SA05260254B1 - مساعدات ببتيدية peptidic لمستقبل فاسوبرسين vasopressin - Google Patents
مساعدات ببتيدية peptidic لمستقبل فاسوبرسين vasopressin Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260254B1 SA05260254B1 SA5260254A SA05260254A SA05260254B1 SA 05260254 B1 SA05260254 B1 SA 05260254B1 SA 5260254 A SA5260254 A SA 5260254A SA 05260254 A SA05260254 A SA 05260254A SA 05260254 B1 SA05260254 B1 SA 05260254B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cys
- asn
- gly
- compound
- phe
- Prior art date
Links
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims description 5
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000005794 circulatory dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 2-benzisoxazole Chemical compound 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 8
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 4
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077495 Peptide oostatic hormone Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HJFONKSERLWIGE-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-[[4-[4-(1-benzofuran-2-carbonylamino)phenyl]phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2O1 HJFONKSERLWIGE-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NHLRMCFWGFPSLT-IBGZPJMESA-N (2s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NHLRMCFWGFPSLT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRTXRNJMNFVTOM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CSCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 VRTXRNJMNFVTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQOVQTWRIJPRE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptolactic acid Chemical compound SCC(O)C(O)=O OLQOVQTWRIJPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OXDZADMCOWPSOC-UHFFFAOYSA-N Argiprestocin Chemical compound N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 OXDZADMCOWPSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 1
- YZJSUQQZGCHHNQ-UHFFFAOYSA-N Homoglutamine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)=O YZJSUQQZGCHHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282322 Panthera Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 101800003024 Vasotocin Proteins 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yloxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CC(C)OC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OC(C)C AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004356 excessive tearing Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M potassium;benzenethiolate Chemical compound [K+].[S-]C1=CC=CC=C1 OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical compound C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة، وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها، وباستخدام المركبات المذكورة في تصنيع دواء لعلاج حالات الصدمة ضمن حالات أخرى بالإضافة إلى طريقة لعلاج الحالات المذكورة حيث يتم إعطاء المركبات المذكورة. ويتم تمثيل المركبات بالصيغة العامة (I) كما هو موضح بالتفصيل في المواصفة.
Description
Y — — مساعدات ببتيدية 6 لمستقبل فاسوبريسين Vasopressin الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع Jal بمركبات جديدة؛ وبتركيبات صيدلانية تشتمل عليهاء وباستخدام المركبات المذكورة لتصنيع دواء لعلاج حالات الصدمة ضمن حالات أخرى بالإضافة إلى طريقة لعلاج الحالات المذكورة؛ حيث يتم إعطاء المركبات المذكورة. © إن المساعدات Peptidic لمستقبل vasopressin Via ¢ مثل terlipressin ؛ قد حظيت Bay a (أنظر : مثلاً 2002 49 (OBrian et al, Lancet 359 (9313) :1209-10, June باهتمام زائد بالنسبة للاستخدام السريري في علاج أمراض وحالات الرعاية الحرجة؛ بما يشمل الصدمة التي Leo عن نقص حجم الدم (مثل النزفية (hemorrhagic أو Aa الأوعية (مثل الإنتانية «(sep- tic ونزف دوالي المريء (BEV) والمتلازمة الكبدية الكلوية (HRS) والإنعاش القلبي الرئوي ٠ ونقص الضغط الناتج عن التخدير. وقد اتضح أن لها أيضاً استخدام سريري في علاج نقص الضغط الشرياني القيامي؛ وعُسر الوظيفة الدورائية الناتج عن (Jo وفقد الدم أثناء العمليات الجراحية وفقد الدم المصاحب لنضر الحروق والرعاف»؛ ولعلاج أمراض عينية مختلفة بزيادة وعند علاج حالات العناية الحرجة يكون من المفضل بدرجة عالية التحكم في ضغط الدم Vo الشرياني ¢ ويثم إعطاء العقار المستخدم بشكل نمطي في الوريد . والترسيب المستمر للعقار في الوريد بمعدلات زائدة أو منخفضة يعتبر وسيلة عملية لتوفير الدرجة المطلوبة من التحكم. ويعتمد إحراز ما يسمى بتركيزات البلازما في "الحالة المستقرة" للعقار على نصف عمر انتهاء ٠.4
Y — _- المتسرب. وقد تم بشكل عام تمييز أن تركيز البلازما في الحالة المستقرة يتحقق بعد فترة زمنية مساوية لثلاثة أمثال نصف عمر انتهاء العقار. ولكي يكون ضغط الدم الشرياني المطلوب عملياً في التجهيزات السريرية عند الحالة المستقرة يجب أن يتم تحقيقه في حوالي ساعتين. ويفضل في ساعة واحدة أو أقل. لذلك فإن مساعدات Via ذات نصف عمر انتهاء العقار الأطول من ساعة 0 واحدة لا تعتبر عادة مفيدة لعلاج العناية الحرجة.
وعيب 160110765510 في العديد من حالات العناية الحرجة هو فترة مفعوله الطويلة؛ التي تجعل من الصعب معايرة تأثيره عند تغير الحالة المرضية. وتحتاج فعالية terlipressin على مستقبل Via البشري (hV1a) أيضا إلى تحسين على سبيل المثال للسماح بجرعات منخفضة بشكل ole
أيضاً فإن المركب المعروف باسم F180 (راجع مثال © في البراءة الأمريكية رقم 4597779 ه) له
٠١ فترة مفعول طويلة بشكل غير ake ليتم استخدامه في علاج معظم حالات العناية الحرجة. ونشاط مساعد المستقبل غير النوعي هو العيب الرئيسي للمركبات الأخرى الموجودة؛ [Phe2, ie Om 8] OT (راجع المثال (١و) في البراءة رقم arginine-vasopressin (¥YOoYAEY ٠ (AVP) والنشاط على المستقبلات ذات الصلة مقل مستقبلات oxytocin s «V2 3 ¢«V1b (OT) قد يحتمل أن يولد آثاراً جانبية واعتبارات أمنية غير مرغوب فيها. وكمثال. قد بُحدث نشاط 2 ٠ مستقبل V2 كبت لإفراز البول (راجع (desmopressin وإطلاق عوامل التجلط/ إنحلال الجلطة؛ ويُحدث A الأوعية/ ual الضغط مع سرعة النبض المنعكس . وقد يحدث الأثر الجانبي الأخير أيضاً بواسطة نشاط مساعد مستقبل 07. وهدف الاختراع الحالي هو توفير مركبات مفيدة بشكل خاص في علاج cya العناية الحرجة. ٠.٠ ¢
اع pa وصف عام :)1( يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تمثل بالصيغة العامة لام (CH,) oR,
NHR
و Ar A 2 3 cH, (CH) (CH)
H-CyS<_ Ile هت عدر i Ay: (I)
N N N
H 0 H 0 H 0 حيث بها: aromatic carbocyclic ring مختارة من أنظمة حلقة كربوكسيلية عطرية aryl تكون مجموعة Ar ٠ 1 أر 0 Lg heteroaromatic ring systems وأنظمة حلقة عطرية غير متجانسة «systems bicyclic heteroaromatic ring systems ذرات وأنظمة حلقة عطرية غير متجانسة ثنائية الحلقات يتم اختيارها من أاءو )و ؟؟؛ 0 (8 يتم اختيارها من صفر 5¢ أءو آمو ")و 4 يتم اختيارها من و و © ٠ ¢ alkyl -0 و ¢ alkyl و «OH يتم اختيارما بشكل مستقل من 1و Ris Ry 5 Ry ¢ alkyl — (0) CO و متفرع السلسلة واختياريا alkyl Ca. مستقيم السلسلة و alkyl Ci. من م alkyl ويثم اختيار واحد على الأقل؛ hydroxyl يكون به مستبدل
AR
ا جم ا
وعندما تكون =n صفر و Rp و Ry يشكلان معا بشكل اختياري هيكل حلقة تحتوي على
00 يشتمل من * إلى © ذرات كربون؛
بشرط أنه عندما تكون amino acid) phenyl Ar رقم ١ هر «(Phe تكون =m 7 « - صفرء و
بأ = amino acid) H = R; رقم £ هو «(Gln و Rs لا تكون 11 عندما تكون © - © أو ؛؛
ومذيبات وأملاح مقبولة صيدلانياً منها.
