KR100884323B1

KR100884323B1 - 펩티드성 바소프레신 수용체 작용제

Info

Publication number: KR100884323B1
Application number: KR1020067025140A
Authority: KR
Inventors: 카지미에르츠 비스니에프스키; 클라우디오 슈타인가르트; 리젠트 라포르테; 로버트 팰릭스 갈리안; 피에르 제이-엠. 리비에르
Original assignee: 훼링 비.브이.
Priority date: 2004-08-11
Filing date: 2005-08-03
Publication date: 2009-02-18
Also published as: SI1776133T1; DK1776133T3; MX2007001396A; WO2006020491A1; CA2567797C; AU2005274070A1; AR050914A1; PT1776133E; US20120196808A1; NZ550707A; AU2005274070B2; IL178690A0; BRPI0511466A; JO2937B1; PL1776133T3; TW200612976A; TWI364291B; CN1964732B; NO342449B1; KR20070029183A

Abstract

본 발명은 신규 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 특히 쇼크 증상 치료용 약제 제조를 위한 상기 화합물의 용도 및 화합물을 투여하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 명세서에서 더욱 정의된 바에 따라 일반식(I)로 표시된다.

바소프레신 수용체 작용제, 쇼크

Description

펩티드성 바소프레신 수용체 작용제{PEPTIDIC VASOPRESSIN RECEPTOR AGONISTS}

본 발명은 신규 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 특히 쇼크 증상 치료용 약제 제조를 위한 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 투여함으로써 상기 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

펩티드성 바소프레신 V1a 수용체에 대한 작용제, 예컨대 테르리프레신(terlipressin)은 최근들어 저혈량성 쇼크(예, 출혈성), 혈관이완성(예, 패혈성) 쇼크, 출혈성 식도 정맥류(BEV), 간신 증후군(hepatorenal syndrome)(HRS), 심폐소생술 및 마취 유발성 저혈압을 포함한 중점 관리 질환 및 증상의 치료에 있어서의 임상적인 용도에 대한 관심이 증가하고 있다(예, O' Brian et al., Lancet 359 (9313) : 1209-10, June 4, 2002 참조). 또한, 이들은 기립성 저혈압, 천자 유발성 순환기 기능 부전(paracentesis-induced circulatory dysfunction), 수술시 실혈(intra-operative blood loss) 및 화상 괴사 조직의 절제(burn debridement)와 코피로 인한 실혈의 치료, 및 낙루(lacrimation)/눈물 형성 증가에 의한 여러가지 안 질환의 치료에 있어서 임상적인 용도를 가지는 것으로 확인되었다.

중점 관리 증상의 치료에서 동맥 혈압을 조절하는 것이 매우 바람직하며, 사 용 약물은 전형적으로 정맥내 투여된다. 적정 수준의 조절을 제공하기 위한 실제적인 수단은 증가 또는 감소된 비율로 약물을 연속적으로 정맥내 주입하는 것이다. 약물이 이른바 "정상 상태(steady state)"의 혈장 농도로 도달하는 것은 주입된 약물의 소거 반감기에 따라 결정된다. 정상 상태의 혈장 농도는 약물의 소거 반감기의 3배에 해당하는 시간이 경과한 다음에 형성되는 것으로 일반적으로 인식되어 있다. 임상 상황에서 실용적이기 위해선, 정상 상태에서의 적정 동맥 혈압은 약 2시간내에, 바람직하기로는 한 시간 또는 그 미만의 시간 동안에 형성되어야 한다. 따라서, 소거 반감기가 1시간 이상인 V1a 작용제는 일반적으로 중점 관리 치료에 유용한 것으로 고려되지 않는다.

다수의 중점 관리 질환들에서 테르리프레신의 단점은 작용이 장기간 지속되어, 질병의 상태 변화로서 그 효과를 적정하기 어렵다는 것이다. 인간 V1a(hVla) 수용체에 대한 테르리프레신의 효능 역시 예컨대 일반적으로 저량 투여가 가능하도록 개선될 필요가 있다.

또한, F180으로 알려진 화합물(미국 특허 제 5,459,236호의 실시예 3)은 대부분의 중점 관리 증상들의 치료제로 고려되기에는, 부적합한 장기의 지속적인 작용을 가지고 있다.

