KR100840164B1

KR100840164B1 - 프로스타글란딘 함유 동결 건조품

Info

Publication number: KR100840164B1
Application number: KR1020067009151A
Authority: KR
Inventors: 아츠유키 오츠키; 히토시 야시키; 세이에이 사사타니
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2003-11-13
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2008-06-23
Also published as: KR20060123145A; TWI319322B; WO2005046699A1; TW200526230A; JP3829874B2; JPWO2005046699A1

Abstract

본 발명의 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 프로스타글란딘 E1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물로 이루어지는 제제로서, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만이고, 또한 말토오스를 함유하는 동결 건조품은, PGE1 의 분해물로서 PGA1 뿐만 아니라, 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 의 생성도 억제된, 보다 안정화된 동결 건조품으로, 의약으로서 유용하다.

프로스타글란딘

Description

프로스타글란딘 함유 동결 건조품{FREEZE-DRIED ARTICLE CONTAINING PROSTAGLANDIN}

본 발명은, 프로스타글란딘 (PGE1) 을 함유하는 안정화된 동결 건조품에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 제제로서, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만인 안정화된 동결 건조품에 관한 것이다.

PG 에는 PGE, PGF, PGA 등의 종류가 존재하고, 각각이 여러가지 작용을 갖는다. 예를 들어, PGE 의 1 종인 PGE1 은 혈관 확장 작용, 혈소판 응집 억제 작용을 갖고, 만성 동맥 폐색증 등의 예방 또는/및 치료에 유효한 것으로 알려져 있다.

그러나, PGE1 은 열 등에 대하여 불안정한 물질이고, 분해하여 PGA1 이 되는 것으로 알려져 있고, PGA1 로 분해되지 않는 안정된 PGE1 함유 제제의 검토가 많이 이루어지고 있다. 예를 들어, 일본 공개특허공보 소49-66816호에는 PGE 의 시클로덱스트린 포접 화합물 또는 PGE 유사 화합물의 시클로덱스트린 포접 화합물의 수용액에, 비타민 C 또는 시트르산을 첨가하여 동결 건조시키는 방법, 일본 공개특허공보 소54-103844호에는 PG 또는 PG 유사 화합물의 시클로덱스트린, 시트르산 수 용액에 소당류를 첨가하여 동결 건조시키는 방법, 일본 공개특허공보 소57-156460호에는 PG 또는 PG 유사 화합물 및 시클로덱스트린 및 소당류로 이루어지는 안정화 조성물, 일본 공개특허공보 평11-240835호에는 PGE1 을 시트르산나트륨/시트르산 완충액에 용해하고, 무균 여과하여 동결 건조시킨 PGE1 함유 주사제 조성물이 있다.

한편, 본 발명자는 PGE1 의 분해 생성물에 대하여 예의 검토한 결과, 지금까지 알려져 있는 PGA1 외에, PGE1 의 ω 사슬 중의 15 위치 수산기가 탈리함으로써 발생하는, 하기에 나타내는 분해 생성물 (I)

및/또는 분해 생성물 (Ⅱ)

이 발생하는 것을 발견했다.

이들 분해 생성물은, PGE1 의 분해 생성물로서 알려져 있던 PGA1 과는 상이한 구조이고, 지금까지 전혀 알려져 있지 않았다. 종래의 PGE1 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물의 안정화 방법에서는, 이들 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 의 생성에 대하여 전혀 검토되어 있지 않고, 또한 해결되지 않았다. 예를 들어, 일본 공개특허공보 소57-156460호에 기재된 해결 방법, 구체적으로는, 유당과 PGE1 로 이루어지는 조성물은 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 가 생성된다.

의약품에 있어서, 주활성 물질이 경시적(經時的)으로 분해됨으로써 분해 생성물이 증가하는 것은 바람직하지 않다. 특히, PG 는 종류에 따라 작용이 상이하기 때문에, 분해 생성물이 갖는 작용이 부작용이 될 가능성이 있어 바람직하지 않다.

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 안정화된 동결 건조품의 제공이다. 즉, PGE1 의 PGA1 로의 분해를 억제하는 것은 물론, 또한 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 로의 분해도 억제한다는, 지금까지는 없었던, 한층 더 안정화된 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 동결 건조품을 제공하는 것이며, 또한 가능한 한 적은 첨가물에 의해서 안정화된 동결 건조품을 제공하는 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자는 예의 검토를 실시한 결과, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만인 동결 건조품은 안정화된 것, 또한 놀랍게도 말토오스를 첨가함으로써 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 의 생성이 매우 억제된, 한층 더 안정화된 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 동결 건조품이 되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은,

(1) 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 제제로서, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만인 동결 건조품,

(2) 추가로 말토오스를 함유하는 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품,

(3) 약품이 PGE1 의 α-시클로덱스트린 포접 화합물인 상기 (1) 기재의 동결 건조품,

(4) 말토오스가 pH 약 4.7∼약 6.3 의 말토오스 수용액으로서 첨가되어 제조된 동결 건조품인 상기 (2) 기재의 동결 건조품,

(5) 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 말토오스가 약 50∼약 10000 중량부인 상기(2) 기재의 동결 건조품,

(6) 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 말토오스가 약 500∼약 10000 중량부인 상기 (5) 기재의 동결 건조품,

(7) 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 말토오스가 약 2000∼약 3000 중량부인 상기 (6) 에 기재된 동결 건조품,

(8) 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 말토오스가 약 50∼약 500 중량부인 상기 (5) 에 기재된 동결 건조품,