= Rs عندما تكون Lys و - © 5H =R; عندما تكون Orn يكون هو A 8) amino acid
4 =P 3H
ولأغراض الاختراع الحالي؛ تستخدم المصطلحات التالية.
تشتمل أنظمة الحلقة الكربوكسيلية العطرية Aromatic carbocyclic ring systems على phenyl و naphthyl ٠ .
ونظام الحلقة العطرية غير المتجانسة ذات الخمس ذرات هو نظام حلقي عطري وحيد الحلقة به
© ذرات حلقية؛ حيث يتم بشكل مستقل اختيار ١؛ أو oY أو ¥ من ذرات الحلقة من لاو 0؛)و
5. ويفضل أن يتم اختيار أز نظمة الحلقة هذه من المجموعة التي تتكون من :
thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl and tetrazolyl Vo
ونظام الحلقة العطرية غير المتجانسة ذات الست ذرات هو نظام حلقة عطرية وحيد الحلقة به - ذرات حلقية؛ حيث يتم بشكل مستقل sl أو ؟؛ أو ¥ من ذرات الحلقة من 3 و ©0؛ و 8. ويفضل اختيارها من المجموعة التي تتكون من : pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and pyridazinyl. ونظام الحلقة العطرية غير ٠ المتجانسة ثنائية الحلقات هو نظام حلقي به حلقات عطرية غير متجانسة بها © أو + ذرات؛ أو phenyl وحلقة عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring بها 0 أو + ذرات؛ أو phenyl وحلقة سيكليل غير متجانس heterocyclyl ring « أو حلقة عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring بها © أو ١ ذرات وحلقة سيكليل غير متجانس heterocyclyl ring ¢ متصلة بواسطة دمج الحلقات؛ ويشتمل نظام الحلقة العطرية غير المتجانسة ثنائي الحلقات المذكور على ٠ .ما بين + إلى VY ذرة حلقية؛ حيث بها يتم اختيار ٠ أو oY أو “* من ذرات الحلقة بشكل مستقل من N و ©؛ و 8 ويفضل أن يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من : indole, quinoline, tetrahydroquino- line, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, 1,4-benzo- dioxan, coumarin, benzofuran, 1, 2-benzisoxazole, ben- zothiophene, benzoxazole, benzthiazole, benzimidazole, benztriazole, pyrolizidine and quinolizidine. ١ وشق السيكليل غير المتجانس أو الحلقي غير المتجانس heterocyclyl or heterocyclic moiety هو نظام حلقة مشبع أو مشبع جزئياً به من © إلي ١ ذرات حلقية؛ حيث يتم بشكل مستقل اختيار ١؛ أو © أو ¥ من ذرات الحلقة من ON و ©؛ و oS ويفضل اختيار شقوق السيكليل غير المتجانس Heterocyclyl moieties من المجموعة التي تتكون من :
- vy - aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, di- oxolane, tetrahydrofuranyl, piperidine, piperazine, mor- pholine, tetrahydropyranyl, 1, 4-dioxanyl, homopiperid- inyl, homopiperazinyl and hexamethylene oxide alkyl Cy. أيضاً يتضمنها تعبير isopropyl and 2-n-butyl أن مجموعات Mie ه وجدير بالذكر مستقيم السلسلة؛ حيث أن التعبير المذكور لا يتعلق بموضع ارتباط السلسلة المستقيمة محل الاهتمام.
وترمز © إلى مركب به من ذرة واحدة إلى ست ذرات كربون؛ بما يشمل أي عدد فيما بينهم؛
وتستخدم هذه التسمية هنا بطريقة مماثلة.
٠ وأمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً تشمل أملاح إضافة الحمض؛ مثل الملح المتكون Je lily مع hydrochloric acid Jie ¢ hydrohalogen acids ¢ والأحماض المعدنية mineral acids ؛ مثل حمض sulphuric »و phosphoric acid و nitric acid ¢ علاوة على الأحماض الأليفاتية aliphatic » و alicyclic ¢ والعطرية aromatic أو السلفونيك الحلقية غير المتجانسة heterocyclic sulphonic أو الكربوكسيلية carboxylic مثل :
formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, ١
tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, pyruvic acid, p- hydroxybenzoic acid, embonic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, hydroxyethanesulphonic acid, halobenzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid and naphtalenesulphonic acid.
