KR100793048B1 - 장쇄 다가불포화 지방산을 함유하는 유아식 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 영양을 제공하여 조산아의 신경 발달을 증진시키는 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 DHA 및 AA뿐만 아니라, 이들의 전구체 필수 지방산인 알파-리놀렌산 및 리놀레산의 특정량을 함유하는 향상된 영양 조성물을 개시한다. 당해 방법은 LCP 보충된 영양소-강화 유아식을 장기간 급식 섭생 동안, 전형적으로는 3개월의 교정 나이(CA) 이상, 바람직하게는 6개월 또는 심지어 12개월 CA까지 제공함을 포함한다. 신경 발달, 예를 들어, 시력 발달, 운동 발달 및 언어 발달이 인체 측정학적 성장 지체 또는 저해의 발견없이 증진된다.
도코사헥사엔산(DHA), 아라키돈산(AA), 알파-리놀렌산(ALA), 리놀레산(LA), 영양소-강화 유아식, 신경 발달

Description

장쇄 다가불포화 지방산을 함유하는 유아식{Infant formulas containing long-chain polyunsaturated fatty acids}
본 발명은 영양식, 특히 장쇄 다가불포화 지방산(LCP 또는 LC-PUFA: long chain polyunsaturated fatty acids)을 함유하는 강화된 유아식(infant formula); 및 이러한 유아식을 이용하여, 유아, 특히 미숙아("조산아")에서 증진된 신경 발달을 제공하는 방법에 관한 것이다.
본원은 현재 포기된 2000년 4월 13일에 출원된 가특허원 제60/196970호에 관한 것이다.
조산아용 유아식에 아라키돈산("AA", 20:4n-6) 및/또는 도코사헥사엔산("DHA", 22:6n-3)을 포함한 LCP가 보충되어야만 하는지의 여부는 현재 유아 영양에 있어서 가장 논쟁적인 문제 중의 하나가 되고 있다. 수가지 이론의 방향은 AA 및 DHA 비함유 유아식을 섭취한 조산아가 성숙아와 비교하여 이들 지방산의 최적 이하의 혈액 및 조직 수준의 증가된 위험에 직면할 수 있음을 제시한다. 첫째, 뇌 및 망막에서의 DHA 축적은 월경후 25 내지 40주기 사이의 마지막 자궁내 삼분기 동안[참조: Clandinin, et al. 1980 ; Martinez, 1991] 및 출생 후 초기 몇달 동안[Martinez, 1991] 가장 신속하고; 따라서, DHA에 대한 생리학적 요구는 태아기 동안 가장 높다. 둘째, 미숙아에 대한 AA 및 DHA의 공급은 이들 지방산의 산모-대-태아 전달의 조기 종료로 인해 한정될 수 있다. 클란디닌(Clandinin) 등(1980)은 자궁내 AA 및 DHA 축적의 약 80%가 최후 자궁내 삼분기 동안 발생한다고 보고하였다. 셋째, 공급은 또한 AA 및 DHA의 이들의 각각의 식이 필수 전구체 지방산인 리놀레산(LA)(18:2n-6) 및 α-리놀렌산(ALA)(18:3n-3)으로부터의 미숙한 신생 합성으로 인해 한정될 수도 있다. 미숙아가 AA 및 DHA를 신생 합성할 수 있다고 제시되어 있으나[참조: Carnielli, et al. 1996; Salem, et al. 1996; Sauerwald, et al. 1996], 이러한 효소 경로가 조산아에서 AA 및 DHA에 대한 요건을 충족시키기에 충분한지의 여부는 명백하지 않다[참조: Carlson 1997]. DHA는 함유하지만, AA는 함유하지 않는 미숙아 식이를 사용하여 무작위 조절된 시행의 실제 결과는 망막의 생리의 보다 신속한 성숙(Birch, et al. 1993), 안기능(Birch, et al. 1993; Carlson et al 1993a, 1996a) 및/또는 신경 발달을 제시하는 몇몇에 의해 설명되어진다. 그러나, DHA는 함유하지만, AA는 함유하지 않는 조산아 식이로 손상되거나 보다 지체된 성장의 보고도 있다. 예를 들어, 칼슨(Carlson) 등(1992)은 퇴원까지 DHA를 함유하는 조산아용 유아식을 섭취한 다음, 9개월 교정 나이(CA: corrected age)까지 DHA가 보충된 성숙아용 유아식을 섭취한 조산아에서 4개월 내지 12개월 CA에 보다 지체된 성장뿐만 아니라, 12개월 CA에서 저하된 운동 발달(Carlson 1993c)을 발견하였다. 칼슨 등(1996b)에 의한 제2 연구는 또한 보다 지체된 성장을 제시하였다. 당해 연구에 있어서, 조산아는 2개월 CA까지 DHA를 함유하는 조산아용 유아식을 섭취하고, 성장 결손은 6개월, 9개월 및 12개월 CA에서 발견된다. 제3 연구(Ryan, et al. 1998)는 퇴원 후 2개월 동안 DHA를 함유하는 조산아용 유아식을 섭취한 다음, 이후 추가 4개월 동안 DNA를 함유하는 성숙아용 유아식을 섭취한 조산아에서 지체된 성장을 나타낸다. 남아에서 성장 지체가 약 3개월 및 5개월 CA에서 관찰된다.
초기 영양 및 성장은 이후 발달의 중요한 예측인자일 수 있더라도[참조: Hack et al 1991; Morley & Lucas 1994], 시력 및 신경 발달에서의 향상으로 DHA 공급이 보장되는 대신 성장이 지체된다는 합의에는 도달하지 못했다. 따라서, 선행 분야의 급식 프로토콜과 관련된 수반되는 지체된 성장없이 향상된 발달(시력, 신경 및 기타)을 제공하는 해결책은 여전히 요구되고 있다.
칼슨 등(1993b)은 DHA-함유 유아식에서의 AA의 포함이 마이너스 성장의 관찰을 교정할 것으로 가정하였다. 본 발명자들이 아는 바로는, 어떠한 선행 연구도 이러한 가설을 검정하지 않았다. 매우 효율적으로 수행하기 위해서는, 연구는 성장을 2개월 교정 나이(CA)를 충분히 초과하여 조사하여야 하는데, 이는 마이너스 성장이 이전 연구[참조: Carlson, et al. 1992, 1996b; Ryan, et al. 1999]에서 발견되었던 이후 시간(예를 들어, 3개월, 5개월, 6개월, 9개월 및 12개월 CA) 동안이기 때문이다. 제WO 98/44917호(1998년 10월에 공개, 1997년 3월 27일자 미국 특허원 제60/042,366호를 우선권으로 청구함)에서 샤데(Schade) 등은 DHA 및 AA를 강화 유아식으로 조산아에게 28일 동안 또는 퇴원까지 더 긴 기간 동안 제공하고, AA 및 DHA를 함유하지 않는 통상의 성숙아용 유아식으로 대체하여, 4개월 CA까지만 제공하는 연구를 기술하였다. 이러한 연구는 이러한 짧은 급식 간격 이후의 4개월 CA 동안 또는 내내 시력에서의 차이가 전혀 없으며, 유해한 성장 문제가 전혀 없음을 보고한다. 밴더후프(Vanderhoof) 등(1999; 2000)은 조산아에게 만기 CA(term CA)까지 DHA 및 AA가 보충된 강화 유아식을 제공한 다음, 2개월 CA까지 DHA 및 AA가 보충된 표준 유아식으로 대체한 연구를 보고한다. 1999년 논문은 2개월 CA 관찰로부터의 데이터를 보고하고, 2000년(8월) 논문은 12개월 CA까지의 특정의 데이터를 제시한다. 성장은 대조군과 상이하지 않은 것으로 밝혀졌으나, 결과는 임의의 증진된 발달을 포함하지 않는 것으로 보고되었다.
중요하게는, 지금까지 어떠한 연구도 미숙아에게 AA- 및 DHA-함유 유아식을 장기간 동안, 예를 들어, 성숙아에서 유아식 급식의 중단에 대한 인유(human milk; HM)의 부재하에 권장되는 나이(American Academy of Pediatrics, 1998)인 6개월, 9개월 또는 12개월 CA까지 제공하는 효과를 조사하지 않았다. 또한, 본 발명자들은 어떠한 연구도 6개월 CA 초과의 조산아용으로 특별히 고안된 영양소-강화 급식 섭생의 부분으로서 AA 및 DHA를 공급하는 성숙 효과를 조사하지 않았다는 것을 깨달았다. 루카스(Lucas) 등(1992)은 DHA 및 AA를 함유하지 않는 성숙아용 유아식을 섭취한 조산아와 비교하여 9개월 CA까지 영양소-강화 유아식을 섭취한 조산아 중에서의 보다 큰 선형 성장 및 체중 증가율을 입증하였다.
또한, 지금까지 어떠한 연구도 가정 환경 및 산모 지력의 가능한 혼동인자를 제어하기 위한 시도를 하지 않았다. 2가지 변수는 유아의 발달에 상당히 영향을 미칠 수 있다.
참조문헌
다음 문헌이 중요하다. 각각의 간단한 기술은 본원의 위의 배경 논의에서 또는 다른 부분에서 찾아볼 수 있다.
Figure 112002033481926-pct00001

Figure 112002033481926-pct00002
Figure 112002033481926-pct00003
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Figure 112002033481926-pct00005
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따라서, 본 발명자들은 LCP의 AA 및 DHA를 함유하는 오일(하기하는 바와 같은 어류/진균류 또는 난류-DTG/어류)을 포함하는 조산아용 영양소-강화 유아식을 보충하는 적합성 및 가능한 이점의 평가를 적합하게 부여하는 광범위한 무작위 추출된 대조 시행을 수행하였다. 이들 영양소-강화 LCP-함유 유아식을 6개월 교정 나이를 초과한 장기간 동안, 실제 12개월 교정 나이까지 제공하였다.
발명의 요약
본 발명의 수가지 국면들이 존재하고, 이들 각각은 아래 서브섹션에 기술되어 있다. 임의의 국면은 임의의 다른 국면과 함께 발생할 수 있다. 본 요약란에 사용된 용어는 본원에서 다른 부분에서 정의되어 있다.
장기간 급식 섭생: 성장 발달
본 발명의 제1 국면은 유아에게 영양소-강화 유아식을 장기간 동안, 즉 6개월 CA 이상 및 바람직하게는 9개월 또는 심지어 12개월 CA까지 제공함을 포함하여, 조산아에게 영양을 제공하는 향상된 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 영양소-강화 유아식에 LCP, 구체적으로는 AA 및 DHA를 본원에 기술된 수준으로 보충한다. 이러한 급식 섭생은 유아에 대한 칼로리 섭취량의 독점적인 공급원일 수 있거나, 이들에게는 초기에 인유(human milk)가 보충되고/되거나 이후 단계, 예를 들어, 약 2개월 내지 4개월 CA에 고형 영양물이 보충된다. 바람직한 변법에 있어서, 당해 방법은 유아에게 DHA 및 AA를 함유하는 I형 영양소-강화 유아식을 사용하여 유아가 퇴원할 때까지 또는 약 만기 CA에 이를 때까지 단계화된 섭생에 따라 급식한 다음, 유아가 적어도 6개월 CA 및 바람직하게는 9개월 또는 12개월 CA에 이를 때까지 DHA 및 AA를 함유하는 II형 영양소-강화 유아식을 제공함을 포함한다. 위의 단락에 기술된 바와 같은 급식 섭생은 아래에 논의하는 증진된 신경 발달을 의미하는 "캣취-업(catch-up)" 급식 섭생으로 칭할 수 있다. 이러한 급식 섭생의 선행 분야를 능가하는 주요 이점은 이들은 이전에 AA 부재하에 DHA를 공급할 경우에 관찰되는 성장 저해를 나타내지 않는다는 것이다.
신경 발달
본 발명의 제2 국면은 조산아에게 DHA 및 AA를 함유하는 영양소-강화 유아식을 6개월 CA 이상에 이를 때까지 제공함으로써 조산아의 향상되거나 증진된 신경 발달을 제공한다. 증진된 신경 발달은 본원에서는 6개월 CA 이상에 이를 때까지 DHA 및 AA를 함유하는 필적하는 영양소-강화 유아식을 제공받지 못한 유아와 비교하여 각각 아래에서 논의하는 시력 발달, 운동 발달 및/또는 언어 발달로서 평가한다. 유아가 6개월 CA 이상에 이를 때까지 급식은 유아식 단독, 유아식과 인유로 구성될 수 있거나, 또는 약 2개월 내지 4개월 CA 이후에는 이는 보충 고형 식품을 포함할 수 있다.
시력 발달
본 발명의 국면은 유아가 6개월 CA 이상에 이를 때까지 DHA 및 AA를 함유하는 영양소-강화 유아식을 유아에게 제공함을 포함하여, 조산아의 시력 발달을 향상시키는 방법이다. 시력 발달은 본원에 기술된 바와 같은 텔러 시력 카드(Teller Acuity card), 시각 유발 전위("VEP": Visual Evoked Potential) 시력 및 VEP 콘트라스트 감도를 포함한 수가지 기술 중 하나에 의해 측정할 수 있다. 몇몇 연구원들은 선행 분야에서 DHA를 제공하여, 증진된 시력 발달을 발견하였으나, 이러한 이점은 조산아에서 보다 낮은 성장률과 관련되어, 몇몇 연구원 가운데 DHA의 유아식에의 첨가에 대한 이론적 근거를 염려하게 되었다. 실제로, 몇몇 나라는 LCP의 유아식에의 첨가를 허용하고 있지만, 이들은 여전히 추측상 안전성 염려로 인해 미국 및 캐나다에서 규제 기관에 의해 금지되고 있다. 본 발명은 성장을 위태롭게 하지 않으면서 향상된 시력 발달을 실증함으로써 이러한 문제점을 극복한다.
바람직하게는 본 발명에 따라, DHA 및 AA는 본원에 논의된 양과 비로 존재하고, 이들은 장기간 섭생을 위해 영양소-강화 유아식으로 제공된다.
운동 발달
본 발명의 또 다른 국면은 조산아에게 DHA 및 AA를 함유하는 영양소-강화 유아식을 유아가 6개월 CA 이상에 이를 때까지, 바람직하게는 9개월 또는 심지어 12개월 CA까지 제공함을 포함하여, 조산아의 운동 신경 발달을 증진시키거나 촉진시키는 방법에 있다. 이러한 방법은 출생 체중이 약 1400g 미만, 바람직하게는 약 1250g 미만인 저체중 조산아에서 가장 명백한 것으로 보인다. 조산아에게 상기한 바와 같은 단계화된 장기간 섭생에 따라 급식하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명은 성장을 위태롭게 하지 않으면서 향상된 운동 발달을 실증함으로써 선행 분야의 문제점을 극복한다.
언어 발달
본 발명의 또 다른 국면은 조산아에게 DHA 및 AA를 함유하는 영양소-강화 유아식을 6개월 CA 이상, 바람직하게는 9개월 또는 심지어 12개월 CA에 이를 때까지 제공함을 포함하여, 조산아의 언어 발달을 증진시키거나 촉진시키는 방법에 있다. 조산아에게 상기한 바와 같은 단계화된 장기간 섭생에 따라 급식하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명은 성장을 위태롭게 하지 않으면서 향상된 언어 발달을 실증함으로써 선행 분야의 문제점을 극복한다.
LCP/LCP 전구체 균형
본 발명의 또 다른 국면은 DHA 및 AA, 및 이들 각각의 전구체 필수 지방산인 알파-리놀렌산(ALA) 및 리놀레산(LA)을 본 발명의 유아식으로부터 나타나는 유익한 효과를 생성시키는 양으로 함유하는 유아식과 같은 영양 조성물이다. 본 발명의 기초가 되는 광범위한 연구를 통해, 놀랍게도 훨씬 더 적은 수준의 DHA 및 AA가 유아식에서 사용되어, 인체 측정학적 성장을 위태롭게 하지 않으면서 유익한 효과를 수득할 수 있음을 발견하였다. 보다 낮은 수준의 이점은 2배 이상이다: 첫째, 문헌에서 언급된 DHA 및 AA와 관련된 성장 및 안전성 염려의 관점에서, 신중하게는, LCP를 단지 목적하는 이점을 달성하는데 필요한 만큼의 양만 가하는 것이 요구된다. 둘째, 이들 LCP 오일은 비교적 고가이어서 유아식의 원가를 상당히 증가시키기 때문에, 또한 필요한 것만을 첨가하여야만 한다. 당해 조성물 및 조산아에게 영양을 제공하는 이의 용도의 구체적인 변화는 본원에서 논의한다.
도 1A 내지 1C는 인유 및/또는 AA 및 DHA의 존재 또는 부재하의 영양소-강화 유아식을 섭취한 조산아의 연구 제1일(중앙값(median), 5일령)에서 12개월 CA까지의 체중(도 1A), 신장(도 1B) 및 두위(도 1C)를 도시한다. 값은 처리 의도 집단에 대해(주 그래프) 및 엄격한 연구 급식 프로토콜 수행자에 대해(삽입 그래프) 평균 ± SD로서 제시한다. 삼각형 기호가 연결된 해칭선은 인유를 단독으로 만기 CA까지 섭취한 유아에 대한 데이터를 나타낸다. 유아식 그룹: 1) 대조군[원형], 2) AA+DHA(어류/진균류)[사각형] 및 3) AA+DHA(난류-DTG/어류)[실선으로 연결된 삼각형].
도 2는 인유 및/또는 AA 및 DHA의 부재 또는 존재하의 영양소-강화 유아식을 12개월 CA까지 섭취한 조산아의 2개월, 4개월 및 6개월 CA(±7일)에 텔러 시력 카드(우측 축)에 의해 측정된 시력 발달을 도시한다. 처리 의도 집단에 대한 데이터는 평균(사이클/도, cy/deg) ± SD(옥타브)로서 좌측 축 상에 제시한다. 삼각형 기호가 연결된 해칭선은 만기 CA까지 인유를 단독으로 섭취한 유아에 대한 데이터를 제시한다. 유아식 그룹: 1) 대조군[원형], 2) AA+DHA(어류/진균류)[사각형] 및 3) AA+DHA(난류-DTG/어류)[실선으로 연결된 삼각형].
