ES2866349T3 - Composición nutricional para mejorar las membranas celulares - Google Patents

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Dennis Stanley Acton
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Abstract

Composición nutricional que comprende lípido en forma de glóbulos lipídicos, donde a. el lípido contiene al menos un 0,5 % en peso de ácido alfa-linolénico basado en los ácidos grasos totales y al menos un 5 % en peso de ácido linoleico basado en los ácidos grasos totales, y b. el lípido contiene al menos un 10 % en peso de ácido palmítico basado en los ácidos grasos totales y al menos un 15 % en peso de ácido palmítico, basado en el ácido palmítico total, está localizado en la posición sn-2 de un triglicérido, y c. los glóbulos lipídicos tienen una moda del diámetro basado en volumen de al menos 1 μm y/o al menos un 45 % en volumen tienen un diámetro de 2-12 μm, y d. el lípido comprende al menos un 0,5 % en peso de fosfolípido basado en el lípido total, donde una parte del fosfolípido está en el recubrimiento del glóbulo lipídico y donde la composición nutricional no es leche humana o donde la composición nutricional comprende lípido vegetal, para usar en la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares en un sujeto humano, donde las membranas celulares son membranas celulares del cerebro o membranas de los glóbulos rojos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición nutricional para mejorar las membranas celulares
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se enmarca en el campo de la nutrición infantil y los efectos sobre el desarrollo del cerebro.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La lactancia es el método preferido para alimentar a los bebés. Sin embargo, hay circunstancias que hacen que la lactancia sea imposible o menos deseable. En esos casos, las fórmulas infantiles son una buena alternativa. La composición de las fórmulas infantiles modernas está adaptada de tal manera que reúne muchos de los requisitos nutricionales especiales del bebé que crece y se desarrolla rápidamente.
[0003] Aún así, todavía parece que se pueden hacer mejoras respecto a la constitución de fórmulas de leche infantil. Una nutrición temprana administrada durante el periodo específico de la infancia en el que se produce el rápido crecimiento y desarrollo del cerebro tiene un efecto de programación y, por lo tanto, tiene consecuencias a largo plazo sobre la función cerebral. Los bebés amamantados consiguen una mejor puntuación en pruebas visuales y de desarrollo que los bebés alimentados con fórmula y tienen un mejor neurodesarrollo en comparación con los bebés alimentados con fórmula. En particular, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA) de la leche humana, como el ácido docosahexaenoico (DHA), contribuyen fuertemente al desarrollo del cerebro y las funciones cognitiva y visual. Los bebés amamantados tienen concentraciones de DHA mayores en su cerebro en comparación con los bebés alimentados con fórmula. Esto contribuye al mayor desarrollo cognitivo que parece persistir hasta la edad adulta. Algunos estudios clínicos recientes en bebés han mostrado que la suplementación de DHA puede mejorar la función cognitiva de los bebés alimentados con fórmula. Así, la diferencia en el neurodesarrollo entre los bebés alimentados con biberón y los amamantados se ha atribuido principalmente a la presencia de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA) tales como el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido araquidónico (ARA) en la leche materna. Por lo tanto, las fórmulas de leche infantil más actuales comprenden ahora también tales LC-PUFA. Se ha descubierto también que dichos LC-PUFA se incorporan mejor en las membranas cuando están presentes en la dieta en forma de fosfolípidos en vez de triglicéridos.
[0004] La WO 2009/057121 divulga un método para mejorar, promover o mantener el desarrollo del cerebro y la retina en un bebé que comprende administrar una composición que comprende al menos un triglicérido, al menos un fosfolípido y al menos un ácido graso poliinsaturado de cadena larga (LC-PUFA); donde al menos aproximadamente un 1 % del LC-PUFA en la composición está conjugado a dicho al menos un fosfolípido.
[0005] El papel de la grasa láctea y los lípidos polares de la leche sobre los efectos del cerebro ha ganado atención. La WO 2009/051502 divulga el uso de uno o más lípidos complejos de la leche, incluidos los gangliósidos, para mantener o aumentar el desarrollo cognitivo en un feto, un bebé o un niño.
[0006] La WO 2009/138680 divulga que la presencia de al menos un 30 % de grasa láctea conjuntamente con un aceite vegetal en la nutrición infantil se puede usar entre otros para aumentar la acumulación de DHA endógeno en las membranas cerebrales y mejorar el desarrollo del cerebro y la función cognitiva. La WO2008/005033 divulga fórmulas infantiles con gangliósidos, fosfolípidos, ácido siálico, ácido docosahexaenoico y ácido araquidónico para acelerar el desarrollo del cerebro, la migración neural y el desarrollo cognitivo en los bebés. En todos los casos se describió un efecto directo de la dieta y no efectos a más largo plazo. La WO 2013/153071 divulga que se evalúa una fórmula infantil que comprende ácido siálico, colesterol, esfingomielina y un contenido calórico inferior y un contenido de proteína inferior en comparación con la fórmula de control. Se observó una función cognitiva mejorada en bebés con 12 meses de edad que habían consumido la fórmula experimental.
[0007] La WO 2011/115476 y la WO 2011/115491 describen una nutrición infantil con glóbulos lipídicos recubiertos con fosfolípidos para usar en la mejora de la composición de ácidos grasos de la membrana y la mejora del rendimiento cognitivo o conductual. La WO 2016/024864 describe una nutrición infantil con glóbulos lipídicos recubiertos con fosfolípidos para mejorar la conducta.