수용체에 대한 비특이적인 작용제 활성은 그외 기존 화합물들 예, [Phe², Orn⁸]OT(미국 특허 제 3,352,843의 실시예 1f) 및 아르기닌-바소프레신(AVP)의 주된 문제점이다. V1b, V2 및 옥시톡신(OT) 수용체들과 같은 관련 수용체들에 대한 활 성은 부적절한 부작용과 안전성 측면에서의 문제점을 야기할 가능성이 있다. 그 예로, V2 수용체 활성화는 항이뇨(데스모프레신) 및 응고/혈전용해 인자의 방출을 유도할 수 있으며, 반사성 빈맥(reflex tachycardia)을 수반한 혈관확장/저혈압을 유도할 수 있다. 후자는 또한 OT 수용체 작용제 활성에 의해 유도될 수도 있다.

본 발명은 중점 관리 증상들의 치료제로 특히 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

발명의 개시

본 발명은 일반식(I)(서열번호 53)으로 표시되는 화합물, 그것의 용매화물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기에서,

Ar은 방향족 카보사이클 고리 시스템, 5원 헤테로방향족 고리 시스템, 6원 헤테로방향족 고리 시스템 및 바이사이클 헤테로방향족 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기이고,

m은 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,

p는 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 H, OH, 알킬, O-알킬 및 OC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,

알킬은 C₁ _-6 직쇄 알킬 및 C₄ _-8 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 선택적으로 하나 이상의 하이드록실 치환체를 가지며,

n이 0일 때, R₁ 및 R₂는 선택적으로 함께 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 질소 함유 고리 구조를 형성하며,

단, Ar이 페닐(아미노산 번호 2는 Phe)일 때, m=2, n=0 및 R₁=R₂=H(아미노산 번호 4는 Gln임)이고, p가 3 또는 4일때 R₃은 H가 아니다.

아미노산 8번은 R₃=H 및 p=3일때 Orn이고, R₃=H 및 p=4일때 Lys이다.

본 발명의 목적에 있어서 하기 용어를 사용한다.

방향족 카보사이클 고리 시스템은 페닐 및 나프틸을 포함한다.

5원 헤테로방향족 고리 시스템은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 5개의 고리 원자를 가지는 모노사이클 방향족 고리 시스템이다. 이러한 바람직한 고리 시스템은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

6원 헤테로방향족 고리 시스템은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는, 6개의 고리 원자를 가지는 모노사이클 방향족 고리 시스템이다. 이는 바람직하기로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바이사이클 헤테로방향족 고리 시스템은 2개의 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 페닐 및 헤테로사이클 고리, 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리 및 헤테로사이클 고리를 가지는 것으로서, 고리 융합에 의해 연결된 고리 시스템이며, 상기 바이사이클 헤테로방향족 고리 시스템은 고리 원자들중 1, 2 또는 3개는 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 8 내지 12개의 고리 원자를 포함한다. 바람직하기로는, 바이사이클 헤테로방향족 고리 시스템은 인돌, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 벤조푸란, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클 모이어티는 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3 내지 7개의 고리 원자를 가지는 포화 또는 부분 포화된 고리이다. 헤테로사이클릴 모이어티는 바람직하기로는, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 디옥솔란, 테트라하이드로푸라닐, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 및 헥사메틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

표현 C₁ _-6 직쇄 알킬은 문제의 직쇄 결합부에 관한 것이 아니므로, 예컨대 이소프로필 및 2-n-부틸기는 표현 C₁ _-6 직쇄 알킬에 의해 내포되는 것으로 언급할 수 있다.

C₁ _-6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 것을 의미하며, 이러한 명명은 본원에서 유사하게 사용된다.

약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 산 부가 염, 예컨대 염산과 같은 하이드로할로겐 산, 황산, 인산 및 질산과 같은 미네랄 산 뿐만 아니라 지방족, 알리사이클, 방향족 또는 헤테로사이클 설폰산 또는 카르복실산, 예컨대 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, p-하이드록시벤조산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산을 이용한 반응에 의해 형성된 염을 포함한다.

Ar은 바람직하기로는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직하기로는 R₁은 H이다.

바람직한 예로, p는 2 또는 3이다.

R₂는 H, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH(CH₂OH)₂, CH(OH)CH₃(거울상 이성질체 둘다), OCH₃ 및 OCH₂CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

또한, R₃은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 i-아밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

가장 바람직한 예로, 식(I)을 가지는 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다(서열번호 1-7, 각각 기재 순서대로):

괄호안 숫자는 하기 언급된 화합물을 나타낸다.