도 3은 캔자스 시티, 뉴욕 및 포틀랜드 연구소 소재지에서 인유 및/또는 AA 및 DHA의 부재 또는 존재하의 영양소-강화 유아식을 12개월 CA까지 섭취한 조산아의 4개월 및 6개월 CA(±7일)에서의 시각 유발 전위(VEP) 시력(우측 축)을 도시한다. 처리 의도 집단에 대한 데이터는 평균(사이클/도, cy/deg) ± SD(옥타브)로서 좌측 축 상에 제시한다. 삼각형 기호가 연결된 해칭선은 만기 CA까지 인유를 단독으로 섭취한 유아에 대한 데이터를 제시한다. 유아식 그룹: 1) 대조군[원형], 2) AA+DHA(어류/진균류)[사각형] 및 3) AA+DHA(난류-DTG/어류)[실선으로 연결된 삼각형]. 6개월 CA에서, AA+DHA(어류/진균류) 유아식을 섭취한 유아의 평균 VEP 시력(LS 평균±SE, 11.4±0.1) 또는 AA+DHA(난류-DTG/어류) 유아식을 섭취한 유아의 평균 VEP 시력(12.5±0.1)은 대조 유아식을 섭취한 유아의 평균 VEP 시력(8.4±0.1)보다 크다.
전문 용어
본원 전체에 걸쳐, 다음 전문 용어 및 약어를 사용할 수 있다.
지방산은 영양의 중요한 성분이다. 지방산은 카복실산이며, 탄소쇄의 길이 및 포화 특성을 기준으로 하여 분류된다. 단쇄 지방산은 2 내지 약 6개의 탄소를 가지며, 전형적으로는 포화되어 있다. 중쇄 지방산은 약 6 내지 약 14개의 탄소를 가지며, 또한 전형적으로는 포화되어 있다. 장쇄 지방산은 16 내지 24개 또는 그 이상의 탄소를 가지며, 또한 포화되거나 불포화될 수 있다. 보다 긴 지방산에 있어서, 불포화의 하나 또는 그 이상의 지점이 존재할 수 있으며, 이는 각각 용어 "단불포화" 및 "다가불포화"를 발생시킨다. 20개 이상의 탄소를 갖는 장쇄 다가불포화 지방산(LCP 또는 LC-PUFA)이 본 발명에서 특히 중요하다.
LC-PUFA는 생화학자에 의해 익히 인지되어 있는 명명법에 따라 지방산에서의 이중 결합의 수 및 위치에 따라 분류된다. 지방산의 메틸 말단에 가장 근접한 이중 결합의 위치에 따라 LC-PUFA의 2가지 계열 또는 분류가 존재한다: n-3 계열은 3번째 탄소에서 이중 결합을 함유하는 한편, n-6 계열은 6번째 탄소부터 이중 결합을 갖는다. 따라서, 아라키돈산("AA" 또는 "ARA")은 20개 탄소의 쇄 길이 및 6번째 탄소에서 시작하여 4개의 이중 결합을 갖는다. 결과로서, 이는 "20:4 n-6"으로 칭해진다. 유사하게는, 도코사헥사엔산("DHA")은 메틸 말단으로부터의 3번째 탄소에서 시작하여 6개의 이중 결합을 갖는 22개 탄소의 쇄 길이를 가지며, 따라서 "22:6 n-3"으로 명명된다. AA 및 DHA는 본 발명에서 특히 중요하다. 또 다른 중요한 LCP는 (20:5 n-3)으로 명명되는 에이코사펜타엔산("EPA")이다. AA(n-6 계열) 및 DHA(n-3 계열)의 C18 전구체로부터의 생합성 경로는 별개이나, 연장 및 불포화 단계를 공유하며, 익히 인지되어 있다. 따라서, 다른 중요한 LCP는 이들 생합성 경로에서 전구체인 C18 지방산, 예를 들어, n-6 경로에서 리놀레산(18:2 n-6) 및 γ-리놀렌산(18:3 n-6) 및 n-3 경로에서 α-리놀렌산(18:3 n-3) 및 스테아리돈산(18:4 n-3)이다.
지방산은 종종 알콜로 에스테르화된 아실 라디칼로서 천연에서 발견된다. 글리세라이드는 하나 이상의 지방산과 글리세롤(1,2,3-프로판트리올)의 에스테르이다. 글리세롤 골격 분자의 한 위치만이 지방산과 에스테르화되는 경우에는, "모노글리세라이드"가 생성되고; 2개의 위치가 에스테르화되는 경우에는, "디글리세라이드"가 생성되고; 글리세롤의 모든 3개의 위치가 지방산으로 에스테르화되는 경우에는, "트리글리세라이드" 또는 "트리아실글리세롤"이 생성된다. 글리세라이드는 에스테르화 위치가 동일한 지방산을 함유하는 경우에는 "단순"으로 명명되거나, 상이한 지방산이 포함되는 경우에는 "혼합"으로 명명된다. 인지질은 디글리세라이드의 특수 유형이며, 여기서, 글리세롤 골격 상의 3번째 위치는 포스페이트 에스테르를 통해 콜린, 세린, 에탄올아민, 이노시톨 등과 같은 질소 함유 화합물에 결합되어 있다. 트리글리세라이드 및 인지질은 종종 이에 결합되어 있는 지방산에 따라 장쇄 또는 중쇄로서 분류된다. 인유에 있어서, 지방산의 약 98%가 트리글리세라이드로 존재한다. 지방산의 "공급원"은 천연 또는 다른 기원으로부터의 임의의 상기 형태의 글리세라이드를 포함할 수 있다.
지질은 지방 또는 오일 성분을 기술하는 일반적 용어이다. 영양에 있어서, 지질은 에너지 및 필수 지방산을 제공하고, 지용성 비타민의 흡수를 증진시킨다. 섭취된 지질의 유형은 다수의 생리학적 파라미터, 예를 들어, 혈장 지질 프로파일, 세포막 지질 조성, 및 프로스타글란딘 및 트롬복산과 같은 면역 반응의 매개인자의 합성에 영향을 미친다.
본 발명에서 유용한 보다 짧은 쇄 지방산의 공급원은 식물, 예를 들어, 보리지, 까막까치밥나무 열매, 옥수수, 코코넛, 캐놀라, 대두, 잇꽃, 고올레산잇꽃, 해바라기, 고올레산 해바리기, 올리브, 달맞이꽃, 면실, 쌀겨, 포도씨, 아마인, 마늘, 낙화생, 아몬드, 호두, 맥아 및 참깨로부터 유래된 오일을 포함한다. 이러한 식물성 공급원은 지방산을 천연적으로 단지 약 18개의 탄소로만 생성시킨다. 보다 긴 LCP의 공급원은 달걀 및 버터 지방과 같은 유제품; 해양 오일, 예를 들어, 대구, 청어, 정어리, 참치 및 다수의 다른 어류; 특정 동물 지방, 라드, 탈로우 및 미생물 오일, 예를 들어, 미국 특허 제5,374,657호, 제5,550,156호 및 제5,658,767호에 상세히 기술되어 있는 바와 같은 진균류 및 해조류 오일을 생성시킨다. 명백하게, 어유는 DHA의 우수한 공급원이고, 이들은 "고 EPA" 및 "저 EPA" 품종으로 시판되고 있으며, 후자의 고 DHA:EPA의 비는 바람직하게는 3:1 이상이다. 디노피세애(Dinophyceae)류의 와편모충, 명백하게는 크립테코디니움 코흐니이(Crypthecodinium cohnii)로부터 유래된 것과 같은 해조류 오일은 또한 미국 특허 제5,397,591호, 제5,407,957호, 제5,492,938호 및 제5,711,983호에 교시된 바와 같이 DHA의 공급원(DHASCO™포함)이다. 모르티에렐라(Mortierella) 속, 특히 엠. 알피나(M. alpina), 및 피티움 인시디오숨(Pythium insidiosum)은 미국 특허 제5,658,767호에 의해 교시되고, 문헌[참조: Yamada, et al. J. Dispersion Science and Technology, 10(4&5), pp561-579 (1989) 및 Shinmen, et al. Appl. Microbiol. Biotechnol. 31:11-16 (1989)]에 의해 교시된 바와 같은 ARASCO™를 포함한 AA의 우수한 공급원이다.
물론, LCP의 새로운 공급원은 다른 유기체, 특히 식물 및/또는 오일 함유 식물의 유전자 조작을 통해 개발할 수 있다. 불포화 효소 및 연장 효소 유전자를 다수의 유기체로부터 동정하고, 이들을 식물 또는 다른 숙주 세포내에서 조작하여, 이들을 저비용으로 다량의 LCP-함유 오일을 생성시킬 수 있다. 이러한 재조합 오일의 사용은 또한 본 발명에서 고려된다.
유아식은 유아식 법령(21 USC §350(a) 이하 참조)의 관례 및 기준을 충족시키는 영양 제형을 의미하고, 인유를 대체하거나 보충하고자 하는 것이다. 이러한 유아식은 3가지 이상의 상이한 형태(분말, 액상 농축물 및 액상 즉석식("RTF": ready-to-feed))로 구입가능하더라도, "섭취시" 기준으로 영양소 농도를 일컫는 것이 통상적이며, 따라서 RTF가 종종 기술되며, 다른 형태들이 제조업자의 지시에 따라 실질적으로 동일한 조성으로 재구성되거나 희석되고, 당해 분야의 숙련가는 농축되거나 분말화된 형태에 대해 관련된 조성을 계산할 수 있는 것으로 이해된다.
"표준" 또는 "만기" 유아식은 최초 급식시 성숙아로 태어난 유아를 위한 유아식을 의미한다. 아래 표 A는 성숙아용 유아식뿐만 아니라, 아래에 논의하는 다른 유형의 몇몇 적합한 특성을 제공한다. 단백질, 지방 및 탄수화물 성분은 각각 8 내지 10%, 46 내지 50% 및 41 내지 44%의 칼로리를 제공하고; 칼로리 밀도는 약 660 내지 약 700kcal/L(또는 19-21Cal/fl.oz.), 통상적으로는 약 675 내지 680kcal/L(20Cal/fl.oz.)의 협소한 범위이다. 지방, 단백질 및 탄수화물 성분간의 칼로리 분포는 성숙아용 유아식의 상이한 제조업자간에 다소 상이할 수 있다. 유사하게는, 다른 영양소, 예를 들어, 비타민, 무기질, 미량 무기질 및 타우린, 카르니틴 및 뉴클레오타이드는 보다 광범위하게 변화할 수 있으며, 따라서, 특성을 정의하는데 사용되지 않는다. SIMILAC™(Ross Products Division, Abbott Laboratories), ENFAMIL™(Mead Johnson Nutritionals) 및 GOOD START™(Carnation)이 성숙아용 유아식의 예이다.
대조적으로, "영양소-강화" 유아식은 "표준" 또는 "성숙아용" 유아식에 비해 강화된 유아식을 의미한다. 영양소-강화 유아식을 차별화시키는 제1의 결정적 특성은 칼로리 밀도이고, 제2 인자는 단백질의 농도이다(표 A 참조). 예를 들어, 칼로리 밀도가 약 700Kcal/L 초과이거나, 단백질 농도가 약 18g/L 초과인 유아식은 "영양소-강화"된 것으로 간주할 수 있다. 영양소-강화 유아식은 전형적으로는 또한 보다 높은 수준의 칼슘(예를 들어, 약 650mg/L 초과) 및/또는 인(예를 들어, 약 450mg/L 초과)을 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 2종의 영양소-강화 유아식이 존재한다. '조산아용', '미숙아용' 또는 '입원용' 유아식으로도 알려져 있는 I형은 대사 항상성을 붕괴시키지 않으면서 자궁내 속도로 조산아의 성장을 촉진시키도록 고안된 유아식이다. I형 유아식은 가장 높은 칼로리 밀도, 전형적으로는 약 790 내지 약 820kcal/L(또는 23-25Cal/fl.oz.), 바람직하게는 약 800 내지 810kcal/L(24Cal/fl.oz.)을 특징으로 한다. I형은 추가로 보다 높은 농도의 칼슘(약 1200mg/L 초과, 바람직하게는 약 1300 내지 1800mg/L) 및 인(약 600mg/L 초과, 바람직하게는 약 700 내지 1000mg/L)에 의해 식별된다. I형 영양소-강화 유아식의 예는 Iron 24를 함유한 SIMILAC SPECIAL CARE™(Ross Products Division) 및 Iron 24를 함유한 ENFAMIL PREMATURE Formula™(Mead Johnson)를 포함한다.
'퇴원후용' 유아식으로도 알려져 있는 II형 영양소-강화 유아식은 강화에 있어서 중간 제품이다. 예를 들어, II형 유아식은 700 초과 내지 약 800Kcal/L, 바람직하게는 약 740 내지 755Kcal/L 범위의 칼로리 밀도; 650 내지 1200mg/L, 바람직하게는 약 700 내지 1000mg/L의 칼슘 농도; 및 440 내지 550mg/L, 바람직하게는 440 내지 520mg/L의 인 농도를 가질 수 있다. I형 유아식을 이유시킨 보다 나이가 많은 조산아와 저체중-출생 유아는 표준 성숙아용 유아식보다 에너지 및 영양소 밀도가 높은 유아식을 여전히 필요로 하는 것으로 보인다. 이는 입원한 동안, 퇴원 이후, 또는 보다 전형적으로는 병원으로부터 퇴원시에 발생할 수 있으며, II형 영양-강화 유아식의 예는 SIMILAC NEOSURE™(Ross Products Division) 및 최근 ENFAMIL ENFACARE™로 개명된 ENFAMIL 22™(Mead Johnson)를 포함한다.
상이한 유형의 유아식의 관련 특성
영양소-강화 유아식(I형) 영양소-강화 유아식(II형) 표준 유아식
일반명 '조산아용' 또는 '입원용' '퇴원후용' '성숙아용'
시판용 제품의 예 SIMILAC SPECIAL CARE 24 SIMILAC NEOSURE SIMILAC
칼로리 밀도* kcal/L 800-810 740-755 670-680
칼로리 분포: %
단백질 10-12 9-11 9-10
지방 46-50 46-50 46-50
탄수화물 41-44 41-44 41-44
단백질 함량
g/L 20-26 18-22 12-18
g/100Kcal 2.7-3.2 2.5-2.9 2.05-2.25
지방 함량
g/L 40-45 38-42 34-38
g/100Kcal 5.0-5.7 5.0-5.7 5.0-5.7
탄수화물 함량
g/L 80-90 70-85 65-80
g/100Kcal 10.5-11.4 10.1-11 10.1-11
다른 특성
칼슘
mg/L 1300-1800 700-1000 350-650
mg/Kcal 150-225 95-130 50-95
인
mg/L 700-1000 440-520 225-500
mg/100Kcal 85-125 60-70 35-75
* 명시된 특성은 I형을 II형 및 성숙아용 유아식과 식별한다.
영양소-강화 유아식은 바람직하게는 LCP를 함유한다. 건강한 성숙아는 각각 AA 및 DHA를 식이 필수 전구체 지방산인 리놀레산 및 α-리놀렌산으로부터 생성할 수 있는 것으로 제시되어 있다. 따라서, 충분한 전구체 필수 지방산이 제공되는 한, 성숙아용 유아식에 LCP를 보충하는데 대한 의학적 이론 근거가 존재하지 않는 것으로 보인다. 당해 연구의 결과로서, 이전에 공지되지 않은, 통계학적으로 유의한 임상적 이점은 현재 조산아, 특히 매우 저체중인 조산아(1250g 미만)의 경우에서 입증되어 있다. 영양소-강화 유아식의 LCP로의 보충은 바람직하게는 적어도 AA 및 DHA를 포함하여야만 하고, 바람직하게는 고수준의 EPA를 포함하지 않아야 한다. 저 EPA 어유는, DHA의 어유 공급원이 사용되는 경우에 상기 이유로 인해 바람직하다.
LCP 보충의 정확한 수준은 여전히 특정 논의의 주제이다. 규정식, 수유 단계 및 다른 인자에 따라 인유에서 발견되는 수준이 광범위하게 변화한다. 젠슨(Jenson, 1996, 1999)은 서양 여성이 전형적으로 비서양 여성보다 낮은 수준의 인유 LCP를 갖는다는 것을 보고하였다. 몇몇 지지자는 인유, 특히 규정식이 전형적으로 보다 낮은 평균 수준을 생성시키는 서양인에 대해 보고된 보다 높은 평균 한도에 가까운 수준의 DHA 및 AA로 유아식을 보충하는 것을 옹호하였다. 그러나, 본 발명자들은 적합한 수준의 필수 전구체 지방산 및 적합한 급식 섭생을 사용하는 경우에, 유리한 이점을 여전히 나타내면서 이전에 고려된 것보다 낮은 수준의 AA 및 DHA를 사용할 수 있음을 밝혀내었다. LCP의 합성을 유도하는 연장 및 불포화의 생합성 경로는 일반적으로 인지되어 있고, 미국 특허 제5,223,285호에 기술되어 있다. 따라서, 리놀레산(18:2n-6, "LA") 및 중간체 γ-리놀렌산(18:3n-6, "GLA") 및 디호모-γ-리놀렌산(20:3n-6, "DHGLA")이 AA(20:4n-6)에 대한 중요한 전구체인 것으로 인지된다. 유사하게는, α-리놀렌산(18:3n-3, "ALA") 및 중간체 스테아로돈산(18:4n-3) 및 EPA(20:5n-3)가 DHA(22:6n-3)에 대한 중요한 전구체이다.
다음, 본 발명의 한 국면에 따라서, DHA와 AA의 수준 및 각각의 전구체 ALA 및 LA의 수준은 다양한 방식으로 표현할 수 있는 다소 반비례적 관계로 상호관련된다. 이는 보다 낮은(따라서 잠재적으로 보다 안전한) 수준의 DHA 및 AA가 유익한 효과의 손실없이 제공될 수 있다는 본 발명의 발견을 유도하였다. 예를 들어, 최소한으로 유효한 수준의 DHA 및 AA가 존재하는 경우에, ALA/DHA의 비 및 LA/AA의 비를 이용하여, 본 발명을 표현할 수 있다. 따라서, 유아식과 같은 영양소-강화 조성물 중의 전체 지방산의 백분율로서의 DHA 및 AA의 수준은, ALA/DHA의 비가 약 4 내지 20, 바람직하게는 6 내지 15의 범위이고, LA/AA의 비가 약 5 내지 40, 바람직하게는 약 10 내지 25의 범위인 경우에, 각각 약 0.36% 및 0.7% 미만, 바람직하게는 0.3% 및 0.5% 미만으로 유지될 수 있다. 또 다른 변형에 있어서, 반비례 관계를 LCP에 대한 최대 수준과 각각의 전구체에 대한 최소 수준을 특정화함으로써 표현할 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명은 전체 지방산의 백분율(중량/중량)로서 약 0.3% 이하 DHA 및 0.5% 이하 AA를 갖는 한편, 약 2% 이상 ALA 및 15% 이상 LA를 갖는 영양소-강화 조성물로 표현한다.
