용액 등의 형태로 손상/상처 부위로 직접 투여를 위한 국부 제제로 사용될 수 있다.
상기 언급된 연고 또는 크림을 위해, 유성 베이스 또는 에멀젼 베이스가 사용될 수 있다. 유성 베이스는 액체 파라핀, 백색 바셀린, 스쿠알렌, 스쿠알란, 플라스티베이스 등을 포함하는 C12 -32-탄화수소와 같은 탄화수소, 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올 등을 포함하는 1가 C12 -30-지방족 알코올과 같은 고급 알코올, 팔미트산 및 스테아르산을 포함하는 포화 또는 불포화 C6-32-지방산과 같은 고급 지방산, 라노린 및 카나우바 왁스를 포함하는 1가 C14 -32-지방족 알코올과의 지방산 에스테르, 스테아릴 스테아레이트, 미리스틸 팔미테이트와 같은 고급 지방산 에스테르, 글리세릴 모노라우레이트 또는 그의 수소화 유도체를 포함하는 글리세린과의 포화 또는 불포화 C10 -22-지방족 산의 에스테르, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 글리콜 화합물, 식물 오일 및 동물 오일일 수 있다.
에멀젼 베이스는 수중유 (oil in water) 베이스, 유중수 (water in oil) 베이스 또는 현탁액 베이스일 수 있다. 수중유 베이스의 예는 라놀린, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알코올, 바셀린, 실리콘 오일, 액체 파라핀, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 유성 성분을, 계면활성제의 존재 또는 부재 하에서 물로 유화 또는 분산시켜 제조된 베이스를 포함한다. 유중수 베이스의 예는 백색 바셀린, 액체 파라핀 등과 같은 유성 성분을, 계면활성제의 존재 또는 부재 중 물과 혼합한 후 혼합물을 유화 또는 분산시켜 제조된 베이스를 포함한다. 현탁액 베이스는 전분, 글리세린, 고 점도 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체 등과 같은 현탁제를 물과 혼합하여 제조되는 젤의 형태의 수성 베이스일 수 있다.
본 발명의 피부 손상 치료용 약제는, 예를 들어, 베이스를 위해 물질을 혼합, 유화 또는 현탁하고, 활성 성 및 기타 첨가제를 베이스와 블렌딩하고, 그들을 스크루 믹서와 같은 믹서에서 혼합하여 국부 제제를 제조하는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 피부 손상 치료를 위한 약제는 현탁액, 에멀젼 또는 용액-타입 로션의 어느 형태로나 사용될 수 있다. 현탁액 타입-로션을 위한 베이스의 예는 아카시아 및 트라가칸트를 포함하는 검, 메틸셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 화합물, 벤토나이트를 포함하는 점토 및 물과 같은 현탁제를 함유하는 혼합물을 포함한다. 에멀젼 타입-로션을 위한 베이스의 예는 스테아르산 및 올레산을 포함하는 지방산과 같은 오일 또는 세틸 알코올을 포함하는 고급 지방족 알코올 및 물을 포함하는 에멀젼을 포함한다. 용액 타입-로션을 위한 베이스의 예는 에틸 알코올, 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같은 알코올 및 물을 포함한다. 상기 로션은 베이스와 물을 혼합하고, 혼합물을 교반하고, 그에 활성 성분 및 적절한 첨가제를 혼합하고, 필요에 따라 상기 혼합물을 여과하여 제조될 수 있다.
도찰제를 위한 베이스의 예는 올리브 오일과 같은 식물 오일, 에틸 알코올 또는 이소프로필 알코올과 같은 알코올, 및 상기 오일과 물의 혼합물을 포함한다. 상기 도찰제는 활성 성분을 용해시키고, 필요에 따라 적절한 첨가제를 혼합물과 혼합시켜 제조될 수 있다.
습포제를 위한 베이스의 예는 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 수용성 중합체를 포함한다. 상기 습포제는 활성 성분, 염기 및 적절한 첨가제를 혼합하고, 가열 후 혼합물을 냉각시켜 제조될 수 있다.
고약 또는 팻치를 위한 베이스의 예는 부직포 섬유와 같은 담체, 천연 고무 또는 이스프렌 고무와 같은 엘라스토머, 아연백 또는 티타늄 옥시드와 같은 충전재 테르펜 수지와 같은 부착제, 비닐 아세테이트와 같은 필링제, 액체 파라핀과 같은 연화제 또는 디부틸히드록시톨루엔 (BHT) 와 같은 항산화제의 조합을 포함한다. 상기 고약 및 팻치는 용액 방법 등과 같은 통상적인 방식에 의해 제조될 수 있다.