본 발명은 전술한 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합된 형태로 전술한 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 약학적 조성물은 경구, 정맥내, 국소, 복막내, 비내, 볼, 설하 또는 피하 투여나, 또는 예컨대 에어로졸 또는 공기-현탁성 미립분(air-suspended fine powder) 형태로 호흡기를 통한 투여를 위해 고안될 수 있다. 상기 조성물은 따라서 예컨대 정제, 캡슐제, 분말제, 미세입자제, 과립제. 시럽제, 현탁제, 용제, 경피 패치 또는 좌제의 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 전술한 2이상의 화합물을 선택적으로 포함할 수 있음을 유념하여야 한다.

본 발명의 약학적 조성물은 선택적으로, 예컨대 붕괴제, 결합제, 윤활제, 향미제, 보존제, 착색제 및 이들의 임의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 부가제를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 및 그외 첨가제의 예는 "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe, 3^rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000에서 확인할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 가장 바람직하기로는 비경구 투여용으로 고안된다. 이는 바람직하기로는 수여체의 혈액에 등장성인 본 발명의 화합물의 멸균성 수성 조제물을 포함할 수 있다. 이러한 수성 조제물은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지 방법에 따라 제형화될 수 있다. 적합한 약학적 제형의 예는 주사가능한 수성 제형인 Remestyp^®(테르리프레신)이다. 또한, 조제물은 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄 디올중의 용액일 수 있다. 허용가능한 희석제의 예로는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 멸균, 고정화된 오일(Sterile, fixed oil)은 용매 또는 현탁성 매질로서 사용할 수 있다. 합성 모노 또는 디-글리세라이드를 포함하는 혼합 고정화된 오일(Bland fixed oil) 및 올레산과 같은 지방산 역시 사용할 수 잇다.

또한, 본 발명은 저혈량성 쇼크 또는 혈관이완성 쇼크, BEV, HRS, 심폐소생술, 마취 유발성 저혈압, 기립성 저혈압, 천자 유발성 순환기 기능 부전, 수술시 실혈 및 화상으로인한 괴사 조직의 절제와 코피로 인한 실혈의 치료, 및 낙루/눈물 형성 증가에 의한 여러가지 안 질환 치료용 약제 제조에 있어서의, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

다른 예로, 본 발명은 저혈량성 쇼크 또는 혈관이완성 쇼크, BEV, HRS, 심폐소생술, 마취 유발성 저혈압, 기립성 저혈압, 천자 유발성 순환기 기능 부전, 수술시 실혈 및 화상으로인한 괴사 조직의 절제와 코피로 인한 실혈의 치료, 및 낙루/눈물 형성 증가에 의한 여러가지 안 질환의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인간을 포함한 동물 환자에 전술한 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 전형적인 투여량은 광범위한 범위내에서 변경되며, 각 환자의 개별적인 필요성 및 투여 경로와 같은 여러가지 인자들에 의해 결정될 것이다. 주입에 의해 투여되는 투여량은 일반적으로 한 시간 당 0.01 내지 200 ㎍/kg(체중)이다. 당업자라면 상황에 따라 투여량을 최적화할 수 있을 것이다

하기 용어가 사용된다:

Abu 2-아미노부티르산

Boc tert-부톡시카르보닐

BOP 벤조트리아졸-1-일록시 트리스디메틸아미노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

Dbu 2,4-디아미노부티르산

DCC N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드

DCHA 디사이클로헥실아민

DCM 디클로로메탄

DIAD 디이소프로필 디아조디카르복실레이트

DIC N,N'-디이소프로필카르보디이미드

DIEA N,N-디이소프로필-N-에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

Fm 9-플루오레닐메틸

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

Hgn 호모글루타민

Hmp 2-하이드록시-3-머캅토프로피온산

HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

i iso

Mmt 4-메톡시트리틸

Mob p-메톡시벤질

MS 질량 스펙트럼

Orn 오르니틴

Ph 페닐

Pr 프로필

PyBOP 벤조트리아졸-1-일록시 트리스피롤리딘-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

o-NBS-Cl 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드

OT 옥시톡신

Rt 체류 시간

TFA 트리플루오로아세트산

TIS 트리이소프로필실란

TMOF 트리메틸오르토포르메이트

TPP 트리페닐포스핀

Trt 트리틸

VT 바소톡신, [Ile³]바소프레신

지정된 L-아미노산을 사용하지 않는다면 일반적인 아미노산 명칭을 붙인다.