본 발명에 따르는 이러한 조성물은 이들의 용도와는 별개인 발명인 한편, 본원에 기술된 급식 섭생과 함께 이상적으로 사용하여, 본원에 기술된 유리한 발달 효과를 성취할 수 있다. 가장 바람직하게는, 당해 조성물은 조산아에게 DHA를 제공할 경우에 3개월 및 12개월 CA 사이에 전형적으로 발생하는 통상적으로 부수하는 성장 지체를 겪지 않으면서 본원에 기술된 유리한 효과를 달성하는 급식 섭생에서 사용한다.
본 발명에 따르는 조성물은 1일 칼로리 섭취량의 100% 내지 약 50%를 제공할 수 있다. 유아식을 신생아에게 제공할 경우에, 이는 소정의 인유로 보충할 수 있다. 또한, 유아가 약 2개월 내지 4개월 CA에 이르렀을 때, 고형 영양물로 종종 칼로리의 일부를 공급하기 시작하고, 유아식의 양을 전체 칼로리 섭취량의 백분율로서 감소시킬 수 있다.
유아식 중의 특정 지방산의 수준은 전형적으로는 전체 지방산의 백분율로서 표현한다. 유아식 중의 전체 지방산의 절대 농도(g/L 또는 g/100kcal 단위)를 곱한 이러한 백분율은 관심의 대상인 지방산의 절대 농도(각각 g/L 또는 g/100kcal 단위)를 제공한다. 전체 지방산은 글리세롤 골격의 중량에 대해 계산된 전체 지방의 약 95%로서 추정된다. mg/100kcal로부터 mg/L로의 전환은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 칼로리 밀도에 따르는 단순 계산이다. 따라서, 다양한 바람직하고 보다 바람직한 양태에 있어서, 영양소-강화 유아식 중의 LCP의 수준은 표 B에 제시된 수준 근방이다.
영양소-강화 유아식 중의 선택된 LCP의 수준
영양소-강화 I형 영양소-강화 II형
범위 바람직한 범위 보다 바람직한 범위 범위 바람직한 범위 보다 바람직한 범위
지방산의 백분율로서(중량/중량)
AA 0.2-1.0 0.35-0.7 0.4-0.5 0.2-1.0 0.35-0.7 0.4-0.5
DHA 0.15-1.0 0.19-0.36 0.22-0.3 0.1-1.0 0.1-0.36 0.1-0.2
리놀레산(LA) 10-30 15-25 15-20 12-30 15-25 15-20
α-리놀렌산(ALA) 1.5-4.0 2.0-3.0 2.3-2.8 1.5-4.0 2.0-3.0 2.2-2.6
지방산 mg/유아식 100kcal로서
AA 10-50 18-36 20-25 10-50 18-36 20-25
DHA 5-50 9-18 11-15 3-50 5-20 5-12
리놀레산(LA) 500-1550 750-1300 750-1025 600-1550 750-1300 750-1025
α-리놀렌산(ALA) 75-200 100-155 115-145 75-200 100-155 110-145
중량비로서
LA/AA 2-75 20-60 30-50 2-75 30-65 40-60
ALA/DHA 2-40 4-20 6-15 2-40 5-40 10-25
실시예 1의 표 B에 제시된 수준에 거의 도달하는 LCP 수준을 갖는 유아식이 더욱 보다 바람직하다. 표 B에 제시된 수준은 표 A에 제시된 바와 같은 약 34 내지 45g/L의 전형적인 지방산 함량을 갖는 유아식을 전제로 한다. 전체 제품 지방산 함량이 이러한 범위로부터 벗어나는 경우에 있어서, 당해 분야의 숙련가는 이들 범위를 조절하는 것이 무엇인가를 결정하여, 등가의 LCP를 유아에게 제공할 수 있다.
또는, 이들 LCP의 적합한 수준을 체중 kg당 관련된 LCP의 바람직한 1일 섭취량(표 C 참조)을 기준으로 하여 결정할 수 있다. 특정의 추정값에 의해, 조산아는 퇴원할 즈음(전형적으로는 약 만기 CA)까지 약 120kcal/체중 kg/일 및 이후 약 100kcal/체중 kg/일을 섭취하여야만 한다. 약 2개월 내지 4개월 CA까지, 이들 칼로리의 단독 공급원은 전형적으로는 인유, 유아식, 바람직하게는 I형 또는 II형 영양소-강화 유아식, 또는 2가지 모두이다. 약 2개월 내지 4개월 CA 즈음에 유아는 이들의 칼로리 섭취량의 일부분으로서 시리얼 또는 다른 고형 영양물을 제공받기 시작할 수 있고, 약 12개월까지 칼로리 섭취량의 약 60%가 인유 또는 유아식으로부터 유래하고, 나머지 40%는 다른 영양물로부터 유래하는 것으로 추정된다. 이러한 경시적으로 감소되는 유아식 섭취량의 추세는 표 C에 제시된 바와 같은 DHA 및 AA 섭취량의 경시적 점감을 해명한다. 유아가 DHA 및 AA를 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는 고형 영양물을 보다 더 많이 섭취할수록, 이들의 1일 섭취량은 감소한다. 이러한 효과는 고형 영양물이 칼로리 섭취량을 제공하기 시작하는 시간 동안 I형보다 II형이 섭취되는 유아식일 가능성이 보다 많기 때문에 II형을 사용할 경우에 보다 현저하다. 또한, 이는 AA의 강화가 바람직하게는 I형 및 II형 둘 다에 대해 동일함(표 B를 비교)에도 불구하고, 평균하여 AA 및 DHA 둘 다의 보다 낮은 섭취량 수준이 II형 유아식의 경우에 발견할 수 있는 이유를 해명한다.
영양소-강화 유아식 중의 선택된 LCP의 1일 섭취량 수준
영양소-강화 I형 영양소-강화 II형
범위 바람직한 범위 보다 바람직한 범위 범위 바람직한 범위 보다 바람직한 범위
단계별 AA 섭취량(mg/체중 kg/일)
입원중 5-65 10-35 18-24 2-50 - -
퇴원시 또는 만기 CA 5-65 15-50 25-40 2-50 - -
2개월 CA 5-65 - - 2-50 5-40 20-35
4개월 CA 5-65 - - 2-50 5-40 20-35
6개월 CA 2-65 - - 2-50 5-40 18-30
9개월 CA 2-65 - - 2-50 2-30 15-25
12개월 CA 2-65 - - 2-50 2-30 10-25
단계별 DHA 섭취량(mg/체중 kg/일)
입원중 2-65 8-25 11-16 1-40 - -
퇴원시 또는 만기 CA 2-65 10-35 15-26 1-40 - -
2개월 CA 2-65 - - 1-40 3-20 7-14
4개월 CA 2-65 - - 1-40 3-20 7-14
6개월 CA 2-65 - - 1-40 3-18 5-12
9개월 CA 2-65 - - 1-40 2-15 4-10
12개월 CA 2-65 - - 1-40 2-14 3-10
만기 CA 즈음에 전형적인 구성물 수준의 섭취량(mg/체중 kg/일)
AA 2-65 10-50 20-40 2-50 5-40 20-35
DHA 2-65 10-35 11-26 1-40 3-20 7-14
리놀레산(LA) 500-2000 600-1800 900-1500 500-2000 600-1800 900-1500
α-리놀렌산(ALA) 50-300 50-250 100-200 50-300 50-250 100-200
유사하게는, 신생아는 출생후 처음 몇주에 걸쳐 섭취량을 점차적으로 증가시키며, 따라서, 가장 높은 1일 섭취량이 퇴원시 즈음 또는 얼마 후에 발견된다는 것은 놀랍지 않다. 경시적으로 플롯팅된 1일 LCP 섭취량은 폭이 넓고, 극대점을 갖는 아치형 곡선을 생성시킨다. 표 C의 보다 하부에 제시된 구성물 AA, DHA, LA 및 ALA 섭취량 값은 퇴원 즈음 또는 만기 CA부터 약 2개월 내지 4개월 CA까지 전형적 이다. 이후, 약 40%만큼 정도의 보다 낮은 섭취량 값은 본 발명에 따라 예상된다.
다른 방식으로 고려하면, DHA의 바람직한 섭취량은 약 2 내지 65mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 3 내지 35mg/체중 kg/일, 및 보다 바람직하게는 약 7 내지 26mg/체중 kg/일의 범위인 한편, AA의 바람직한 섭취량은 약 2 내지 65mg/체중 kg/일, 바람직하게는 5 내지 50mg/체중 kg/일, 및 바람직하게는 약 20 내지 40mg/체중 kg/일의 범위이다. 이러한 보다 넓은 범위는 표 C 또는 그 아래에 제시된 바와 같은 I형 및 II형 유아식에 특정적인 범위로 세분할 수 있다. I형 유아식으로부터의 DHA에 대한 섭취량은 약 5 내지 40mg/kg/일, 바람직하게는 약 10 내지 30mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 10 내지 20mg/kg/일의 범위이다. II형 유아식으로부터의 DHA에 대한 섭취량은 전형적으로는 약 2 내지 20mg/kg/일, 바람직하게는 약 4 내지 12 또는 15mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 6 내지 10mg/kg/일의 범위이다. 또한, I형 또는 II형 유아식으로부터의 AA에 대한 바람직한 섭취량은 약 5 내지 90mg/kg/일, 바람직하게는 약 10 내지 40mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 15 내지 30mg/kg/일의 범위이다. 상기 섭취량 범위는 표 C에 제시된 섭취량에 대한 대안이다.
본원에 걸쳐, 범위가 "약 x 내지 y"로서 제시된 경우에, "약"은 값 x와 값 y 둘 다를 한정하고, x와 y 사이의 모든 값을 이러한 범위에 의해 함축적으로 및 명백하게 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "만기" 및 "조기"는 사람에 대한 통상적인 임신 기간을 의미한다. 따라서, 통상적인 "성숙아"는 수정 후 37주 내지 42주째에 태어나는 한편, "조산아"는 수정 후 37주 전에 태어난다. 실제 수정이 정확하게 측정가능하지 않더라도, 마지막 생리 주기를 기준으로 및/또는 다른 객관적인 추정, 예를 들어, 초기 초음파 평가 또는 발라드(Ballard)의 평가와 같은 임상 신생아 평가를 기준으로 어림잡을 수 있다. 불일치 결과의 경우에서 사용되는 방법의 선택은 종종 의사 또는 관례 선호도의 문제이다.
조산아는 만기 임신에 대한 산모의 생명 지지 계통의 이점을 갖지 않으며, 결과적으로 다수의 발육 부전된 기관 및 계통을 갖는다. 조산아는 이들의 성숙아 동년배와 비교하여 성장 및 발달 "캣취-업" 규칙에 따라 행동한다. "교정 나이"(CA)의 개념은 이들의 성장 및 발달을 비교할 목적으로 조산아를 이들의 성숙아 동년배에 대해 표준화시키기 위해 사용한다. 예를 들어, 8주 미리 태어난 조산아는 약 2개월 역연령(chronological age)시 "만기 교정 나이"에 이르고, 6개월 역연령시 4개월령 성숙아와 발달상 동등할 수 있다. "캣취-업" 목표는 역연령 동년배와 보다 동등한 발달 상태에 이르는 것이다.
조산아는 종종 처음에 비경구적으로 영양을 공급받고, 다수는 적어도 소정의 처음 기간 동안에는 인유를 공급받는다. 본원에 사용되는 바와 같은 "최초 소화관내 급식"은 유아의 소화관을 인유를 포함하고, 소화관에 제공되어 이를 조절하는데 사용되는 영양성 및 다른 공급물을 포함할 수 있는 영양 조성물에 노출시키는 초기를 의미한다. 선행 분야의 연구에 있어서 유아가 이들의 1일 칼로리 섭취량의 50% 또는 100%를 유아식으로 공급받은 후, 즉 이들이 유아식에 대한 내성을 확립한 후에만 "참가"하는 것은 드문 일이 아니다. 이는 어떠한 이유로 유아식-불내성인 모든 유아를 연구로부터 배제하는 효과를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 초기 소화관내 급식은 이러한 내성을 확립하느냐에 의존하지 않는다. "최초 유아식 급식"은 인유보다 조제 유아식을 사용하는 최초 급식이다. 이는 최초 소화관내 급식이거나 아닐 수 있다.
본 발명의 특정 국면에 대한 해결수단은 영양소-강화 유아식을 장기간 동안 사용하는 "캣취-업" 급식 섭생이다. 장기간은 유아 출생 후 보다 초기에 개시하고, 보다 길게 지속한다. 영양소-강화 유아식을 장기간 제공하는 것은 조산아에 있어서 향상된 발달을 야기한다.
가장 광범위하게는, 본 발명의 당해 국면은 영양소-강화 유아식을 가능한 한 빨리, 잠재적으로는 최초 소화관내 급식(SDAY 1)만큼 빨리 개시하고, 이를 퇴원 이후 6개월 CA 이상, 바람직하게는 9개월 CA 이상 및 가장 바람직하게는 12개월 CA 및 심지어 그 이상까지 지속함을 포함한다. 바람직하게는 LCP인 DHA 및 AA를 함유하는 I형 또는 II형 영양소-강화 유아식을 사용할 수 있다. 변형 양태에 따라서는, I형 영양소-강화 유아식을 최초 유아식 급식으로부터, 바람직하게는 최초 소화관내 급식으로부터, 퇴원 또는 약 만기 CA까지 급식한 다음, 6개월 CA 이상, 바람직하게는 그 이상, 예를 들어, 9개월 또는 12개월 CA까지 II형 영양소-강화 유아식을 사용하는 제2 단계를 수행한다. 이러한 급식 섭생에 따라서, 유아가 출생 후 초기 단계 동안 인유와 함께 영양소-강화 유아식을 섭취하고, 이후 단계에서, 시리얼 및 다른 반고형 영양물을 영양소-강화 유아식과 함께 섭취하는 것은 드문 일이 아니다.
한 놀라운 발견에 있어서, 본원에서 논의된 증진된 신경 발달은 대조군이 인유를 통해 DHA 및 AA의 소정의 섭취량을 제공받더라도 발견되며, 이는 대조군 및 실험군 둘 다에서 가능하다. 이러한 사실은 그룹간의 차이를 최소화시킴으로써 발견된 임의의 효과를 최소화시키는데 도움이 될 것이다.
유아 성숙, 즉, 성장 및 발달은 다수의 방법으로 평가한다. 본원에서 사용된 바와 같은, "인체 측정학적 성장" 또는 단순히 "성장"은 일반적으로 유아의 신체 크기의 증가를 의미하고, 체중, 신장 및 두위와 같은 신체 측정 기준에 의해 측정된다. 이러한 파라미터는 섹션 1.3.1에서 추가로 논의한다. 본 발명의 기준을 형성하는 임상 연구는 일반적으로는 선행 분야 연구보다 저체중인 유아를 참가시켰음을 주지하는 것이 중요하다. 또한, 특정의 유리한 효과는 "저체중" 조산아에서만 발견된다. "저체중"은 특히 조산아를 의미하는 경우에 상대적 용어인 한편, 이는 본원에서는 출생 체중이 1400g 미만, 바람직하게는 1250g 미만인 유아를 의미하는 것으로 사용된다.
신체적 "성장" 이외에, 유아에서 평가할 수 있는, 다른 성숙 파라미터 또는 "발달", 즉 신경 "발달"이 존재한다. 이러한 신경 발달은 생리학적 성숙에 부분적으로 의존할 수 있는 한편, 이들은 인체 측정과는 별개로 처리된다. 유아에서 연구된 주요 신경 발달은 각각 아래에 논의하는 시력 발달, 정신 발달, 운동 발달 및 언어 발달이다. 관찰된 증진된 신경 발달은 선행 연구에서 볼 수 있는 바와 같은 신체 측정학적 성장 저해 또는 지체없이 이루어지는 것으로 주목할 만하다.
"시력 발달"은 일반적으로는 망막, 시신경 및 뇌의 시각 중추를 의미한다. 망막 광수용체 막은 체내의 가장 높은 농도의 DHA를 함유하고, 뇌와 망막에서의 DHA 축적은 최후 자궁내 삼분기 동안 가장 신속한 것으로 공지되어 있다. 따라서, 조산아는 최후 삼분기에서 감소된 자궁내 시간으로부터 발생되는 결손을 보충하기 위해 LCP로의 영양 보충을 요구할 수 있는 것으로 주장되고 있다. 시각 유발 전위 시력, 즉 "VEP 시력" 및 텔러 시력 검정을 포함한 다수의 척도는 시력 발달 평가에 유용하다. 이들은 아래 섹션 1.3.3 및 1.3.4에 보다 상세하게 기술되어 있다. 세번째 방법은 섹션 1.3.5에 보다 상세하게 기술되어 있는 VEP 콘트라스트 감도이다.
"정신 발달"은 일반적으로 뇌 및 신경계의 성장을 의미하고, 정보를 흡수하여 처리하는 유아의 능력을 의미한다. 이는 정신 또는 인지 측면뿐만 아니라, 운동 측면을 포함한다. 정신 발달을 평가하는데 사용되는 방법은 베일리 정신 발달 지수(Bayley Mental Development Index) 또는 "MDI"를 포함한다. 패건 "주시" 검정(Fagan "look" test)은 정보 처리능을 평가하며, 정신 발달의 또 다른 척도이다. "운동 발달"은 목적하는 운동을 수행하기 위해 이의 근육을 제어하고 조정하는 유아의 능력을 의미하며, 이는 신경 발달의 또 다른 척도이다. 베일리 정신 운동 발달 지수(Bayley Psychomotor Development Index) 또는 "PDI"를 이용하여, 운동 기술을 평가할 수 있다. 이들 각각의 검정은 아래 섹션 1.3.6 및 1.3.7에 보다 상세하게 기술되어 있다.
"언어 발달"은 단어, 특히 어휘를 습득하고 활용함을 의미하고, 신경 발달의 또 다른 척도로서 고려된다. 언어 발달은 아래 섹션 1.3.8에 보다 상세하게 기술되어 있는 맥아더(MacArthur) 언어/어휘 검정을 포함한 다수의 방법에 의해 평가할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 액상 및 분말 영양 제품은 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다. 간략하게, 3종의 슬러리를 제조하여, 함께 블렌딩하고, 가열 처리하고, 규격화하고, 분무 건조시키고(적합한 경우에), 포장하고, 멸균(적합한 경우에)시킨다.