(9) 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 말토오스가 약 100∼약 300 중량부인 상기 (8) 에 기재된 동결 건조품,

(10) 바이알에 충전한 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품,

(11) 수분 함량이 약 1.0 중량% 이하인 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품,

(12) 1 동결 건조품당, PGE1 을 약 20㎍ 및 말토오스를 약 40∼약 60mg 함유하고, 수분 함량이 약 0.05∼약 1.0 중량% 인 상기 (2) 에 기재된 동결 건조품,

(13) 1 동결 건조품당, PGE1 을 약 500㎍ 및 말토오스를 약 50∼약 150mg 함유하고, 수분 함량이 약 0.05∼약 1.0 중량% 인 상기 (2) 에 기재된 동결 건조품,

(14) 약 60℃ 에서 약 1 개월 보존 후에, 분해 생성물 (I)

및/또는 분해 생성물 (Ⅱ)

이 실질적으로 검출되지 않는 품질인 상기 (10), (12) 또는 (13) 에 기재된 동결 건조품,

(15) 약 60℃ 에서 약 1 개월 보존 후에, 분해 생성물 (I)

및/또는 분해 생성물 (Ⅱ)

이 실질적으로 검출되지 않거나, 분해 생성물 (I) 의 생성률이 약 0.05% 이하이고, 분해 생성물 (Ⅱ) 의 생성률이 약 0.15% 이하의 품질인 상기 (10), (12) 또는 (13) 에 기재된 동결 건조품,

(16) 약 60℃ 에서 약 1 주간 보존 후에, 실질적으로 형태 변화되지 않는 품질인 상기 (10), (12) 또는 (13) 에 기재된 동결 건조품,

(17) 약 60℃ 에서 약 1 개월 보존 후에 PGE1 의 잔존율이, 약 98.5% 이상의 품질인 상기 (10), (12) 또는 (13) 에 기재된 동결 건조품,

(18) 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하는 수용액을 (a) 약 ―50∼―30℃ 에서 동결하는 공정, (b) 진공도 약 5∼20 파스칼로, 약 ―20∼20℃ 로 승온시키고, 그 온도에서 진공 1 차 건조하는 공정 및 (c) 약 25∼55℃ 로 승온시키고, 그 온도에서 2 차 건조하는 공정을 포함하는 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품의 제조 방법,

(19) 상기 (18) 에 기재된 제조 방법에 의해서 얻어지는 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품,

(20) 만성 동맥 폐색증, 말초 혈행 장애, 동맥관 의존성 선천성 심질환 및/또는 척주관(脊柱管) 협착증의 예방 및/또는 치료제인 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품,

(21) 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 및 말토오스를 함유하는 수용액을 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만이 되도록 동결 건조하는 것을 특징으로 하는 PGE1 분해 억제 방법,

(22) 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 및 pH 가 약 4.7∼약 6.3 의 말토오스를 함유하여 이루어지는 pH 가 약 4.3∼약 5.1 의 동결 건조용 수용액,

(23) 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 동맥 폐색증, 말초 혈행 장애, 동맥관 의존성 선천성 심질환 및/또는 척주관 협착증의 예방 및/또는 치료 방법,

(24) 만성 동맥 폐색증, 말초 혈행 장애, 동맥관 의존성 선천성 심질환 및/또는 척주관(脊柱官) 협착증의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 (1) 에 기재된 동결 건조품의 사용,

(25) 1 동결 건조품당, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 PGE1 로서 약 20㎍ 및 말토오스를 약 50mg 함유하거나, 또는 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 PGE1 로서 약 500㎍ 및 말토오스를 약 100mg 함유하여 이루어지는 제제로서, 수분 함량이 약 0.1∼약 0.8 중량% 인 동결 건조품,

(26) 약 60℃ 에서 약 1 개월 보존 후에 PGE1 의 잔존율이, 약 98.5% 이상의 품질인 상기 (25) 에 기재된 동결 건조품,

(27) 약 60℃ 에서 약 1 주간 보존 후에, 실질적으로 형태 변화하지 않는 품질인 상기 (25) 에 기재된 동결 건조품,

(28) 약 60℃ 에서 약 1 개월 보존 후에, 분해 생성물 (I)

및/또는 분해 생성물 (Ⅱ)

이 실질적으로 검출되지 않거나, 또는 분해 생성물 (I) 의 생성률이 약 0.05% 이하, 분해 생성물 (Ⅱ) 의 생성률이 약 0.15% 이하의 품질인 상기 (25) 에 기재된 동결 건조품 및

(29) 1 동결 건조품당, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 PGE1 로서 약 20㎍ 및 말토오스를 약 50mg 함유하거나, 또는 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 PGE1 로서 약 500㎍ 및 말토오스를 약 100mg 함유하여 이루어지는 제제로서, 수분 함량이 약 0.1∼약 0.8 중량% 이고, 약 60℃ 에서 약 1 주간 보존 후에 실질적으로 형태 변화하지 않고, PGE1 의 잔존율이, 약 98.5% 이상이고, 또한 약 60℃ 에서 약 1 개월 보존 후에, 분해 생성물 (I)

및/또는 분해 생성물 (Ⅱ)

이 실질적으로 검출되지 않거나, 또는 분해 생성물 (I) 의 생성률이 약 0.05% 이하, 분해 생성물 (Ⅱ) 의 생성률이 약 0.15% 이하의 품질인 동결 건조품,

에 관한 것이다.

