NO342449B1 - Peptidiske vasopressinreseptoragonister. - Google Patents

Abstract

S a m m e n d r a g Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende det samme, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av inter alia sjokktilstander samt en fremgangsmåte for behandling av tilstandene, hvori forbindelsene administreres. Forbindelsene er representert ved den generelle formel (I), som ytterligere definert i beskrivelsen.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som angitt i krav 1, farmasøytiske sammensetninger omfattende de samme. Forbindelsene og sammensetningene er aktive ved behandling av sjokktilstander.

Bakgrunn

Peptidisk vasopressin V1a-reseptoragonister, slik som terlipressin, har nylig (se f.eks. O’Brian et al., Lancet 359 (9313):1209-10, 4. juni 2002) fått økt oppmerksomhet for klinisk anvendelse ved behandling av kritiske omsorgssykdommer og tilstander, inklusive sjokk av hypovolemisk (f.eks. hemorhagisk) eller vasodilatorisk (f.eks. septisk) opprinnelse, blødende øsofagusvaricer (BEV), hepatorenalt syndrom (HRS), kardiopulmonal gjenoppliving og anestesiindusert hypotensjon. De har også blitt vist å ha klinisk anvendelse i behandling av ortostatisk hypotensjon, parasenteseindusert sirkulatorisk dysfunksjon, intraoperativt blodtap og blodtap forbundet med forbrenningsskader og epistaksis, og for behandling av ulike okulare sykdommer ved å øke lakrimasjon/tåredannelse.

Ved behandling av kritiske omsorgstilstander er det svært ønskelig å kontrollere det arterielle blodtrykket, og det anvendte legemidlet administreres typisk intravenøst. Kontinuerlig intravenøs legemiddelinfusjon ved økende eller reduserende hastigheter er et praktisk middel for å tilveiebringe den ønskede kontrollgraden. Oppnåelsen av såkalt “stabil tilstand” av plasmakonsentrasjoner av legemiddel avhenger av elimineringshalveringstiden av det infuserte legemidlet. Det er generelt anerkjent at stabil tilstand av plasmakonsentrasjon oppnås etter en tidsperiode ekvivalent med tre ganger legemidlets eliminasjonshalveringstid. For å være praktisk i en klinisk setting bør det ønskede arterielle blodtrykket ved den stabile tilstanden oppnås før omkring to timer, fortrinnsvis før en time eller mindre. V1a-agonister med en eliminasjonshalveringstid lengre enn 1 time vurderes derfor ikke vanligvis som nyttig for kritisk omsorgsbehandling.

En ulempe med terlipressin i mange kritiske omsorgsituasjoner er dens lange virketid, noe som gjør det vanskelig å titrere dens effekt når sykdomstilstanden endres. Effektiviteten av terlipressin i den humane V1a (hV1a)-reseptoren må også forbedres f.eks. for å tillate generelt lavere doseringer.

Også forbindelsen kjent som F180 (jf. eksempel 3 i US patent nr. 5 459 236) har en ubeleilig lang virketid for å vurderes for behandlingen av de fleste kritiske omsorgstilstander.

Ikke-spesifikk reseptoragonistaktivitet er hovedulempen for de andre eksisterende forbindelsene, f.eks. [Phe2,Orn8]OT (jf. eksempel 1f i US patent nr. 3 352 843) og arginin-vasopressin (AVP). Aktivitet ved relaterte reseptorer slik som V1b, V2 og oksytocin (OT)-reseptorer kan eventuelt generere uønskede bivirkninger og sikkerhetsproblemer. Som et eksempel kan V2-reseptoraktivering indusere antidiurese (jf. desmopressin), frigi koagulasjons/trombolysefaktorer og indusere vasodilasjon/ hypotensjon med reflekstakykardi. Sistnevnte bivirkning kan også induseres med OT-reseptoragonistaktivitet. Aktiviteten av vasopressin er kjent fra artikkelen av Reid I.A., «Role of vasopressin deficiency in the vasodilation of septic shock», vol.

95, no. 5, 1997, s. 1108-1110.

Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelser som er spesielt nyttige ved behandling av kritisk omsorgstilstand.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser representert med SEQ ID No: 1-7 som angitt i krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav.

Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. et salt dannet ved reaksjon med hydrohalogensyrer, slik som saltsyre, og mineralsyrer, slik som svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre, samt alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske sulfon- eller karboksylsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, p-hydroksybenzosyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, halobenzensulfonsyre, toluensulfonsyre og naftalensulfonsyre.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen velges fra:

H-Cys-Phe-Ile-Asn(CH2CH3)-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2

(4)

H-Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn(i-Pr)-Gly-NH2and (5)

H-Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn(CH2CH3)-Gly-NH2.

(6)

H-Cys-Phe-Ile-Asn(CH3)2-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2

(7)

Tallene i parenteser angir forbindelsen som referert under.

Videre vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse som beskrevet over for anvendelse som et farmasøytikum.

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse som beskrevet over som aktiv ingrediens i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynner eller bærer.

Den farmasøytiske sammensetningen kan tilpasses oral, intravenøs, topisk, intraperitoneal, nasal, bukal, sublingval eller subkutan administrasjon eller for administrasjon via det respiratoriske systemet f.eks. i form av en aerosol eller et luftsuspendert fint pulver. Sammensetningen kan således f.eks. være i form av tabletter, kapsler, pulvere, mikropartikler, granuler, siruper, suspensjoner, løsninger, transdermale plastre eller stikkpiller.

Det bør noteres at sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse eventuelt kan inkludere to eller flere av de ovenfor skisserte forbindelsene.

Foreliggende farmasøytiske sammensetning kan eventuelt omfatte f.eks. minst ett ytterligere additiv valgt fra et desintegrerende middel, bindemiddel, smøremiddel, smaksstoff, konserveringsmiddel, fargestoff og enhver blanding derav. Eksempler på slike og andre additiver er å finne i “Handbook of Pharmaceutical Excipients”; Ed. A.H. Kibbe, 3<rd>Ed., American Pharmaceutical Association, USA og Pharmaceutical Press UK, 2000.

Foreliggende farmasøytiske sammensetning tilpasses mest foretrukket for parenteral administrasjon. Den kan omfatte et sterilt vandig preparat av forbindelsene iføl ge oppfinnelsen fortrinnsvis isotonisk med mottakerens blod. Dette vandige preparatet kan formuleres ifølge kjente fremgangsmåter ved anvendelse av passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Den injiserbare vandige formuleringen Remestyp® (terlipressin) er mønstergyldig for en passende farmasøytisk formulering. Preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et fortynningsmiddel eller løsemiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Vann, Ringers løsning og isotonisk natriumkloridløsning er mønstergyldig akseptable fortynningsmidler. Sterile, fikserte oljer kan anvendes som et løsemiddel eller suspenderingsmedium. Glatte fikserte oljer, inklusive syntetiske mono- eller di-glyserider og fettsyrer, slik som oleinsyre, kan også anvendes.

I tillegg vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse som beskrevet over for fremstilling av et medikament for behandling av sjokk av hypovolemisk eller vasodilatorisk opprinnelse, BEV, HRS, kardiopulmonal resuscitering, anestesiindusert hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, parasenteseindusert sirkulatorisk dysfunksjon, intraoperativt blodtap eller blodtap forbundet med forbrenningsskader og epistaksis, og for behandling av forskjellige okulare sykdommer ved å øke lakrimasjon/tåredannelse.

Den typiske doseringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse varierer innen et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som de individuelle behovene til hver pasient og administrasjonsruten. Doseringen administrert ved infusjon er generelt innen området 0,01-200 µg/kg kroppsvekt per time. En faglært lege vil være i stand til å optimalisere doseringen til den aktuelle situasjonen.

Dersom ikke annet er spesifisert ble L-aminosyrer anvendt, og konvensjonell aminosyreterminologi benyttes.