[0008] La WO 2005/051091 divulga una preparación lipídica, para ser incluida en fórmulas infantiles como un ingrediente beneficioso per se y para mejorar el desarrollo cognitivo y de la visión en particular, que se organiza en una microestructura globular de origen natural en la leche humana. La US 2016/015068 A1 divulga una composición nutricional que comprende: una fuente de carbohidratos, una fuente de proteínas y una fuente de lípidos que comprende una mezcla de aceites que comprende lípidos estructurados, donde los lípidos estructurados comprenden triglicéridos y aproximadamente de un 10 % a aproximadamente un 70 % de los residuos del ácido palmítico (C16:0) en los triglicéridos están esterificados en la posición sn-2. Preferiblemente, la composición es una fórmula infantil. La inclusión de triglicéridos con ácido palmítico (C16:0) en la posición sn-2 promueve la utilización de lípidos, por ejemplo, la formación de lípidos complejos y estructuras moleculares de las membranas celulares, lo que promoverá el desarrollo del cerebro. La WO 2015/014967 A1 divulga una composición que comprende un glicérido que tiene un grupo palmitoílo en la posición 2, donde al menos un 40 % en peso del contenido de ácido palmítico de la composición está presente como grupos palmitoílo enlazados en la posición 2 de un glicérido, para usar en el desarrollo y/o la mejora de la función cerebral.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0009] Usando un modelo animal, los inventores descubrieron una composición de ácidos grasos sinérgicamente mejorada de las membranas del cerebro en ratones que habían consumido en etapas tempranas de la vida una composición que comprende tanto glóbulos lipídicos grandes recubiertos con fosfolípidos como un nivel mayor de ácido palmítico en la posición sn-2 de los triglicéridos. En comparación con el control, la cantidad de PUFA, LC-PUFA y los componentes principales de ácidos grasos individuales de las membranas del cerebro, el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido araquidónico (ARA), estaba aumentada de manera estadísticamente significativa. El aumento fue también mayor de lo que se puede esperar si la intervención es con una composición que comprende solo glóbulos lipídicos grandes recubiertos con fosfolípidos o con una composición que comprende solo ácido palmítico enriquecido en la posición sn-2 de los triglicéridos. Por tanto, esto es representativo de una mejora sinérgica de la composición de las membranas celulares, en particular la composición de las membranas del cerebro, y una mayor fluidez de las membranas celulares. Tales efectos estructurales en las membranas del cerebro están correlacionados con, y por tanto son indicativos del mismo, un efecto de mejora de la función cerebral, en particular una mejora de la función cognitiva. En particular es una indicación de que tales efectos persisten en etapas posteriores de la vida. En un ensayo clínico donde los bebés consumieron una fórmula infantil tanto con glóbulos lipídicos grandes recubiertos con fosfolípidos como con un nivel mayor de ácido palmítico en la posición sn-2 de los triglicéridos, se observó una mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas de los glóbulos rojos, en comparación con la composición de ácidos grasos de las membranas de los glóbulos rojos de los bebés que consumieron una fórmula infantil estándar.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0010] La presente invención se refiere por tanto a una composición nutricional para usar en la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares en un sujeto humano donde las membranas celulares son membranas celulares del cerebro o membranas de los glóbulos rojos, y donde
a. el lípido contiene al menos un 0,5 % en peso de ácido alfa-linolénico basado en los ácidos grasos totales y al menos un 5 % en peso de ácido linoleico basado en los ácidos grasos totales, y
b. el lípido contiene al menos un 10 % en peso de ácido palmítico basado en los ácidos grasos totales y al menos un 15 % en peso de ácido palmítico, basado en el ácido palmítico total, está localizado en la posición sn-2 de un triglicérido, y
c. los glóbulos lipídicos tienen una moda del diámetro basado en volumen de al menos 1 |_im y/o al menos un 45 % en volumen tienen un diámetro de 2-12 |_im, y
d. el lípido comprende al menos un 0,5 % en peso de fosfolípido basado en el lípido total, donde una parte del fosfolípido está en el recubrimiento del glóbulo lipídico, y
donde la composición nutricional no es leche humana o donde la composición nutricional comprende lípidos vegetales.
Lípido
[0011] La composición nutricional comprende lípidos. Preferiblemente, los lípidos en la presente invención comprenden uno o más seleccionados del grupo que consiste en triglicéridos, lípidos polares (tales como fosfolípidos, colesterol, glicolípidos, esfingomielina), ácidos grasos libres, monoglicéridos y diglicéridos.
[0012] Los lípidos proporcionan preferiblemente de un 30 a un 60 % de las calorías totales de la composición. Más preferiblemente, la presente composición comprende lípidos que proporcionan de un 35 a un 55 % de las calorías totales, aún más preferiblemente, la presente composición comprende lípidos que proporcionan de un 40 a un 50 % de las calorías totales. Cuando está en forma líquida, por ejemplo como un líquido listo para tomar, la composición comprende preferiblemente de 2,1 a 6,5 g de lípidos por 100 ml, más preferiblemente de 3,0 a 4,0 g por 100 ml. Basado en el peso en seco, la presente composición comprende preferiblemente de un 10 a un 50 % en peso, más preferiblemente de un 12,5 a un 40 % en peso de lípidos, aún más preferiblemente de un 19 a un 30 % en peso de lípidos.
[0013] El lípido de la presente invención comprende preferiblemente lípidos vegetales. La presencia de lípidos vegetales permite ventajosamente un perfil de ácidos grasos óptimo, alto en ácidos grasos poliinsaturados y/o que recuerda más a la grasa de la leche humana. Los lípidos de la leche de vaca solos, o de otros mamíferos domésticos, no proporcionan un perfil de ácidos grasos óptimo. La cantidad de ácidos grasos esenciales es demasiado baja. Se sabe que este perfil de ácidos grasos menos óptimo, tal como una gran cantidad de ácidos grasos saturados, da lugar a una mayor obesidad. Preferiblemente, la presente composición comprende al menos una, preferiblemente al menos dos fuentes de lípidos seleccionadas del grupo que consiste en aceite de linaza (aceite de semilla de lino), aceite de semilla de colza (tal como aceite de colza, aceite de semilla de colza bajo en ácido erúcico y aceite de canola), aceite de girasol, aceite de girasol alto oleico, aceite de alazor, aceite de alazor alto oleico, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de palma y aceite de nuez de palma. Cuando está en forma líquida, por ejemplo como un líquido listo para tomar, la composición comprende preferiblemente de 1,0 a 6,5 g de lípido vegetal por 100 ml, más preferiblemente de 1,5 a 4,0 g por 100 ml. Basado en el peso en seco, la presente composición comprende preferiblemente de un 5 a un 50 % en peso, más preferiblemente de un 6 a un 40 % en peso de lípido vegetal, aún más preferiblemente de un 10 a un 30 % en peso. Preferiblemente, la composición comprende de un 5 a un 100 % en peso de lípidos vegetales basado en los lípidos totales, más preferiblemente de un 5 a un 95 % en peso, más preferiblemente de un 20 a un 80 % en peso, aún más preferiblemente de un 25 a un 75 % en peso, más preferiblemente de un 40 a un 60 % en peso. Cabe señalar, por lo tanto, que la presente composición también puede comprender lípidos no vegetales. Los lípidos no vegetales pueden incluir grasa láctea, lípidos derivados de la leche como una fuente preferida de fosfolípidos, aceites de pescado, marinos y/o microbianos como fuente de LC-PUFA.
Ácido palmítico (PA) en la posición sn-2 de un triglicérido
[0014] Los triglicéridos son la fracción principal de los lípidos en la composición nutricional. Los triglicéridos comprenden una fracción de glicerol a la que están unidos, mediante enlaces éster, tres residuos de ácido graso, que pueden ser el mismo o diferentes, y que se eligen generalmente de entre ácidos grasos saturados y no saturados que contienen de 4 a 26 átomos de carbono. Tales triglicéridos pueden diferir en los residuos de ácido graso que están presentes y/o pueden diferir en la posición o las posiciones respectiva(s) de los residuos de ácido graso respecto al esqueleto de glicerol (por ejemplo en la posición sn-1, -2 y/o -3). Preferiblemente, la composición comprende al menos un 70 % en peso, más preferiblemente al menos un 80 % en peso, más preferiblemente al menos un 85 % en peso de triglicéridos, aún más preferiblemente al menos un 90 % en peso de triglicéridos basado en los lípidos totales, aún más preferiblemente al menos un 95 % en peso de triglicéridos basado en los lípidos totales.