일본 공개특허공보 소57-156460호에는 PG 또는 PG 유사 화합물 및 시클로덱스트린 및 소당류로 이루어지는 안정화 조성물이 기재되어 있다. 그러나, PGE1 과 말토오스의 구체적인 조합을 나타내는 기재는 없다. 또한 PGE1 이 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 에 분해되는 취지의 기재 및 시사도 없다. 또 그 명세서에는 안정화 조성물의 수분 함량에 대한 기재는 없고, 적절한 수분 함량에 대한 시사도 없다. 또한, 그 명세서에 기재되어 있는 PGE1 과 유당으로 이루어지는 동결 건조품은, 분해 생성물 (I) 및 분해 생성물 (Ⅱ) 이 생성되었다.

본 발명자는, 종래 방법으로는 해결할 수 없는 PGE1 의 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 의 생성을 억제하여, 보다 안정화된 동결 건조품을 제공하는 것을, 수분 함량을 약 1.5 중량% 미만으로 하고, 또한 말토오스를 첨가함으로써 처음으로 해결하였다.

의약품에 있어서, 그 제제화에는 주약 이외의 여러 가지 첨가제가 필요해지는 경우가 많지만, 부작용 등을 고려하여 가능한 한 첨가제는 적은 것이 바람직하다. 본 발명의 동결 건조품은, 복수의 첨가제를 필요로 하지 않고, 말토오스만을 첨가제로서 첨가하기만 해도 되며, 그것으로써 충분히 안정된 제제가 얻어지므로 매우 바람직하다.

본 발명에 있어서, 시클로덱스트린으로는, 예를 들어, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 들 수 있고, 이들로부터 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물이 사용된다. 특히 바람직하게는 α-시클로덱스트린이다.

본 발명에 있어서, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 중 어느 것을 사용해도 바람직하다. 구체적으로는, PGE1, 시클로덱스트린을 함유하는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물이 사용된다. 바람직하게는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물이 사용되고, PGE1 의 α-시클로덱스트린 포접 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물은 예를 들어, 일본 특허공고공보 소50-3362호, 일본 특허공고공보 소52-31404호에 기재되어 있는 제조 방법에 의해서 제조된다. PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 제조할 때, 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 시클로덱스트린을 약 20∼약 40 중량부 사용하여 제조하는 것이 바람직하고, 약 28∼약 37 중량부가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는, 약 30∼약 35 중량부이다. 예를 들어 α-시클로덱스트린을 사용하는 경우는, 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 약 30.2∼약 34.7 중량부가 바람직하다. 또 시클로덱스트린을 함유하는 PGE1 은, 통상은 시클로덱스트린과 PGE1 의 혼합물이다. 시클로덱스트린을 함유하는 PGE1 의 경우에 사용하는 시클로덱스트린의 바람직한 양 및 보다 바람직한 양도 동일하다.

본 발명에서 사용하는 말토오스의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 결정, 비결정, 무수물 및 수화물의 말토오스이어도 된다. 또한, 시판되는 말토오스를 그대로 본 발명에 사용해도 되고, 또한 정제 공정을 거치고 나서 사용해도 된다. 또, pH 가 약 4.7∼약 6.3 인 말토오스가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 5.0∼약 6.0 이다. pH 는 말토오스를 물에 용해하였을 때의 값이다. 또 그 순도는 약 98.0% 이상인 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 말토오스는, 1 중량부의 PGE1 에 대하여, 약 50∼약 10000 중량부를 사용하는 것이 바람직하고, 약 100∼약 5000 이 보다 바람직하다. 예를 들어, 1 동결 건조품당 PGE1 이 저함량인 경우, 예를 들어 약 5㎍∼약 50㎍ 의 경우는, 1 중량부의 PGE1 에 대하여 약 500∼약 10000 중량부가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 1500∼약 5000 중량부이고, 특히 바람직하게는 약 2000∼약 3000 이다. 1 동결 건조품당 PGE1 이 고함량인 경우, 예를 들어 약 400∼약 600㎍ 의 경우는, 1 중량부의 PGE1 에 대하여 약 50∼약 500 중량부가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 100∼약 300 중량부이다.

본 발명에 있어서, 바람직한 동결 건조품은, 1 동결 건조품당 PGE1 을 약 20㎍ 및 말토오스를 약 40∼약 60mg 함유하는 동결 건조품 및 1 동결 건조품당 PGE1 을 약 500㎍ 및 말토오스를 약 50∼약 150mg 함유하는 동결 건조품이다. 보다 바람직하게는, 1 동결 건조품당 PGE1 을 약 20㎍ 및 말토오스를 약 50mg 함유하는 동결 건조품 및 1 동결 건조품당 PGE1 을 약 500㎍ 및 말토오스를 약 100mg 함유하는 동결 건조품이다.

본 발명에 있어서, 말토오스의 첨가 방법은, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물과 함께 물 (예를 들어, 주사용수) 에 용해함으로써 첨가하는 방법이나, 또는 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 물 (예를 들어, 주사용수) 에 용해한 수용액을 동결 건조한 후, 그 동결 건조품에 첨가하는 방법이다. 보다 바람직하게는, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물과 함께 물 (예를 들어, 주사용수) 에 용해함으로써 말토오스를 첨가하는 방법이다.