Forsøk (syntese)

Aminosyrederivater og resiner ble anskaffet fra kommersielle leverandører (Novabiochem, Bachem Peptide International og PepTech Corporation). Fmoc-Hgn-OH ble syntetisert i henhold til litteratur (Wisniewski, K., Kolodziejczyk, A.S. Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29, 338-341). Andre kjemikalier og løsemidler ble tilveiebrakt fra Sigma-Aldrich, Fisher Scientific og VWR.

Forbindelsene heri ble syntetisert ved standard fremgangsmåter i fast fase peptidkjemi som anvender både Fmoc- og Boc-metodologi. Dersom ikke beskrevet på annen måte ble alle reaksjonene utført ved romtemperatur. I tillegg til referansene sitert supra, gir etterfølgende standard referanselitteratur ytterligere veiledning vedrørende generelt forsøksoppsett, samt vedrørende tilgjengeligheten av nødvendig utgangsmateriale og reagenser:

Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis. A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000;

Stewart, J.M., Young, J.D. Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984;

Bisello, et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505; og

Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154.

Renhet av det syntetiserte peptidet kan bestemmes ved analytisk reversfase HPLC. Strukturintegritet av peptidene kan bekreftes ved anvendelse av aminosyreanalyse og elektrospray massespektrometri.

Peptidene syntetisert ved Fmoc-metodologi ble spaltet med en TFA/TIS/H2O 96/2/2 (v/v/v)-løsning, og spalting med Boc-metodologi ble utført med 90 % HF/10 % anisol (v/v)-løsning. Disulfidbro (ring)-dannelse ble oppnådd ved oksidasjon av lineære peptider løst i 10 % TFA (aq) med jod. Peptider ble renset ved preparativ HPLC i trietylammoniumfosfatbuffere (aq). Forbindelsene ble til slutt omdannet til acetatsalter ved anvendelse av konvensjonell HPLC-metodologi. Fraksjonene med en renhet som overskrider 97 % ble slått sammen og frysetørket.

Syntese av peptider med alkylert sidekjede i stilling nr. 8:

Peptidene ble samlet med Fmoc-metodologi. Diaminosyreresiduet i stilling nr. 8 ble introdusert med en sur labil (i.e. som kan fjernes med en løsning inneholdende 1-2 % TFA) beskyttende gruppe, slik som metoksytrityl (Mmt; se Barlos, K. et al. i Peptides 1992, Schneider, C.H., Eberle, A.N., Eds., ESCOM Science Publishers B.V., 1993, s. 283-284). Resinbundet peptid ble behandlet med en DCM/TIS/TFA 93/5/2 (v/v/v)-løsning for fjerningen av Mmt-gruppe. Reduktiv alkylering med aceton/ NaBH(OAc)3ga N-isopropylpeptidet.

For å unngå uønsket N,N-dialkylering ved reduktiv alkylering i prosedyren over, noe som kan forekomme når rettkjedede alkylaldehyder anvendes, ble et alternativ utviklet hvori, etter fjerningen av Mmt, aminogruppen først ble derivatisert med 2-nitrobenzensulfonylklorid (o-NBS-Cl; se Fukuyama, T.; Jow, C.-K.; Cheung, M.

Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374). Det resulterende sulfonamidet ble deretter alkylert med en passende alkohol under passende Mitsunobu-reaksjonsbetingelser, som typisk anvender TPP/DIAD i 1,2-dimetoksyetan (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28). o-NBS-Cl-gruppen ble deretter fjernet med 5 % kaliumtiofenolat i DMF, etter hvilket peptidet ble spaltet fra resinet.

Syntese av peptider med N-alkylert sidekjede i stilling nr. 4:

Peptidene ble samlet med Boc-metodologi. Residuet i stilling nr. 4 ble introdusert i sekvensen som Boc-Asp(OFm)-OH. Etter fullstendig peptidsamling ble sidekjedebeskyttelsen fjernet med 30 % piperidin i DMF. Den resulterende frie karboksylgruppen ble omdannet til det ønskede amidet ved å koble et passende amin mediert med PyBOP eller BOP/DIEA. Den N-terminale Boc-gruppen ble deretter fjernet etterfulgt av HF-spalting, cyklisering og rensing ved HPLC.