[0015] Se observó una composición de ácidos grasos de membranas celulares mejorada cuando el componente lipídico tenía una mayor cantidad de ácido palmítico (PA) localizado en la posición sn-2 en un triglicérido, basada en el PA total. Los lípidos que se pueden usar para aumentar la cantidad de PA localizado en la posición sn-2 en los triglicéridos basada en el PA total están disponibles comercialmente -por ejemplo de Loders Croklaan bajo el nombre Betapol™ y/o se pueden preparar de una manera conocida per se, por ejemplo como se describe en la EP 0698078 y/o la EP 0758846. Otra fuente adecuada es InFat™ de Enzymotec. En el caso de que estos lípidos se obtengan por trans- o interesterificación de triglicéridos vegetales, estas fuentes están consideradas, en el contexto de la presente invención, como lípidos vegetales.
[0016] Una fuente preferida de triglicéridos para aumentar el PA en la posición sn-2 o beta en un triglicérido es la grasa animal no humana, más preferiblemente la grasa láctea de mamífero no humana, aún más preferiblemente la grasa láctea de vaca. Preferiblemente, la grasa láctea de mamífero no humana, en particular la grasa láctea de vaca, se usa en forma de grasa láctea anhidra o aceite de mantequilla. Preferiblemente, la fuente de la grasa láctea está en una fase grasa homogénea, tal como aceite de mantequilla o grasa láctea anhidra, y no en forma de aceite en emulsión acuosa tal como la nata, ya que los glóbulos lipídicos de la presente invención pueden prepararse más fácilmente durante la producción de la composición nutricional de la presente invención cuando el lípido se añade a la fase acuosa como una fase grasa homogénea, tras lo cual la mezcla se homogeneiza a una emulsión.
[0017] Preferiblemente, la cantidad de la fuente de lípidos que comprende un triglicérido que tiene una mayor cantidad de residuos de ácido palmítico en la posición sn-2 de un triglicérido que está comprendido en el lípido de la composición nutricional está entre un 10 y un 99,5 % en peso, más preferiblemente entre un 10 y un 80 % en peso basado en el lípido total, más preferiblemente entre un 20 y un 80 % en peso, más preferiblemente entre un 20 y un 50 % en peso, aún más preferiblemente entre un 25 y un 50 % en peso basado en el lípido total. Tal fuente de lípidos es preferiblemente grasa láctea, más preferiblemente aceite de mantequilla o grasa láctea anhidra. Preferiblemente, la composición nutricional comprende grasa láctea entre un 5 y un 95 % en peso, más preferiblemente entre un 20 y un 80 % en peso basado en el lípido total, más preferiblemente entre un 25 y un 75 % en peso, aún más preferiblemente entre un 40 y un 60 % en peso basado en el lípido total.
[0018] Los lípidos usados según la presente invención se eligen de manera que la cantidad de ácido palmítico (PA) que está presente en el lípido total de la composición nutricional es al menos un 10 % en peso basado en el ácido graso total en el lípido total, preferiblemente al menos un 15 % en peso. Preferiblemente la cantidad de PA que está presente en los lípidos está por debajo de un 30 % en peso, más preferiblemente entre un 16 y un 24 % en peso basado en los ácidos grasos totales en el lípido total.
[0019] Los lípidos usados según la presente invención se eligen de manera que, basado en el PA total presente en el lípido, al menos un 15 % en peso, preferiblemente al menos un 20 % en peso, más preferiblemente al menos un 25 % en peso, más preferiblemente al menos un 30 % en peso de PA esté en la posición sn-2 o beta en un triglicérido. Preferiblemente, la cantidad de PA en la posición sn-2 en un triglicérido no es superior a un 45 % en peso, preferiblemente no superior a un 40 % en peso basado en el PA total.
Composición de ácidos grasos
[0020] En la presente, LA se refiere al ácido linoleico y/o la cadena de acilo (18:2 n6); ALA se refiere al ácido alfalinolénico y/o la cadena de acilo (18:3 n3); SFA se refiere a ácidos grasos saturados y/o cadenas de acilo, MUFA se refiere a un ácido graso monoinsaturado y/o cadenas de acilo, PUFA se refiere a ácidos grasos poliinsaturados y/o cadenas de acilo con 2 o más enlaces insaturados; LC-PUFA se refiere a ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y/o cadenas de acilo que comprenden al menos 20 átomos de carbono en la cadena de acilo graso y con 2 o más enlaces insaturados; DHA se refiere al ácido docosahexaenoico y/o la cadena de acilo (22:6, n3); EPA se refiere al ácido eicosapentaenoico y/o la cadena de acilo (20:5 n3); ARA se refiere al ácido araquidónico y/o la cadena de acilo (20:4 n6); DPA se refiere al ácido docosapentaenoico y/o la cadena de acilo (22:5 n3). PA se refiere al ácido palmítico y/o las cadenas de acilo (C16:0). Ácidos grasos de cadena media (MCFA) se refiere a ácidos grasos y/o cadenas de acilo con una longitud de cadena de 6, 8 o 10 átomos de carbono. PUFA n3 u omega 3 se refiere a ácidos grasos poliinsaturados y/o cadenas de acilo con 2 o más enlaces insaturados y con un enlace insaturado en el tercer átomo de carbono desde el extremo metílico de la cadena de acilo graso, PUFA n6 u omega 6 se refiere a ácidos grasos poliinsaturados y/o cadenas de acilo con 2 o más enlaces insaturados y con un enlace insaturado en el sexto átomo de carbono desde el extremo metílico de la cadena de acilo graso.
[0021] La presente composición nutricional comprende LA. El LA es un PUFA n6 y el precursor de LC-PUFA n6 y es un ácido graso esencial, ya que no puede ser sintetizado por el cuerpo humano. El LA está presente preferiblemente en una cantidad suficiente para promover un crecimiento y un desarrollo sanos, pero en una cantidad tan baja como sea posible para prevenir efectos competitivos negativos sobre la formación de PUFA n3 y una proporción demasiado alta de n6/n3. Por lo tanto, la composición nutricional comprende preferiblemente menos de un 25 % en peso, más preferiblemente menos de un 20 % en peso, más preferiblemente menos de un 15 % en peso de LA basado en los ácidos grasos totales. La composición nutricional comprende al menos un 5 % en peso de LA basado en los ácidos grasos, preferiblemente al menos un 7,5 % en peso, más preferiblemente al menos un 10 % en peso basado en los ácidos grasos totales.