본 발명의 동결 건조품의 수분 함량은 약 1.5 중량% 미만이다. 그 중에서도 약 1.0 중량% 이하인 것이 바람직하다. 상세하게는, 약 0.05∼약 1.0 중량% 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 0.1∼약 0.8 중량% 이다. 또 그 수분 함량은, 동결 건조품의 제조시는 물론, 보존 기간을 통해서 그 값이 유지되는 것이 바람직하다. 본 발명에서는, 동결 건조품의 제조시에 있어서의 수분 함량이, 상기 값의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 동결 건조품의 수분 함량은, 칼핏셔법에 의해서 정량된다. 본 발명에 있어서, 칼핏셔법은 통상 사용되고 있는 방법으로 실시되고, 예를 들어, 칼핏셔법 수분 측정 장치를 사용하여 실시된다.

본 발명은, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는 제제로서, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만인 동결 건조품의 제조 방법 및 그 제조 방법에 의해서 제조된 동결 건조품도 포함한다.

본 발명의 동결 건조품은, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 물 (예를 들어, 주사용수) 에 용해한 수용액을 동결 건조함으로써 제조된다. 보다 상세하게는, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 물 (예를 들어, 주사용수) 에 용해한 수용액은, 말토오스를 함유하고 있어도 되고, 그 수용액을 동결 건조하거나, 또는 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 물 (예를 들어, 주사용수) 에 용해한 수용액을 동결 건조하고, 그 후 말토오스를 첨가함으로써, 본 발명의 동결 건조품은 제조된다. 본 발명의 동결 건조품은, 바람직하게는, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 및 말토오스를 물 (예를 들어, 주사용수) 에 용해한 수용액을 동결 건조함으로써 제조된 동결 건조품이다. 예를 들어, 주사용수에 말토오스를 용해하고, 그 용액에 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 용해 후, 다시 주사용수로 농도 조제하거나, 또는 주사용수에 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 용해하고, 그 용액에 주사용수에 용해한 말토오스 용액을 첨가한 후, 다시 주사용수로 농도 조제하여 얻어지는 수용액이 사용된다. 바람직하게는, 주사용수에 말토오스를 용해하고, 그 용액에 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 용해 후, 다시 주사용수로 농도 조제한 수용액이 사용된다. 또한, 조제된 수용액은 무균 여과된다. 또 그 조제된 수용액은 pH 가 약 4.3∼약 5.1, 보다 바람직하게는 약 4.5∼약 4.8 인 것이 바람직하다.

본 발명은, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 및 pH 가 약 4.7∼약 6.3 의 말토오스를 함유하여 이루어지는 pH 가 약 4.3∼약 5.1 의 동결 건조용 수용액도 포함한다.

본 발명의 동결 건조품은, 본 발명의 동결 건조용 수용액을 동결 건조함으로써 제조된다.

본 발명의 동결 건조의 공정은, (a) 예비 동결 건조 공정, (b) 진공 1 차 건조 공정 및 (c) 2 차 건조 공정을 포함한다. 상세하게는 (a) 예비 동결 건조 공정은, 약 ―50∼―30℃ 에서 동결하는 공정이고, (b) 진공 1 차 건조 공정은, 진공도 약 5∼20 파스칼로, 약 ―20∼20℃ 로 승온시키고, 그 온도에서 진공 1 차 건조하는 공정이고, (c) 2 차 건조 공정은, 약 25∼55℃ 로 승온시켜, 그 온도에서 2 차 건조하는 공정이다.

보다 상세하게는, (a) 예비 동결 건조 공정은, 약 ―50∼―30℃ 에서 동결하는 공정으로, 약 2∼5 시간 동안 실시된다. 보다 바람직하게는 약 ―50∼―45℃ 에서 동결하는 공정으로, 약 2.5∼4.5 시간 동안 실시된다. (b) 진공 1 차 건조 공정은 예비 동결 건조 공정에 이어서 실시되는 공정으로, 진공도 약 5∼20 파스칼의 조건 하, 약 ―50∼―30℃ 에서 약 ―20∼20℃ 로 승온시키고, 그 온도에서 진공 1 차 건조하는 공정으로, 약 5∼20 시간 동안 실시된다. 보다 바람직하게는 진공도 약 5∼20 파스칼의 조건 하, 약 ―15∼15℃ 로 승온시키고, 그 온도에서 유지하는 공정으로, 약 6∼16 시간 동안 실시된다. (c) 2 차 건조 공정은 진공 1 차 건조 공정에 이어서 실시되는 공정으로, 약 ―20∼20℃ 에서 약 25∼55℃ 로 승온시켜, 그 온도에서 건조하고, 원하는 바에 따라 이어서 그 온도보다 약 5∼15℃ 저하시켜, 그 온도에서 건조하는 공정이며, 약 7∼10 시간 동안 실시된다. 보다 바람직하게는 약 35∼50℃ 로 승온시켜, 그 온도에서 건조하며, 원하는 바에 따라 이어서 그 온도보다 약 10∼15℃ 저하시켜, 그 온도에서 건조하는 공정으로, 약 7.5∼9.5 시간 동안 실시된다. 상기의 동결 건조에 의해서 얻어지는 동결 건조품의 수분 함량은, 통상적으로 약 1.5 중량% 미만이지만, 예를 들어, 진공도나 온도를 조절하거나, 동결 건조 시간을 더욱 연장하여 수분 함량을 보다 적게 해도 된다.

본 발명의 동결 건조품은, 예를 들어, 주사용 용기에 충전된다. 주사용 용기로는, 예를 들어, 바이알 또는 앰플이 사용된다. 그것들은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 유리제 (예를 들어, 경질 유리제), 실리콘 코팅한 유리제, 또는 내표면을 이산화 규소로 처리한 유리제, 고리형 폴리올레핀제, 폴리프로필렌제 등이어도 된다. 바람직하게는, 바이알이고, 그 용량이 3∼5mL 인 경질 유리제의 바이알이 바람직하다. 말토오스 및 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하는 수용액을 주사 용기에 충전하는 경우, 그 용량은 0.5∼1.5mL, 바람직하게는 0.5∼1.0mL 의 수용액이 충전된다. 본 발명에 있어서는, 그와 같은 수용액을 용기에 충전한 상태에서 동결 건조 처리해도 된다.