Youd
— A —_— : من Ar ويفضل اختيار phenyl, 2- or 3- thienyl, 2- or 3-furyl, 2-, 3- or 4-pyridyl and 2-, 4- or 5-thiazolyl
H هي Ry ويفضل بشكل خاص أن تكون .“ وفي نماذج مفضلة تكون م هي ؟ أو «CH (CH; OH), 5 «CH (CHs)2 و «CH, CH; و «CH; 011و 3 H من Ry ويفضل اختيار 0 .0 CH, CH, OH 5 «OCH; ر «(enantiomers المتشاكلين 3S) CH (OH) CH; و : علاوة على ذلك؛ يفضل اختيار يح[ من 11, methyl, ethyl, u-propyl, i-propyl and i-amyl . وفي النموذج الأكثر تفضيلاً يتم اختيار المركب المذكور الذي له الصيغة )1( من المجموعة التي تتكون من:
H-Cys-Phe-lle-Hg n-Asn-Cys-Pro-Om(i-Pr)-Gly-NH: 1) سسا H-Cys-Phe-lle-Asn((CH2);0H )-Asn-Cys-P ro-Orn-Gly-NH2 (2) 1
H-Cys-Phe-l le-Asn-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH: (3) سسا H-Cys-Phe-lle-Asn(CH.C Hs)-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH; (4)
H-Cys-Phe-| le-GIn-Asn-Cys-Pro-Om(i-Pr)-Gly-NHz (5) e سسا H-Cys-Phe-lle-G In-Asn-Cys-Pro-Om(CH2CH3)-G ly-NH2 (6) نا H-Cys-Phe-lle-Asn(CH 3)2-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH; (7) 1
Youd
الرقم المحصور بين الأقواس يرمز إلى المركب كما يشار إليه فيما يلي. علاوة على ذلك فالاختراع الحالي يتعلق بمركب كما تم ذكره بعاليه للاستخدام كدواء. li لذلك. فالاختراع الحالي يتعلق Lad بتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب كما تم ذكره بعاليه كمادة فعالة بالاشتراك مع مادة مساعدة؛ أو مخففة؛ أو حاملة مقبولة صيدلانياً. © ويمكن تهيئة التركيبة الصيدلانية للإعطاء عن طريق الفم «oral أو في الوريد intravenous » أو موضعيا topical « أو في الغشاء البريتوني intraperitoneal « أو في الأنف nasal « أو في الشدق buccal « أو تحت اللسان sublingual أو تحت الجلد أو للإعطاء عن طريق الجهاز التنفسي مثلاً في صورة aerosol أو مسحوق دقيق معلق في الهواء. وبذلك فإن التركيبة يمكن أن تكون على سبيل المثال في صورة أقر ual ‘ أو كبسو لات؛ أو مساحيق ¢ أو جسيمات دقيقة أو حبيبات؛ أو ١ أشربة؛ أو معلقات؛ أو محاليل ¢ أو لطخ عبر الجاد أو تحاميل . ويجب ملاحظة أن التركيبة وفقاً للاختراع الحالي يمكن أن تحتوي بصورة بديلة على إثنين أو أكثر من المركبات المذكورة بعاليه. ويمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية الحالية اختيارياً على سبيل المثال على مادة إضافية أخرى واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل تفتيت؛ ومادة رابطة؛ (Bag وعامل مكسب للنكهة؛ ١ ومادة حافظة؛ وملون وأي خليط منهم. وأمثلة هذه المواد الإضافية الأخرى توجد في Kibbe, 3<rd> Ed., American .1م Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000.
- ١. ويفضل أكثر تهيئة التركيبة الصيدلانية الحالية للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء. وقد تشتمل على مستحضر مائي معقم من مركبات الاختراع ويفضل أن يكون متساوي التوتر مع دم متلقي الدواء. ويمكن صياغة هذا المستحضر المائي وققاً لطرق معروفة باستخدام عوامل تشتيت القابلة للحقن هي صيغة Remestyp® أو ترطيب وعوامل تعليق مناسبة. والصيغة المائية صيدلانية توضيحية مناسبة. ويمكن أن يكون المستحضر أيضاً عبارة عن محلول أو معلق معقم ٠ والماء؛ ومحلول .1,3-501806 diol قابل للحقن في مخفف أو مذيب؛ على سبيل المثال كمحلول في التوتر هي مخففات توضيحية (ssluie sodium chloride ؛ ومحلول Ringer's solution رنجر مقبولة. ويمكن استخدام الزيوت المعقمة الثابتة كمذيب أو كوسط تعليق. كما يمكن استخدام synthetic mono الزيوت الثابتة الرقيقة؛ ومنها الجليسيريدات الأحادية أو الثنائية التخليقية عأواه. acid ؛ مثل حمض الأولييك fatty acids ؛ والأحماض الدهنية or di-glycerides ٠ بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركب كما تم ذكره بعاليه لتصنيع دواء أو الانتعاش (HRS أو BEV لعلاج الصدمة الناشئة عن نقص حجم الدم؛ أو تمدُد الأوعية؛ أو القلبي الرئوي ونقص ضغط الدم الناتج عن التخدير؛ ونقص ضغط الدم الشرياني القيامي؛ وعُسر الوظيفة الدورانية الناتج عن البزل؛ وفقد الدم أثناء العمليات الجراحية وفقد الدم المصاحب لنضر الحروق والرعاف؛ ولعلاج أمراض عينية مختلفة بزيادة تسيل/ تكوين الدموع. ve
Aad الدم؛ أو aaa وفي نموذج آخر يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج الصدمة الناشئة عن نقص أو الانعاش القلبي الرئوي ونقص ضغط الدم الناتج عن التخدير؛ (HRS أو BEV الأوعية؛ أو ونقص ضغط الدم الشرياني القيامي؛ وعُسر الوظيفة الدورانية الناتج عن البزل؛ وفقد الدم أثشاء العمليات الجراحية وفقد الدم المصاحب لنضر الحروق والرعاف؛ ولعلاج أمراض عينية مختلفة ٠.4
١١ - - بزيادة تسيل/ تكوين الدموع؛ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء كائن حي مريض؛ بما يشمل الإنسان؛ كمية مؤثرة علاجياً من مركب كما تم ذكره بعاليه. وتتغير الجرعة النمطية للمركبات وفقاً للاختراع الحالي في حدود مدى كبير وسوف تعتمد على عوامل مختلفة Jie الاحتياجات الشخصية لكل مريض وأسلوب الإعطاء. وتتراوح الجرعة الي ٠ تعطى بالتسريب بوجه عام في المدى من 01 إلى 7050 ميكرو جرام/ كجم من وزن الجسم في الساعة. ويستطيع الطبيب ذو الخبرة العادية في هذا المجال أن يصف الجرعة الأمثل للحالة قيد العلاج. والاختصارات التي تستخدم هنا هي: Abu 2-aminobutyric acid Boc tert-butoxycarbonyl Vo BOP benzotriazol-1-yloxy trisdimethylamino- phosphonium hexafluorophosphate Dbu 2, 4-diaminobutyric acid DCC N,N' -dicyclohexylcarbodiimide DCHA dicyclohexylamine DCM dichloromethane Vo DIAD diisopropyl diazodicarboxylate DIC iVyiV'-diisopropylcarbodiimide DIEA N, [Iota] V-diisopropyl-I\7-ethylamine DMF N,W-dimethylformamide Yoof
- ١١7 -
Fm 9-fluorenylmethyl
Fmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl
Hgn homoglutamine
Hmp 2-hydroxy-3-mercaptopropionic acid
HOBt 1-hydroxybenzotriazole °
HPLC high performance liquid chromatography i iso Mmt 4-methoxytrityl
Mob p-methoxybenzyl
MS mass spectrometry 01 ornithine
Ph phenyl ٠١
Pr propyl
PyBOP benzotriazol-1-yloxy trispyrrolidine- phosphonium hexafluorophosphate 0-NBS-Cl 2-nitrobenzenesulfonyl chloride 01 oxytocin
Rt retention time \o
TFA trifluoroacetic acid
TIS triisopropylsilane
TMOF trimethylorthoformate
Yok
١
TPP triphenylphosphine
Trt trityl
VT vasotocin, [lie3]vasopressin
Ell amino acid ؛ ويرتبط اصطلاح L-amino وإذا لم يذكر خلاف ذلك؛ تستخدم أحماض de © التجارب (التخليق):
Novabiochem, Bachem من الموردين التجاريين resins و amino acid تم شراء مشتقات وفقاً Fmoc- Hgn- OH وتم تخليق | Peptide International and PepTech Corporation (Wisniewski, K., Kolodziejczyk, A.S. Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29, 338-34) للمراجع و «Fisher Scientific 3 ١ Sigma-Aldrich ويتم تزويد المواد الكيميائية والمذيبات الأخرى من ٠ -VWR وتم تخليق المركبات هنا بطرق قياسية في تركيب كيميائي ببتيدي بطور صلب باستخدام كلا المنهجيتين. وإذا لم يتم ذكرهاء؛ فإن جميع التفاعلات يتم إجراؤها عند Boe طريقتي 6 و درجة حرارة الغرفة. وبالإضافة إلى المراجع المذكورة بعاليه؛ فإن المرجع القياسي التالي يعطي إرشاداً آخر للإعداد العام للتجارب؛ بالإضافة إلى توافر المادة البادئة المطلوبة والكواشف: ae
Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis. A Practical Guide, Marcel
Dekker, New York, Basel, 2000;
Stewart, J M., Young, J. D. Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984;
Bisello, et al . , J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505; and
Yoo
- ١ التحليلية بالطور HPLC بطريقة synthesized peptide sla peptide ويمكن تحديد درجة نقاء والقياس amino acid المنعكس. ويمكن تأكيد التكامل التركيبي لل 8 باستخدام تحليل الطيفي للكتلة بالرش الإلكتروني. [TFA المنهجية وذلك بمحلول Fmoc بطريقة peptides synthesised المخلقة peptides وتم شطر المنهجية Boo (حجم/ حجم/ حجم)؛ وتم إنجاز الشطر بطريقة Y/Y [AT بنسبة BO [TIS ١ بمحلول بنسبة 798 1/11 56 (حجم/ حجم). وتحقق تكوين جسر (حلقة) بيكبريتيد .100106 (مائي) مع TFA ZY + مذابة في oxidation of linear peptides بأكسدة ببتيدات خطية التحضيرية في محاليل (مائية) منظمسة من HPLC بطريقة peptides تنقية Calg وفي النهاية تم تحويل المركبات إلى أملاح 8 باستخدام ٠ triethylammonium phosphate التقليدية. وتم تجميع الأجزاء ذات درجة النقاء التي تزيد عن 797 وتجنفيفها HPLC طريقة ٠ بالتجميد. : 8 ذات السلسلة الجانبية المؤلكلة 410 في الموضع رقم peptides تخليق diamino بطريقة 6 المنهجية. وتم إدخال بقايا حمض الأمين الثنائي peptides تم تجميع -١ مع مجموعة حامية غير ثابتة (أي يمكن إزالتها بمحلول يحتوي على A في الموضع رقم 0 : Jia للحمض؛ (TFA ZY vo methoxy- trityl (Mint; see Barlos, K. et al. in Peptides 1992, Schneider, CH. , Eberle,
AN. Eds., ESCOM Science Publishers B.V., 1993, pp 283-284) .
Y Jo [AY بنسبة TFA [TIS [DCM وذلك بمحلول Resin المرتبط ب peptide dallas وتمت reductive alkylation وقد أعطت الألكلة الاختزالية Mmt (حجم/ حجم/ حجم) لإزالة مجموعة .I\7-isopropyl peptide NaBH (OAc); | acetone بخليط ٠
Yau
و١ - ولتجنب ألكلة - oN 17 المزدوجة 18 11,17-1 غير المرغوب فيها في عملية الألكلة الاختزالية reductive alkylation في الإجراء الموصوف del والتي قد تحدث عند استخدام alkyl aldehydes مستقيمة السلسلة؛ تم تقديم بديل؛ حيث به بعد إزالة 1084 تم أولاً اشتقاق مجموعة amino ب Cheung, M. ° كل 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (0-NBS-Cl; see Fukuyama, T.; Jow, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374) ثم تمت ألكلة sulphonamide alkylated الناتج بكحول مناسب تحت ظروف تفاعل Mitsunobu coal) بشكل نمطي باستخدام DIAD [TPP في : 2-dimethoxyethane (Mitsunobu, 0. Synthesis 1981, 1-28) ,1 ثم تمت بعد ذلك إزالة de gana NBS- ©] ٠ -ه بنسبة 76 (DMF (8 potassium thiophenolate وبعد ذلك تم شطر peptide من resin . تخليق peptides ذات السلسلة الجانبية المؤلكلة - ]1 في الموضع رقم 4: تم تجميع peptides بطريقة Boo المنهجية. وتم إدخال البقايا في الموضع رقم 4 بالتسلسل مشل Asp (OFm) - Boc -011. وبعد تجميع Hl) peptide تمت إزالة حماية السلسلة الجانبية بنسبة oe م piperidine في DMF وتم تحويل المجموعة الكربوكسيلية الحرة free carboxylic الناتجة إلى amide المطلوب بالإقران مع أمين مناسب حادث بواسطة Py BOP أو .DIEA [BOP ثم تمت إزالة مجموعة Boc بالطرف N= واتبع ذلك بشطر CHF وتكوين الحلقة والتتقية بطريقة HPLC Yoo
- ١١ لجميع H تكون Ry المركبات التي تم تحضيرها بالإجراء المذكور أعلاه. و ١ ويسرد جدول والنماذج الأكثر تفضيلاً مرقمة بالعلامة CH; هي Ry حيث تكون oY المركبات عدا رقم ٠ * :)1( المركبات التي تم تحضيرها بالصيغة :١ جدول TT a ل بلعل اتا ال اق mlm اي أ قم |r, ال Lvl ب« ow Ir] oom lv « nw wm vom lvl oe vw lvl mL [ov ape vm (vm ها ١ ation ew [wm [| aie ve lw vw [vl sie wm |r| on |v] em wm vw [veep
Tw wm vw [savy el wm Iv | om |v |e “o ليقع vr | om |x| oem
Tw ليقع v | om |v oem vo ow |r| om [| wm ve ow |v max 20 “ew vl wm [vl oem “ww |r| cmemow, | ov oem
Yeol