액상 제품
탄수화물/무기물 슬러리를, 먼저 물을 교반시키면서 승온으로 가열함으로써 제조한다. 다음, 무기물을 첨가한다. 무기물은 시트르산나트륨, 염화나트륨, 시트르산칼륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 인산삼칼슘, 탄산칼슘, 요오드화칼륨 및 미량 무기질 프리믹스를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 탄수화물 공급원, 예를 들어, 락토즈, 콘 시럽 고형물, 수크로즈 및/또는 말토덱스트린 중 1종 이상을 물에 용해시킴으로써, 탄수화물 용액을 형성시킨다. 식이 섬유의 공급원, 예를 들어, 대두 다당류를 첨가할 수도 있다. 완성된 탄수화물/무기질 슬러리를 승온에서 다른 슬러리와 블렌딩할 때까지, 바람직하게는 약 12시간보다 길지 않은 시간 동안 교반하에 유지시킨다.
오일 슬러리는 염기성 오일 블렌드를 배합하여 가열함으로써 제조한다. 염기성 오일 블렌드는 전형적으로는 대두유, 코코넛유, 팜 올레인유, 고 올레산 홍화유 또는 해바라기유 및 중쇄 트리글리세라이드를 함유한다. 유화제, 예를 들어, 모노, 디글리세라이드, 대두 모노, 디글리세라이드, 및 대두 레시틴의 디아세틸 타르타르산 에스테르를 사용할 수 있다. 유용성 비타민 A, D, E(천연 R,R,R 형태 또는 합성 형태) 및 K 중 하나 또는 전체를 개별적으로 또는 프리믹스의 일부로서 첨가할 수 있다. 생체내 항산화제로서 작용할 수 있는 베타 카로틴을 첨가할 수도 있으며, 카라기난과 같은 안정화제를 첨가할 수도 있다. 본 발명에 중요한 특정 LCP(예를 들어, DHA 및 AA)를 함유하는 오일을 오일 슬러리에 첨가할 수 있다. 이들 LCP를 사용할 경우에는, 이들은 쉽게 열화하여 산패되기 때문에 주의하여야만 한다. 완성된 오일 슬러리는 다른 슬러리와 블렌딩할 때까지, 바람직하게는 약 12시간보다 길지 않은 시간 동안 교반하에 유지시킨다.
수 슬러리 중 단백질은 먼저 물을 교반하에 적합한 승온으로 가열함으로써 제조한다. 다음, 단백질 공급원을 교반하에 물에 첨가한다. 전형적으로는, 이러한 단백질 공급원은 온전하거나 가수분해된 유단백질(예를 들어, 유장, 카제인), 온전하거나 가수분해된 식물성 단백질(예를 들어, 대두), 유리 아미노산 및 이의 혼합물이다. 일반적으로는, 아미노 질소의 임의의 공지된 공급원을 본 발명에서 사용할 수 있다. 완성된 단백질 슬러리를 다른 슬러리와 블렌딩할 때까지, 바람직하게는 약 2시간보다 길지 않은 시간 동안 교반하에 승온에서 유지시킨다. 대안으로서, 특정 단백질을 수중 단백질보다는 지방 유액 중에서 혼합할 수 있다.
수중 단백질 및 탄수화물/무기질 슬러리를 교반하에 함께 블렌딩하고, 생성된 블렌딩된 슬러리를 승온에서 유지시킨다. 짧은 지연(예를 들어, 수분) 후에, 오일 슬러리를 이전 단계로부터의 블렌딩된 슬러리에 교반하에 첨가한다. 오일 블렌드에의 첨가에 대한 대안으로서, LCP 오일을 단백질, 탄수화물/무기질 및 오일 슬러리를 배합함으로써 생성된 블렌드에 직접 첨가할 수 있다.
모든 성분을 완전히 배합하기에 충분한 교반 후에, 완성된 블렌드의 pH를 바람직한 범위로 조정한다. 다음, 블렌딩된 슬러리를 탈기, 초고온 가열 처리, 유화 및 균질화시킨 다음, 냉장 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 상기 단계를 완료한 후에, 품질 관리에 대한 적합한 분석 시험을 수행한다. 품질 관리 검정의 분석 결과를 기준으로 하여, 적합한 양의 물을 교반하면서 배취에 가하여 희석시킨다.
수용성 비타민 및 미량 무기질(셀렌산나트륨)을 함유하는 비타민 용액을 제조하고, 처리된 슬러리 블렌드에 교반하에 첨가한다. 뉴클레오타이드를 함유하는 별개의 용액을 제조하고, 또한 처리된 블렌딩된 슬러리에 교반하에 첨가한다.
최종 제품의 pH를 최적의 제품 안정성을 달성하기 위해 다시 조정할 수 있다. 다음, 완성된 제품을 적합한 금속, 유리 또는 플라스틱 용기에 충전시키고, 통상의 기술을 이용하여, 최종적인 멸균에 적용시킨다. 또는, 액상 제품을 무균적으로 멸균시키고, 플라스틱 용기에 충전시킬 수 있다.
분말 제품
탄수화물/무기질 슬러리를 액상 제품 제조에 대해 상기한 바와 같이 제조한다.
오일 슬러리를 다음 사항을 제외하고는 액상 제품 제조에 대해 상기한 바와 같이 제조한다: 1) 유화제(모노, 디글리세라이드, 레시틴) 및 안정화제(카라기난)를 전형적으로는 분말에 첨가하지 않음, 2) 베타 카로틴 이외에, 다른 항산화제, 예를 들어, 혼합된 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트를 임의의 후속적인 분무 건조 공정 동안의 제품의 산화 품질을 유지시키기 위해 첨가할 수 있음 및 3) 본 발명에 대해 중요한 특정 LCP를 오일 슬러리에 첨가하기 보다는 슬러리를 혼합한 후에 첨가함.
수 슬러리 중 단백질은 액상 제품 제조에 대해 상기한 바와 같이 제조한다.
탄수화물/무기질 슬러리, 수 슬러리 중 단백질 및 오일 슬러리는 액상 제품 제조에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 함께 블렌딩한다. 완성된 블렌드의 pH 조정 후에, LCP를 블렌딩된 슬러리에 교반하에 첨가한다. 바람직하게는, LCP는 블렌드를 균질화 직전에 일정한 속도로 도관을 통해 통과시키면서 생성물로 서서히 계량 도입한다(인-라인 블렌딩).
탈기, 초고온 가열 처리, 유화 및 균질화 후에, 처리된 블렌드를 증발시킴으로써, 블렌드의 고형물 수준을 증가시켜, 보다 효율적인 분무 건조를 촉진시킬 수 있다. 다음, 블렌드를 예비가열기 및 고압 펌프를 통해 통과시키고, 통상의 분무 건조 기술을 이용하여 분무 건조시킨다. 분무 건조된 분말을 응집시킬 수 있으며, 이후 이를 진공, 질소 또는 다른 불활성 환경하에 금속 또는 플라스틱 캔 또는 호일/적층 파우치내에 포장한다.
이러한 제조 방법 중의 하나에 대한 변형은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나, 용이하게 명백할 것이다. 본 발명을 임의의 특정 제조 방법에 한정하고자 하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 미국 특허의 전문은 참고로 인용되어 있다.
실시예 1: 임상 연구
1.1 연구 샘플 선택
출생 체중이 750 내지 1805g인 470명의 조산아(33주 태령 미만)를 오하이오주 클리브랜드; 미주리주 캔자스 시티; 아칸소주 리틀 록; 영국 런던; 켄터키주 루이스빌; 오리건주 포틀랜드; 뉴욕주 뉴욕; 및 칠레 산티아고에 소재하는 연구소와 공동 연구하는데 동의한 신생아 중환자실(NICU: Neonatal Intensive Care Unit)로부터 1996년 10월부터 1998년 1월까지 참가시켰다. 연구 급식의 초기 급식 내성에 대한 영향을 평가하기 위해, 유아를 최초 소화관내 급식(영양 공급물 또는 물을 포함)의 72시간 이내에 참가시켜야만 하고, 소화관내 급식은 출생 후 처음 28일 이내에 시작하여야 한다. 태령에 비해 저체중인 단생아 또는 쌍생아 유아를 참가시켰다. 무작위 추출 이전에 성장 및 발달에 영향을 미칠 수 있는 중증의 선천적 이상을 가지고 있거나, 대수술을 받은 유아는 참가 부적격자이다. 다른 배제 기준은 참가시 II등급을 초과하는 뇌실주위/뇌실내 출혈, 임신 동안의 임산부 코카인 또는 알콜 남용 또는 병발 체외막 산소화, 액체 호흡, 중증 및 영구적 신경 손상을 야기하는 질식을 포함한 산모 부적격, 또는 참가시 비조절된 전신 감염을 포함한다. 피검자의 8%가 이러한 지시된 윈도우 범위밖에서 참가하는 최초 소화관내 급식 후 72시간 이내의 참가 기준 이외에, 연구 피검자의 99%는 모든 제시된 포함 및 배제 기준에 부합된다.
1.2 실험 디자인
1.2.1 연구 유아식
DHA 및 AA를 함유하는 영양소-강화 유아식을 위에서 약술한 일반적 절차에 따라 제조한다. 본 연구에서 사용된 SIMILAC SPECIAL CARE(I형) 및 SIMILAC NEOSURE(II형)의 변형은 이들이 뉴클레오타이드를 함유하고, 변경된 유장 대 카제인 비(~50:50)를 가지고, 합성 유형 대신에 천연 비타민 E(RRR α-토코페롤) 및 β-카로틴을 함유한다는 점에서 이들 제품의 시판 유형과는 상이하다. NeoSure 제품은 또한 탄수화물로서 증가된 비율의 락토즈를 함유한다. 이들 변형은 표 1a에 제시한다.
시판용 영양소-강화 유아식에 대한 변형
입원용 유아식(I형) 퇴원후용 유아식(II형)
평균 범위 평균 범위
뉴클레오타이드, mg/L
CMP 40.1 37.6-43.0 39.4 33.3-46.0
UMP 18.9 17.5-20.4 16.8 15.3-19.0
AMP 12.4 9-13.8 11.2 9.6-13.6
GMP 13.2 11.7-15.4 13.1 11.9-14.3
베타-카로틴, mg/L 0.60 0.55-0.64 0.5 0.43-0.54
비타민 E, IU/L 40.2 38-42.9 30.5 28.7-32.4
SSC 중의 지방 블렌드는 30% 대두유, 20% 코코넛유 및 50% 중쇄 트리글리세라이드(MCT) 오일로 구성되어 있다. NeoSure 분말 중의 지방 블렌드는 28% 대두유, 20% 코코넛유, 25% MCT 오일 및 27% 고올레산 홍화유로 구성되어 있다. 전체 지방 함량을 일정하게 유지하기 위해 코코넛유의 수준은 LCP-보충된 유아식에서 감소시킨다. LCP-보충된 그룹에 있어서, AA 및 DHA의 공급원을 첨가하여, SSC 유아식의 경우에 0.42% 및 0.26%의 평균 수준으로 및 NeoSure 유아식의 경우에 0.42% 및 0.16%의 평균 수준을 달성한다. SSC-NeoSure 유아식 섭생 중 1종에 있어서, 진균류 오일(SUN-TGA25, 엠. 알피나 유래; Suntory LTD, Osaka, Japan) 및 DHA-풍부한 참치유(Mochida International Co., Ltd.; Tokyo, Japan)로부터의 저-EPA 어유(DHA 대 에이코사펜타엔산[EPA] 비율 5:1)를 첨가하여, AA 및 DHA를 각각 제공한다. 다른 LCP-보충된 SSC-NeoSure 유아식 섭생에 있어서, 난류-유래된 트리글리세라이드("난류-DTG" - Eastman Chemical Co; Kingsport, TN, USA)를 사용하여, 2종의 유아식에 AA 및 DHA를 제공하고, 저-EPA 어유를 사용하여, SSC-유아식에 추가의 DHA를 제공한다. 대조 및 연구 유아식은 표 1b에 제시된 바와 같은 적절한 조성을 갖는다.
대조군, 및 AA 및 DHA 보충된 영양소-강화 유아식의 평균±SD 지방산 조성(g/전체 지방산 100g)
지방산 입원용 유아식(I형) 퇴원후용 유아식(II형)
대조군 AA+DHA 어류/진균류 AA+DHA EDT/어류 대조군 AA+DHA 어류/진균류 AA+DHA EDT/어류
배취수 3 3 3 5 6 5
포화
12:0(라우르산) 9.4±0.2 8.1±0.1 5.8±0.3 9.5±0.3 8.5±0.4 6.1±0.4
14:0(미리스트산) 3.6±0.1 3.2±0.1 2.3±0.1 3.7±0.1 3.4±0.2 2.4±0.2
16:0(팔미트산) 5.3±0.1 5.5±0.1 6.4±0.1 6.3±0.2 6.4±0.1 7.4±0.1
18:0(스테아르산) 2.6±0.1 2.7±0.1 3.4±0.1 2.4±0.1 2.4±0.0 3.2±0.9
단포화
18:1(올레산) 8.2±0.5 8.4±0.7 9.8±0.7 28.3±0.6 27.9±0.6 29.8±0.4
다가포화
18:2n-6(리놀레산 "LA") 16.0±0.9 16.8±1.0 17.5±0.9 19.1±1.1 19.5±0.7 20.3±0.4
18:3n-3(α-리놀렌산 "ALA") 2.4±0.1 2.6±0.3 2.5±0.3 2.4±0.2 2.4±0.2 2.4±0.2
20:4n-6(AA) ND 0.43±0.02 0.41±0.0 ND 0.43±0.01 0.41±0.02
20:5n-3(EPA) ND 0.08±0.01 ND ND ND ND
22:6n-3(DHA) ND 0.27±0.04 0.24±0.01 ND 0.16±0.01 0.15±0.02
LA/AA 비 - 약 40 약 40 - 약 50 약 50
ALA/DHA 비 - 약 10 약 10 - 약 15 약 15
단백질 수준(g/L) 22.9 22.6 22.3 20.3 20.3 20.3
칼로리 밀도(kcal/L) 806 806 806 746 746 746
지방산 수준은 임상 화학부(Ross Products Division, Abbott Laboratories)에서 측정한다. 약어: AA = 아라키돈산; DHA = 도코사헥사엔산; EDT = 난류-DTG = 난류-유래된 트리글리세라이드; EPA = 에이코사펜텐산; ND = 검출가능하지 않음
1.2.2 연구 그룹
한사람 이상의 부모 또는 보호자로부터 사전 서면 동의에 따라, 유아를 첨가된 장쇄 다가불포화 지방산, AA 및 DHA의 존재 또는 부재하의 3종의 연구 유아식 그룹; 1) 대조군, 2) AA+DHA(어류/진균류) 및 3) AA+DHA(난류-DTG/어류) 중 하나에 대해 무작위 추출한다. 이러한 연구하의 최초 소화관내 급식일을 연구 제1일(SDAY 1)로 간주한다. 컴퓨터-생성된 무작위 추출 스케쥴은 전환 블럭 알고리듬을 이용하여 소재지, 성별 및 출생 체중 계층(750-1250g 및 1251-1800g)에 대해 블럭킹한다. 무작위 추출 후에, 피검자에게 이들의 만기 CA까지 HM 및/또는 AA 및 DHA를 함유하는 트리글리세라이드 오일의 존재 또는 부재하의 부여된 입원중 I형 조산아용 유아식(Similac Special CareR: SSC 즉석식[24kcal/fl oz]의 변형)을 제공한다.
만기 CA에서, 유아를 2단계로 전환시키고, AA 및 DHA의 동일한 공급원의 존재 및 부재하의 퇴원후 II형 영양소-강화 유아식(NeoSureR 분말[22kcal/fl oz]의 변형) 및/또는 HM을 12개월 CA까지 부여한다. 이들 유아식은 식이 필수 지방산, 리놀레산 및 α-리놀렌산(각각 전체 지방의 16-20% 및 2.5%)을 제공한다.
본 연구의 계획 단계 동안, 참가된 NICU에 있는 대부분의 유아는 단독으로 유아식도 섭취하지 않고, HM도 섭취하지 않으며, 대부분이 유아식과 HM의 배합물을 섭취한다. 따라서, 본 연구는 HM 급식을 포함하도록 고안되었으며, 최초 유아식 급식시(SDAY 1), 유아는 1) EHM을 섭취할 수 있거나, 2) 단독으로 유아식을 섭취하거나, 3) HM과 유아식의 배합물을 섭취할 수 있다. 소화관내 급식의 타이밍 및 진행, HM 급식 기간 및 소화관내 급식의 보충에 대한 결정은 소화관내 급식 목표가 120kcal/kcal/일을 초과하는 것을 제외하고는 완전히 의료 스탭의 판단에 있다. HM이 섭취될 경우에, 이를 22 내지 24kcal/fl oz로 강화시켜, 2.8g/kg/일의 최소 단백질 섭취량을 제공하도록 하는 것이 제안되었다. 이러한 암시는 대조군에서의 유아가 임의의 인유를 제공받을 경우에 소정의 DHA 및 AA를 제공받을 수 있다는 것이다. 이러한 사실은 실험군에서의 증진된 발달 발견을 보다 더 강제적으로 만든다.
1.3 측정된 파라미터
1.3.1 인체 측정학적 성장
체중, 신장 및 두위를 표준화된 절차(Kocher 1991)에 따라 SDAY 1일(±7일) 및 만기(±7일), 2개월(±7일), 4개월(±7일), 6개월(±7일), 9개월(±7일) 및 12개월(±10일) CA 출생일에 측정한다. 유아의 체중을 ±10g(입원중) 또는 ±20g(퇴원후)으로 정밀한 전자 저울 또는 더블빔 저울을 이용하여 입원중에 1회 이상 퇴원 후에 2회 측정한다. 와위 신장 및 두위를 각각 고정된 머리판 및 이동가능한 발판이 장착된 신장판(Ellard Length Board, Seattle, WA) 및 비연신가능한 줄자(InserTapeR, Ross Products Division, Abbott Laboratories, Columbus, OH)를 이용하여 0.1cm 단위로 측정한다. 신장 및 두위는 각각 측정시 입원중에 1회 이상 및 퇴원후에 2회 측정한다.
1.3.2 입원중 급식 내성 및 임상적 문제점
소화관내 급식이 1일 이상 동안 보류된 유아의 백분율, 위장내 잔류로 인해 소화관내 급식이 보류된 유아의 백분율 및 완전한 소화관내 급식(100kcal/kg/일)에 도달하는 데 걸린 일수를 최초 입원의 각각의 날에 대해 각각의 유아에 대한 의료 기록을 검토함으로써 측정한다. 또한, 의심되는 괴사성 위장염(NEC), 확인된 NEC(x선, 기종의 수술 또는 검시 징후, 문맥관 중의 장내 자유 공기 또는 기체, 또는 천공), 의심되는 전신 감염, 확인된 전신 감염(양성 혈액 배양물) 및 만성 폐 질환(출생후 1개월 또는 36주 CA 초과하는 보충 산소)의 발병률을 의료 기록으로부터 발췌한다.