본 발명은, 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 및 말토오스를 함유하는 수용액을, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만이 되도록 동결 건조하는 것을 특징으로 하는 PGE1 분해 억제 방법도 포함한다. 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물에, 추가로 말토오스를 첨가한 수용액을, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만이 되도록, 상기의 동결 건조를 실시함으로써, PGE1 의 PGA1 로의 분해가 억제되는 데다가, 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 로의 분해도 매우 적게 할 수 있다.

본 발명의 동결 건조품은, PGE1 의 PGA1 로의 분해가 억제되고, 분해 생성물 (I) 및 분해 생성물 (Ⅱ) 로의 분해가 매우 적은, 보다 안정화된 주사용 동결 건조품이다. 본 발명에 있어서의 안정이란, 화학적 및 물리적인 안정성을 의미한다. 화학적 안정성에는 주약인 PGE1 의 잔존량이 지표가 된다. 물리적 안정성에는 경시적인 외관의 형태 변화가 지표가 된다. 물리적 안정성이 떨어지면, 동결 건조된 내용물이 수축, 융해, 조해(潮解) 및/또는 용해 등의 형태 변화를 일으킨다.

본 발명의 동결 건조품은, 40℃, 습도 75% 로 6 개월간 보존하는 가속 시험에 있어서, PGE1 의 잔존율이 약 99.0% 이상이고, 실질적으로 케이크상인 형태를 유지하여, 외관의 형태가 변화하지 않는 품질인 것이 바람직하다. 형태 변화란, 케이크상인 동결 건조품의 수축, 융해, 조해 및/또는 용해를 의미한다. 또 60℃ 에서 1 개월간 보존하는 가혹 시험에 있어서, PGE1 의 잔존율이 약 98.5% 이상인 것이 바람직하고, 60℃ 에서 1 주간 보존 후에 실질적으로 케이크상인 형태를 유지하여, 외관의 형태가 변화하지 않는 품질인 것이 바람직하다. 형태 변화는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 또 60℃ 에서 약 1 개월 보존 후에, 실질적으로 케이크상인 형태를 유지하여, 외관의 형태가 변화하지 않는 품질인 것이 보다 바람직하다. 이들 가속 시험 및 가혹 시험으로부터 판단하여, 실온에서 적어도 3 년간 보존하는 장기 보존 시험에 있어서의 PGE1 의 잔존율은 약 98.5% 이상으로서, 실질적으로 케이크상인 형태를 유지하여, 외관 성상이 변화하지 않는 품질인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 잔존율이 약 99.0% 이상으로서, 실질적으로 케이크상인 형태를 유지하여, 외관의 형태가 변화하지 않는 품질인 것이다.

한편, 본 발명의 동결 건조품은, 40℃, 습도 75% 로 6 개월간 보존하는 가속시험에 있어서 PGE1 의 분해물의 생성률은 약 1.0% 이하인 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, PGA1 로의 분해율이 약 1.0% 이하이고, 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 이 실질적으로 생성되지 않는 것이다. 60℃ 에서 1 개월간 보존하는 가혹 시험에 있어서는, PGE1 의 분해물의 생성률은 약 1.5% 이하인 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는 약 1.0% 이하이고, 그 중에서도 PGA1 으로의 분해율이 약 0.8% 이하이며, 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 이 실질적으로 생성되지 않거나, 또는 분해 생성물 (I) 로의 분해율이 약 0.05% 이하이고, 분해 생성물 (Ⅱ) 으로의 분해율이 약 0.15% 이하인 것이 바람직하다.

본 발명의 동결 건조품은 의약으로서 유용하다. 예를 들어, 만성 동맥 폐색증, 말초 혈행 장애, 동맥관 의존성 선천성 심질환 및/또는 척주관 협착증의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 보다 상세하게는, 만성 동맥 폐색증, 예를 들어, 바자병 또는 폐색성 동맥 경화증에 있어서의 사지(四肢) 궤양 및 안정시 동통, 말초 혈행 장애에 수반되는 자각 증상 및 말초 순환, 신경 기능 및/또는 운동 기능 장해, 혈행 재건술 후의 혈류, 동맥관 의존성 선천성 심질환, 척주관 협착증 (경부, 흉부 또는 요부) 그리고 그에 수반되는 자각 증상 (예를 들어, 마비, 지각 둔마, 동통, 저림 증상), 근력 저하, 간헐 파행 또는 보행 능력 저하의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 또 고혈압증 또는 허혈성 심질환을 합병하는 경우 등의 외과 수술시의 저혈압 유지나, 외과 수술시의 이상 고혈압의 구급 처치에도 유효하다. 본 발명의 동결 건조품은, 연령, 체중, 질환, 그 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 상응하는 용해액 (예를 들어, 주사용 증류수, 생리 식염수, 여러가지 수액 (輸液)) 에 용해 후, 1 일 1 시간 내지 24 시간의 범위에서 동맥 내 또는 정맥 내에 지속적으로 투여된다.