row vl « يهان م« ا لا ال ا م« لكا به اك ل ااا الف ow rw feel ا Lowe نا ew (rw Co lemme [| ow [xl om ve lomemn [vom LY oem | vo | om (vw [ef vow vol ow [vw [fn come wl ow xm [hl sew اله [hl # اا ow لس« لكان« oom |r| ااي + الاش CH; To omen [| own [hm سقة ]0[ To lone [| on لسدة | انا ل« Cer long |v] اله ow [| # [nl ل« omen [vr | ow [xl ES (CHs) ل« لكات elem vow ل« لل “ov amen |v | ow wm اكات Tw rl ew مس« كل [row ل | Te CH,CH, |Y Ee Yout
- \A- ويتم تقديم الأمثلة التالية لتموضيح عملية التخليق أكثر:
Phe? Hgn\Orn (i-Pr) *JVT : ١ المركب و Boc- Cys (Trt)- OH المستخدمة و هي amino acid كانت مشتقات
Fmoc-Phe-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Hgn-OH, Fmoc-Asn (Trt) - OH, Fmoc-Cys (Trt) - 0
OH, Fmoc-Pro-0H, Fmoc-Orn (Mmt) -OH and Fmoc-Gly-OH. Fmoc-Hgn-OH التحليلية على HPLC كما تم ذكر ذلك بعاليه. وتم إجراء طريقة Fmoc- Hgn- OH وتم تخليق
X £1 ميكرون © Vydac C18 باستخدام عمود Water 600 Liquid Chromatograph جهاز التحضيرية على جهاز HLPC الدقيقة. وتم بإجراء طريقة [de بمعدل تدفق ؟ ae YOu بمعدل تدفق مم٠٠١ X EV Prepak باستخدام خرطوشة Water 2000 Liquid Chromatograph 1100 Agilent Liquid مل/ الدقيقة. وتم إجراء التحليل النهائي للمركب على جهياز م٠
VY مم؛ بمعدل تدفق YOO XY ميكرون؛ © (Vydac C18 باستخدام عمود Chromatograph
Finnigan MAT مل/ الدقيقة. وتم تسجيل طيف الكتلة على مقياس طيف
Applied Bio طراز peptide وذلك على جهاز تخليق Los المحمي peptide resin وتم تخليق
Peptides ) Tentagel - 5- RAM resin بداية من ¥ جم )1,0 ملي مول) من Systemes 9050 ٠ بزيادة ؛ أضعاف من HOBt [DIC وتم إجراء اقرانات فردية عن طريق (International وعند .DMF في piperidine 7¥ + بنسبة Fmoc وتمت إزالة مجموعة . amino acid مشتقات مل) من Yr) إلى وعاء تخليق يدوي ومعالجته بمحلول resin اكتمال التخليق الآلي؛ تم نقل ساعة لإزالة مجموعة 1,0 XY (حجم/ حجم/ حجم) لمدة ¥ [0 [AT بنسبة TFA [TIS [DCM 1, مل من Vo ثم تعليقه بعد ذلك في DCM جيداً ب resin وتم غسل .Mmt | ٠ 7.6
- ١ acetone مل ١,7 (حجم/ حجم). ثم تمت إضافة ٠١ بنسبة TMOF / 2-dichloroetehane بال resin وتم رج المعلق طول الليل وغسل -Na BH (OAc); وأعقب ذلك 0,3 جم من مل من ١ بمقدار resin وتجفيفه تحت التفريغ. ثم تمت معالجة DCM و DMF و ¢ methanol (حجم/ حجم/ حجم) لمدة 1,0 ساعة وترشيحه. وتم Y/Y [4% بنسبة HO [TIS [TFA محلول وتمت فوراً إذابة . diethyl ether الخطي الخام ب peptide _تبخير ناتج الترشيح وترسيب ٠ مولار ,في ١٠ (مائي)؛ وثمت أكسدة 6م بإضافة TFA 7٠ مل من ٠0١0 الراسب في iodine وتم اختزال الزيادة من ٠ إلى المحلول المقلب مغناطيسياً حتى ساد اللون الأصفر methanol (pH) مجروش وتم ضبط الرقم الهميدروجيني a ثم تم تبريد خليط التفاعل .ascorbic acid ب iy HPLC (مائية) مركزة. وتم تحميل الخليط على عمود ammonia إلى حوالي © بإضافة ؟,0. وتمت تصفية المركب تتابعياً = pH منظم ذو triethylammonium phosphate باستخدام ٠ وتخقيف LAY وتم تجميع الأجزاء ذات درجة النقاء التي تزيد عن . acetonitrile بتدرج من من الماء. وأعيد تحميل المحلول على العمود والذي تم غسله بعدئذ pan ¥ المحلول الناتج بمقدار acetic acid (مائية ) وموازنته ب ammonium acetate مولار ١9 من AY بمقدار وتم . acetonitrile وتمت تصفية المركب تتابعياً بتدرج سريع (77/ الدقيقة) من WAY (مائي) مجم VIA تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب وتجفيفها بالتجميد. وتم الحصول على Ne ناتج) من مسحوق لا بلوري أبيض. 7 7١ (حوالي المذيب أ co £0 = t دقيقة؛ Yo على مدى 8 740 € Yo دقيقة؛ التدرج: Ae = Re ‘HPLC (مائي) 0.01 ؛ درجة النقاء TFA 7090 CHiCN المذيب ب 0.0٠ (مائي) TFA .٠١ 48,6 الملاحظ: ٠١ 58.6 المتوقع: :245 (MUH') 47 AAA .[Phe’, Asn (Et) Dbu']VT :¢ المركب ٠
س.ل“ كانت مشتقات amino acid المستخدمة هي : Boc-Cys (Mob) - OH, Boc-Phe-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Asp (OFm) -OH, Boc-Asn-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Dbu (benzyloxycarbonyl) -OH DCHA salt and Boc-Gly-OH وجميعها تم شراؤها من Novabiochem و .Bachem وتم إجراء عمليات HPLC و MS كما في ٠ عملية تخليق المركب .١ وتم يدوياً تخليق peptide resin المحمي LK وذلك بداية من 0.6 جم ng) ملي مول) من -4 .methyl- benzhydrylamine resin (Novabiochem) وتم استخدام إقرانات فردية بواسطة (DOC أو «Py BOP أو ع01/ 11037 بزيادة من ¢Y و © أضعاف من مشتقات amino acid . وتمت إزالة مجموعة 302 ب 750 TFA في DCM يحتوي على ١ 7 من 06:01 -««. وعند JS) ٠ التخليق ¢ تمت إزالة 9-fluoren- ylmethyl ester من مجموعة — 8- carboxylic لحمض 28086 بالمعالجة ب DMF J piperidine 7 ٠١ لمدة XY دقيقة. وتم غسل resin ب ١ 1 مولار في محلول DMF لمدة 7١ دقيقة ثم مرتين ب DMF فقط. وتم إدخال مجموعة أميد على المجموعة carboxylic الحرة بالمعالجة طوال اليل ب ؟ ملي مول من ethylamine/PyBOP/DIEA في DMF وتم غسل resin الجاهز بال «DMF 3 « methanol و DCM Vo وتجفيفه تحت التفريغ. وتم شطر resin Ge peptide باستخدام ٠ مل HF لا مائي يحتوي على ¥ مل de anisole صفرام لمدة 90 دقيقة. وتم تبخير HF وغسل shall peptide الخام ب diethyl ether . وثمت )413 Is peptide في ٠٠١ مل من ٠١: acetonitrile 7 YO TFA 7 (مائي) وأكسدته كما تم وصف ذلك بعاليه. وتم تحميل الخليط الناتج مباشرة على عمود HPLC وتنقيته باستخدام phosphate 160 منظم عند YY = pH كانت خطوات Youd
التنقية التالية مماثلة للإجراء الخاص بالمركب ١ وتم الحصول على ١؟ مجم (حوالي م
ناتج) من مسحوق لا بلوري أبيض.
i المذيب > fe =1t على مدى ه١٠ دقيقة؛ B Lev 6 ٠ دقائق؛ التدرج: y+ = Rt 11010
TFA (مائي) ١ المذيب ب TFA of 70 CH; CN (مائي) 0.01 7؛ درجة النقاء 1٠٠ 0
.447,7 المتوقع: 97,5 الملاحظ: :5 (M.H")
وتم تحضير المركبات الأخرى ببديل Blas لتلك الإجراءات التخليقية.