용액을 위한 용매의 예는 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 PEG400, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 용액은 거즈 또는 붕대에 혼입될 수 있다.
활성 성분의 혼입 양은 제제의 형태에 따라 변화될 수 있으며, 연고에 대해 0.0025 내지 5 w/w%, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 w/w% 일 수 있고, 용액에 대해 0.1 내지 200 mg/ml, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/mL 일 수 있다.
본 발명의 피부 손상 치료용 약제는 상처 또는 피부 궤양의 치료에 대한 기타 제제와 동시에 사용될 수도 있다. 또한, 피부 손상/상처-회복을 촉진시키는 능력을 갖는 기타 생리학적 활성 물질 (예를 들어 PDGF, TGF-α, TGF-β, bFGF, EGF 등과 같은 성장 인자) 은 필요하다면 본 발명의 약학 제제로 혼입될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예/실험에 의해 더욱 상세하게 예시될 수 있으나, 그에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 표 1 (1 번 내지 11 번) 에 나타낸 하기 화합물은 본 발명의 활성 성분으로서 화합물 [I] 의 범위 내에 포함된다. 한편, 표 1 의 화합물 중, 비대칭 탄소 원자(들)을 갖는 각 화합물은 광학 이성질체의 묘사가 기술되지 않는 한, 라세미 혼합물의 형태이다.
표 1 (1 번)
Figure 112007032150811-pct00012
표 1 (2 번)
Figure 112007032150811-pct00013
표 1 (3 번)
Figure 112007032150811-pct00014
표 1 (4 번)
Figure 112007032150811-pct00015
표 1 (5 번)
Figure 112007032150811-pct00016
표 1 (6 번)
Figure 112007032150811-pct00017
*: 히드로클로리드
표 1 (7 번)
Figure 112007032150811-pct00018
표 1 (8 번)
Figure 112007032150811-pct00019
*: 히드로클로리드
표 1 (9 번)
Figure 112007032150811-pct00020
표 1 (10 번)
Figure 112007032150811-pct00021
표 1 (11 번)
Figure 112007032150811-pct00022
본 발명은 하기 실험에 의해 더욱 상세하게 예시되지만, 그에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실험 1
[인간 진피 미세혈관 내피 세포 (HDMEC) 증식에 대한 피리딘 화합물의 시험관 내 활성 촉진]
방법:
실험 화합물의 상처 회복-촉진 활성을 하기 방식으로 HDMEC 증식에 대한 촉진 활성으로 조사하였다. HDMEC 로서, 정상 성인 진피 미세혈관 내피 세포 (Hybridoma (1996): Vol.15 (4), pp279-288) 를 이 연구에서 사용하였다.
상기 언급된 HDMEC 의 현탁액 (2 x 104 세포/mL, Cryo HMVEC-Ad; Cambrex Inc. 에 의해 등록된 상표) 을 48-웰 플레이트 (250 ㎕/웰) 에 시딩 (seeding) 하였다. 세포를 증식 배지 (BletKit EGM-2-MV; Cambrex Inc. 에 의해 등록된 상표) 에서 1일 동안 배양하였다. 증식 배지를 분석 배지 (450 ㎕, bFGF-, EGF- 및 VEGF- 가 없는 BletKit EGM-2-MV; Cambrex Inc. 에 의해 등록된 상표) 로 바꾼 후, 실험 화합물의 디메틸술폭시드 용액 (0.1 v/v %, 50 ㎕) 을 각 웰에 첨가하고 세포를 96 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 분석 매질을 흡인으로 제거하고, 0.05% 트립신 및 0.02% 에틸렌디아민테트라아세트산을 함유하는 Isoton II 용액 (500 ㎕; Beckmann-Coulter Ltd.) 에 잔류 세포를 현탁시켰다. 현탁액을 이소톤 II 용액 (5 mL) 으로 희석하고 (11-배), 세포수를 Coulter-Counter Z1 (Beckmann-Coulter Ltd.) 로 세었다.
음성 대조군으로서, 상술된 바와 같이, HDMEC 를 동일한 방식으로, 그러나 실험 화합물의 부재 하에서 배양하였다. 양성 대조군으로서, HDMEC 을 동일한 방식으로, 그러나 실험 화합물 용액 대신 bFGF 용액 (0.1 ㎍/mL 배지) 을 사용하여 배양하였다.