발명의 효과

시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 및 말토오스를 함유하고, 수분 함량이 약 1.5 중량% 미만인 본 발명의 동결 건조품은, PGE1 의 PGA1, 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 로의 분해가 억제된 종래품보다도 더 안정된 PGE1 동결 건조품이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명을 이하의 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

주사용수 (800mL) 에 말토오스 (83.3g) 를 용해 후, PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (1145mg: PGE1 로서 33.3mg) 을 첨가하여, 주사용수로 전체량 (1000mL)으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 0.6mL 씩 바이알에 충전하였다. 1500 개의 바이알을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 20 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 10℃ 에서 7 시간 건조하였다. 그 후, 45℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 0.8 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

실시예 2

실시예 1 과 동일하게 하여 얻은 1500 개의 바이알을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 15 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 5℃ 에서 7 시간 건조하였다. 그 후, 45℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 0.4 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

실시예 3

실시예 1 과 동일하게 하여 얻은 1500 개의 바이알을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 10 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 5℃ 에서 7 시간 건조하였다. 그 후, 45℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 0.3 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

실시예 4

주사용수 (6L) 에 말토오스 (625g) 를 용해 후, PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (8.59g: PGE1 로서 250mg) 을 첨가하여, 주사용수로 전체량 (7.5L) 으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 0.6mL 씩 바이알에 충전하였다. 12000 개의 바이알을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 10 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 5℃ 에서 7 시간 건조하였다. 그 후, 45℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 0.1 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

실시예 5

주사용수 (39L) 에 말토오스 (6500g) 를 용해 후, PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (1083g: PGE1 로서 32.5g) 을 첨가하여, 주사용수로 전체량 (65L) 으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 1mL 씩 바이알에 충전하였다. 60000 개의 바이알을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 10 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 ―15℃ 에서 25 시간 건조하였다. 그 후, 45℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 0.3 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

비교예 1

주사용수 (800mL) 에 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (1333mg) 을 용해하여, 주사용수로 전체량 (1000mL) 으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 0.5mL 씩 바이알에 충전하였다. 1500 개의 바이알을 7 시간에 걸쳐서 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 10 파스칼의 진공도에서, 5 시간에 걸쳐서 승온한 후, 30℃ 에서 6 시간 건조하여 동결 건조품을 제조하였다.

비교예 2

주사용수 (800mL) 에 주사용 락토오스 (100g) 를 용해 후, PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (1333mg) 을 첨가하여, 주사용수로 전체량 (1000mL) 으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 0.5mL 씩 앰플에 충전하였다. 앰플을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 10 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 5℃ 에서 5.5 시간 건조하였다. 그 후, 45℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 0.8 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

비교예 3

주사용수 (400mL) 에 말토오스 (41.7g) 를 용해 후, PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (667mg) 을 첨가하여, 주사용수로 전체량 (500mL) 으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 0.6mL 씩 바이알에 충전하였다. 바이알을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 5 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 ―10℃ 에서 3.5 시간 건조하였다. 그 후, 30℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 2.4 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

비교예 4

주사용수 (400mL) 에 말토오스 (41.7g) 를 용해 후, PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (667mg) 을 첨가하여, 주사용수로 전체량 (500mL) 으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 0.6mL 씩 바이알에 충전하였다. 바이알을 ―40℃ 이하 로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 20 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 10℃ 에서 3.5 시간 건조하였다.

그 후, 30℃ 에서 최종 건조하여, 수분 함량 1.6 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

비교예 5

주사용수 (30L) 에 주사용 락토오스 (6000g) 를 용해 후, PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물 (1000g; PGE1 로서 30g) 을 첨가하여, 주사용수로 전체량 (60L) 으로 하였다. 용액을 무균 여과한 후, 1mL 씩 바이알에 충전하였다. 바이알을 ―40℃ 이하로 냉각하여 용액을 동결시키고, 이어서 약 10 파스칼의 진공도에서, 서서히 승온시켜 0℃ 에서 12 시간 건조하였다. 그 후, 30℃ 에서 최종 건조하고, 수분 함량 0.5∼0.7 중량% 인 동결 건조품을 제조하였다.

실시예 6 : 가속 시험 조건 하에서의 안정성 시험

실시예 1∼4 및 비교예 2∼4 에서 제조한 동결 건조품을, 온도 40℃, 습도 75% 로 6 개월간 보존하였을 때 및, 비교예 1 에서 제조한 동결 건조품을 온도 50℃ 에서 1 개월간 저장하였을 때의, PGE1 잔존량, PGA1 생성량, 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 의 생성량을 측정하고, 또한 그 외관을 관찰하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 또한, ND 는 비검출 (non-detect) 을 의미한다.

또한, PGE1 잔존량, PGA1 생성량, 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 의 생성량은 이하 방법에 의해서 측정하였다.