1.3.3 행동 시력
행동 시력을 텔러 시력 카드 방법(Vistech Inc, Dayton, Teller, et al. 1986)을 이용하여 2개월, 4개월 및 6개월 CA(±7일)에서 평가한다. 유아에게 반옥타브 단계로 38.0-0.32사이클/cm(1사이클은 하나의 흑색 및 백색 줄이다)의 공간 주파수(줄 폭)로 변화하는 흑색 및 백색 줄을 갖는 일련의 25.5x51cm 카드를 제시한다. 한 옥타브는 공간 주파수의 반감 또는 배가이다. 유아가 일관된 고정 반응을 나타내는 가장 세밀한 격자(줄 폭)은 옥타브에서 편차(SD)를 갖는 사이클/도 단위의 시력 역치이다. 모든 4종의 연구 유아 중 하나, 및 2개월, 4개월 및 6개월 CA에 도달한 최초 연구 유아 이전의 비연구 유아의 소형 그룹을 각각의 소재지에서 2명의 훈련된 시험자에 의해 검정하여, 신뢰도를 측정한 바, 0.59 미만의 일치 옥타브는 검정의 95%에 대해 발견되고, 0.5 미만의 옥타브는 검정의 78%에 대해 발견된다.
1.3.4 시각 유발 전위(VEP) 시력
시력은 캔자스 시티, 뉴욕 및 포틀랜드 소재지에서만 VEP 방법(Hartmann, et al., 1998; Zemon et al, 1997)을 이용하여 평가한다. 유아들[45명의 대조군, 50명의 AA+DHA(어류/진균류), 39명의 AA+DHA(난류-DTG/어류) 및 23명의 단독 인유 EHM]을 4개월 및 6개월 CA(±7일)에 검정한다. 뇌전도(EEG: electroencephalogram)를 수용성 페이스트가 유아의 두피에 부착된 3개의 골드컵 EEG 전극을 사용하여 기록한다. 전극을 Oz에서 활성 부위를 갖는 두부의 중앙을 따라 위치시키고, 두정(Cz)에 배열하고, 이들 두 위치 사이의 중앙(Pz)에 접지시킨다. EEG를 증폭시키고, 디지털화시키고, PC 컴퓨터에 저장한다(게인 = 20K, 밴드패스 0.5-100HZ). 각각의 연구소 소재지는 자극을 발생시키고, 전기생리학적 시그널을 기록하고, 데이터를 저장하는 ENFNAT 기록 시스템(Neuroscientific Corp, Farmingdale, NY)을 이용한다. 이러한 PC 컴퓨터 기초 시스템은 광학적으로 분리된 차등 증폭기, 아날로그-대-디지털 변환기, 자극 발생용 하드웨어, 및 시각 디스플레이에서의 왜곡을 보정하기 위해 룩-업-테이블을 혼입하는 선형화 특성을 포함한다. 3가지 세트의 장치를 보정하여, 등가의 반응을 수득한다. 자극 모니터는 100cd/㎡의 평균 공간-평균 휘도를 갖는 Nokia RGB 모니터(비교착 프레임 속도 = 59.98Hz)이다. 흑색 및 백색(100% 콘트라스트) 수평 구형파 격자(즉, 흑색 및 백색 줄)를 스크린 상에 제시하고, 역상은 7.5Hz에서 전환된다. 일련의 격자 패턴은 스윕핑된 파라미터 기술을 이용하여 디스플레이한다. 구체적으로는, 단일 스윕핑된 파라미터 수행(스윕) 동안, 격자의 공간 주파수는 별개의 6단계로 변화한다. 각각의 단계는 약 1초의 기간이고, 공간 주파수는 낮은 것으로부터 높은 것(큰 줄에서 작은 줄로; 0.8, 1.5, 3.0, 6.0, 12.0, 24.0cyc/d)으로의 수행에 걸쳐 옥타브 간격으로 증가된다. 유아는 암실내에서 자극 디스플레이로부터 114cm 거리를 두고 부모의 무릎 위에 앉힌다. 실험자는 유아를 볼 수 있어, 유아가 자극을 외면할 경우에 실험을 중단하고, 유아가 스크린을 다시 주시할 경우에 기록을 재개한다.
이산 후리에 변환을 EEG의 각각의 1초 시기 상에서 수행한다. 각각의 상응하는 시기(5 또는 10스윕)에 대한 제2 고주파 반응의 사인 및 코사인 성분을 벡터-평균하여, 평균 반응을 수득한다. 진폭 및 위상값은 이들 평균으로부터 유도한다. Tcirc2 통계량을 적용시켜, 평균 벡터 주변에 95% 신뢰 구간을 추정하고, 시그널-대-노이즈 비율(S:N; Zemon et al 1997)을 수득한다. 정확한 반응은 S:N이 1을 초과하는 경우에 나타나는 것으로 간주한다. 격자 시력은 S:N = 1에 대한 2개의 지점(S:N > 1인 1개의 지점 및 S:N < 1인 다른 1개의 지점) 사이의 선형 보간법에 의해 추정한다. S:N이 1인 공간 주파수를 시력 추정값으로서 특정한다.
1.3.5 VEP 콘트라스트 감도
콘트라스트 감도는 캔자스 시티, 뉴욕 및 포틀랜드 소재지에서만 4개월 및 6개월 CA(±7일)에 VEP 방법을 이용하여 평가한다. 콘트라스트는 다음 식에 의해 정의한다: C = (L최대 - L최소) ÷ (L최대 + L최소)(여기서, C는 콘트라스트이고, L최대 는 패턴의 최대 휘도이고, L최소는 패턴의 최소 휘도이다). 이러한 방법은 상기한 바와 같은 하드웨어 및 전극의 배치를 이용하는 VEP 시력 방법과 동일한 "앉기(sitting)"로 수행한다. 7.5Hz 스퀘어-웨이브 측두 시그널을 사용하여, 114cm의 주시 거리에서의 1.5, 3.0 및 6.0cyc/d에 상응하는 다음 각각의 공간 주파수: 15, 30 및 60사이클/스크린을 콘트라스트-역전시킨다. 공간 주파수를 콘트라스트의 8초 스윕 동안 일정하게 유지시킨다. 콘트라스트를 다음의 8개 콘트라스트 수준: 0%(폐기 조건), 0.5%, 1%, 2%, 4%, 8%, 16%, 32% 및 64%를 통해 초당 특정 콘트라스트 수준에서 스윕 동안 증가시킨다. 콘트라스트 역치를 상기한 바와 유사한 보간 방법을 이용하여 정의한다. S:N=1을 수득하는데 필요한 콘트라스트의 역수를 콘트라스트 감도 측정치로서 정의한다. 이러한 전기생리학적으로 측정된 척도를 흑색 및 백색 줄의 존재를 검출하기 위해 유아가 필요로 하는 최소량의 콘트라스트의 역수인 행동 척도를 모의하도록 디자인한다.
1.3.6 전반적 신경 발달
유아 발달의 베일리 스케일(Psychological Corporation, ed 2., San Antonio, TX)을 12개월 CA(±10일)에 시행하여, 인지 및 운동 발달을 평가한다(각각 정신 발달 지수[MDI]; 정신 운동 발달 지수[PDI]). 대략 모든 10종의 연구 유아 중 1종(n=41)을 베일리의 시행 동안 비디오테이프에 녹화하고, 이들 비디오테이프를 소재지별 시험자와 무관하게 중립적으로(알 아렌트 박사, 오하이오주 클리브랜드) 점수를 매긴다. 소재지별 시험자 사이의 점수와 중립적으로 측정된 점수 상의 평균 백분율 일치는 MDI 및 PDI에 대해 각각 91%(범위, 71-100%) 및 93%(범위, 73-100%)이다.
1.3.7 정보 처리
유아 지력의 패건 검정(Infantest Corporation, Cleveland, OH; Fagan & Singer 1983)을 병원 방문시 연구 급식에 존속하는 유아에게 6개월 및 9개월 CA(±7일)에 시행한다. 친숙화 기간 동안, 유아가 예비 측정된 양의 주시 시간을 축적할 때까지 얼굴 자극을 제시하고, 검정 기간 동안 친숙한 얼굴 자극은 새로운 얼굴 자극과 병발적으로 제시한다. 각각의 자극에 소비된 주시 시간의 양을 기록하고(IBM Thinkpad), 시각 인지 기억의 척도(검정 단계 동안 새로운 자극에 주시하는데 소비되는 전체 주시 시간의 %; 10회 검정의 평균)인 "새로운 얼굴 선호도"를 계산한다. 또한, 전체 주시 시간을 10회 검정에 걸쳐 평균된 주시 회수로 나눔으로써 정보 처리 효율의 척도로서 간주되는 평균 지속 주시 시간을 친숙화 기간에 대해 계산한다(Colombo, et al. 1988; Jacobson, et al. 1993).
1.3.8 언어 발달
표준화된 부모-리포트 도구인 맥아더 의사소통 발달 목록(Fenson, et al. 1993)의 유아 버젼으로부터 어휘 대조표를 9개월 CA(±7일) 및 14개월 CA(±10일)에 완성한다. 이러한 단어 대조표를 이용하여, 9개월 및 14개월 CA에서의 각각의 유아의 어휘 이해력(유아가 이해하는 단어) 및 14개월 CA에서의 어휘 생성력(유아가 말하는 단어)에 대한 정보를 제공한다. 백분위수 점수를 성별-특정 기준으로부터 계산하고, 관례에 의해 표준 점수로 변환시킨다.
1.3.9 혈중 지방산 분석
일상적 임상 시행의 일부로서 연구 제1일(SDAY 1) 및 퇴원시 혈액을 채취한 경우에, 추가의 혈액을 혈장 및 적혈구(RBC)의 포스파티딜-콜린(PC) 및 포스파티딜-에탄올아민(PE) 막 분획의 지방산 조성을 측정하기 위해 채취한다. 또한, 혈중 지방산 수준을 측정하기 위해 4개월 및 12개월 CA에 HM 및/또는 연구 유아식을 지속시키고 있는 모든 연구 유아로부터 혈액을 채취하는 시도를 한다. 혈액 샘플을 -70℃에서 처리하여 동결시키고, 분석을 위해 드라이 아이스 상에서 중앙 실험실(Analytical Research and Services, Ross Products Division)로 수송한다.
1.3.10 심각하고/하거나 예기치 않은 유해 사례(SAE)
SAE는 연구 프로토콜에 의해 사망을 초래하거나 생명을 위협하고, 불구로 만들거나, 입원을 필요로 하거나, 영구적인 손상을 방지하게 수술을 필요로 하는 임상적 여파 동안 발생되는 임의의 경험으로서 정의한다. 이러한 정의는 비-생명-위협 응급실 방문은 배제한다. 초기 입원 기간 동안, 소재지별 연구소 팀은 조산아의 선천적 발생사에서 예상되는 SAE(유아 사망 이외의 것)를 포함하지 않고, 연구자의 견해로 연구 제품의 사용과 관련될 수 있거나 관련된 SAE를 포함하도록 지시받는다.
각각의 SAE를 조사하고, 연구 급식 그룹을 알 수 없게 한 신생아학자(P Pollack, MD)에 의해 문자-숫자 기관계 및 중증도 점수를 할당한다. 주요 범주는 다음을 포함한다: 1) 사망; 2) 폐 중앙, 자율 질환(예를 들어, 질식, 급성 청색증); 3) 폐 실질 질환(예를 들어, 폐렴, RSV, 천식, 천명); 4) 기타 심각한 비-폐 질환(예를 들어, 설사, 탈수, 구토, 열, 패혈증); 및 5) 연구 급식에 확실히 비관련된 것(예를 들어, 탈장 회복, 망막병증을 대한 레이저 치료).
1.4 통계학적 방법
이는 모든 참가한 유아를 포함하는 처리 의도 연구이다. 16개월 정도의 연구 기간에 걸쳐 이러한 높은 위험율 환자 집단에서의 예상된 프로토콜 편차로 인해, 급식 프로토콜에 엄밀하게 충실한 유아에 대한 최종 데이타 수집을 통한 데이터를 포함하도록 서브그룹 분석을 계획한다. 유아의 이러한 서브그룹을 만기 CA에 급식 프로토콜에 존속되고, 연구 유아식 및/또는 HM으로서 급식(연구 유아식, HM, 비-연구 유아식, 우유)의 80%를 초과하여 소비하는 유아로서 정의한다. 예를 들어, 유아가 예정된 4개월 및 6개월 CA 방문 사이에 연구 급식을 중단할 경우에, 4개월 CA 방문시 연구 데이터를 상기 서브그룹 분석에 포함시키나, 6개월 CA시 수집된 데이터는 포함시키지 않는다.
샘플 크기(n=420)를 처리 의도 분석에서 연구 유아식 그룹 가운데 12개월 CA시 BSID에서 80% 파워 및 α=0.05를 갖는 0.5 표준 편차(SD) 차이의 검출에 대해 추정한다. 이러한 추정값은 예상된 유아 감소(20%)를 결과 변수에 대한 HM 섭취량의 가능한 둔감한 효과(25%) 및 초기 신생아기 참조 동안 EHM 섭취량의 형성을 설명하는 샘플 크기 증가율을 포함한다.
범주형 변수를 카이 제곱(Chi-square) 또는 코크란-만텔-하엔첼(Cochran-Mantel-Haenszel) 검정을 이용하여 분석하고, 연속 변수를 분산 분석(ANOVA) 및/또는 공분산 분석(ANCOVA)에 의해 분석한다. 하나 이상의 시점에서 수득된 데이터를 반복-측정 분석에 의해 분석한다. 선험으로부터 정의된 바와 같이, 3종의 연구 유아식 그룹간의 통계학적 비교는 소재지에 대한 무작위 블럭을 포함한다(즉, 소재지는 공변수로서 사용된다). 또한, 연속 결과 변수를 갖는 모든 분석치는 디자인 계층 공변수(성별 및 출생 체중[750-1250g 또는 1251-1800g]) 및 HM 섭취량에 대한 공변수를 포함한다. 인유 섭취량을 단독으로 인유 섭취(통계학적 분석치로부터 배제), 단독으로 유아식 섭취, 유아식으로부터의 입원중 소화관내 에너지 섭취량 50% 미만 및 유아식으로부터의 입원중 소화관내 에너지 섭취량 50% 이상으로서, 만기 CA 방문시 유아의 분류를 기준으로 한 범주형 변수로서 정의한다. 추가의 예비 예정된 변수는 성장 태령에 대한 잉태 크기, 잉태 크기, 가족 환경에서의 유아에 대해 유용한 인지, 사회 및 정서적 지원의 질과 양의 척도(HOME Inventory; Caldwell & Bradley 1984) 및 발달 결과 및 출산전 흡연, 퇴원시 가정내 흡연, 태령, 잉태 크기, HOME 목록 및 시력 결과에 대한 WAIS-R의 어휘 부문에 대한 산모의 지력(WAIS-R의 어휘 부문; Weschler 1981)의 대리 척도를 포함한다. 모든 통계학적 검정은 양측이고, 유의 수준은 상호작용에 대해 0.05 및 0.10으로 설정한다. 방문, 출생 체중 계층 및 성별에 의해 이루어진 다중 비교를 고려하여, 본페로니(Bonferroni) 조정된 p-값을 필요한 경우 유의 수준으로서 사용한다.
1.5 결과
1.5.1 연구 샘플
참가한 470명의 유아 중 376명(80%)이 12개월 CA까지 연구를 완료하였다. 43명의 유아를 만기 CA까지 HM 섭취량을 기준으로 하여 초기 신생아기 동안 EHM 섭취자로서 분류한다. 대조군에서 144명의 유아 중, 126명(88%) 및 91명(63%)이 각각 만기 및 12개월 CA에서 연구 급식에 존속한다. 유사하게는, AA+DHA(어류/진균류) 그룹에 참가한 140명의 유아 중, 120명(86%) 및 89명(64%)이 만기 및 12개월 CA에서 연구 급식에 존속하고, AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹에 참가한 143명의 유아 중, 126명(88%) 및 91명(64%)이 만기 및 12개월 CA에서 연구 급식에 존속한다. 만기 CA에서, 대조군, AA+DHA(어류/진균류) 및 AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹의 유아 중 각각 35%, 28% 및 33%가 매일 1회 이상 HM을 섭취한다. 4개월 CA까지, 대조군, AA+DHA(어류/진균류) 및 AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹의 유아 중 각각 14%, 12% 및 12%만이 HM을 섭취한다. 대조군, AA+DHA(어류/진균류), AA+DHA(난류-DTG/어류) 및 EHM 그룹의 유아 중 각각 19명(13%), 20명(14%), 11명(8%) 및 1명(2%)이 전형적으로 급식 불내성과 관련된 징후(소재지별 연구원에 의해 제공되는 중단에 대한 주요 원인)로 인해 연구 급식을 중단하였다. 연구 기간 동안, 대조군, AA+DHA(어류/진균류), AA+DHA(난류-DTG/어류) 및 EHM 그룹 중 6명, 3명, 6명 및 0명의 유아가 사망하였다. 연구중 사망은 각각의 소재지에서 연구원에 의해 판단되는 바와 같이 연구 급식과는 전혀 관련이 없다.
1.5.2 유아 및 가족 인구 통계
유아 및 가족 기준선 인구 통계는 HOME 목록에 대한 점수를 제외하고는 연구 유아식 그룹간에 차이가 없다(표 2 및 3). 대조군에 대해 무작위 추출된 1250g의 유아(LS 평균±SE, 36.0+0.7)는 AA+DHA(어류/진균류) 그룹(33.7±0.7, p=0.03)보다 높은 평균 HOME 목록 점수를 갖는다. 대조군에 대해 무작위 추출된 출생 체중이 1250g을 초과하는 계층의 유아(LS 평균±SE, 36.2±0.6; p=0.006) 및 AA+DHA(어류/진균류) 그룹에 대해 무작위 추출된 출생 체중이 1250g을 초과하는 계층의 유아(36.3±0.6; p=0.0.004)는 AA+DHA(난류-DTG/어류)의 그룹(33.6±0.7)보다 높은 평균 HOME 목록 점수를 갖는다. 3종의 연구 유아식 그룹에 걸친 다산(multiple birth) 상태에서의 한계적으로 통계학적 유의차(쌍생아 대 단생아 출산)가 관찰된다(p=0.054). 대조군, AA+DHA(어류/진균류) 및 AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹 중 각각 피검자의 약 17%, 20% 및 28%가 쌍생아이다.