실험(합성)

아미노산 유도체들과 수지는 상업적인 판매사(Novabiochem, Bachem Peptide International and PepTech Corporation)로부터 구입하였다. Fmoc-Hgn-OH는 문헌(Wisniewski, K., Kolodziejczyk, A.S. Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29, 338-341)에 따라 합성하였다. 그외 화합물과 용매는 Sigma-Aldrich, Fisher Scientific 및 VWR로부터 제공받았다.

본원의 화합물은 Fmoc 및 Boc 방법을 모두 이용하여 표준적인 고상 펩티드 화학 방법으로 합성하였다. 별도로 기재하지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행한다. 상기에서 인용한 문헌뿐만 아니라, 아래 표준 참고 문헌들 역시 일반적인 실험 실행에 대한 지침과 필수 출발 물질 및 반응 시약의 이용성을 제공한다.

Kates, S. A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis. A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000;

Stewart, J. M., Young, J. D. Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984;

Bisello, et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505; 및

Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154.

합성한 펩티드의 순도는 분석용 역상 HPLC로 결정할 수 있다. 펩티드의 구조 완전성(Structural integrity)은 아미노산 분석 및 일렉트로스프레이 질량 분석기(electrospray mass spectrometry)로 검증하였다.

Fmoc 방법으로 합성한 펩티드는 TFA/TIS/H₂O 96/2/2(v/v/v) 용액을 이용하여 절단하였고, Boc 방법에서는 90% HF/10% 아니졸(v/v) 용액으로 절단하였다. 이황화 결합(고리) 형성은 요오드를 이용하여 10% TFA(aq)에 용해한 선형 펩티드의 산화에 의해 수행하였다. 펩티드는 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액(aq)을 이용한 분취용 HPLC(preparative HPLC)로 정제하였다. 화합물은 최종적으로 일반적인 HPLC 방법으로 아세테이트 염으로 변환시켰다. 97% 이상의 순도의 분획들을 모아 동결건조하였다.

8번 위치에 알킬화된 측쇄를 가진 펩티드의 합성:

펩티드는 Fmoc 방법으로 조립하였다. 8번 위치의 디아미노산 잔기에 산 반응성(acid labile)(즉, 1-2% TFA를 함유하는 용액을 이용하여 제거가능한) 보호기, 예컨대 메톡시 트리틸(Mmt; Barlos, K. et al. in Peptides 1992, Schneider, C. H., Eberle, A. N., Eds., ESCOM Science Publishers B.V., 1993, pp 283-284)을 도입하였다. 펩티드가 결합된 수지는 Mmt 기를 제거하기 위해 DCM/TIS/TFA 93/5/2(v/v/v) 용액으로 처리하였다. 아세톤/NaBH(OAc)₃를 이용한 환원성 알킬화를 실시하여 N-이소프로필 펩티드를 제조하였다.

상기 공정의 환원성 알킬화 반응에서 부적절한, 직쇄 알킬 알데하이드를 사용하였을 때 발생할 수 있는 N,N-디알킬화를 생략하기 위해, Mmt 제거 후 아미노기를 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(o-NBS-Cl; Fukuyama, T.; Jow, C-K.; Cheung, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374)를 이용하여 일차적으로 유도체화시키는 대안적인 방법을 개발하였다. 이후, 수득되는 설폰아미드는 전형적으로 1,2-디 메톡시에탄 중의 TPP/DIAD를 이용하는 일반적인 미쯔노브 반응(Mitsunobu reaction) 조건하에서 적절한 알코올을 이용하여 알킬화하였다(Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28). 이후, 펩티드를 수지로부터 절단한 후 o-NBS-Cl기를 DMF 중의 5% 포타슘 티오페놀레이트를 이용하여 제거하였다.

4번 위치에 N-알킬화된 측쇄를 가진 펩티드 합성:

Boc 방법으로 펩티드를 조립하였다. 4번 위치 잔기를 Boc-Asp(OFm)-OH로서 서열에 도입하였다. 펩티드 조립을 완료한 후, 측쇄 보호기는 DMF 중의 30% 피페리딘으로 제거하였다. 수득되는 유리 카르복시기는 PyBOP 또는 BOP/DIEA에 의해 매개된 적절한 아민과 커플링시킴으로써 적합한 아미드로 변환시켰다. N-말단의 Boc 기를 제거한 후, HF 제거, 고리화(cyclisation) 및 HPLC 정제를 수행하였다.