(A) PGE1 잔존량, PGA1 생성량의 측정

실시예 및 비교예의 동결 건조품에 대하여 각각 10 개를 대상으로 하였다. 동결 건조품이 들어 있는 바이알 1 개당 물 (0.1mL) 을 첨가하여 용해하고, 10 개분의 용해액을 모았다. 바이알 1 개당, 물/아세토니트릴 혼합액 (0.13mL;11:2(v/v)) 을 첨가하고, 용기 내부를 세정하여, 10 개분의 세액를 먼저 모은 용해액에 첨가하였다. 동일한 세정 조작을 한번 더 반복하였다. 모은 용해액 및 세정액에 내부 표준 용액 (0.4mL) 을 첨가하여, 시료 용액으로 하였다. 별도로 PGE1 표준품 (10mg) 을 아세토니트릴에 용해하여 20mL 로 하였다. PGA1 표준품 (1mg) 을 아세토니트릴에 용해하여 10mL 로 하였다. PGE1 표준품의 용액 (10mL) 에, PGA1 표준품의 용액 (5mL) 과, 내부 표준 용액 (10mL) 을 첨가하였다. 이 용액은 상시 ―15℃ 이하에서 보존하고, 사용시 실온으로 되돌린 후 필요량을 취하여, 1 당량의 아세토니트릴과 2 당량의 정제수를 첨가하고 희석하여 표준 용액으로 하였다. 시료 용액 (40μL) 및 표준 용액 (40μL) 에 대하여, 하기 조건에서 액체 크로마토그래프법에 의해 시험을 실시하고, 내부 표준 물질의 피크 면적에 대한 PGE1 및 PGA1 의 피크 면적의 비 QtPGE1, QtPGA1, QsPGE1 및 QsPGA1 을 구하였다.

PGE1 량 (mg) = PGE1 표준품량(mg)× QtPGE1/QsPGE1× 1/500

PGA1 량 (mg) = PGA1 표준품량(mg)× QtPGA1/QsPGA1× 1/500

내부 표준 용액 = 테스토스테론 (내부 표준 물질 1g) 의 아세토니트릴 용액 (2000mL)

또한, PGE1 잔존율과 PGA1 생성률의 계산은 이하와 같다.

PGE1 잔존율 (%) = PGE1 량(mg)/0.02(mg)× 100

PGA1 생성률 (%) = PGA1 량(mg)/0.02(mg)× 100

[조작 조건]

검출기: 자외 흡광 광도계 (측정 파장: 205nm)

칼럼: 내경 약 4.6mm, 길이 약 150mm 의 스테인리스관에 5㎛ 의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화실리카겔을 충전 (SUPERIOREX ODS 시세이도 No.41503). 칼럼은, 표준 용액 (40μL) 에 대하여, 상기 조건에서 조작할 때, PGE1, 내부 표준 물질, PGA1 의 순서로 용출하여, 각각의 피크가 완전히 분리되는 것을 사용한다.

칼럼 온도: 25℃ 부근의 일정 온도

이동상 : 0.02mol/L 인산 2 수소 칼륨 용액에 인산을 첨가하여 pH 4.0 로 조정한 액/아세토니트릴의 혼합액 (13:8v/v)

유량 : PGE1 의 유지 시간이 약 6 분이 되도록 조정 (1.1mL/min)

(B) 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 생성량의 측정

상기 (A) 에서 조제한 시료 용액 (40㎕) 에 대하여, 다음 조건에서 액체 크로마토그래프법에 의해 시험을 실시하고, 내부 표준 물질의 피크 면적에 대한 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 의 피크 면적의 비를 백분율로 평가하였다.

[조작 조건]

검출기: 자외 흡광 광도계 (측정 파장: 235nm)

유량 : 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 의 유지 시간이 각각 약 24 분 및 30 분이 되도록 조정하였다 (1.4mL/min).

그 밖의 조건은 (A) 와 동일하게 조작하였다.

실시예	PGE1 잔존율 (%)	분해 생성물 (%)			외관 성상
		PGA1	(I)	(Ⅱ)
1 2 3 4 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4	99.0 99.0 99.3 99.3 93.8 98.6 86.4 91.2	1.0 1.0 0.7 0.7 2.4 0.9 13.6 8.8	ND ND ND ND 1.9 0.2 ND ND	ND ND ND ND 2.8 0.3 ND ND	백색 케이크상 백색 케이크상 백색 케이크상 백색 케이크상 백색 고리상 백색 케이크상 백색 케이크상 백색 케이크상

본 발명의 동결 건조품은, 보존 후의 PGE1 잔존율이 매우 높고, PGA1 생성률을 낮게 억제하며, 또한 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 는 검출되지 않았다. 또 외관도 백색 케이크상이고, 수축, 융해, 조해 및/또는 용해 등의 외관의 형태 변화는 보이지 않았다. 이에 대하여, 말토오스를 함유하지 않는 비교예 1 및 말토오스 대신에 락토오스를 함유하는 비교예 2 의 동결 건조품은, 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 가 검출되었다. 또한, 비교예 1 의 동결 건조품의 형태는 고리상이고, PGA1 의 생성률이 높고, PGE1 의 잔존율은 낮았다. 또 말토오스를 함유하고, 수분 함량이 1.5 중량% 를 초과하는 비교예 3 및 비교예 4 의 동결 건조품은, 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 는 검출되지 않았지만, PGA1 의 생성률이 매우 높고, PGE1 의 잔존율이 매우 낮았다.

실시예 7 : 가혹 시험 조건 하에서의 안정성 시험

실시예 1∼5 및 비교예 2∼5 에서 제조한 동결 건조품을, 온도 60℃ 에서 1 개월간 보존하였을 때 및, 비교예 1 에서 제조한 동결 건조품을 온도 50℃ 에서 1 개월간 보존하였을 때의 PGE1 잔존량, PGA1 생성량, 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 의 생성량을 측정하고, 또한 그 외관을 관찰하였다. PGE1 잔존량 및 분해 생성물의 생성량은, 실시예 6 과 동일한 방법으로 측정하였다. 또한, 실시예 5 및 비교예 5 에 있어서의 PGE1 잔존율, PGA1 생성률의 계산 방법은,

PGE1 잔존율 (%) = PGE1 량(mg)/0.5(mg)× 100

PGA1 잔존율 (%) = PGA1 량(mg)/0.5(mg)× 100 이다.