التجارب (الاختبار الحيوي):
اختبارات المستقبل بالمعمل:
٠ ثم تحديد النشاط المساعد للمركبات على مستقبل 8 وذلك في اختبار Ju yo انتساخي بنقل العدوى الانتقالي ل DNA الخاص بظهور مستقبل 57718 إلى HEK- 3 Wa المنسجمة مع DNA المرسّل المحتوي على عناصر معززة مستجيبة للكالسيوم داخل الخلية والتي تنظم ظهور إنزيم firefly luciferase راجع :
Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, 1.1. J.
Biol.
Chem. 1996, May 3; 271(18), 10429- \o .10432 لمزيد من التوجيه في هذا الاختبار. وتم تعريض الخلايا لتخفيفات متوالية من المركبات التي تخفف عشر أضعاف لكل جرعة لمدة © ساعات؛ متبوعة بتحليل (WAN وتحديد نشاط luciferace
؛» وتحديد فعاليات المركب وقيم 10.0 من خلال الارتداد غير الخطي. وتم استخدام Arginine- vasopressin (AVP) كعينة مقارنة داخلية في كل تجربة. وتم اختبار المركبات في ثلاث تجارب مستقلة على الأقل. ولتحديد الانتقائية؛ تم اختبار المركبات في اختبارات مرسل انتساخي أساسه 106 تظهر مستقبل أوكسي توسين البشري human oxytocin (607). وتم أيضاً el yal oo اختبارات للمستقبلات الأخرى hV2) 15لا و Via الجرذ؛ Vas الجرذ). ولأغراض مقارنة (sya كانت المركبات المرجعية الأخرى المستخدمة هي ([Phe2, Om8] OT terlipressin s « و F180 وتركيب مركب so [Phe2, Orn8] OT : H-Cys-Phe-lle-GIn-Asn-Cys-Pro-Om-Gly-NH; 7 ٠ وتركيب مركب F180 هو: Hmp-Phe-lle-Hg n-Asn-Cys-Pro-Dbu(Abu)-Gly-NHz ونتائج اختبارات المعمل مُتّردة في جدول ؟ أدناه. وقيم ECso المعطاه هي المتوسط الهندسي معبراً عنها بالنانو مول/ لتر (نانو مولار). وقيم الانتقائية معطاه كنسب ECs الاختبارات الدوائية داخل الجسم الحي : Vo ثم اختبار المركبات داخل الجسم الحي من حيث فترة المفعول المتعلقة ic ll القياسية من (AVP وتم تنفيذ اختبارات ضغط الدم على ذكور جرذان Sprague-Dawley تم تخديرها (تزن
د سرج من 70 إلى Yor جم) و التي تم تركيب قسطرة لها في الوريد الودجي والشريان المثباتي. وتم استخدام الشريان Jaa gall Sli بالقسطرة للمراقبة المستمرة لضغط الدم واستخدام الوريد الودجي لإعطاء المركبات المختبرة. وقد تلقت الجرذان حقن من dibenamine في الوريد قبل تناول الجرعة لتحسين استجابتها لمساعدات مستقبل real) Via Dekanski, J., Br. J. Pharmacol. 1952, 7, 567-572) © يى]). وتكوّن إجراء إعطاء الجرعة من حقنة واحدة في الوريد من محلول ملح فسيولوجي متبوعة بحقنتين متعاقبتين من جرعة قياسية من AVP )1+ نانو مول/ كجم؛ » ,,80)؛ ومن ثلاث إلى خمس جرعات زائدة من مركب معين يتم اختياره ليعطي على الأقل استجابة مساوية للجرعة القياسية من AVP وقد تم ضبط فترات الجرعات على أساس الزمن اللازم لخفض ضغط الدم إلى المستوى الأساسي الثابت. ٠ وقد BH تحديد فترة المفعول على معدل نقص الزيادة الانتقالية لضغط الدم الشرياني الإنبساطي diastolic arterial blood pressure وبشكل محدد؛ بالنسبة للنقص الأسي لتركيز clo Pl يمكن توضيح أنه؛ إذا تم قياس الاستجابة فيما بعد طور التوزيع؛ فإن معدل النقص بالقرب من م86 يكون خطياً ويتناسب Le مع نصف عمر انتهاء العقار: (Rowland, M. and Tozer, T. in "Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications”, 3<rd> ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1995) \o ولقياس معدل نقص الاستجابة لمركب معين؛ تم اختيار جرعة تعطي مقدار استجابة ممائل بقدر ولمعادلة التغيير الفردي- LAVP الإمكان لمقدار الاستجابة للحقنة الثانية من الجرعة القياسية من
AVP الداخلي لاستجابيات 48م تم التعبير عن فترة المفعول كنسبة لمعدل النقص لاستجابة المرجعية هذه إلى معدل النقص للجرعة المتساوية في الفعالية للمركب لكل جرذ تم اختباره. ٠ والنتائج التي تم الحصول عليها للمركبات التي تم اختبارها مدونة في جدول ؟. Yeo
ov — _ جدول ": نتائج الاختبار الحيوي: بالنسبة ل hOT AVP
خا ل الا ees
ae
oe | ee he
sew
| cee
eee Lon ew pe ew pe wae vw ee Te + [ae ow
ew
ew
Youd
الس يا a oe | we | 7 [ow ااا wee |e Te انا خا اي [om ااا we [wv [ow سبال نا يس دع | انا ا لا ا اث | ee ا اما a [a ااا سا اد Te | eee [oe To en |ewew
You
vq - - - = لم يختبر. + - مساعد مستقبل 8 انتقائي؛ ولم تتحدد قيمة و10 لنسبة 01718/ 107 نتيجة لفعالية المساعد المنخفضة جداً )> 7270 مقارنة ب (AVP عند مستقبل 107. ويجب اعتبار جميع المراجع المدونة كجزء متكامل من الوثيقة الحالية. 7٠.4
Claims (1)
- - الا عناصر_الحماية (1) مركب له الصيغة -١ ١ R,N ) وتو ليله A NHR, i (Hy) oO (cir) p Y H- cra AN I el AN ren—cys=proy JN Gly; (I) H 35 H 0 | H 00 حيث بها:Ar ¢ تكون مجموعة aryl مختارة من أنظمة حلقة كربو كسيلية عطريةaromatic carbocyclic ring systems © ؛ وأنظمة حلقة عطرية غير متجانسةheteroaromatic 8 1 بها © أو + ذرات وأنظمة حلقة عطرية غير متجانسةheteroaromatic ring v ثنائية الحلقات؛A « يتم اختيارها من )50 و ؛1 يتم اختيارها من صفرء و )5 7ءو gf 6((6 5 اختيارها من ؟ء و PYalkyl -0 3 ¢ alkyl 3 OH وي يتم اختيارها بشكل مستقل من آل ر Ry و Ry ١ Calkyl— )0( 60 (0 "OY ويتم اختيار alkyl من 6 .© fina alkyl السلسلة و 5 alkyl Ca. متفرع السلسلة ٠ واختيارياً يكون به مستبدل hydroxyl واحد على الأقل؛Ve وعندما تكون « = صفرء و Ry و Ry يشكلان معاً بشكل اختياري هيكل حلقة ١ تحتوي على nitrogen يشتمل من ؟ إلى © ذرات كربون؛ بد بشرط أنه عندما تكون ١ a8, amino acid) phenyl Ar هو (Phe تكون =m د =n VA صفرء و Ri = يز - 1 acid) 0 رقم ¢ هو «(Gln و Ry لا تكون 11 ١ عندما تكون Jr =p 4YootYo ومذيبات وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. : من Ar حيث به يثم اختيار ١١ لعنصر الحماية a مركب -7 ١ phenyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 2-, 3- or 4-pyridyl and 2-, 4- or 5- ¥ thiazolyl 7.11 إلى ؟ حيث به ,8 تكون ١ لأي من عناصر الحماية من lig مركب = ١.© إلى حيث به « تكون ؟ أو ١ لأي من عناصر الحماية من ay مركب = ١ ١ #- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى ؛ حيث به يتم اختيار Ry من Y و «OH و CH «CH (CH, OH), 5 «CH (CHs); 5 «CH; CH; 5 «CHs (OH) CH3 Y (كلا المتشاكلين)؛ 3 «OCHzs و CH, CH, OH 0. ١ = مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى © حيث به يتم اختيار يمن.H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and i-amyl Y -١ ١ مركب iy لأي من عناصر الحماية من ١ إلى + حيث به اختيار المركب من Y المجموعة التي تتكون من: Y “a ¢YX 4 _ _ H-Cys-Phe-lle-Hg n-Asn-Cys-Pro-Om(i-Pr)-Gly-NH2 . ا H-Cys-Phe-| le-Asn((CH2)3OH )-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-N Hz ; I H-Cys-Phe-| le-Asn-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NHa ° I 4 و H-Cys-Phe-| le-Asn(CH,CH)-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-N H-Cys-Phe- le-GIn-Asn-Cys-Pro-Orn(i-Pr)-Gly-NHz e v سسا H-Cys-Phe-l le-GIn-Asn-Cys-Pro-0Orn(CH2CHs)-Gly-NH>. A 1 =A ١ مركب وفقاً لعنصر الحماية ١ له الصيغة البنائية: Yys-Pro-Orn-Gly-NH, عفر (CH) مقف العراطو11-0 ١ 4- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى A للاستخدام كدواء. -٠ ١ تركيبة دوائية تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 8/ كمادة فعالة بالاشتراك مع مادة مساعدة؛ أو مخففة؛ أو حاملة مقبولة صيدلانياً. -١ \ استخدام مركب وققاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى A لتصنيع دواء 7 لعلاج الصدمة الناشئة عن نقص حجم الدم؛ أو تمدّد الأوعية أو «BEV أو «HRS v أو الانعاش القلبي الرئوي ونقص ضغط pall الناتج عن التخدير؛ ونقص ضغط الدم ¢ الشرياني القيامي؛ وعُسر الوظيفة الدورانية الناتج عن البزل؛ وفقد الدم أثتاء ° العمليات الجراحية وفقد الدم المصاحب لنضر الحروق والرعاف؛ ولعلاج أمراض 1 عينية مختلفة بزيادة تسيل/ تكوين الدموع. Yoo
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04019029 | 2004-08-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260254B1 true SA05260254B1 (ar) | 2008-05-19 |
Family
ID=34926126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA5260254A SA05260254B1 (ar) | 2004-08-11 | 2005-08-13 | مساعدات ببتيدية peptidic لمستقبل فاسوبرسين vasopressin |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8148319B2 (ar) |
| EP (1) | EP1776133B1 (ar) |
| JP (1) | JP4664363B2 (ar) |
| KR (1) | KR100884323B1 (ar) |
| CN (1) | CN1964732B (ar) |
| AR (1) | AR050914A1 (ar) |
| AT (1) | ATE509944T1 (ar) |
| AU (1) | AU2005274070B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0511466B8 (ar) |
| CA (1) | CA2567797C (ar) |
| DK (1) | DK1776133T3 (ar) |
| ES (1) | ES2366702T3 (ar) |
| HK (1) | HK1100280A1 (ar) |
| IL (1) | IL178690A (ar) |
| JO (1) | JO2937B1 (ar) |
| MX (1) | MX2007001396A (ar) |
| NO (1) | NO342449B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ550707A (ar) |
| PL (1) | PL1776133T3 (ar) |
| PT (1) | PT1776133E (ar) |
| RU (1) | RU2355701C2 (ar) |
| SA (1) | SA05260254B1 (ar) |
| SI (1) | SI1776133T1 (ar) |
| TW (1) | TWI364291B (ar) |
| WO (1) | WO2006020491A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200700772B (ar) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO2937B1 (ar) * | 2004-08-11 | 2016-03-15 | فيرينغ.بي.في | عضلات شادة لمستقبل الموتر الوعائي الببتيدي |
| RU2415149C2 (ru) * | 2006-02-10 | 2011-03-27 | Ферринг Б.В. | Пептидные соединения |
| US8222202B2 (en) | 2006-02-13 | 2012-07-17 | Ferring B.V. | Use of peptidic vasopressin receptor agonists |
| US9050286B2 (en) | 2007-08-14 | 2015-06-09 | Ferring B.V. | Use of peptidic vasopression receptor agonists |
| MX2011002836A (es) | 2008-09-17 | 2011-04-28 | Chiasma Inc | Composiciones farmaceúticas y métodos de administración relacionados. |
| JO3109B1 (ar) * | 2012-05-10 | 2017-09-20 | Ferring Bv | منبهات لمستقبلات v1a |
| US9388214B2 (en) * | 2014-11-05 | 2016-07-12 | Ferring B.V. | V1A receptor agonists |
| RU2634272C1 (ru) * | 2016-08-10 | 2017-10-24 | Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" | Композиция с дезамино-аргинин-вазотоцином для парентерального введения и способ её получения |
| AU2017345720B2 (en) | 2016-10-21 | 2023-07-27 | Chiasma, Inc. | Terlipressin compositions and their methods of use |
| US11033601B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-06-15 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Selective inhibition of V1b for treating fatty liver |
| CN109748950B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-10-30 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种固相合成血管升压素受体肽激动剂selepressin的方法 |
| DK3517543T3 (da) * | 2018-01-30 | 2020-12-07 | Bachem Ag | Fremstilling af glucagonpeptider |
| JP2022507380A (ja) | 2018-11-15 | 2022-01-18 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | 敗血症を治療するための化合物、組成物及び方法 |
| WO2024073445A1 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Ocelot Bio, Inc. | Mixed vasopressin receptor agonist-antagonist for modulating mean arterial pressure |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1076984A (en) | 1963-04-05 | 1967-07-26 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to local anaesthetics containing orn-vasopressin |
| NL129421C (ar) * | 1963-08-30 | 1900-01-01 | ||
| CS235151B1 (cs) | 1982-08-26 | 1985-05-15 | Michal Lebl | Způsob dělení Dal isomerů analogů oxytocinu |
| US4829051A (en) | 1983-04-05 | 1989-05-09 | Vega Laboratories, Inc. | N-substituted derivatives of 1-desaminovasopressin |