Figure 112006025127568-pct00007
Figure 112006025127568-pct00008
1.5.3 성장
처리 의도 집단에 있어서, 근소하고 불일치한 차이가 SDAY 1에서 만기, 4개월 및 12개월 CA까지 체중, 신장 또는 두위 증가율에서 또는 SDAY 1에서 만기, 2개월, 4개월, 6개월, 9개월 및 12개월 CA까지 절대 체중, 신장 또는 두위 측정의 반복된 치수 분석에서 발견된다(표 4a 및 4b 및 도 1 참조). SDAY 1에서 12개월 CA까지의 평균 신장 증가율은 1250g 이하인 대조군(LS 평균±SE, 5.95±0.07mm/주) 대 AA+DHA(어류/진균류)(5.67±0.07mm/주) 유아에서 더 크다. SDAY 1에서 만기 CA까지의 평균 두위 증가율은 여아 대조군 대 AA+DHA(난류-DTG/어류)(9.1±0.2 대 8.4±0.2mm/주, p=0.005) 및 1250g을 초과하는 SDAY 1에서 만기 CA까지의 AA+DHA(어류/진균류) 대 AA+DHA(난류-DTG/어류) 유아(각각 9.0 대 8.4mm/주, p=0.004)에서 더 크다. 대조적으로, 모든 연구 방법에 걸친 인체 측청의 반복된 치수 분석은 AA+DHA(난류-DTG/어류) 유아의 체중 및 신장이 만기 CA의 대조 유아의 것보다 크다(각각 2906±48g 대 2757±50g, p=0.03; 47.1±0.2cm 대 46.5±0.02cm, p=0.01)는 것을 입증한다. 이들 차이는 처리 의도 집단의 분석이 HM으로부터 초기 입원중 에너지의 50%를 초과하여 섭취하는 유아를 배제할 경우에 사라진다.
유사하게는, 근소하고 불일치한 차이가 서브그룹 분석에서 연구 방문(엄격한 급식 프로토콜 수행자)에 걸쳐 인체 측정학적 증가율 또는 인체 측정학적 측정의 반복된 치수 분석치에서 발견된다. SDAY 1부터 4개월 CA까지의 평균 신장 증가율은 대조군(LS 평균±SE, 8.68±0.14mm/주) 대 AA+DHA(난류-DTG/어류)(8.33±0.14mm/주, p=0.04)에서 더 크다. SDAY 1부터 만기 CA까지의 평균 두위 증가율은 대조군 대 AA+DHA(난류-DTG/어류)(9.24±0.2mm/주, 8.4±0.2mm/주, p=0.003)에서 더 크다.
표 4b는 파라미터가 어떤 시점에서 및 어떠한 그룹간에 통계학적으로 차이가 있는지를 보다 명백하게 나타내는 요약 형태의 데이터를 제시한다. 표 4b는 성장 파라미터 중 몇개가 유의한지를 제시한다. 처리 의도 분석에서 가장 초기에 측정된 시점(만기 CA)에서의 신장 및 체중을 제외하고는, 어떠한 절대 치수도 통계학적으로 차이가 없다. 몇몇 경우에, 대조 유아식이 연구 유아식보다 높은 증가율을 제공하나, 이는 대조군이 무작위 추출되었음에도 불구하고 우연히 만기시 평균적으로 체중이 보다 낮다는 사실에 의해 해명할 수 있다. 일반적으로, 보다 저체중의 유아는 보다 고체중인 유아보다 빠른 속도로 성장한다.
체중, 신장 및 두위 증가율: 처리 의도 분석
특성 대조군 AA+DHA (어류/진균류) AA+DHA (EDT/어류) EHM*
체중 증가율, g/kg/일
SDay 1 내지 만기 CA 13.4±1.8(135) 13.7±1.9(134) 13.3±1.8(135) 12.0±1.8(42)
SDay 1 내지 4개월 CA 7.3±0.5(127) 7.3±0.5(126) 7.2±0.5(121) 7.1±0.7(41)
SDay 1 내지 12개월 CA 3.6±0.2(119) 3.6±0.2(123) 3.5±0.2(105) 3.5±0.2(41)
신장 증가율, mm/주
SDay 1 내지 만기 CA 9.8±2.1(135) 9.8±2.1(124) 9.6±1.9(125) 9.1±2.1(40)
SDay 1 내지 4개월 CA 8.4±1.0(120) 8.3±0.9(123) 8.1±0.9(113) 7.9±1.1(39)
SDay 1 내지 12개월 CA† 5.7±0.5(111) 5.6±0.5(118) 5.6±0.4(100) 5.7±0.5(39)
두위 증가율, mm/주
SDay 1 내지 만기 CA§ 8.7±1.4(126) 8.4±1.5(122) 8.4±1.4(131) 8.0±1.1(39)
SDay 1 내지 4개월 CA 5.5±0.7(121) 5.5±0.6(121) 5.5±0.6(116) 5.5±0.5(38)
SDay 1 내지 12개월 CA 3.1±0.3(112) 3.1±0.3(118) 3.1±0.3(103) 3.1±0.3(38)
값은 달리 명시하지 않는 한 평균±SD(피검자의 수)이다. 연구 유아식 그룹에 걸친 차이는 소재지, 성별, 출생 체중 계층, 잉태 크기, 인유 섭취량, 급식*성별 및 급식*출생 체중 계층에 대해 조회하는 ANCOVA에 의해 평가한다. * 초기 신생아기 동안 단독으로 인유 섭취. 단지 참조 그룹, 이들 데이터는 통계학적 분석치에 포함되지 않는다. † 신장 증가율은 대조군 대 AA+DHA(어류/진균류) 그룹(LS 평균, 5.74 대 5.67mm/주, p=0.0078)의 1250g 이하인 유아에서 더 크다. ‡ 두위 증가율은 대조군 대 AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹(LS 평균 9.1 대 8.4mm/주, p=0.0039)의 여아에서 더 크다. § 두위 증가율은 AA+DHA(어류/진균류) 대 AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹(LS 평균, 9.0 대 8.4mm/주, p=0.0029)의 1250g을 초과하는 유아에서 더 크다.
인체 측정학적 결과의 요약
만기 CA 2개월 CA 4개월 CA 6개월 CA 9개월 CA 12개월 CA 상호작용
처리 의도 분석
증가율*
체중 NS - NS - - NS
신장 NS - NS - - C+>FF‡a a 출생 체중이 1250g 이하인 유아만
두위 C>EF§b FF>EFc - NS - - NS b 여아만 c 출생 체중이 1250g을 초과하는 유아만
절대 치수
체중 EF>C NS NS NS NS NS
신장 EF>C NS NS NS NS NS
두위 NS NS NS NS NS NS
평가가능한 분석
증가율*
체중 NS - NS - - NS
신장 NS - C>EF - - NS
두위 C>EFd - NS - - NS d 여아만
절대 치수
체중 NS NS NS NS NS NS
신장 NS NS NS NS NS NS
두위 NS NS NS NS NS NS
* 증가율은 SDAY 1에서 만기 CA까지, SDAY 1에서 4개월 CA까지 및 SDAY 1에서 12개월 CA까지이다. † C, 대조 유아식 ‡ FF, AA+DHA(어류/진균류) 유아식 § EF, AA+DHA(난류-DTG/어류) 유아식 NS, 유의하지 않음
1.5.4 입원중 급식 내성 및 임상적 문제점
처리 의도 및 서브그릅 분석 둘 다에 있어서, 소화관내 급식이 1일 이상 동안 보류된 유아의 백분율, 위장내 잔류로 인해 급식이 보류된 유아의 백분율 및 완전한 소화관내 급식에 이르는 일수와 관련하여 연구 유아식 그룹 사이에 차이가 없다(표 5). 또한, 만성 폐 질환의 발병 및 전신 감염 또는 괴사성 위장염의 의심되거나 확인된 사례에서 연구 유아식 그룹 사이에 차이가 없다.
입원중 급식 내성 및 임상적 문제점: 처리 의도 분석
대조군 AA+DHA (어류/진균류) AA+DHA (EDT/어류) EHM*
피검자의 수 142 138 140 43
1일 이상 동안 급식 보류된 유아의 % 29 31 31 26
위장내 잔류로 인해 급식이 보류된 유아의 % 20 17 16 14
완전한 소화관내 급식(100kcal/kg/일)에 이르는 일수 12.8±14.6 12.8±12.1 12.5±14.1 15.8±18.9*
NEC가 의심되는 사례, 유아의 % 24 23 26 21
NEC가 확인된 사례, 유아의 % 4 4 3 0
전신 감염이 의심되는 사례, 유아의 % 33 35 39 33
전신 감염이 확인된 사례, 유아의 % 14 15 15 7
만성 폐 질환, 유아의 % 25 25 22 28
연구 유아식 그룹에 걸친 차이는 소재지에 대해 조회하는 코흐란-만텔-하엔첼 또는 생존자 분석(오로지 완전한 소화관내 급식에 이르는 일수) 통계에 의해 평가한다. 통계학적 유의차는 발견되지 않는다. * 초기 신생아기 동안 단독으로 인유 섭취. 단지 참조 그룹, 이들 데이터는 통계학적 분석치에 포함되지 않는다.
1.5.5 행동 및 VEP 시력
행동 및 VEP 시력 결과(cy/d)는 분석 전에 변환법(Weistheimer 1987)에 따라 로그 변환시키고, 기하학적 평균값(cy/d)을 옥타브로 SD와 함께 기록한다(도 2 및 3). 분석이 처리 의도 집단 상에서 또는 엄격한 급식 프로토콜 수행자 상에서 수행되었는지에 관계없이, 연구 급식의 행동 시력에 대한 유의한 효과는 발견되지 않는다. 대조적으로, 6개월 CA에서, AA+DHA(어류/진균류)에 대해 무작위 추출된 유아의 평균 VEP 시력(LS 평균+SE, 11.4±0.1cy/d) 또는 AA+DHA(난류-DTG/어류)에 대해 무작위 추출된 유아의 평균 VEP 시력(12.5±0.1cy/d)은 대조 유아식에 대해 무작위 추출된 유아(8.4±0.1cy/d, p=0.01)보다 크다. 또한, AA+DHA 보충된 유아식에 대해 무작위 추출된 유아의 평균 VEP 시력은 4개월 및 6개월 CA 사이에 증가하나, 대조군에 대해 무작위 추출된 유아의 평균 VEP 시력은 증가하지 않는다. 서브그룹 분석에 있어서, AA+DHA(난류-DTG/어류)를 섭취한 유아의 평균 VEP 시력(LS 평균+SE, 12.9±0.1cy/d)은 6개월 CA에서 대조군-섭취 유아(8.5±0.1cy/d)보다 크다(p=0.002). 6개월 CA의 대조군 유아보다 AA+DHA(어류/진균류) 섭취한 유아의 시력(10.6±0.1cy/d)이 보다 높음을 나타내는 한계 유의차가 존재한다(p=0.08).
통계학적 비교가 이루어지지 않은 한편, 초기 신생아기 동안 연구 유아식을 섭취한 유아의 6개월 CA에서의 VEP 시력은 EHM-섭취 유아의 것보다 낮다. 이러한 차이는 비보충된 대조 유아식을 섭취한 유아 사이에서 가장 현저하다.
이러한 시행으로부터의 결과는 LCP-보충이 VEP 시력에 의해 평가된 바와 같이 6개월 CA에서 조산아의 향상된 시력 발달을 야기함을 제시한다. 6개월 CA에서, AA+DHA(어류/진균류) 또는 AA+DHA(난류-DTG/어류)에 대해 무작위 추출된 유아의 평균 VEP 시력은 대조 유아식에 대해 무작위 추출된 유아에 대한 것보다 약 0.34 및 0.42옥타브 더 크다. VEP 및 인식 시력 사이에 차이가 존재하는 한편(Mayer & Dobson 1997), 이러한 차이의 크기는 스넬렌(Snellen) 시력표 상의 약 1라인(즉, 20/70 대 20/50)에 해당한다. VEP 시력이 4개월 및 6개월 CA에 향상된 AA+DHA-보충된 유아와 달리, 대조 유아식에 대해 무작위 추출된 유아의 VEP 시력은 차이가 나지 않으며, 이는 유아의 후자 그룹에서 시각계의 발달이 감속됨을 제시한다.
이들 결과는 문헌[참조: Birch, et al. (1992) 및 Faldella, et al. (1996)]에 의해 보고되어 있는 바와 같이 DHA가 단독으로 보충된 조산아 사이에서 보다 높은 VEP 시력(1개월 및 4개월 CA) 및 보다 발달한 VEP 웨이브 잠복기 형태(3개월 CA)가 나타나는 것과 일치한다. 유사하게는, 칼슨 등(1993a, 1996a)은 2개월 및 4개월 CA에 고-EPA 어유 공급원으로부터 DHA-단독-보충된 조산아 및 2개월 CA에 저-EPA 어유 공급원으로부터 DHA를 단독으로 섭취한 건강한 조산아에서 텔러 카드 방법에 의해 향상된 시력을 입증하였다. 본 연구에 있어서, (텔러 방법에 의한) 시력에서 통계학적 유의차가 존재하지 않는 것은 예비 계획된 비교를 이용하여 연구 그룹 사이에서 알게 되나, 각각의 측정 시간(2개월, 4개월 및 6개월 CA)에서 텔러 시력 결과의 이후 분석에 의하면, 난류-DTG/어류 공급원으로부터 AA+DHA를 섭취한 4개월 CA 유아(LS 평균±SE, 1.8±0.1cy/d)가 대조 유아식을 섭취한 4개월 CA 유아(1.7±0.1cy/d, p=0.0323)보다 통계학적으로 보다 높은 평균 시력 점수를 갖는 것으로 나타났다. 그러나, 절대 차이는 현저하지 않다. 위에서 언급한 연구 결과의 전반적 일관성으로부터 강력하게 암시되는 시각 발달에 대한 이점 이외에도, 초기 시력 평가 및 이후 운동 및 인지 손상의 결과 사이의 상관 관계를 제시하는 문헌이 증가하고 있다[참조: Hakkinen, et al. 1987; Iinuma, et al. 1997; van Hof-van Duin, et al. 1998; Vohr et al 1992]. 이러한 상관 관계는 시각계에 대한 LCP-보충의 초기 이점이 장기간 결과를 가질 수 있음을 암시하나, 이러한 가설은 검증되지 않은 상태이다.
DHA(AA 부재) 보충에 부수적인 향상된 시력 발달을 입증하는 이전에 공개된 상호 평가된 임상 시행은 조산아에서 보다 늦은 성장을 보고하거나, 성장 결과에서 의미있는 차이를 검출하도록 충분히 강화되지 않았다(Birth, et al. 1992; Carlson, et al. 1993a; Carlson, et al 1996b; Faldella, et al. 1996; Uauy, et al. 1994). 칼슨 등(1993b)은 필수 지방산인 리놀레산의 적합한 섭취량에도 불구하고, 조산아는 최적의 성장을 위해 AA의 식이 공급원을 필요로 할 수 있음을 가정하였다. 대조적으로, 올틸(Woltil) 등(1998)은 조산아 사이에서 AA의 혈중 수준은 10일령에 인체 측정학적 치수와 관련되나, 42일령 즈음에 사라지며, 이로 인해 이러한 그룹을 AA 상태가 자궁내 성장과는 관련되나, 출산후 성장과는 관련이 없다는 결론에 이르도록 한다고 보고하였다. 본원에 기술된 연구로부터의 결과에 의하면, AA+DHA 보충과 함께 영양소-강화 유아식의 급식을 6개월 CA 이상까지, 바람직하게는 12개월 CA까지 연장하는 것은 이에 의해 증진된 시력 발달이 마이너스 성장의 바람직하지 않은 결과없이 실현될 수 있는 메카니즘을 제공한다. 본 연구에 있어서, SDAY 1에서 만기, 4개월 및 12개월 CA까지의 체중, 신장 또는 두위에서 또는 SDAY 1에서 만기, 2개월, 4개월, 6개월, 9개월 및 12개월 CA까지의 절대 체중, 신장 및 두위의 반복된 치수 분석에서의 200회를 초과하는 통계학적 비교에서 근소하고 불일치한 차이가 발견되었다(도 1, 표 4a 및 4b).
1.5.6 VEP 콘트라스트 감도
표 6 및 7에 요약된 바와 같이, 예비 계획된 통계학적 비교를 이용하는 유아의 평균 VEP 콘트라스트 감도 측정치는 연구 유아식 그룹과 상이하지 않다. 그러나, 6개월 CA에서의 1.5cyc/d 콘트라스트 감도의 이후 분석은 AA+DHA(난류-DTG/어류) 연구 유아식 그룹에 대해 무작위 추출된 유아(LS 평균±SE, 12.0±0.1, p=0.0084) 및 AA+DHA(어류/진균류) 연구 유아식 그룹에 대해 무작위 추출된 유아(10.0±0.10, p=0.0396)는 대조군에 대해 무작위 추출된 유아(5.9±0.1)보다 높은 평균 콘트라스트 감도 측정치를 가짐을 밝혀내었다. 0.0167의 본페로니 조정된 α-수준을 이용한 AA+DHA(난류-DTG/어류)와 대조군 사이의 차이만이 통계학적으로 유의하다.
콘트라스트 스윕을 이용한 4개월 CA에서의 콘트라스트 감도(1.5, 3.0 및 6.0cy/d) -- 처리 의도
콘트라스트 스윕 대조군 AA+DHA (어류/진균류) AA+DHA (난류-DTG/어류) EHM†
1.5cyc/d
평균±SEM(SD) 8.1±0.1(0.5) 7.9±0.1(0.5) 9.6±0.1(0.6) 10.1±0.1(0.4)
중앙값 8.9 8.7 16.5 12.7
제1, 제3 사분위수 3.6, 19.8 4.2, 15.7 2.8, 29.3 6.6, 19.1
n 39 45 31 23
3.0cyc/d
평균±SEM(SD) 5.0±0.1(0.5) 4.3±0.1(0.4) 6.3±0.1(0.5) 5.6±0.1(0.4)
중앙값 6.2 3.8 6.2 63
제1, 제3 사분위수 2.1, 11.8 2.2, 8.2 2.8, 17.1 2.7, 9.9
n 38 44 30 23
6.0cyc/d
평균±SEM(SD) 1.8±0.1(0.4) 1.5±0.0(0.3) 1.6±0.1(0.3) 1.5±0.1(0.3)
중앙값 1.0 1.0 1.0 1.0
제1, 제3 사분위수 1.0, 3.2 1.0, 2.0 1.0, 1.7 1.0, 2.2
n 37 42 32 22
* 콘트라스트 감도는 콘트라스트 역치의 역수이다. 이들 데이터는 통계학적 분석 이전에 로그10 변환시킨다. 평균, 중앙값 및 제1 & 제3 사분위수 값은 안티로그(기하학적 평균)이다. SEM 및 SD는 로그 단위이다. 차이는 소재지, 성별, 출생 체중 계층, 산모의 임신 동안의 흡연 경력, 출산후 가정내 흡연, 산모 학력 및 인유 섭취량에 대해 조회하는 ANCOVA를 이용하여 측정한다. 통계학적으로 유의한 급식 또는 급식*방문 효과는 발견되지 않는다. † 초기 신생아기 동안 단독으로 인유 섭취. 단지 참조 그룹, 이들 데이터는 통계학적 분석치에 포함되지 않는다.