[0022] La presente composición nutricional comprende ALA. El ALA es un PUFA n3 y el precursor de LC-PUFA n3 y es un ácido graso esencial, ya que no puede ser sintetizado por el cuerpo humano. Preferiblemente, el ALA está presente en una cantidad suficiente para promover un crecimiento y un desarrollo sanos del bebé. Por lo tanto, la presente composición nutricional comprende al menos un 0,5 % en peso, más preferiblemente al menos un 1,0 % en peso, más preferiblemente, la composición nutricional comprende al menos un 1,5 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 2,0 % en peso de ALA basado en los ácidos grasos totales. Preferiblemente, la composición nutricional comprende menos de un 10 % en peso de ALA, más preferiblemente menos de un 5,0 % en peso basado en los ácidos grasos totales. La proporción en peso de LA/ALA debería estar bien equilibrada para asegurar una proporción óptima de PUFA n6/n3, lC PUFA n6/n3 y DHA/ARA en las membranas celulares. Por lo tanto, la presente composición nutricional comprende una proporción en peso de LA/ALA de 3 a 20, más preferiblemente de 5 a 15, más preferiblemente de 5 a 12, más preferiblemente de 5 a 10. Preferiblemente, la proporción en peso de PUFA n6/PUFA n3 es de 3 a 20, más preferiblemente de 3 a 15, más preferiblemente de 5 a 12, más preferiblemente de 5 a 10. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende LC-PUFA n3, tal como EPA, DPA y/o DHA, más preferiblemente DHA. El DHA es un componente importante de las membranas del cerebro y es necesario para el funcionamiento óptimo de los tejidos neurológicos. Debido a que la conversión de ALA a d Ha puede ser menos eficiente en los bebés, preferiblemente tanto el ALA como el DHA están presentes en la composición nutricional. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende al menos un 0,05 % en peso, preferiblemente al menos un 0,1 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,2 % en peso, de DHA basado en los ácidos grasos totales. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende no más de un 2,0, preferiblemente no más de un 1,0 % en peso, de DHA basado en los ácidos grasos totales.
[0023] Ya que el ARA es importante en los bebés para unas membranas funcionales óptimas, especialmente las membranas de los tejidos neurológicos, la presente composición nutricional comprende preferiblemente ARA. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende al menos un 0,05, preferiblemente al menos un 0,1 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,2 % en peso, de ARA basado en los ácidos grasos totales. Debido a que el grupo de ácidos grasos n6, especialmente el ácido araquidónico (ARA), contrarresta al grupo de ácidos grasos n3, especialmente al DHA, la presente composición nutricional comprende cantidades relativamente bajas de ARA. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende no más de un 2,0, preferiblemente no más de un 1,0 % en peso, de ARA basado en los ácidos grasos totales. Preferiblemente la proporción en peso entre el DHA y el ARA es entre % y 4/1, más preferiblemente entre V2 y 2/1, más preferiblemente entre 0,67 y 1,5.
[0024] Una composición de ácidos grasos óptima de la composición nutricional ayudará en una composición de ácidos grasos óptima de las membranas celulares, asistida además sinérgicamente por la presencia de una mayor cantidad de ácido palmítico sn-2 y fosfolípidos y donde el lípido está presente en glóbulos lipídicos grandes.
Tamaño de los glóbulos lipídicos
[0025] Según la presente invención, el lípido está presente en la composición nutricional en forma de glóbulos lipídicos. Cuando está en forma líquida, estos glóbulos lipídicos se emulsionan en la fase acuosa. Alternativamente, los glóbulos lipídicos están presentes en un polvo y el polvo es adecuado para la reconstitución con agua u otra fase acuosa de calidad alimentaria. Los glóbulos lipídicos comprenden un núcleo y una superficie.
[0026] Las fórmulas infantiles o leches de crecimiento estándar tienen glóbulos lipídicos con una moda del diámetro inferior a 0,5 |_im. Se ha descubierto que la presencia de glóbulos lipídicos grandes tiene un efecto mejorado sobre la composición de ácidos grasos de las membranas celulares.
[0027] El porcentaje de glóbulos lipídicos está basado en el volumen de lípido total. La moda del diámetro se refiere al diámetro que es el que tiene más presencia basado en el volumen de lípido total o al valor pico en una representación gráfica, con el diámetro en la X y en la Y el volumen (%).
[0028] El volumen del glóbulo lipídico y su distribución de tamaños se puede determinar adecuadamente utilizando un analizador de tamaño de partícula tal como un Mastersizer (Malvern Instruments, Malvern, Reino Unido), por ejemplo por el método descrito en Michalski et al, 2001, Lait 81: 787-796.
[0029] El núcleo comprende preferiblemente al menos un 90 % en peso de triglicéridos y más preferiblemente consiste esencialmente en triglicéridos.
[0030] Los glóbulos lipídicos en la composición nutricional según la presente invención tienen una moda del diámetro ponderado por volumen superior a 1,0 |_im, preferiblemente superior a 3,0 |_im, más preferiblemente 4,0 |_im o más, preferiblemente entre 1,0 y 10 |_im, más preferiblemente entre 2,0 y 8,0 |_im, aún más preferiblemente entre 3,0 y 7,0 |_im, más preferiblemente entre 4,0 |_im y 6,0 |_im. Alternativamente, o preferiblemente además, la distribución de tamaños es de tal manera que al menos un 45 % en volumen, preferiblemente al menos un 55 % en volumen aún más preferiblemente al menos un 65 % en volumen, aún más preferiblemente al menos un 75 % en volumen de los glóbulos lipídicos tienen un diámetro entre 2 y 12 |_im. Más preferiblemente al menos un 45 % en volumen, preferiblemente al menos un 55 % en volumen, aún más preferiblemente al menos un 65 % en volumen, aún más preferiblemente al menos un 75 % en volumen de los glóbulos lipídicos tienen un diámetro entre 2 y 10 |_im. Aún más preferiblemente al menos un 45 % en volumen, preferiblemente al menos un 55 % en volumen, aún más preferiblemente al menos un 65 % en volumen, aún más preferiblemente al menos un 75 % en volumen de los glóbulos lipídicos tienen un diámetro entre 4 y 10 |_im. Preferiblemente menos de un 5 % en volumen de los glóbulos lipídicos tienen un diámetro superior a 12 |_im.
Fosfolípidos
[0031] Según la presente invención, la composición nutricional comprende lípidos polares, en particular fosfolípidos. Los lípidos polares son de naturaleza anfipática e incluyen glicerofosfolípidos, esfingomielina, glicoesfingolípidos y/o colesterol. Más en particular, la presente composición nutricional comprende fosfolípidos, que se definen como la suma de glicerofosfolípidos y esfingomielina. Los fosfolípidos están preferiblemente presentes en un recubrimiento sobre la superficie de glóbulos lipídicos. Por 'recubrimiento' se entiende que los glóbulos lipídicos de capa superficial externa comprenden fosfolípidos, mientras que estos fosfolípidos están prácticamente ausentes en el núcleo del glóbulo lipídico. Se descubrió que la presencia de fosfolípidos en la dieta administrada en etapas tempranas de la vida mejora ventajosamente la composición de ácidos grasos de las membranas celulares. Una parte del fosfolípido está en el recubrimiento, preferiblemente más de un 50 % en peso, más preferiblemente más de un 70 % en peso, aún más preferiblemente más de un 85 % en peso. Una manera adecuada para determinar si los fosfolípidos se sitúan en la superficie de los glóbulos lipídicos es la microscopía confocal de barrido láser o la microscopía electrónica de transmisión, véase por ejemplo Gallier et al, 2015, Colloids Surf B Biointerfaces 136:329-339.