Følgende detaljerte eksempler er tilveiebrakt for å ytterligere illustrere syntesen:

Forbindelse 1; [Phe<2>,Hgn<4>,Orn(i-Pr)<8>]VT:

Aminosyrederivatene som ble anvendt var Boc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Hgn-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Orn(Mmt)-OH og Fmoc-Gly-OH. Fmoc-Hgn-OH ble syntetisert som nevnt over. Analytisk HPLC ble uført på en Waters 600 væskekromatograf ved anvendelse av en Vydac C18, 5 µ 4,6 x 250 mm kolonne ved en strømningshastighet på 2 ml/min. Preparativ HPLC ble utført på en Waters 2000 væskekromatograf ved anvendelse av en Prepak 47 x 300 mm patron ved en strømningshastighet på 100 ml/min. Sluttforbindelseanalyse ble utført på en 1100 Agilent væskekromatograf ved anvendelse av en Vydac C18, 5 µ 2,1 x 250 mm kolonne ved en strømningshastighet på 0,3 ml/min. Massespektra ble registrert på et Finnigan MAT spektrometer.

Det fullstendig beskyttede peptidresinet ble syntetisert på en Applied Biosystems 9050 peptidfrekvensgenerator startende fra 2 g (0,5 mmol) Tentagel-S-RAM-resin (Peptides International). DIC/HOBt-medierte enkle koblinger med et 4-ganger overskudd av aminosyrederivativer ble utført. Fmoc-gruppen ble fjernet med 20 % piperidin i DMF. Ved avslutning av den automatiske syntesen, ble resinet overført til et manuelt syntesekar og ble behandlet med DCM/TIS/TFA 93/5/2 (v/v/v)-løsning (30 ml) i 2 x 1,5 timer for fjerning av Mmt-gruppen. Resinet ble grundig vasket med DCM og ble deretter suspendert i 15 ml 1,2-dikloretan/TMOF 1:1 (v/v). 0,2 ml aceton ble deretter tilsatt etterfulgt av 0,6 g NaBH(OAc)3. Suspensjonen ble ristet natten over og resinet ble vasket med metanol, DMF og DCM og tørket in vacuo. Resinet ble deretter behandlet med 30 ml TFA/TIS/H2O 96/2/2 (v/v/v)-løsning i 1,5 timer og filtrert fra. Filtratet ble inndampet og det rå lineære peptidet ble presipitert med dietyleter. Presipitatet ble umiddelbart løst i 500 ml 10 % TFA (aq), og peptidet ble oksidert ved å tilsette 0,1 M I2i metanol til den magnetisk omrørte løsningen til gul farge oppstod. Overskudd av jod ble redusert med askorbinsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt med knust is og pH ble justert til omkring 5 ved å tilsette konsentrert ammoniakk (aq). Blandingen ble satt på en HPLC-kolonne og renset ved anvendelse av en trietylammoniumfosfatbuffer med pH 5,2. Forbindelsen ble eluert med en acetonitril gradient. Fraksjonene med en renhet som overstiger 97 % ble slått sammen, og den resulterende løsningen ble fortynnet med 2 volum vann. Løsningen ble hatt tilbake på kolonnen som deretter ble vasket med 2.l 0,1 M ammoniumacetat (aq) og utjevnet med 2 % eddiksyre (aq). Forbindelsen ble eludert med en hurtig (3 %/min) acetonitril gradient. Fraksjonene inneholdende det ønskede produktet ble slått sammen og frysetørket. 168 mg (~30 % utbytte) av hvitt amorft pulver ble oppnådd. HPLC: Rt=8,5 min, gradient: 20→40 % B over 20 min., t=40 °C, løsemiddel A 0,01 % TFA (aq), løsemiddel B 70 % CH3CN, 0,01 % TFA (aq); renhet: 98,8 %; MS (M+H<+>): forventet 1048,5, observert 1048,5.