콘트라스트 스윕을 이용한 6개월 CA에서의 콘트라스트 감도(1.5, 3.0 및 6.0cy/d) -- 처리 의도
콘트라스트 스윕 대조군 AA+DHA (어류/진균류) AA+DHA (난류-DTG/어류) EHM†
15cyc/d
평균±SEM(SD) 5.8±0.1(0.6) 11.1±0.1(0.4) 12.7±0.1(0.4) 10.1±0.1(0.6)
중앙값 7.1 11.8 14.7 16.5
제1, 제3 사분위수 1.6, 18.2 7.0, 21.4 8.1, 19.5 7.1, 24.6
n 39 47 33 23
3.0cyc/d
평균±SEM(SD) 4.9±0.1(0.5) 6.9±0.1(0.4) 7.6±0.1(0.4) 8.7±0.1(0.5)
중앙값 4.5 6.6 8.4 10.5
제1, 제3 사분위수 1.9, 12.6 3.7, 14.4 3.9, 16.4 3.2, 25.8
n 39 46 32 23
6.0cyc/d
평균±SEM(SD) 2.4±0.1(0.4) 2.8±0.1(0.4) 3.6±0.1(0.5) 3.1±0.1(0.4)
중앙값 2.2 2.6 4.7 2.9
제1, 제3 사분위수 1.0, 5.5 1.0, 4.8 1.0, 7.6 1.0, 7.0
n 39 45 33 22
* 콘트라스트 감도는 콘트라스트 역치의 역수이다. 이들 데이터는 통계학적 분석 이전에 로그10 변환시킨다. 평균, 중앙값 및 제1 & 제3 사분위수 값은 안티로그(기하학적 평균)이다. SEM 및 SD는 로그 단위이다. 차이는 소재지, 성별, 출생 체중 계층, 산모의 임신 동안의 흡연 경력, 출산후 가정내 흡연, 산모 학력 및 인유 섭취량에 대해 조회하는 ANCOVA를 이용하여 측정한다. 통계학적으로 유의한 급식 또는 급식*방문 효과는 발견되지 않는다. † 초기 신생아기 동안 단독으로 인유 섭취. 단지 참조 그룹, 이들 데이터는 통계학적 분석치에 포함되지 않는다.
1.5.7 전반적 발달 수준
데이터의 통계학적 분석이 연구에 무작위로 추출된 모든 유아를 포함하는지 또는 급식 프로토콜에 엄격하게 따른 유아만을 포함하는지에 관계없이, MDI 점수에서의 연구 유아식 그룹 사이에는 차이가 발견되지 않는다(표 8). 대조적으로, 통계학적으로 유의한 급식*출생 체중 상호작용은 PDI 점수에 대해 관찰된다(p=0.005). 급식 프로토콜에 엄격하게 따른 1250g 이하인 유아의 평균 PDI 점수는 AA+DHA(어류/진균류)를 섭취한 유아(LS 평균+SE, 90.6+4.4) 대 대조군을 섭취한 유아(81.8+4.3; p=0.007)에서 더 크다. 베일리 PDI는 앉기, 걷기, 서기, 계단 오르기와 같은 대근육 운동 능력, 및 손과 손가락의 소근육 운동 기술을 측정한다. 본 발명자들이 아는 한에서는, 이는 AA+DHA 보충을 이용한 운동 발달 점수에서의 향상을 입증하는 제1의 예기된 무작위 추출된 시행이다.
정신 또는 운동 수행 능력이 상당히 지체된 치료 의도 또는 서브그룹 집단에서의 피검자의 백분율은 연구 유아식 그룹과 통계학적으로 차이가 나지 않는다. 예를 들어, 치료 의도 집단에 있어서, 유아의 약 4 및 12%가 각각 상당히 지체된 수행 능력의 지표로서 기술된 수준인 70 미만의 MDI 및 PDI 점수를 갖는다.
1.5.8 언어
어휘 이해력은 처리 의도 또는 서브그룹 분석에서 9개월 또는 14개월 CA의 3종의 연구 유아식 그룹 사이에서 차이가 나지 않는다(표 8). 또한, 14개월 CA에서의 어휘 생성력에서 연구 급식 차이가 존재하지 않는다. 이들 분석에 있어서, 스페인어를 사용하는 유아 및 쌍생아를 백분위수를 산정함으로써 포함시키고, 성별-특이적 기준 및 표준 점수 변환은 영어를 사용하는 유아를 이용하여 정당성을 입증한다(Fenson, et al. 1993). 잭슨-말도나도(Jackson-Maldonado)(1993)는 언어 습득 경로가 스페인어 및 영어를 사용하는 유아에 대해 유사함을 보고하였으며, 이는 당해 접근법을 정당화시킨다. 그럼에도 불구하고, 스페인어를 사용하는 유아 및 쌍생아를 처리 의도 분석으로부터 배제할 경우에, 대조군에 대해 무작위 추출된 유아(LS 평균±SE, 94.1±2.9)는 일반적으로 AA+DHA(난류-DT/어류)에 대해 무작위 추출된 유아(102.2±2.8, p=0.0145) 또는 AA+DHA(어류/진균류)에 대해 무작위 추출된 유아(100.6±2.9, p=0.0422)보다 낮은 어휘 이해력을 갖는다. 또한, 평가가능한 분석에 있어서, 대조군을 섭취한 유아(LS 평균±SE, 95.3±3.3)는 AA+DHA(난류-DTG/어류)를 섭취한 유아(105.4±3.4, p=0.0118)보다 낮은 어휘 이해력을 갖는다.
인지, 운동 및 언어 발달: 처리 의도 분석*
특성 대조군 AA+DHA (어류/진균류) AA+DHA (EDT/어류) EHM†
12개월 CA에서의 유아 발달의 베일리 점수
정신 발달 지수(MDI) 92.2±12.2 (119) 92.8±11.2 (123) 93.4±13.0 (105) 93.1±14.5 (41)
정신 운동 발달 지수(PDI) 86.3±16.2 (118) 87.2±14.2 (123) 85.9±14.4 (105) 86.8±15.2 (41)
맥아더 의사소통 발달 목록
어휘 이해력 점수
9개월 103.7±21.9 (122) 104.2±19.1 (122) 101.7±19.4 (102) 96.2±17.6 (39)
14개월 99.9±17.1 (98) 101.6±16.4 (101) 101.2±18.8 (93) 97.0±14.5 (38)
어휘 생성력 점수
14개월 97.8±18.4 (98) 96.6±17.2 (102) 98.3±18.1 (93) 96.6±18.9 (38)
값은 평균±SD(피검자의 수)이다. * 유아식 그룹에 걸친 차이는 소재지, 성별, 출생 체중 계층, 급식*성별, 급식*출생 체중 계층, HOME, 산모 WAIS-R 미경험 어휘 점수, 태령, 잉태 크기, 인유 섭취량, 출생 순서 및 생모의 제1 언어에 대해 조회하는 ANCOVA에 의해 평가한다. 50 미만의 MDI 및 PDI 점수는 통계학적 분석치로부터 배제하나, 당해 표에 제시되어 있는 데이터에는 포함한다. 연구 유아식 급식, 급식*성별 또는 급식*출생 체중 계층의 통계학적으로 유의한 효과는 발견되지 않는다. † 초기 신생아기 동안 단독으로 인유 섭취. 단지 참조 그룹, 이들 데이터는 통계학적 분석치에 포함되지 않는다.
1.5.9 정보 처리
통계학적으로 유의한 급식*방문 상호작용이 새로운 얼굴 선호도(p=0.10) 및 친숙화 기간 동안의 평균 주시 기간(p=0.07)에 대해 관찰되나, 각각의 시점에서의 연구 급식 그룹의 쌍 비교는 새로운 얼굴 선호도에 대해서만 차이를 야기한다(표 9). AA+DHA(난류-DTG/어류)를 섭취한 유아(LS 평균±SE, 60.0±0.8)의 평균 새로운 얼굴 선호도는 6개월 CA에서 대조군을 섭취한 유아(57.5±0.8; p=0.02) 및 AA+DHA(어류/진균류)를 섭취한 유아(56.6±0.8, p=0.003)보다 상당히 크다. 0.0083의 본페로니 조정된 알파 수준을 이용한 AA+DHA(어류/진균류) 및 AA+DHA(난류-DTG/어류)간의 차이는 여전히 통계학적으로 유의하다.
유아 지력의 패건 검정 -- 평균±SEM(SD) -- 평가가능*
대조군 AA+DHA (어류/진균류) AA+DHA (난류-DTG/어류) EHM†
새로운 얼굴 선호도 %
6개월 57.5±0.8(7.4)a, b 57.0±0.8(7.5)a 59.4±0.8(7.7)b 57.9±1.1(7.0)
9개월 58.4±0.8(7.2) 59.0±0.8(7.4) 58.9±0.8(7.2) 58.9±1.3(7.7)
친숙화 단계 동안 평균 주시 기간, 초
6개월 2.2±0.1(0.8) 2.2±0.1(1.0) 2.1±0.1(0.8) 2.2±0.1(0.8)
9개월 1.4±0.0(0.4) 1.4±0.0(0.4) 1.5±0.1(0.5) 1.6±0.1(0.4)
검정 단계 동안 평균 주시 기간, 초
6개월 1.9±0.1(0.6) 1.8±0.1(0.7) 1.9±0.1(0.6) 1.9±0.1(0.6)
9개월 1.3±0.0(0.3) 1.3±0.0(0.4) 1.3±0.0(0.4) 1.3±0.0(0.3)
친숙화의 단축된 시간 동안 평균 주시 기간, 초‡
6개월 1.7±0.1(0.7) 1.8±0.1(1.4) 1.6±0.1(0.8) 1.8±0.1(0.8)
9개월 1.3±0.0(0.4) 1.4±0.1(0.6) 1.5±0.1(0.7) 1.4±0.1(0.4)
* 연구 유아식 그룹에 걸친 차이는 소재지, 성별, 방문, 출생 체중 계층, HOME, WAIS-R, 태령, 잉태 크기, 출산경력, 산모 연령, 인유 섭취량, 급식*방문, 급식*성별 및 급식*출생 체중 계층에 대해 조회하는 반복된 측정 분석용 PROC MIXED를 이용하여 측정한다. 통계학적으로 유의한 급식*방문 상호작용은 새로운 얼굴 선호도(p=0.0992), 친숙화의 단축된 시간 동안 평균 주시 기간(p=0.0712)에 대해 관찰된다. 각각의 열에서의 상이한 위첨자는 0.0083의 본페로니 조정된 α-수준을 이용한 통계학적 유의차를 나타낸다. † 초기 신생아기 동안 단독으로 인유 섭취. 단지 참조 그룹, 이들 데이터는 통계학적 분석치에 포함되지 않는다. ‡ 처음 세가지 친숙화 기간 중 처음 10초(6개월 CA) 또는 6초(9개월 CA) 동안
1.5.10 혈중 지방산 분석
예상한 바와 같이, SDAY 1에, 연구 유아식 그룹은 혈장 또는 RBC의 PE 또는 PC 분획 중의 AA 및 DHA의 농도(g/100g)와 관련하여 유의한 차이를 나타내지 않는다(제시하지 않음). 대조적으로, 어류/진균류 또는 난류-DTG/어류 유아식을 섭취한 유아는 일반적으로는 퇴원시 대조 연구 그룹의 유아보다 높은 혈중 AA 및 DHA 농도를 갖는다. 대조군, 어류/진균류, 난류-DTG/어류 및 EHM 그룹의 유아는 퇴원시 각각 9.9±1.8, 12.0±1.7, 12.5±2.2 및 14.1±2.3의 혈장 인지질 AA(중량%)의 평균(±SD) 및 2.6±0.7, 3.4±0.7, 3.3±0.6 및 3.5±0.8의 DHA의 평균(±SD) 수준을 갖는다.
RBC PE 중의 AA의 수준을 제외하고는, 2개월 및 4개월 CA에서의 혈중 지방산 데이터의 통계학적 분석으로 AA+DHA 보충된 유아식을 섭취한 유아가 대조 유아식을 섭취한 유아보다 높은 혈장 및 RBC 인지질 중의 AA 및 DHA의 혈중 수준을 갖는 것으로 밝혀졌다(p < 0.0001; 표 10). AA+DHA(어류/진균류)는 섭취하였으나, AA+DHA(난류-DTG/어류)는 섭취하지 않은 유아가 대조 유아식을 섭취한 유아보다 높은 RBC PE 중의 AA의 수준을 갖는다(p=0.02).
4개월 및 12개월 CA에서의 혈장 및 적혈구 인지질 중의 지방산 수준(중량%)-평가가능한 분석
대조군 AA+DHA(어류/진균류) AA+DHA(EDT/어류) EHM*
혈장
20:4n-6(AA)†
4개월 CA 8.3±1.8(63) 12.1±2.0(64) 11.8±2.1(53) 13.0±1.7(10)
12개월 CA 8.6±2.5(61) 11.3±2.2(58) 11.1±2.3(51) 10.6±2.5(22)
22:6n-3(DHA)†‡
4개월 CA 2.2±1.0(63) 3.9±0.9(64) 3.5±0.9(53) 4.1±0.8(10)
12개월 CA 1.8±0.8(61) 3.4±0.8(58) 3.1±0.8(51) 2.6±0.9(22)
적혈구 포스파티딜에탄올아민
20:4n-6(AA)§
4개월 CA 17.5±7.1(67) 18.7±7.7(67) 17.9±7.0(55) 18.0±7.0(15)
12개월 CA 17.3±6.1(61) 18.7±5.9(58) 18.5±6.5(56) 19.9±5.5(26)
22:6n-3(DHA)†
4개월 CA 3.2±1.7(66) 4.7±2.6(67) 4.3±2.3(55) 4.1±2.6(15)
12개월 CA 2.4±1.1(61) 4.2±2.0(58) 4.0±1.9(56) 4.1±2.2(26)
적혈구 포스파티딜콜린
20:4n-6(AA)†
4개월 CA 4.4±1.6(65) 5.8±2.5(65) 5.6±2.2(56) 6.5±2.4(15)
12개월 CA 4.2±1.8(61) 5.4±2.0(58) 5.5±2.0(56) 6.0±1.9(26)
22:6n-3(DHA)†
4개월 CA 0.9±0.4(60) 1.4±0.7(63) 1.4±0.7(54) 1.5±0.9(15)
12개월 CA 0.7±0.4(61) 1.3±0.6(58) 1.1±0.5(56) 1.2±0.7(26)
값은 평균±SD(피검자의 수)이다. 유아식 그룹에 걸친 차이는 소재지, 성별, 출생 체중 계층, 급식*성별, 급식*출생 체중 계층 및 급식*방문에 대해 조회하는 ANCOVA를 이용하여 측정한다. * 초기 신생아기 동안 단독으로 인유 섭취. 단지 참조 그룹, 이들 데이터는 통계학적 분석치에 포함되지 않는다. † 대조군 < AA+DHA(어류/진균류), AA+DHA(난류-DTG/어류), p < 0.0001. ‡ AA+DHA(난류-DTG/어류) < AA+DHA(어류/진균류), p < 0.0169. § 대조군 < AA+DHA(어류/진균류), p < 0.0173.
1.5.11 심각하고/하거나 예기치 않은 유해 사례(SAE)
1종 이상의 SAE를 갖는 유아의 백분율은 대조군, AA+DHA(어류/진균류), AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹에 대해 무작위 추출된 유아의 44%, 46% 및 47%가 각각 1종 이상의 SAE를 갖는 연구 유아식 그룹 사이에서 차이가 나지 않는다. 대조군, AA+DHA(어류/진균류), AA+DHA(난류-DTG/어류) 그룹에 대해 각각 무작위 추출된 유아의 38%, 39% 및 43%가 1회 이상 재입원한다. SAE 또는 재입원의 수의 비교는 급식 그룹간의 비교가 각각의 출생 체중 계층(750-1250g 또는 1251-1800g)내에서 수행될 경우에 차이가 나지 않는다. 최종적으로, 통계학적으로 유의한 급식 차이는 각각의 SAE 수치 및 알파벳 시스템 및 중증도 등급내에서는 발견되지 않는다.

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  13. 조산아의 신경 발달을 증진시키기 위해 조산아가 6개월의 교정 나이에 이를 때까지 지속되는 급식 섭생에 사용되는 영양소-강화 유아식으로서, 당해 유아식이 칼로리 섭취량의 단독 공급원인 경우에 DHA 및 AA를, 체중 kg당 2 내지 65mg DHA 및 2 내지 65mg AA의 평균 1일 섭취량을 전달할 수 있는 양으로 함유하는 영양소-강화 유아식.
  14. 제13항에 있어서, 칼로리 섭취량의 단독 공급원인 경우에 DHA 및 AA를, 체중 kg당 3 내지 35mg DHA 및 5 내지 50mg AA의 평균 1일 섭취량을 전달할 수 있는 양으로 함유하는 영양소-강화 유아식.
  15. 제13항에 있어서, 칼로리 섭취량의 단독 공급원인 경우에 DHA 및 AA를, 체중 kg당 7 내지 26mg DHA 및 20 내지 40mg AA의 평균 1일 섭취량을 전달할 수 있는 양으로 함유하는 영양소-강화 유아식.
  16. 조산아의 신경 발달을 증진시키기 위해 조산아가 6개월의 교정 나이에 이를 때까지 지속되고, 조산아의 칼로리 섭취량의 100% 내지 50%를 구성하는 급식 섭생에 사용되는, DHA 및 AA를, 전체 지방산을 기준으로 하여, 0.15 내지 1.0중량/중량% DHA 및 0.2 내지 1.0중량/중량% AA의 농도로 함유하는 영양소-강화 유아식.
  17. 제16항에 있어서, DHA 및 AA를, 전체 지방산을 기준으로 하여, 0.19 내지 0.36중량/중량% DHA 및 0.35 내지 0.7중량/중량% AA의 농도로 함유하는 영양소-강화 유아식.
  18. 제16항에 있어서, DHA 및 AA를, 전체 지방산을 기준으로 하여, 0.22 내지 0.3중량/중량% DHA 및 0.4 내지 0.5중량/중량% AA의 농도로 함유하는 영양소-강화 유아식.