[0032] La presente composición nutricional comprende preferiblemente glicerofosfolípidos. Ejemplos de glicerofosfolípidos son la fosfatidilcolina (PC), la fosfatidilserina (PS), la fosfatidiletanolamina (PE), el fosfatidilinositol (PI) y el fosfatidilglicerol (PG). Preferiblemente, la presente composición nutricional contiene PC, PS, PI y/o PE, más preferiblemente al menos PC. La presente composición nutricional comprende preferiblemente esfingomielina. Las esfingomielinas tienen una molécula de fosforilcolina o fosforiletanolamina esterificada con el grupo 1-hidroxilo de una ceramida. Se clasifican como fosfolípido, así como esfingolípido, pero no se clasifican como un glicerofosfolípido ni como un glicoesfingolípido. Preferiblemente la presente composición nutricional comprende de un 0,05 a un 10 % en peso de esfingomielina basado en el lípido total, más preferiblemente de un 0,1 a un 5 % en peso, aún más preferiblemente de un 0,2 a un 2 % en peso. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende al menos un 5 % en peso, más preferiblemente de un 5 a un 40 % en peso de esfingomielina basado en el fosfolípido total, más preferiblemente de un 10 a un 35 % en peso, aún más preferiblemente de un 15 a un 35 % en peso.
[0033] La presente composición nutricional comprende preferible y adicionalmente glicoesfingolípidos. El término glicoesfingolípidos como en la presente invención se refiere en particular a glicolípidos con un aminoalcohol esfingosina. El esqueleto de la esfingosina tiene un enlace O- con un grupo de cabeza cargado tal como un esqueleto de etanolamina, serina o colina. El esqueleto también tiene un enlace amida con un grupo acilo graso. Los glicoesfingolípidos son ceramidas con uno o más residuos de azúcar unidos en un enlace beta-glicosídico en la posición 1-hidroxilo, e incluyen los gangliósidos. Preferiblemente, la presente composición contiene gangliósidos, más preferiblemente al menos un gangliósido seleccionado del grupo que consiste en GM3 y GD3.
[0034] Preferiblemente los fosfolípidos derivan de lípidos de la leche, más preferiblemente forman una membrana de glóbulos de grasa láctea (MFGm ). Preferiblemente los fosfolípidos derivan de lípidos de la leche de vaca, más preferiblemente forman MFGM de vaca. Preferiblemente la presente composición nutricional comprende fosfolípidos y glicoesfingolípidos y, en una forma de realización preferida, la proporción en peso de fosfolípidos:glicoesfingolípidos es de 2:1 a 10:1, más preferiblemente de 2:1 a 5:1.
[0035] Preferiblemente la presente composición nutricional comprende de un 0,5 a un 20 % en peso de fosfolípidos basado en el lípido total, más preferiblemente de un 0,5 a un 10 % en peso, más preferiblemente de un 0,75 a un 8 % en peso, aún más preferiblemente de un 1,0 a un 8 % en peso, aún más preferiblemente de un 1,5 a un 5 % en peso de fosfolípidos basado en el lípido total. Preferiblemente la presente composición nutricional comprende de un 0,1 a un 10 % en peso de glicoesfingolípidos basado en el lípido total, más preferiblemente de un 0,5 a un 5 % en peso, aún más preferiblemente de un 2 a un 4 % en peso.
[0036] La presente composición nutricional comprende preferiblemente colesterol. La presente composición nutricional comprende preferiblemente al menos un 0,005 % en peso de colesterol basado en el lípido total, más preferiblemente al menos un 0,02 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,05 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 0,1 % en peso. Preferiblemente la cantidad de colesterol no excede de un 10 % en peso basado en el lípido total, más preferiblemente no excede de un 5 % en peso, aún más preferiblemente no excede de un 1 % en peso de lípido total.
[0037] Fuentes preferidas para proporcionar los fosfolípidos, los glicoesfingolípidos y/o el colesterol son los lípidos de huevos, grasa láctea, grasa de mazada y grasa de suero de mantequilla (tal como la grasa de suero beta). Una fuente preferida de fosfolípidos, particularmente PC, es la lecitina de soja y/o la lecitina de girasol. La presente composición nutricional comprende preferiblemente fosfolípidos derivados de leche de mamífero. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende fosfolípidos y glicoesfingolípidos derivados de la leche. Preferiblemente también el colesterol se obtiene de la leche. Los fosfolípidos derivados de la leche incluyen fosfolípidos que se aíslan de lípido de leche, lípido de nata, lípido de suero de nata, lípido de suero de mantequilla (lípido de suero beta), lípido de lactosuero, lípido de queso y/o lípido de mazada. El lípido de mazada se obtiene típicamente durante la producción de mazada. El lípido de suero de mantequilla o lípido de suero beta se obtiene típicamente durante la producción de grasa láctea anhidra de la mantequilla. Preferiblemente los fosfolípidos, los glicoesfingolípidos y/o el colesterol se obtienen de la nata de la leche. La composición nutricional comprende preferiblemente fosfolípidos, glicoesfingolípidos y/o colesterol de la leche de vacas, yeguas, ovejas, cabras, búfalos, caballos y camellos. Lo más preferido es usar un extracto lipídico aislado de la leche de vaca. El uso de fosfolípidos de la grasa láctea comprende ventajosamente el uso de membranas de glóbulos de grasa láctea, que recuerdan más a la situación en la leche humana. Por lo tanto, el uso concomitante de lípidos polares, en particular fosfolípidos, derivados de la leche de animales domésticos y triglicéridos derivados de lípidos vegetales permite producir glóbulos lipídicos recubiertos con un recubrimiento más similar a la leche humana, mientras que, al mismo tiempo, se proporciona un perfil de ácidos grasos óptimo. Fuentes disponibles comercialmente adecuadas para lípidos polares de la leche son BAEF, SM2, SM3 y SM4 en polvo de Corman, Salibra de Glanbia y LacProdan MFGM-10 o PL20 de Arla.
[0038] Métodos para obtener glóbulos lipídicos con un mayor tamaño y/o un recubrimiento con fosfolípidos se describen por ejemplo en la WO 2010/0027258 y la WO 2010/0027259.
[0039] El lípido en forma de glóbulos lipídicos grandes y una mayor cantidad de fosfolípidos mejora la composición de ácidos grasos de las membranas y mejora el rendimiento cognitivo. Junto con una composición de ácidos grasos óptima de la dieta y la presencia de una mayor cantidad de ácido palmítico sn-2, se observó un efecto sinérgico adicional sobre la composición de las membranas.
Composición nutricional
Carbohidratos digeribles
[0040] La composición nutricional comprende preferiblemente un carbohidrato digerible. El carbohidrato digerible proporciona preferiblemente de un 30 a un 80 % de las calorías totales de la composición. Preferiblemente, el carbohidrato digerible proporciona de un 40 a un 60 % de las calorías totales. Cuando está en forma líquida, por ejemplo como un líquido listo para tomar, la composición comprende preferiblemente de 3,0 a 30 g de carbohidrato digerible por 100 ml, más preferiblemente de 6,0 a 20, aún más preferiblemente de 7,0 a 10,0 g por 100 ml. Basado en el peso en seco la presente composición comprende preferiblemente de un 20 a un 80 % en peso, más preferiblemente de un 40 a 65 % en peso de carbohidratos digeribles.