결과:
HDMEC-증식에 대한 각 실험 화합물의 촉진 활성을 하기 표 2 내지 5 에 묘사하였다. 이들 결과로부터, 각 실험 화합물 (0.1 - 1 μM) 이 HDMEC 증식에 대해 bFGF (0.1 μg/mL 배지) 와 동등한 촉진 활성을 나타내는 것이 명백하였다.
표 2
Figure 112007032150811-pct00023
표 3
Figure 112007032150811-pct00024
표 4
Figure 112007032150811-pct00025
표 5
Figure 112007032150811-pct00026
실험 2
[피리딘 화합물의 상처 회복에 대한 생체 내 촉진 활성]
방법:
자발적으로 당뇨성인 수컷 마우스 (C57BL/KsJ-db/db JcI, 연령: 9 주, 체중: 30 - 40 g; Nippon-Clair; 4 마우스/군) 을, 그의 연령이 10 주 내지 12 주가 될 때까지 방혈하였다. 펜토바비튜레이트로의 마취 하에서, 마우스의 등 부위 털을 깎고 에탄올로 닦았다. 원형의 전체층 피부 상처 (2 cm2) 를 마우스의 등 부위에 만들었다. 생리 염수 중 실험 화합물 용액 (20 ㎕; 10 ㎍/상처) 를 상처 부위에 적하 투여하고 상처 부위를 필름-붕대 (Bioclusive, Johnson & Johnson Inc. 에 의해 등록된 상표) 로 덮었다. 상처가 완전히 회복될 때까지, 실험 화합물의 투여, 필름-붕대의 교체, 상처 부위의 세정 및 상처 면적의 측정을 2일 내지 4일에 한번 수행하였다. 한편, 실험 화합물 용액 대신 생리 염수 용액 (20 ㎕) 을 대조군의 마우스에 투여하였다.
결과:
결과를 하기 표 6 내지 8 에 나타내였다. 이들 결과로부터, 실험 화합물-처리된 군에서 완전한 상처-회복을 제공하는 기간이 대조군에서의 기간보다 현저하게 짧다는 것이 명백하다.
표 6
Figure 112007032150811-pct00027
표 7
Figure 112007032150811-pct00028
표 8
Figure 112007032150811-pct00029
본 발명의 피부 상처 치료용 약제는 진피 미세혈관 세포 증식에 대한 강력한 촉진 활성을 가지며, 이에 따라 상처 (외상 상처, 수술 후 상처 등), 욕창성 궤양 또는 만성 피부 궤양 (열성 궤양, 당뇨성 궤양, 다리 궤양을 포함하는 혈관 폐쇄성 궤양 등) 과 같은 피부 손상의 치료 (예를 들어, 회복의 촉진) 에 적용할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 [I] 의 피리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 피부 손상 치료용 약제:
    Figure 112010012831426-pct00030
    [식 중, R 은 하기 화학식을 갖는 치환된 피리딜기이며:
    Figure 112010012831426-pct00031
    R0 은 C1-6 알콕시-C1-6 알킬기이며, R1 및 R2 은 동일하거나 상이하며, C1-6 알콕시기이며, X 는 화학식 =N- 의 기 또는 화학식
    Figure 112010012831426-pct00032
    의 기이며,
    고리 A 는 치환기(들) 을 임의로 갖는 포화 또는 불포화 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기이며, 점선은 2중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다].
  2. 제 1 항에 있어서, R 이 하기 화학식의 기인 약제:
    Figure 112010012831426-pct00033
    [고리 A 내의 포화 또는 불포화 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로원자(들)을 추가로 포함할 수 있다].
  3. 제 2 항에 있어서, 고리 A 내의 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기가 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 프타라디닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기 또는 벤조티아지닐기이며, 상기 헤테로-비시클릭기가 부분적으로, 또는 완전히 수소화된 약제.
  4. 제 3 항에 있어서, 고리 A 가 히드록실기, 옥소기, 포화 또는 불포화 6-원 질소-함유 헤테로-모노시클릭기-치환된 C1-6 알콕시기, 디(C1-6 알킬)아미노페닐기 및 포화 또는 불포화 6-원 질소-함유 헤테로-모노시클릭기로부터 선택되는 기(들)에 의해 임의 치환된 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기인 약제.