  19. 제13항 내지 제18항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 증진된 신경 발달이 증진된 시력 발달을 포함하는 영양소-강화 유아식.
  20. 제13항 내지 제18항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 증진된 신경 발달이 증진된 운동 발달인 영양소-강화 유아식.
  21. 제13항 내지 제18항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 증진된 신경 발달이 증진된 언어 발달인 영양소-강화 유아식.
  22. 제13항 내지 제18항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 인유와 함께 급식 섭생에 사용되는 영양소-강화 유아식.
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Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19836339B4 (de) 1998-08-11 2011-12-22 N.V. Nutricia Kohlenhydratmischung
US6495599B2 (en) * 2000-04-13 2002-12-17 Abbott Laboratories Infant formulas containing long-chain polyunsaturated fatty acids and uses therof
EP1178103A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-06 Dsm N.V. Purifying crude pufa oils
US6818392B2 (en) 2000-12-06 2004-11-16 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus and uses thereof
US6648864B2 (en) 2000-12-12 2003-11-18 The Procter & Gamble Company Array of disposable absorbent article configurations and merchandise display system for identifying disposable absorbent article configurations for wearers
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US7589180B2 (en) 2001-05-11 2009-09-15 Abbott Laboratories Inc. Specific binding proteins and uses thereof
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US20040048926A1 (en) * 2002-03-15 2004-03-11 Hoffman Dennis Robert Use of docosahexaenoic acid and arachidonic acid to enhance the visual development of term infants breast-fed up to the age of six months
FR2839887A1 (fr) * 2002-05-22 2003-11-28 Synergia Nouvelles compositions nutraceutiques et pharmaceutiques et leurs utilisations
AU2003251557A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Richard C. Theuer Fat compositions for infant formula and methods therefor
TW200412942A (en) * 2002-08-06 2004-08-01 Abbott Lab Appetite control method
NZ539849A (en) * 2002-10-10 2006-04-28 Wyeth Corp Infant formula containing CMP, UMP, GMP, IMP and AMP
US8815279B2 (en) * 2003-02-10 2014-08-26 University College London Baby feeding formula and system
US20050175759A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-11 Atul Singhal Newborn infant formulas and feeding methods
US6753350B1 (en) 2003-03-24 2004-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Method to reduce the incidence of intraventricular hemorrhage in preterm infants
US7951410B2 (en) 2003-04-14 2011-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Enteral compositions containing caseinoglycomacropeptide having an enhanced concentration of sialic acid
US20040214791A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Nancy Auestad High lactose infant nutrition formula
ATE433674T1 (de) * 2003-06-23 2009-07-15 Nestec Sa Säuglingsnährpräparat oder folgemilch
WO2004112508A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Nestec S.A. Infant or follow-on formula
EP1643862A1 (en) * 2003-06-24 2006-04-12 University of Kansas Medical Center Infant formula
KR20060027862A (ko) * 2003-07-09 2006-03-28 제이-오일 밀스, 인코포레이티드 장쇄의 고도로 불포화된 지방산을 함유하는 산화방지 지방또는 오일 조성물
ZA200600077B (en) * 2003-07-21 2007-04-25 Unilever Plc Aiding of cognitive function
CA2436650A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
IL158555A0 (en) * 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Human breast milk lipid mimetic as dietary supplement
US20050249823A1 (en) * 2003-11-04 2005-11-10 Murphy Tanya K Methods for the prevention or amelioration of neuropsychiatric and related diseases
WO2005063050A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Abbott Laboratories Method of increasing lean body mass and reducing body fat mass in infants
SE0303513D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
EP1597978A1 (en) 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
US8252769B2 (en) 2004-06-22 2012-08-28 N. V. Nutricia Intestinal barrier integrity
CN101693103B (zh) * 2004-06-22 2013-04-10 努特里希亚公司 肠屏障完整性的改进
ES2253089B1 (es) * 2004-07-16 2007-08-16 Berthol Victor Laboratorios Ordesa, S.L. Complemento nutraceutico para la preparacion de leches infantiles.
EP2335921A1 (en) 2004-09-30 2011-06-22 MonoSolRX, LLC Multi-layer films
EP1656839A1 (en) 2004-11-11 2006-05-17 N.V. Nutricia Nutrition containing lipid blend
CA2592827C (en) * 2004-12-30 2013-08-13 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for enhancing the quality of life of a growing animal
CA2537452C (en) * 2005-03-09 2013-12-24 Abbott Laboratories Concentrated human milk fortifier liquid
US20060233915A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Liquid nutritional product to supplement human milk
PL1888081T3 (pl) 2005-05-23 2017-07-31 Massachusetts Institute Of Technology Kompozycje zawierające PUFA i sposoby ich zastosowania
US9179702B2 (en) 2005-07-13 2015-11-10 Abbott Laboratories Liquid nutritional compositions containing unsaturated fatty acids
US7947321B2 (en) * 2005-07-20 2011-05-24 Brophy James S Modification of particle morphology to improve product functionality
PT1940248E (pt) * 2005-10-05 2010-01-26 Nestec Sa Utilização de uma composição nutricional para promoção do crescimento acelerado
EP1776877A1 (en) 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
US7829126B2 (en) 2005-10-26 2010-11-09 Abbott Laboratories Infant formulas containing docosahexaenoic acid and lutein
US20070166354A1 (en) 2005-10-26 2007-07-19 Bridget Barrett-Reis Method of reducing the risk of retinopathy of prematurity in preterm infants
US20070166411A1 (en) * 2005-12-16 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Nutritional supplement containing long-chain polyunsaturated fatty acids
WO2008054192A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 N.V. Nutricia Use of nutritional compositions for preventing disorders
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
PT1981358E (pt) * 2006-01-31 2010-08-24 Nestec Sa Composição nutricional para bebés com baixo peso após o nascimento
US7770729B2 (en) * 2006-05-01 2010-08-10 The Procter & Gamble Company Array of multi-staged cleaning wipes
US20070280998A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Larry Milligan Dairy product
US9185922B2 (en) 2006-06-02 2015-11-17 University Of Guelph Dairy product
US20110183050A1 (en) * 2006-07-20 2011-07-28 Brophy James S Modification of particle morphology to improve product functionality
BRPI0810138A2 (pt) * 2007-05-18 2014-09-23 Mead Johnson Nutrition Co Suplemento de leite humano líquido acidificado
US7959621B2 (en) 2007-07-24 2011-06-14 The Procter & Gamble Company Array of disposable absorbent articles having a sequence of graphics corresponding to a wearer's stages of development
US20090197955A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Monsanto Company Methods of improving dha deposition and related function and/or development
CN101584364B (zh) * 2008-05-22 2012-11-21 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 含有益智因子组合的液态乳制品及其制备方法
PL2299837T3 (pl) 2008-06-19 2017-08-31 Unilever N.V. Zawierające tłuszcz jadalne emulsje z żelazem i cynkiem
CN102202525B (zh) * 2008-09-02 2014-10-22 N.V.努特里奇亚 具有被包被脂质球的营养组合物
WO2010068086A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 N.V. Nutricia Nutritional compositions with large lipid globule size
AU2009337747B2 (en) * 2009-01-19 2014-01-09 Société des Produits Nestlé S.A. Nutritional composition for infants
WO2010110649A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 N.V. Nutricia Stage 1 and stage 2 infant formula
US9149452B2 (en) * 2009-04-20 2015-10-06 Women's & Children's Health Research Institute Inc. Methods and compositions for promoting the neurological development of an infant
AU2009201540B2 (en) * 2009-04-20 2015-07-09 South Australian Health And Medical Research Institute Limited Methods and compositions for promoting the neurological development of an infant
WO2010134800A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 N.V. Nutricia Human milk fortifier with high protein and long chain poly unsaturated fatty acids for improving body adipose tissue distribution
KR101889561B1 (ko) * 2009-11-03 2018-08-17 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 세포 및 20개 이상의 탄소 원자를 가진 다가불포화 지방산을 포함하는 조성물
WO2011115476A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 N.V. Nutricia Infant nutrition for improving fatty acid composition of brain membranes later in life
WO2012044155A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 N.V. Nutricia Fat composition for programming immune response
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
CN103260419B (zh) 2010-11-02 2014-12-24 雅培制药有限公司 稳定的浓缩液体母乳强化剂
CA2820960A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Abbott Laboratories Nutritional products including a novel fat system including monoglycerides
CN104981169A (zh) 2012-12-18 2015-10-14 雅培制药有限公司 含有低过敏性蛋白质和叶黄素的液体浓缩人乳强化剂
WO2014128083A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Process and assembly for recombining a food product
MX357334B (es) 2013-04-10 2018-07-04 Nestec Sa Formula infantil con un bajo contenido de (mcfa) en proporciones especificas y un contenido relativamente elevado de acidos grasos insaturados, y su uso para promover el establecimiento saludable de la funcion cognitiva en lactantes.
SI3091973T1 (sl) 2013-11-01 2018-10-30 N.V. Nutricia Lipidni sestavek za izboljšanje sestave telesa med dohitevanjem rasti
US20160296060A1 (en) * 2013-11-22 2016-10-13 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Process and assembly for formulating a food product
EP3079499B1 (en) 2013-12-12 2019-02-20 Nestec S.A. Synthetic milk compositions comprising polyunsaturated fatty acids (pufas) for promoting the healthy establishment of cognitive function in male and female infant and children
WO2015086170A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Nestec S.A. Synthetic milk compositions for optimal growth and development and prevention of obesity in male and female infant and children
EP3821861A1 (en) 2014-05-08 2021-05-19 The Procter & Gamble Company Length to waist silhouettes of adult disposable absorbent articles and arrays
US10973709B2 (en) 2014-05-08 2021-04-13 The Procter & Gamble Company Hip-to-waist silhouettes of adult disposable absorbent articles and arrays
US20150320613A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 The Procter & Gamble Company Waist-to-side silhouettes of adult disposable absorbent articles and arrays
JP6651503B2 (ja) 2014-05-08 2020-02-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ パッケージの群
WO2015171384A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 The Procter & Gamble Company Length to side silhouettes of adult disposable absorbent articles and arrays
US10034801B2 (en) 2014-10-03 2018-07-31 The Procter & Gamble Company Adult disposable absorbent articles and arrays comprising improved product lengths
US20170245529A1 (en) * 2014-10-08 2017-08-31 Abbott Laboratories Nutritional compositions comprising an oxidizable component and water-soluble plant extract
US10485712B2 (en) 2014-10-09 2019-11-26 The Procter & Gamble Company Length-to-side and hip-to-waist silhouettes of adult disposable absorbent articles and arrays
US10864117B2 (en) 2014-10-09 2020-12-15 The Procter & Gamble Company Length-to-waist and hip-to-side silhouettes of adult disposable absorbent articles and arrays
CN106998778A (zh) 2014-11-25 2017-08-01 雅培制药有限公司 通过向婴儿施用包含RRR‑α‑生育酚和类胡萝卜素的组合物来改善视觉处理、视敏度或两者的方法
WO2016115421A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 The Procter & Gamble Company Adult disposable absorbent articles and arrays of said articles comprising absorbent cores having channels
JP2016216444A (ja) * 2015-05-20 2016-12-22 国立大学法人広島大学 自然免疫系炎症抑制剤、食品組成物、食品添加物、及び、自然免疫系抑制剤のスクリーニング方法
JP6633106B2 (ja) 2015-06-25 2020-01-22 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 改善された容量プロファイルを備える成人用使い捨て吸収性物品及び該物品の群
PL3361885T3 (pl) 2015-10-15 2019-11-29 Nutricia Nv Preparat do początkowego żywienia niemowląt mający specjalną architekturę lipidów do pobudzania zdrowego wzrostu
WO2017079576A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article silhouettes and silhouette arrays
WO2017176108A1 (en) * 2016-04-04 2017-10-12 N.V. Nutricia Method for improving language skills in children with suspected or confirmed cerebral palsy or children at increased risk thereof
US20190151273A1 (en) 2016-04-04 2019-05-23 N.V. Nutricia Method for reducing or preventing global developmental delay in children
BR112018071493A2 (pt) * 2016-04-18 2019-02-19 N.V. Nutricia usos de ácido linoleico (la) e ácido alfa-linolênico (ala) na fabricação de uma composição nutricional, composição nutricional, método para prevenir declínio no funcionamento cognitivo induzido e método para prevenir redução na neurogênese induzida por estresse precoce
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
KR20230137362A (ko) 2016-05-05 2023-10-04 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 전달 에프네프린 조성물
ES2866349T3 (es) 2016-12-09 2021-10-19 Nutricia Nv Composición nutricional para mejorar las membranas celulares
WO2018226991A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Shifamed Holdings, Llc Intravascular fluid movement devices, systems, and methods of use
CN110785155A (zh) 2017-06-30 2020-02-11 宝洁公司 一次性吸收制品及系列的长度对髋部轮廓和长度对腰部轮廓
US11432971B2 (en) 2017-06-30 2022-09-06 The Procter & Gamble Company Hip-to-side and waist-to-side silhouettes for bikini/low rise brief type disposable absorbent articles and arrays
WO2019006290A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The Procter & Gamble Company SILHOUETTES LENGTH-ON-THE-SIDE OF DISPOSABLE ABSORBENT ARTICLES OF TYPE CALEÇON SHORT / BOYSHORT, AND LOTS
EP3644926A1 (en) 2017-06-30 2020-05-06 The Procter and Gamble Company Hip-to-side silhouettes for boxer brief type disposable absorbent articles and arrays
EP3644928A1 (en) 2017-06-30 2020-05-06 The Procter and Gamble Company Length-to-side silhouettes for bikini/low rise brief type disposable absorbent articles and arrays
CN111556763B (zh) 2017-11-13 2023-09-01 施菲姆德控股有限责任公司 血管内流体运动装置、系统
EP4085965A1 (en) 2018-02-01 2022-11-09 Shifamed Holdings, LLC Intravascular blood pumps and methods of use and manufacture
JP2022540616A (ja) 2019-07-12 2022-09-16 シファメド・ホールディングス・エルエルシー 血管内血液ポンプならびに製造および使用の方法
US11654275B2 (en) 2019-07-22 2023-05-23 Shifamed Holdings, Llc Intravascular blood pumps with struts and methods of use and manufacture
WO2021062270A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Shifamed Holdings, Llc Catheter blood pumps and collapsible pump housings
EP4034192A4 (en) 2019-09-25 2023-11-29 Shifamed Holdings, LLC INTRAVASCULAR BLOOD PUMP SYSTEMS AND METHODS OF USE AND CONTROL THEREOF

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0484266A2 (en) * 1990-10-30 1992-05-06 Puleva Union Industrial Y Agro-Ganadera, S.A. Fat mixture for infant and adult nutrition
WO1998036745A2 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Abbot Laboratories Use of polyunsaturated fatty acids for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis
WO1998044917A1 (en) * 1997-03-27 1998-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of docosahexanoic acid and arachidonic acid enhancing the growth of preterm infants
US6036992A (en) 1997-03-28 2000-03-14 Abbott Laboratories Process of making an enteral formula containing long-chain polyunsaturated fatty acids

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670285A (en) 1982-08-06 1987-06-02 The University Of Toronto Innovations Foundation Infant formula
DE3603000A1 (de) 1986-01-31 1987-08-06 Milupa Ag Neue polyensaeure-reiche fettmischung und deren verwendung bei der herstellung von saeuglingsnahrungen
FR2668798B1 (fr) 1990-11-02 1994-10-14 Renault Moteur deux temps.
AU661297B2 (en) 1991-01-24 1995-07-20 Martek Corporation Microbial oil mixtures and uses thereof
US5658767A (en) 1991-01-24 1997-08-19 Martek Corporation Arachidonic acid and methods for the production and use thereof
US5223285A (en) 1992-03-31 1993-06-29 Abbott Laboratories Nutritional product for pulmonary patients
FR2721481B1 (fr) 1994-06-27 1996-09-06 Inst Rech Biolog Sa Nouvelles compositions diététiques à base de phospholipides et leur utilisation comme complément nutritionnel.
EP0784437B1 (de) 1994-10-05 1998-07-08 MILUPA GmbH &amp; Co. KG Phospholipidhaltige fettmischung mit lcp-fettsäuren
JP3792309B2 (ja) 1996-08-30 2006-07-05 サントリー株式会社 不飽和脂肪酸含有油脂の製造方法
US6297279B1 (en) * 1997-07-22 2001-10-02 Nestac S.A. Lipid composition for infant formula and method of preparation
US6294206B1 (en) * 1999-04-09 2001-09-25 Abbott Laboratories Powdered human milk fortifier
US6495599B2 (en) * 2000-04-13 2002-12-17 Abbott Laboratories Infant formulas containing long-chain polyunsaturated fatty acids and uses therof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0484266A2 (en) * 1990-10-30 1992-05-06 Puleva Union Industrial Y Agro-Ganadera, S.A. Fat mixture for infant and adult nutrition
WO1998036745A2 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Abbot Laboratories Use of polyunsaturated fatty acids for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis
WO1998044917A1 (en) * 1997-03-27 1998-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of docosahexanoic acid and arachidonic acid enhancing the growth of preterm infants
US6036992A (en) 1997-03-28 2000-03-14 Abbott Laboratories Process of making an enteral formula containing long-chain polyunsaturated fatty acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Lower incidence of necrotizing enterocolitis in infants fed a preterm formula with egg phopholipids" Pediatric Research, vol.44, no.4. Oct. 1988(1988-10)

Also Published As

Publication number Publication date
US20020004527A1 (en) 2002-01-10
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US6495599B2 (en) 2002-12-17
SA02220638B1 (ar) 2008-01-30
BR0107069A (pt) 2006-02-07
US20030190363A1 (en) 2003-10-09
EP1272058A2 (en) 2003-01-08
EP1272058B1 (en) 2015-06-24
IL151970A0 (en) 2003-04-10
ES2544853T3 (es) 2015-09-04
JP2004518609A (ja) 2004-06-24
WO2001078530A2 (en) 2001-10-25
HK1053247A1 (en) 2003-10-17
CA2405822A1 (en) 2001-10-25

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Kuratko et al. Docosahexaenoic acid from algal oil
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Hernandez et al. Applications of omega-3 fats in foods
MANSOR et al. Effect of various dietary pattern on blood pressure management: A review
Savoca et al. Comprehensive nutrition guidelines and management strategies for enteropathy in children
Koonyosying et al. Perilla Fruit Oil-Fortified Soybean Milk Intake Alters Levels of Serum Triglycerides and Antioxidant Status, and Influences Phagocytotic Activity among Healthy Subjects: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutrients 2022, 14, 1721
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