[0041] Fuentes de carbohidratos digeribles preferidas son la lactosa, la glucosa, la sacarosa, la fructosa, la galactosa, la maltosa, el almidón y la maltodextrina. La lactosa es el principal carbohidrato digerible presente en la leche humana. La lactosa ventajosamente tiene un índice glucémico bajo. La presente composición nutricional comprende preferiblemente lactosa. La presente composición nutricional comprende preferiblemente carbohidrato digerible, donde al menos un 35 % en peso, más preferiblemente al menos un 50 % en peso, más preferiblemente al menos un 75 % en peso, aún más preferiblemente al menos un 90 % en peso, más preferiblemente al menos un 95 % en peso del carbohidrato digerible es la lactosa. Basado en el peso en seco, la presente composición comprende preferiblemente al menos un 25 % en peso de lactosa, preferiblemente al menos un 40 % en peso.
Carbohidratos no digeribles
[0042] En una forma de realización, la presente composición nutricional comprende preferiblemente oligosacáridos no digeribles. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende oligosacáridos no digeribles con un grado de polimerización (GP) entre 2 y 250, más preferiblemente entre 3 y 60. Los oligosacáridos no digeribles mejoran la microbiota intestinal y esto, a través de la barrera intestino-cerebro, afecta ventajosamente al cerebro.
[0043] Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende fructooligosacáridos, galactooligosacáridos y/u oligosacáridos de ácido galacturónico, más preferiblemente galactooligosacáridos, más preferiblemente transgalactooligosacáridos. En una forma de realización preferida, la composición comprende una mezcla de transgalactooligosacáridos y fructooligosacáridos. Oligosacáridos no digeribles adecuados son, por ejemplo, Vivinal® GOS (FrieslandCampina DOMO), Raftilin® HP o Raftilose® (Orafti).
[0044] Preferiblemente, la composición nutricional comprende de 80 mg a 2 g de oligosacáridos no digeribles por 100 ml, más preferiblemente de 150 mg a 1,50 g, aún más preferiblemente de 300 mg a 1 g por 100 ml. Basado en el peso en seco, la composición nutricional comprende preferiblemente de un 0,25 % en peso a un 20 % en peso, más preferiblemente de un 0,5 % en peso a un 10 % en peso, aún más preferiblemente de un 1,5 % en peso a un 7,5 % en peso. Una cantidad inferior de oligosacáridos no digeribles será menos eficaz en la mejora de la microbiota, mientras que una cantidad demasiado alta dará lugar a efectos secundarios de hinchamiento e incomodidad abdominal.
Proteína
[0045] La presente composición nutricional comprende preferiblemente proteínas. La proteína proporciona preferiblemente de un 5 a un 15 % de las calorías totales. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende proteína que proporciona de un 6 a un 12 % de las calorías totales. Más preferiblemente la proteína está presente en la composición nutricional por debajo de 2,25 gramos por 100 kcal, más preferiblemente, la composición nutricional comprende entre 1,8 y 2,1 g de proteína por 100 kcal, aún más preferiblemente entre 1,85 y 2,0 g de proteína por 100 kcal. Un baja concentración de proteína es ventajosamente más próxima a la leche humana, ya que la leche humana comprende una cantidad inferior de proteína basada en las calorías totales que la leche de vaca. La concentración de proteína en una composición nutricional se determina por la suma de proteína, péptidos y aminoácidos libres. Basándose en el peso en seco, la composición nutricional comprende preferiblemente menos de un 12 % en peso de proteína, más preferiblemente entre un 9,6 y un 12 % en peso, aún más preferiblemente entre un 10 y un 11 % en peso. Basándose en un producto líquido listo para beber, la composición nutricional comprende preferiblemente menos de 1,5 g de proteína por 100 ml, más preferiblemente entre 1,2 y 1,5 g, aún más preferiblemente entre 1,25 y 1,35 g.
[0046] La fuente de la proteína debe seleccionarse de manera que se cumplan los requisitos mínimos de contenido de aminoácidos esenciales y se asegure un crecimiento satisfactorio. Por lo tanto, se prefieren fuentes de proteína basadas en proteínas de leche de vacas, tal como lactosuero, caseína y sus mezclas derivadas, y proteínas basadas en soja, patata o guisante. En el caso de que se usen proteínas de lactosuero, la fuente de proteínas es preferiblemente a base de lactosuero ácido o lactosuero dulce, aislado de proteína de lactosuero o mezclas derivadas. Preferiblemente, la composición nutricional comprende al menos un 3 % en peso basado en el peso en seco de caseína. Preferiblemente, la caseína está intacta y/o no hidrolizada. Para la presente invención, la proteína incluye péptidos y aminoácidos libres.
Otros
[0047] La presente composición nutricional es preferiblemente en particular adecuada para proporcionar los requisitos nutricionales diarios a un humano con una edad inferior a 36 meses, particularmente un bebé con una edad inferior a 24 meses, aún más preferiblemente un bebé con una edad inferior a 18 meses, más preferiblemente inferior a 12 meses de edad. Por lo tanto, la composición nutricional sirve para alimentar o se usa para alimentar a un sujeto humano. La presente composición nutricional comprende preferiblemente lípido y proteína y carbohidrato digerible, donde el lípido proporciona preferiblemente de un 30 a un 60 % de las calorías totales, la proteína proporciona preferiblemente de un 5 a un 15 % en peso de las calorías totales y el carbohidrato digerible proporciona preferiblemente de un 30 a un 80 % de las calorías totales. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende lípido que proporciona de un 35 a un 55 % de las calorías totales, proteína que proporciona de un 6 a un 12 % de las calorías totales y carbohidrato digerible que proporciona de un 40 a un 60 % de las calorías totales. En una forma de realización, la proteína proporciona de un 5 a un 9 % de las calorías totales. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende lípido que proporciona de un 10 a un 50 % en peso basado en el peso en seco, proteína que proporciona de un 9,6 a un 12 % en peso basado en el peso en seco y carbohidrato digerible que proporciona de un 20 a un 80 % en peso basado en el peso en seco y, opcionalmente, de un 0,25 a un 20 % en peso de oligosacáridos no digeribles basado en el peso en seco de la composición nutricional.
[0048] La presente composición no es leche humana. La presente composición nutricional no es leche de vaca (cruda) u otra leche (cruda) de mamífero. La presente composición nutricional comprende preferiblemente lípidos vegetales. La composición de la invención comprende preferiblemente otros ingredientes, tales como vitaminas, minerales, oligoelementos y otros micronutrientes según directivas internacionales para fórmulas infantiles.
[0049] En una forma de realización, la composición nutricional según la invención o la composición nutricional para el uso según la invención es una fórmula infantil, una fórmula de continuación o una leche de crecimiento.