Forbindelse 4; [Phe<2>,Asn(Et)<4>,Dbu<8>]VT:

Aminosyrederivativene anvendt var Boc-Cys(Mob)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp(OFm)-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Dbu(benzyloxycarbonyl)-OH DCHA-salt og Boc-Gly-OH, alle anskaffet fra Novabiochem og Bachem. HPLC og MS-operasjoner ble utført som i syntesen av forbindelse 1.

Det fullstendig beskyttede peptidresinet ble manuelt syntetisert ved å gå ut fra 0,6 g (0,4 mmol) 4-metylbenzhydrylaminresin (Novabiochem). DCC, PyBOP eller DIC/HOBt-medierte enkle koblinger med 2,5-ganger overskudd av aminosyrederivater ble anvendt. Boc-gruppen ble fjernet med 50 % TFA i DCM inneholdende 1 % m-cresol. Ved avslutning av syntesen ble 9-fluorenylmetylester fjernet fra βkarboksylgruppen av asparginsyre ved behandling med 30 % piperidin i DMF i 2 x 30 min. Resinet ble vasket med 1 M HOBt i DMF-løsning i 30 min. og deretter to ganger bare med DMF. Den frie karboksylgruppen ble amidert ved behandling over natten med 2 mmol etylamin/PyBOP/DIEA i DMF. Det ferdige resinet ble vasket med metanol, DMF og DCM og tørket in vacuo. Peptidet ble spaltet fra resinet ved anvendelse av 30 ml vannfri HF inneholdende 3 ml anisol ved 0 °C i 90 minutter. HF ble inndampet og det rå lineære peptidet ble vasket med dietyleter. Peptidet ble umiddelbart løst i 200 ml 25 % acetonitril/10 % TFA (aq) og oksidert som beskrevet supra. Den resulterende blandingen ble satt direkte på en HPLC-kolonne og renset ved anvendelse av trietylammoniumfosfatbuffer ved pH 2,3. De etterfølgende rensetrinnene var identiske med fremgangsmåten for forbindelse 1. 41 mg (~10 % utbytte) hvitt amorft pulver ble oppnådd. HPLC: Rt=10,0 min., gradient: 20→40 % B over 20 min., t=40 °C, løsemiddel A 0,01 % TFA (aq), løsemiddel B 70 % CH3CN, 0,01 % TFA (aq); Renhet: 100 %; MS (M+H<+>): forventet 992,5, observert 992,2.

De andre forbindelsene ble fremstilt ved analog variasjon av disse syntetiske fremgangsmåtene.

Forsøk (biologisk testing)

In vitro reseptorassayer:

Agonistaktivitet av forbindelsene på hV1a-reseptoren ble bestemt i et transkripsjonelt reporterassay ved å transient overføre et hV1a-reseptorekspresjons-DNA til HEK-293-celler sammen med et reporter-DNA inneholdende intracellulært kalsiumreaktive promotorelementer som regulerer ekspresjon av lysbilleluciferase. Se Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, T.J. J. Biol. Chem. 3. mai 1996; 271(18), 10429-10432 for ytterligere veiledning om dette assayet. Celler ble eksponert for fortynninger ordnet etter hverandre av forbindelser fortynnet 10-ganger per dose i 5 timer, etterfulgt av cellelyse, bestemmelse av luciferaceaktivitet og bestemmelse av forbindelseseffektiviteter og EC50-verdier gjennom ikke-lineær regresjon. Argininvasopressin (AVP) ble anvendt som en intern kontroll i hvert eksperiment, og forbindelser ble testet i minst tre uavhengige eksperimenter. For å bestemme selektivitet ble forbindelser testet i luciferasebaserte transkripsjonelle reporterassayer som uttrykker den humane oksytocin (hOT)-reseptoren. Assayer for andre reseptorer (hV2, hV1b, rat V1a og rat V2) ble også utført.

For ytterligere sammenlignende formål var andre referanseforbindelser [Phe2,Orn8]OT, terlipressin og F180.

Strukturen av [Phe2,Orn8]OT er:

H-Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2Strukturen av F180 er:

Hmp-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dbu(Abu)-Gly-NH2

resultatene av in vitro-assayene er fremstilt i tabell 2 infra. EC50-verdiene gitt er det geometriske gjennomsnittet uttrykt i nanomol/l (nM). Selektivitetsverdier er gitt som EC50-forhold.