  5. 제 4 항에 있어서, 포화 또는 불포화 6-원 질소-함유 헤테로-모노시클릭기가 피리딜기, 디히드로피리딜기, 피리미디닐기, 모르폴리노기, 피페리디노기인 약제.
  6. 제 4 항에 있어서, 고리 A 가 적어도 옥소기 및/또는 히드록실기에 의해 치환된 포화 또는 불포화 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기인 약제.
  7. 제 6 항에 있어서, 피리딘 화합물이 하기 화학식 [I-A] 또는 [I-B] 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약제:
    Figure 112010012831426-pct00034
    [식 중, R11 은 하기 화학식의 기이며:
    Figure 112010012831426-pct00035
    고리 A 는 (i) 히드록실기 및 피리딜기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴놀릴기, (ii) 히드록시-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴놀릴기, (iii) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 헥사히드로-퀴놀릴기, (iv) 히드록실기, 모르폴리노-C1-6 알콕시기, 피리딜-C1-6 알콕시기, 피페리디닐-C1-6 알콕시기 및 모르폴리노기로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-이소퀴놀릴기, (v) 히드록실기, 디(C1-6 알킬)아미노페닐기, 피리딜기 및 피리미디닐기로부터 선택되는 기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-프탈라지닐기, (vi) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴나졸리닐기, (vii) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴녹살리닐기 또는 (viii) 히드록실기에 의해 임의 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-나프틸리디닐기이며, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하며, C1-6 알콕시기이다].
  8. 제 1 항에 있어서, R 이 하기 화학식의 치환 피리딜기이며:
    Figure 112010012831426-pct00036
    X 가 하기 화학식의 기인 약제:
    Figure 112010012831426-pct00037
    .
  9. 제 8 항에 있어서, R0 이 메톡시메틸기이며, R1 및 R2 가 에톡시기인 약제.
  10. 제 7 항에 있어서, R 이 하기 화학식의 치환 피리딜기이며:
    Figure 112010012831426-pct00038
    R1 및 R2 가 동일하거나 상이하며, 메톡시기 또는 에톡시기로부터 선택된 기인 약제.
  11. 제 10 항에 있어서, 고리 A 가 (a) 히드록시-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴놀릴기, (b) 피리딜-치환 C1-6 알콕시기 및 모르폴리노-C1-6 알콕시기로부터 선택된 기에 의해 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-이소퀴놀릴기, (c) 피리딜기, 피리미디닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노페닐기로부터 선택된 기에 의해 치환된 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-프탈라지닐기 또는 (d) 옥소-치환 디히드로- 또는 테트라히드로-퀴나졸리닐기인 약제.
  12. 제 11 항에 있어서, 고리 A 가 하기 화학식의 기인 약제:
    Figure 112010012831426-pct00039
    .
  13. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 피부 손상 치료용 약제:
    2-(4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌-1-일]피리딘;
    4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌-1-일]-2-[1-옥소-1,2-디히드로-5-(2-모르폴리노에톡시)-이소퀴놀린-2-일]피리딘;
    4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌-1-일]-2-[1-옥소-1,2-디히드로-5-(3-피리딜메톡시)-1-이소퀴놀린-2-일]피리딘;
    4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-l-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-l(2H)-온-2-일]피리딘;
    및 4-[(3S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일]-2-[1-옥소-5-(3-피리딜메톡시)-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]피리딘.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 손상이 급성 또는 만성 상처인 약제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 손상이 욕창성 궤양 (압력 궤양) 인 약제.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 손상이 열성 궤양, 당뇨성 궤양, 외상성 궤양, 수술 후 궤양 및 다리 궤양을 포함하는 혈관 폐쇄성 궤양으로부터 선택되는 약제.
  17. 삭제
  18. 하기 화학식 [I] 의 피리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 진피 미세혈관 내피 세포 증식 촉진용 약제:
    Figure 112010012831426-pct00043
    [식 중, R 은 하기 화학식을 갖는 치환된 피리딜기:
    Figure 112010012831426-pct00044
    R0 은 C1-6 알콕시-C1-6 알킬기이며, R1 및 R2 은 동일하거나 상이하며, C1-6 알콕시기이며, X 는 화학식 =N- 의 기 또는 화학식
    Figure 112010012831426-pct00045
    의 기이며,
    고리 A 는 치환기(들) 을 임의로 갖는 포화 또는 불포화 10-원 질소-함유 헤테로-비시클릭기이며, 점선은 2중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다].
  19. 삭제
  20. 삭제
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