표 1은 상기 공정으로 제조한 화합물을 나열한 것이다. R₁이 CH₃인 화합물 7번을 제외한 모든 화합물의 R₁은 H이다. "*"는 가장 바람직한 예를 표시한다.

표 1. 식(I)의 제조 화합물들

치환기 Ar m n R₂ p R₃						서열번호
Ph	2	0	H	2	H	8
Ph	3	0	H	3	H	9
Ph	2	0	OCH₃	3	H	10
Ph	3	0	H	2	H	11
4-피리딜	2	0	H	2	H	12
4-티아졸릴	2	0	H	2	H	13
2-티에닐	2	0	H	2	H	14
3-티에닐	2	0	H	2	H	15
Ph	2	0	OH	3	H	16
2-티에닐	2	0	H	2	H	17
3-티에닐	2	0	H	2	H	18

Ph	2	0	CH₃	3	H	19
Ph	2	1	CH₃	3	H	20
Ph	2	1	CH(CH₃)₂	3	H	21
Ph	3	0	H	3	CH(CH₃)₂	1*
Ph	3	0	H	2	CH(CH₃)₂	22
Ph	1	2	OH	3	H	23
Ph	1	0	OH	3	H	24
2-푸릴	2	0	H	3	H	25
Ph	1	3	OH	3	H	2*
2-푸릴	2	0	H	2	H	26
Ph	1	0	CH(CH₂OH)₂	3	H	27
Ph	1	1	CH(OH)CH₃	3	H	28
Ph	1	2	OCH₂CH₂OH	3	H	29
Ph	1	0	H	3	H	30
Ph	1	0	H	2	H	3*
Ph	1	0	CH₃	2	H	31
Ph	1	1	CH₃	2	H	4*
2-푸릴	2	0	H	3	H	32
2-티에닐	1	0	H	3	H	33
Ph	2	0	H	3	CH(CH₃)₂	5*
2-티에닐	2	0	H	3	CH(CH₃)₂	34
3-티에닐	1	0	H	3	H	35
2-티에닐	1	0	H	2	H	36
3-티에틸	1	0	H	2	H	37
2-푸릴	1	0	H	3	H	38
Ph	2	0	H	3	CH₃	39
Ph	2	0	H	3	CH₂CH₂CH₃	40
Ph	1	0	H	3	CH(CH₃)₂	41
2-푸릴	1	0	H	3	CH(CH₃)₂	42
2-티에닐	1	0	H	3	CH(CH₃)₂	43
2-푸릴	1	0	H	2	H	44
Ph	2	0	H	3	CH₂CH₃	6*
Ph	2	0	H	3	(CH₂)₂CH(CH₃)₂	45
Ph	1	0	H	3	CH₃	46
Ph	1	0	H	3	CH₂CH₃	47
Ph	1	0	CH₃	3	H	7*
Ph	1	1	CH₃	3	H	48
Ph	1	0	CH₃	3	H	49
Ph	1	0	H	3	CH₂CH₂CH₃	50

합성을 추가적으로 설명하기 위해 하기 구체적인 예를 제공한다:

화합물 1; [Phe²,Hgn⁴, Orn(i-Pr)⁸]VT:

사용한 아미노산 유도체들은 Boc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Hgn-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Pro-0H, Fmoc-Orn(Mmt)-OH 및 Fmoc-Gly-OH이다. Fmoc-Hgn-OH는 상기와 같이 합성하였다. 분석용 HPLC는 Waters 600 액체 크로마토그래피를 사용하여 Vydac C₁₈, 5μ 4.6 x 250 mm 컬럼으로 유속 2 ml/min으로 수행하였다. 분취용 HPLC은 Waters 2000 액체 크로마토그래피에서 Prepak 47 x 300 mm 카트리지를 이용하여 유속 100 ml/min으로 수행하였다. 최종 화합물 분석은 1100 Agilent 액체 크로마토그래피에서 Vydac C₁₈, 5μ 2.1 x 250 mm 컬럼을 이용하여 유속 0.3 ml/min으로 수행하였다. 질량 스펙트럼은 Finnigan MAT 스펙트로미터로 기록하였다.