[0050] Para cumplir con los requisitos calóricos del bebé, la composición nutricional comprende preferiblemente de 50 a 200 kcal/100 ml de líquido, más preferiblemente de 60 a 90 kcal/100 ml de líquido, aún más preferiblemente de 60 a 75 kcal/100 ml de líquido. Esta densidad calórica asegura una proporción óptima entre el consumo de agua y de calorías. La osmolaridad de la presente composición nutricional está preferiblemente entre 150 y 420 mOsmol/l, más preferiblemente de 260 a 320 mOsmol/l. La baja osmolaridad pretende reducir el estrés gastrointestinal. El estrés puede tener efectos desfavorables sobre el desarrollo cognitivo.
[0051] Preferiblemente, la composición nutricional está en una forma líquida, con una viscosidad inferior a 35 mPa.s, más preferiblemente inferior a 6 mPa.s medida en un viscosímetro Brookfield a 20 °C a una velocidad de cizalladura de 100 s-1. En una forma de realización, la presente composición es un polvo. Adecuadamente, la composición está en una forma en polvo, que se puede reconstituir con agua u otro líquido acuoso de calidad alimentaria, para formar un líquido listo para beber, o en una forma de concentrado líquido que debe diluirse con agua hasta un líquido listo para beber. Se observó que los glóbulos lipídicos mantuvieron su tamaño y revestimiento cuando se reconstituyó.
Aplicación
[0052] La presente composición nutricional sirve para su administración a un sujeto humano y se administra preferiblemente por vía oral a un sujeto humano.
[0053] Los inventores hallaron sorprendentemente que, cuando se alimentó a los ratones en etapas tempranas de la vida con una composición alimenticia que comprende glóbulos lipídicos grandes con fosfolípidos y enriquecida en ácido palmítico en la posición sn-2 de los triglicéridos, se observó un efecto sinérgico sobre la composición de las membranas del cerebro en etapas posteriores de la vida en comparación con ratones que, durante la infancia y la niñez, habían sido alimentados con una composición alimenticia que tiene una composición de ácidos grasos similar, pero sin glóbulos lipídicos grandes con fosfolípidos y/o sin ácido palmítico enriquecido en la posición sn-2 de la molécula de triglicérido. Se observó un efecto sinérgico, es decir, un efecto superior al efecto esperable basado en los factores individualmente, en comparación con el ácido palmítico sn-2 o glóbulos lipídicos grandes con fosfolípidos solo. En los ratones de control, que han sido alimentados con una fórmula infantil estándar en etapas tempranas de la vida y que han sido posteriormente expuestos a una dieta de estilo occidental, la composición de ácidos grasos de las membranas del cerebro fue significativamente diferente y estaba alterada en comparación con los ratones de control con comida de roedores no expuestos a una dieta de estilo occidental. Este efecto podría prevenirse parcialmente con una dieta con lípido enriquecido en ácido palmítico sn-2 solo o con glóbulos lipídicos grandes con fosfolípidos solo, pero el mejor efecto y el más significativo se observó con la combinación.
[0054] Los efectos observados fueron en particular sobre la concentración aumentada de uno o más de entre PUFA, PUFA n3 y n6, LC-PUFA, LC-PUFA n3 y n6, DHA y ARA de las membranas del cerebro.
[0055] En un ensayo clínico donde la composición nutricional de la presente invención fue administrada a bebés de hasta 17 semanas de edad, la composición de las membranas de los glóbulos rojos (RBC) se analizó y se descubrió que era más similar a la membrana de los RBC de los bebés amamantados en comparación con los RBC de los bebés que habían consumido una fórmula estándar. En una forma de realización según la presente invención, las membranas celulares son membranas de los glóbulos rojos. En particular la cantidad de PUFa había aumentado y la proporción de PUFA n6/n3 había disminuido. En una forma de realización según la presente invención, la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas de los glóbulos rojos es una o más seleccionada de entre el aumento de PUFA y la disminución de la proporción en peso de LC-PUFA n6/n3. En una forma de realización según la presente invención, la mejora de las membranas celulares se selecciona del grupo que consiste en un aumento de la fluidez de membrana, un aumento de PUFA, un aumento de LC-PUFA, un aumento de PUFA n3, un aumento de LC-PUFA n3, un aumento de DHA, un aumento de ARA, una disminución de la proporción en peso de PUFA n6/n3, una disminución de la proporción en peso de LC PUFA n6/n3. Preferiblemente, la mejora de las membranas celulares se selecciona del grupo consistente en un aumento de la fluidez de membrana, un aumento de PUFA, un aumento de LC-PUFA, un aumento de PUFA n3, un aumento de LC-PUFA n3, un aumento de DHA y un aumento de ARA. En una forma de realización según la presente invención, la mejora de las membranas celulares se produce en las membranas celulares del cerebro y, en una forma de realización, la mejora en las membranas celulares del cerebro se selecciona del grupo consistente en un aumento de la fluidez de membrana, un aumento de LC-PUFA, un aumento de LC-PUFA n3 y un aumento de DHA, más preferiblemente se selecciona de entre un aumento de LC-PUFA y un aumento de DHA. En una forma de realización según la presente invención, la mejora de las membranas celulares se produce en las membranas de los glóbulos rojos y, en una forma de realización, la mejora en las membranas de los glóbulos rojos se selecciona del grupo consistente en un aumento de la fluidez de membrana, un aumento de LC-PUFA, un aumento de LC-PUFA n3, un aumento de DHA, una disminución de la proporción en peso de PUFA n6/n3 y una disminución de la proporción en peso de LC PUFA n6/n3, más preferiblemente se selecciona de entre un aumento de LC-PUFA, un aumento de DHA, una disminución de la proporción en peso de PUFA n6/n3 y una disminución de la proporción en peso de LC PUFA n6/n3.
[0056] El crecimiento y el desarrollo del cerebro, estructural y funcionalmente, es máximo durante la mitad del periodo prenatal y los tres primeros años de vida, y continuo hasta la edad adulta joven.
[0057] Durante el desarrollo temprano, el crecimiento y el desarrollo funcional del cerebro son altamente sensibles a las señales ambientales, incluido un suministro de nutrientes adecuado. El peso en seco del cerebro se compone de aproximadamente un 60 % de grasa, y las grasas de nuestra dieta afectan directamente a la estructura y la composición de las membranas celulares del cerebro. La comunicación entre las neuronas mediante señalización eléctrica, así como la reestructuración constante de las conexiones entre las neuronas, hace que el cerebro sea el órgano con mayor demanda de energía del cuerpo, por lo que sus requisitos estructurales son diferentes del resto del cuerpo. El componente más importante en la comunicación neuronal, la sinapsis, consiste en fosfolípidos que son muy ricos en DHA. El DHA sirve como elemento básico para la formación de membranas celulares y sinapsis y la producción de neurotransmisores (señales para la comunicación). La cantidad total de DHA en el cerebro aumenta drásticamente durante los primeros meses de vida, no solo debido al crecimiento en tamaño y número celular de los órganos, sino también debido a una mayor incorporación de DHA en las membranas celulares. El ritmo al cual se incorpora el DHA en el cerebro continúa siendo muy significativo hasta al menos los 2 años de edad. Debido a los beneficios para el niño en desarrollo, resulta ventajoso establecer el efecto beneficioso de la incorporación de (LC-)PUFA n3 y n6, en particular el DHA, en las membranas celulares en etapas tempranas de la vida. Por lo tanto, la presente composición nutricional se administra preferiblemente al sujeto humano durante los primeros 3 años de vida. En una forma de realización según la presente invención, la composición nutricional se administra o sirve para alimentar o se usa para alimentar a un sujeto humano con una edad de entre 0 y 36 meses. La presente composición se administra ventajosamente a un humano de 0-24 meses, más preferiblemente a un humano de 0-18 meses, aún más preferiblemente a un humano de 0-12 meses, más preferiblemente un humano de 0-6 meses.