| US4483794A (en) * | 1983-05-10 | 1984-11-20 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analogs of neurohypophysial hormones |
| CS242062B1 (cs) | 1984-08-23 | 1986-04-17 | Milan Zaoral | Vasopresinová a vasotocinová analoga a způsob jejich přípravy |
| SE457055B (sv) | 1986-08-18 | 1988-11-28 | Ferring Ab | Topisk straalskyddsgel foer mukosa innehaallande kaerlsammandragande substanser |
| SE469473B (sv) | 1987-10-07 | 1993-07-12 | Ferring Ab | Vasoaktiva peptider |
| SE502644C2 (sv) | 1990-02-27 | 1995-11-27 | Ferring Ab | Vasoaktiva vasotocinderivat |
| RU2063979C1 (ru) | 1992-02-24 | 1996-07-20 | Всесоюзный научно-исследовательский институт технологии кровезаменителей и гормональных препаратов | Пептиды последовательности окситоцина |
| US5516795A (en) * | 1994-09-12 | 1996-05-14 | Abbott Laboratories | Heteroatom substituted propanyl derivatives having 5-lipoxygenase inhibitory activity |
| GB9617021D0 (en) | 1996-08-13 | 1996-09-25 | Salpep Biotechnology Inc | Novel peptides for treatment of inflammation and shock |
| SE9701161D0 (sv) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Karolinska Innovations Ab | New use I |
| SE9701162D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Karolinska Innovations Ab | New use II |
| WO1999013092A1 (en) | 1997-09-11 | 1999-03-18 | The Public Health Research Institute Of The City Of New York, Inc. | Enhancement of mucosal antibody responses by interleukin-6 |
| IL138214A0 (en) | 1998-03-09 | 2001-10-31 | Zealand Pharmaceuticals As | Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| SE0001440D0 (sv) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Entretech Medical Ab | A drug against climacteric disorders |
| WO2002064740A2 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Cognetix, Inc. | Cone snail peptides |
| AU2003220919A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Drugs for increasing lacrimal fluid |
| US6861236B2 (en) * | 2002-05-24 | 2005-03-01 | Applied Nanosystems B.V. | Export and modification of (poly)peptides in the lantibiotic way |
| CA2500831A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Eric Hollander | Treatment of autism and similar disorders |
| CA2557520C (en) | 2003-02-26 | 2011-09-13 | Donald W. Landry | A method for stabilizing blood pressure in hemodialysis subjects |
| JO2937B1 (ar) * | 2004-08-11 | 2016-03-15 | فيرينغ.بي.في | عضلات شادة لمستقبل الموتر الوعائي الببتيدي |
| RU2415149C2 (ru) * | 2006-02-10 | 2011-03-27 | Ферринг Б.В. | Пептидные соединения |
| US8222202B2 (en) * | 2006-02-13 | 2012-07-17 | Ferring B.V. | Use of peptidic vasopressin receptor agonists |
| CA2672613A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| RU2342949C1 (ru) | 2007-03-26 | 2009-01-10 | Юрий Георгиевич Жуковский | Применение [дезамино-1, изолейцин-3, аргинин-8]вазопрессина в качестве средства для увеличения выведения почкой солей натрия и усиления обратного избирательного всасывания из почечных канальцев в кровь воды-растворителя |
-
2005
- 2005-07-17 JO JO2005102A patent/JO2937B1/ar active
- 2005-07-19 TW TW094124322A patent/TWI364291B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-08-03 CA CA2567797A patent/CA2567797C/en active Active
- 2005-08-03 MX MX2007001396A patent/MX2007001396A/es active IP Right Grant
- 2005-08-03 AT AT05783076T patent/ATE509944T1/de active
- 2005-08-03 CN CN2005800184358A patent/CN1964732B/zh active Active
- 2005-08-03 RU RU2007101238/04A patent/RU2355701C2/ru active
- 2005-08-03 PL PL05783076T patent/PL1776133T3/pl unknown
- 2005-08-03 DK DK05783076.2T patent/DK1776133T3/da active
- 2005-08-03 AU AU2005274070A patent/AU2005274070B2/en active Active
- 2005-08-03 KR KR1020067025140A patent/KR100884323B1/ko active IP Right Grant
- 2005-08-03 EP EP05783076A patent/EP1776133B1/en active Active
- 2005-08-03 ES ES05783076T patent/ES2366702T3/es active Active
- 2005-08-03 BR BRPI0511466A patent/BRPI0511466B8/pt active IP Right Grant
- 2005-08-03 WO PCT/US2005/027772 patent/WO2006020491A1/en active Application Filing
- 2005-08-03 US US11/659,215 patent/US8148319B2/en active Active
- 2005-08-03 PT PT05783076T patent/PT1776133E/pt unknown
- 2005-08-03 JP JP2007525670A patent/JP4664363B2/ja active Active
- 2005-08-03 NZ NZ550707A patent/NZ550707A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-03 SI SI200531312T patent/SI1776133T1/sl unknown
- 2005-08-11 AR ARP050103332A patent/AR050914A1/es unknown
- 2005-08-13 SA SA5260254A patent/SA05260254B1/ar unknown
-
2006
- 2006-10-17 IL IL178690A patent/IL178690A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-26 ZA ZA200700772A patent/ZA200700772B/xx unknown
- 2007-03-12 NO NO20071314A patent/NO342449B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 HK HK07108387.7A patent/HK1100280A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-01 US US13/409,976 patent/US8778881B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA05260254B1 (ar) | مساعدات ببتيدية peptidic لمستقبل فاسوبرسين vasopressin | |
| US8222202B2 (en) | Use of peptidic vasopressin receptor agonists | |
| CA2641959C (en) | Novel compounds | |
| US20110237494A1 (en) | Use of peptidic vasopression receptor agonists | |
| JPS61227595A (ja) | 芳香族塩基性末端バソプレシン拮抗剤 |