In vivo farmakologiske tester:

Forbindelsene ble testet in vivo for varighet av virkning forbundet med en standard dose AVP. Blodtrykktester ble utført på bedøvde Sprague-Dawley hannrotter (som veier 270-300 g) med kateterisert halsvene og halsarterie. Den kateteriserte halsarterien ble anvendt for å kontinuerlig overvåke blodtrykk og halsblodåren ble anvendt for å administrere de testede forbindelsene. Rotter mottok intravenøse injeksjoner av dibenamin før dosering for å forbedre deres respons over for V1areseptoragonister (jf. Dekanski, J., Br. J. Pharmacol. 1952, 7, 567-572). Doseringsfremgangsmåten består av en intravenøs injeksjon av fysiologisk saline etterfulgt av to etterfølgende injeksjoner av en standard dose av AVP (0,1 nmol/kg, ≈ ED70), og tre til fem økende doser av en gitt forbindelse valgt for å gi minst en respons som kan sammenlignes med standarddosen av AVP. Doseringsintervaller ble satt som tid for blodtrykk for å redusere til en stabil grunnlinje.

Bestemmelse av virketid ble basert på senkningshastigheten av diastolisk arterielt blodtrykk transient økning. Spesifikt, for en eksponentiell senkning av plasmakonsentrasjon, kan det vises at, dersom responsen måles etter distribusjonsfasen, er senkningshastigheten nær EC50lineær og omvendt proporsjonal med eliminasjonshalveringstiden (Rowland, M. og Tozer, T. i “Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications”, 3. utgave, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1995).

For å måle respons senkningshastigheten for en gitt forbindelse, ble en dose valgt som ga et responsomfang så likt som mulig som responsomfanget for den andre injeksjonen av standarddosen av AVP. For å normalisere for interindividuell variasjon i V1a-respons, ble virketiden uttrykt som forholdet av senkningshastighet for denne referanse AVP-responsen til senkningshastigheten for den like effektive dosen av forbindelse for hver testede rotte. Resultatene oppnådd for de testede forbindelsene er fremstil i tabell 2.

Tabell 2. Resultater av biologisk testing

Testet forbindelse EC50hV1a- in vivo varighet i Selektivitet reseptor forhold til AVP hOT/hV1a

1* 2,02 1,7

2* 1,18 1,7

3* 1,47 1,7

4* 2,36 1,8

5* 0,25 1,9 117

6* 0,29 1,9 86

7* 2,84 -

[Phe2,Orn8]OT 0,15 1,9 60 terlipressin 82,08 9,1

AVP 0,21 0,9 108

F180 0,56 3,8

- = ikke testet

+ = selektiv hV1a-reseptoragonist; EC50hOT/hV1a-forhold ikke bestemt grunnet svært lav agonisteffektivitet (<30 % sammenlignet med AVP) på hOT-reseptoren.

Claims (4)

Patentkrav

1. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av (henholdsvis SEQ ID Nos: 1-7 i rekkefølgen de opptrer):

H-Cys-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Orn(i-Pr)-Gly-NH2

H-Cys-Phe-Ile-Asn((CH2)3OH)-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2

H-Cys-Phe-Ile-Asn-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2

H-Cys-Phe-Ile-Asn(CH2CH3)-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2

H-Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn(i-Pr)-Gly-NH2and

H-Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn(CH2CH3)-Gly-NH2.

og

H-Cys-Phe-Ile-Asn(CH3)2-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2

samt farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse som et farmasøytikum.

3. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 2 som aktiv bestanddel i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, fortynningsmiddel eller bæremiddel.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 3 for anvendelse ved behandling av sjokk av hypovolemisk eller vasodilatorisk opprinnelse, blødning fra spiserørssår, hepatorenalt syndrom, kardiopulmonal gjenopplivning, anestesiindusert hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, paracentesis-indusert sirkulatorisk dysfunksjon, intra-operativt blodtap eller blodtap assosiert med brannskadeutvidelse av blodkar og epistaksis.