결과를 표 2 및 표 3 에 나타낸다.

실시예	PGE1 잔존율 (%)	분해 생성물(%)			외관 성상
		PGA1	(I)	(Ⅱ)
1 2 3 4 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4	98.5 99.2 98.9 99.2 93.8 97.4 - -	1.5 0.8 1.1 0.8 2.4 1.4 - -	ND ND ND ND 1.9 0.5 - -	ND ND ND ND 2.8 0.7 - -	백색 케이크상 백색 케이크상 백색 케이크상 백색 케이크상 백색 고리상 백색 케이크상 무색의 엿 무색의 엿

실시예	PGE1 잔존율 (%)	분해 생성물 (%)			외관 성상
		PGA1	(I)	(Ⅱ)
5 비교예 5	99.0 96.3	0.8 1.7	0.05 0.8	0.15 1.2	백색 케이크상 백색 케이크상

본 발명의 동결 건조품은, 보존 후의 PGE1 잔존율이 매우 높고, 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 는 검출되지 않거나, 또는 극소량의 생성밖에 없었다. 또 외관도 백색 케이크상이고, 수축, 융해, 조해 및/또는 용해 등의 외관의 형태 변화는 보이지 않았다. 이에 대하여, 말토오스를 함유하지 않는 비교예 1 및 말토오스 대신에 락토오스를 함유하는 비교예 2 및 비교예 5 의 동결 건조품은 많은 분해 생성물 (I) 및 (Ⅱ) 가 생성되었다. 말토오스를 함유하고, 수분 함량이 1.5 중량% 를 초과하는 비교예 3 및 비교예 4 의 동결 건조품은, 1 주간 보존 후에 백색 케이크가 융해되어 무색의 엿으로 변화하였기 때문에, PGE1 잔존율 및 분해 생성물의 측정은 할 수 없었다.

이들 실험 결과로부터, 본 발명의 수분 함량이 약 1.5% 미만이고, 말토오스를 함유하는 동결 건조품은, PGA1 의 생성을 낮게 억제하고, 또한 분해 생성물 (I) 및/또는 분해 생성물 (Ⅱ) 로의 분해를 발생시키지 않거나, 또는 최대한 분해를 억제하고, 또한 융해, 조해 및/또는 용해 등의 외관의 형태 변화가 발생하지 않는, 안정성이 매우 우수한 동결 건조품임을 알 수 있었다.

본 발명에 의해, 지금까지는 없는 보다 안정화된 시클로덱스트린을 함유하고 있어도 되는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하여 이루어지는, 의약으로서 유용한 동결 건조품을 제공할 수 있다.

Claims

PGE1, 시클로덱스트린을 함유하는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물과 말토오스를 함유하고 시트르산을 함유하지 않은 수용액을 동결 건조하거나, 또는 PGE1, 시틀로덱스트린을 함유하는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하고 시트르산을 함유하지 않은 수용액을 동결 건조한 후 말토오스를 첨가하여, PGE1 의 분해 생성물 (I)

,

분해 생성물 (Ⅱ)

, 또는 이들 쌍방의

생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 PGE1 로부터 상기 분해 생성물 (I)로 표시되는 화합물, 분해 생성물 (Ⅱ) 로 표시되는 화합물, 또는 이들 쌍방으로의 분해를 억제하는 방법.
제 1 항에 있어서,

동결 건조 하는 수용액이 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물과 말토오스를 함유하고, 시트르산을 함유하지 않은 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
1 개의 동결 건조품 제제당, PGE1, 시클로덱스트린을 함유하는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 PGE1 로서 20㎍ 및 말토오스를 40~60mg 포함하여 이루어지는 제제로서, 시트르산을 함유하지 않고, 수분 함량이 0.1∼0.8 중량% 이고, 60℃ 에서 1 주간 보존 후에 형태 변화하지 않고, 또한 60℃ 에서 1 개월 보존 후에 PGE1 의 잔존율이, 98.5% 이상인 분해 생성물 (I)

,

분해 생성물 (Ⅱ)

, 또는 이들 쌍방이

액체 크로마토그래피법에 의해 검출되지 않거나, 또는 분해 생성물 (I) 의 생성률이 0.05% 이하, 분해 생성물 (Ⅱ) 의 생성률이 0.15% 이하인 안정화된 동결 건조품 제제.
제 3 항에 있어서,

말토오스를 50mg 함유하여 이루어지는 제제인 동결 건조품 제제.
1 개의 동결 건조품 제제당, PGE1, 시클로덱스트린을 함유하는 PGE1, 또는 PGE1 시클로덱스트린 포접 화합물을 PGE1 로서 500㎍ 및 말토오스를 50~150mg 포함하여 이루어지는 제제로서, 시트르산을 함유하지 않고, 수분 함량이 0.1∼0.8 중량% 이고, 60℃ 에서 1 주간 보존 후에 형태 변화하지 않고, 또한 60℃ 에서 1 개월 보존 후에 PGE1 의 잔존율이, 98.5% 이상인 분해 생성물 (I)

,

분해 생성물 (Ⅱ)

, 또는 이들 쌍방이

액체 크로마토그래피법에 의해 검출되지 않거나, 또는 분해 생성물 (I) 의 생성률이 0.05% 이하, 분해생성물 (Ⅱ) 의 생성률이 0.15% 이하인 안정화된 동결 건조품 제제.
제 5 항에 있어서,

말토오스를 100mg 함유하여 이루어지는 동결 건조품 제제.
제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

제제의 형태가 바이알 제제인 동결 건조품 제제.
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