Applied Biosystems 9050의 펩티드 합성기를 이용하고 Tentagel-S-RAM 수지(Peptides International) 2 g (0.5 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 충분히 보호된 펩티드 수지를 합성하였다. 4배의 과잉의 아미노산 유도체의 1회 커플링을 DIC/HOBt 매개로 수행하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 이용하여 Fmoc 기를 제거하였다. 자동 합성 종료 후, 수지를 수동 합성 바셀로 이동시키고, Mmt 기를 제거하기 위해 DCM/TIS/TFA 93/5/2(v/v/v) 용액(30 ml)으로 2 x 1.5 시간 처리하였다. 수지는 DCM으로 잘 세정하고, 15 ml의 1,2-디클로로에테한(dichloroetehane)/TMOF 1:1(v/v)에 현탁하였다. 이후, 아세톤 0.2 ml을 추가하고, NaBH(OAc)₃ 0.6 g을 첨가하였다. 현탁액은 하룻밤동안 교반하고, 수지는 메탄올, DMF 및 DCM로 세정한 다음 진공하에 건조하였다. 이후, 수지는 30 ml의 TFA/TIS/H₂O 96/2/2(v/v/v) 용액 을 1.5 시간 처리하고, 여과하였다. 여과물은 증발시키고, 선형 펩티드 조산물을 디에틸 에세트로 침전시켰다. 즉시 침전물을 10% TFA (aq) 500 ml에 용해하고, 메탄올 중의 0.1 M I₂을 자기 교반한 용액에 첨가하여 펩티드를 노란 색상이 지속될때까지 산화시켰다. 과잉의 요오드는 아스코르브산을 이용하여 환원시켰다. 반응 혼합물은 분쇄한 얼음을 사용하여 냉각시키고, 농축 암모니아(aq)를 첨가하여 pH를 약 5로 조절하였다. 이 혼합물을 HPLC 컬럼에 주입하고, pH 5.2의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액으로 정제하였다. 아세토니트릴의 농도 구배로 화합물을 용출시켰다. 97% 이상의 순도를 가지는 분획을 모아, 2 부피배의 물로 희석하였다. 이 용액을 다시 컬럼에 주입하고, 0.1 M 암모늄 아세테이트(aq) 2 L로 세정한 다음 2% 아세트산(aq)로 평형화하였다. 아세토니트릴의 빠른(3%/분) 농도 구배로 화합물을 용출시켰다. 원하는 산물을 포함하는 분획들을 모아 동결건조하였다. 백색의 무정형 분말 168 mg(~30% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt = 8.5 분, 농도 구배: 20 → 40% B 20분간, t = 40 ℃, 용매 A 0.01% TFA(aq), 용매 B 70% CH₃CN, 0.01% TFA(aq); 순도: 98.8%; MS (M+H⁺): 예상치 1048.5, 측정치 1048.5.

화합물 4; [Phe², Asn(Et)⁴, Dbu⁸]VT:

사용한 아미노산 유도체는 Boc-Cys(Mob)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp(OFm)-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Dbu(벤질옥시카르보닐)-OH DCHA 염 및 Boc-Gly-OH이고, 모두 Novabiochem 및 Bachem에서 구입하였다. HPLC 및 MS 조작은 화합물 1의 합성과 동일하게 수행하였다.

4-메틸-벤즈하이드릴아민 수지(Novabiochem) 0.6 g (0.4 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 충분히 보호된 펩티드 수지를 수동으로 합성하였다. 2.5배의 과잉의 아미노산 유도체의 1회 커플링을 DCC, PyBOP 또는 DIC/HOBt 매개로 수행하였다. 1% m-크레졸이 함유된 DCM 중의 50% TFA로 Boc 기를 제거하였다. 합성 종료 후, 2 x 30 분동안 DMF중의 30% 피페리딘을 처리하여 아스파르트산의 베타-카르복시기로부터 9-플루오렌-일메틸 에스테르를 제거하였다. 수지는 DMF 용액중의 1 M HOBt를 이용하여 30분간 세정하였고, DMF만으로 2회 더 세정하였다. DMF 중의 에틸아민/PyBOP/DIEA 2 mmol을 하룻밤동안 처리하여, 유리 카르복시기를 아미드화하였다. 완료한 수지는 메탄올, DMF 및 DCM로 세정한 다음 진공하에 건조하였다. 이후, 90분간 0 ℃에서 3 ml의 아니졸이 함유된 무수 HF 30 ml를 이용함으로써 수지로부터 펩티드를 절단하였다. HF는 증발 제거하고, 선형 펩티드 조산물을 디에틸 에세트로 세정하였다. 펩티드는 즉시 25 % 아세토니트릴/10 % TFA(aq) 200 ml에 용해하고, 전술한 바와 산화시켰다. 수득한 혼합물을 HPLC에 직접 주입하고, pH 2.3의 트리에틸암모늄 포스페이트 완충액을 이용하여 정제하였다. 이후 정제 단계는 화합물1에서 사용한 공정과 동일하다. 그 결과, 백색의 무정형 분말 41 mg(~10% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt = 10.0 분, 농도 구배: 20 → 40% B 20분간, t = 40 ℃, 용매 A 0.01% TFA(aq), 용매 B 70% CH₃CN, 0.01% TFA(aq); 순도: 100 %; MS (M+H⁺): 예상치 992.5, 측정치 992.2.

이러한 합성 공정을 유사하게 변형시켜, 그외 화합물을 제조하였다.

실험(생물학적 테스트)

시험관내 수용체 분석:

HEK-293 세포에 개똥벌레의 루시퍼라제 발현을 조절하는 세포간 칼슘 반응성 프로모터 요소를 포함하는 리포터 DNA가 연결된 hV1a 수용체 발현 DNA를 일시적으로 형질감염시킴으로써, 전사 리포터 분석으로 hV1a 수용체에 대한 화합물의 작용제 활성을 측정하였다. 상기 분석에 대한 추가적인 사항은 Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, T.J. J. Biol. Chem. 1996, May 3; 271(18), 10429-10432를 참조한다. 세포는 1회분 당 10배로 희석한 일련의 희석 화합물에 5시간동안 노출시키고, 세포를 용해하여 루시퍼라제 활성을 측정하고, 화합물의 효능과 EC_5O을 비선형 회귀로 결정하였다. 각 실험간의 대조군으로 아르기닌-바소프레신(AVP)을 사용하였고, 화합물은 적어도 3회 이상의 독립적인 실험으로 테스트하였다. 선택성을 측정하기 위해, 인간 옥시토신(hOT) 수용체를 발현하는 루시퍼라제 전사 리포터 분석으로 화합물을 테스트하였다. 또한, 그외 수용체(hV2, hVlb, rat V1a 및 rat V2)에 대한 분석도 수행하였다.

비교를 위해, 다른 비교 화합물 [Phe²,0rn⁸]OT, 테르리프레신 및 F180을 사용하였다.

[Phe²,0rn⁸]OT의 구조는 하기와 같다(서열번호 51):

F180의 구조는 하기와 같다(서열번호 52):

시험관내 실험 결과는 표 2에 나타낸다. EC₅₀은 nanomol/L (nM)로 나타낸 기하 평균(geometric mean)이다. 선택성은 EC₅₀으로 나타낸다.

생체내 약리 테스트:

표준 투여량의 AVP와 관련된 작용의 지속성에 대해 화합물을 생체내에서 테스트하였다. 혈압 테스트는 마취시킨, 경정맥과 경동맥에 카테터가 설치된 Sprague-Dawley 웅성 랫(체중 270-300 g)에서 수행하였다. 카테터가 설치된 경동맥에서 혈압을 연속적으로 모니터하였고, 경정맥으로는 테스트 화합물을 투여하였다. V1a 수용체 작용제에 대한 반응성을 증강시키기 위해, 투여 전에 랫에 디벤아민을 정맥 주사하였다(Dekanski, J., Br. J. Pharmacol. 1952, 7, 567-572). 투여 과정은 생리 식염수의 1회 정맥 주사와 이후의 표준 투여량의 AVP(0.1 nmol/kg, = ED₇₀) 및 표준 투여량의 AVP에 상당하는 반응 그 이상을 형성하기 위해 선정된 3 내지 5배 투여량의 해당 화합물 연속 2회 주사로 이루어진다. 투여 간격은 혈압을 안정적인 베이스라인으로 낮추는 시간으로 설정하였다.

작용의 지속은 이완기 동맥 혈압의 일시적인 증가의 감소율로 측정하였다. 구체적으로, 혈장 농도의 기하급수적인 감소에서, 반응이 분배 단계(distribution phase) 이후에 측정되는 경우, EC₅₀에 가까운 감소율은 선형이며 소거 반감기에 역비례인 것을 알 수 있다(Rowland, M. and Tozer, T. in "Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications", 3^rd ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1995).

해당 화합물의 반응 감소율을 측정하기 위해, 표준 투여량의 AVP 2차 주사에 대한 반응 진폭과 가능한 유사한 반응 진폭을 나타내는 투여량을 선정하였다. V1a 반응성에서 개체간 편차를 표준화하기 위해, 작용의 지속은 각 테스트 랫에서 동일 유효량의 화합물에서의 감소율에 대한 비교군인 AVP 반응에 대한 감소율의 비로 나타내었다. 테스트 화합물로부터 수득한 결과는 표 2에 나타낸다.

표 2. 생물학적 테스트 결과

- = 테스트 안함

+ = 선택적인 hVla 수용체 작용제; EC₅₀ hOT/hVla 비는 hOT 수용체에서 매우 낮은 작용제 효능(AVP에 비해 <30%)으로 인해 측정되지 않았다.

모든 참조문헌들은 본 발명의 일부로서 간주된다.

SEQUENCE LISTING <110> FERRING B.V. <120> PEPTIDIC VASOPRESSIN RECEPTOR AGONISTS <130> 052209-0136 <140> <141> <150> 60/600,377 <151> 2004-08-11 <150> EP 04019029.0 <151> 2004-08-11 <160> 53 <170> PatentIn Ver. 3.3 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Hgn <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(i-Pr) <400> 1 Cys Phe Ile Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Asn((CH2)3OH) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 2 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Dbu <400> 3 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Asn(CH2CHOHCH3) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 28 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Asn(CH2CH2OCH2CH2OH) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 29 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 30 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Asn(CH3) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Dbu <400> 31 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Ala(2-Fur) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(i-Pr) <400> 32 Cys Ala Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Thi <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 33 Cys Xaa Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Thi <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(i-Pr) <400> 34 Cys Xaa Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> 3-Thi <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 35 Cys Xaa Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Thi <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Dbu <400> 36 Cys Xaa Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> 3-Thi <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Dbu <400> 37 Cys Xaa Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 38 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Ala(2-Fur) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 38 Cys Ala Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(CH3) <400> 39 Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(CH2CH2CH3) <400> 40 Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(i-Pr) <400> 41 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Ala(2-Fur) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(i-Pr) <400> 42 Cys Ala Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Thi <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(i-Pr) <400> 43 Cys Xaa Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Ala(2-Fur) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Dbu <400> 44 Cys Ala Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(i-Am) <400> 45 Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(CH3) <400> 46 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(CH2CH3) <400> 47 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 48 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Asn(CH3) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 49 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 50 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn(CH2CH2CH3) <400> 50 Cys Phe Ile Asn Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Orn <400> 51 Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Hmp <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Hgn <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Dbu(Abu) <400> 52 Xaa Phe Ile Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 53 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Variable amino acid <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 53 Cys Xaa Ile Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5

Claims

일반식(I)(서열번호 53)로 표시되는 화합물, 그것의 용매화물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,

Ar은 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 4-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

m은 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,

p는 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 H, OH, 알킬, O-알킬 및 OC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,

알킬은 C_1-6 직쇄 알킬 및 C_4-8 분지쇄 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 선택적으로 하나 이상의 하이드록실 치환체를 가지며,

n이 0일 때, R₁ 및 R₂는 선택적으로 함께 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 질소 함유 고리 구조를 형성하며,

단, Ar이 페닐일 때, m=2, n=0 및 R₁=R₂=H이고, p가 3 또는 4일때 R₃은 H가 아니다.
삭제
제 1항에 있어서, R₁은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, p는 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₂는 H, OH, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH(CH₂OH)₂, CH(OH)CH₃, OCH₃ 및 OCH₂CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₃은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 i-아밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군(기재 순으로 서열번호 1-7)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 1항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 1항, 또는 제 3항 내지 제 8항중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 저혈량성 쇼크, 혈관이완성 쇼크, 또는 출혈성 식도 정맥류의 치료, 또는 심폐소생술을 위한 약제의 활성 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합된 형태로 제 1항, 또는 제 3항 내지 제 8항중 어느 한항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 저혈량성 쇼크, 혈관이완성 쇼크, 또는 출혈성 식도 정맥류의 치료, 또는 심폐소생술을 위한 약학적 조성물.
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