Efectos cerebrales funcionales
[0058] La composición nutricional de la presente invención proporciona, de forma similar a la leche humana, elementos básicos cerebrales importantes tales como DHA, fosfolípidos, que se han vinculado al desarrollo del cerebro en los primeros años de vida. Estos elementos básicos son ahora parte de una estructura de glóbulos lipídicos más próxima a la leche humana, y sin querer estar limitado por la teoría, permiten un transporte y una incorporación más eficientes a las membranas celulares en comparación con una fórmula infantil normal. En una forma de realización según la presente invención, las membranas celulares son membranas celulares del cerebro. Se demostró una relación directa entre la composición de ácidos grasos de las membranas del cerebro y los efectos funcionales en el cerebro en etapas posteriores de la vida en la WO 2011/115476 y la WO 2011/115491. Un baja proporción de PUFA n6/n3 tiene efectos beneficiosos sobre la función cerebral. En McCann et al, 2005, Am J Clin Nutr, 82: 281-295 se revisan estudios clínicos y en animales sobre el efecto de la composición de las membranas del cerebro sobre los efectos funcionales en el cerebro y se concluye que los cambios en las concentraciones cerebrales de DHA están positivamente asociados a los cambios en el rendimiento cognitivo o conductual. Asimismo, una composición de ácidos grasos de las membranas del cerebro alterada, tal como una cantidad inferior de (LC-)PUFA, una mayor proporción de (LC-)PUFA n6/n3 y/o una cantidad inferior de n3(LC-)PUFA, en particular DHA, está asociada a trastornos cerebrales como el de déficit de atención, TDAH, autismo, dislexia, depresión, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, abuso de alcohol o drogas, trastorno límite de la personalidad, trastorno de pánico, fobia social, deterioro cognitivo, demencia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Etapas posteriores de la vida
[0059] Con el modelo animal empleado se ha descubierto que los efectos beneficiosos de la dieta en etapas tempranas de la vida tuvieron efectos de larga duración que se extienden hasta etapas posteriores de la vida, después de que se hubiera detenido el consumo de la dieta. Preferiblemente se considera que la presente invención tiene beneficios a una edad superior a los 36 meses. En una forma de realización, la presente invención sirve para conseguir una mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares, preferiblemente de las membranas celulares del cerebro cuando dicho sujeto humano tiene una edad superior a los 36 meses, preferiblemente cuando dicho sujeto humano tiene una edad superior a los 5 años, particularmente superior a los 11 años, más particularmente superior a los 18 años. En una forma de realización, el presente método o la presente composición nutricional sirve para alimentar a un sujeto humano con una edad de entre 0 y 36 meses y para conseguir las mejoras y/o la prevención anteriores cuando dicho sujeto humano tiene una edad superior a los 36 meses, preferiblemente cuando dicho sujeto humano tiene una edad superior a los 5 años, particularmente superior a los 11 años, más particularmente superior a los 18 años.
[0060] Preferiblemente la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares, preferiblemente de las membranas celulares del cerebro, es extender más allá del tiempo durante el que se administra la composición nutricional de la presente invención. En una forma de realización, la presente invención sirve para conseguir la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares, preferiblemente de las membranas celulares del cerebro en etapas posteriores de la vida, preferiblemente al menos 1 año después de que se haya detenido la administración de la composición nutricional, preferiblemente al menos 2 años, más preferiblemente al menos 3 años, después de que se haya detenido la administración de la composición nutricional.
[0061] En una forma de realización, las mejoras y/o la prevención anteriores en etapas posteriores de la vida se consiguen cuando el sujeto humano se expone o se cría en un entorno obesogénico y/o consume, después de la infancia, una dieta de estilo occidental que es alta en grasa y es alta en ácidos grasos saturados, donde la grasa proporciona más de un 35 % de las calorías totales de la dieta y donde los ácidos grasos saturados proporcionan más de un 10 % de las calorías totales de la dieta. En una forma de realización preferida, la dieta de estilo occidental comprende grasa que proporciona entre un 35 y un 45 % de las calorías totales de la dieta y comprende ácidos grasos saturados que proporcionan entre un 10 y un 20 % de las calorías totales de la dieta.
[0062] Aunque la composición nutricional es en particular adecuada para los bebés, debido a los efectos a largo plazo y la mayor plasticidad del cerebro durante la infancia, la composición nutricional es adecuada también para otros sujetos humanos.
Entorno obesogénico
[0063] Preferiblemente, la composición nutricional según la presente invención se administra a sujetos humanos, más preferiblemente sujetos humanos de 0 a 36 meses de edad, aún más preferiblemente bebés que están expuestos o se crían en un entorno obesogénico. En el experimento en animales empleado, después de la intervención nutricional en etapas tempranas de la vida, los animales fueron expuestos a una dieta de estilo occidental, que es indicativa de una exposición a un entorno obesogénico leve (tal como el estilo/los hábitos dietéticos actuales en la sociedad occidental moderna), y se descubrió que tal dieta afecta negativamente a la composición de ácidos grasos de las membranas del cerebro. Al usar una dieta de la presente invención en etapas tempranas de la vida, tal efecto adverso podría evitarse. El término entorno obesogénico se refiere a un entorno que promueve la ganancia de peso y a un entorno que no es propicio para la pérdida de peso en el hogar o el lugar de trabajo (Swinburn, et al., 1999, Pev Medicine 29:563-570). En otras palabras, el entorno obesogénico se refiere a un entorno que promueve, induce, ayuda o contribuye a la obesidad. Los factores que contribuyen son la urbanización, a menudo acompañada por una reducción en la actividad física, y el fácil acceso a la comida. Existen pruebas de que el entorno alimentario en el entorno obesogénico no solo lleva a una mayor incidencia de la obesidad, sino también al desarrollo del deterioro cognitivo y/o la demencia, en particular el deterioro cognitivo en las funciones de aprendizaje y memoria, más en particular las funciones de aprendizaje y memoria dependientes de la integridad del hipocampo. Por lo tanto, en una forma de realización según la presente invención, la prevención del deterioro cognitivo es deterioro cognitivo inducido por una dieta de estilo occidental que es alta en grasa y es alta en ácidos grasos saturados, donde la grasa proporciona más de un 35 % de las calorías totales de la dieta y donde los ácidos grasos saturados proporcionan más de un 10 % de las calorías totales de la dieta. Más en particular, la prevención del deterioro cognitivo es deterioro cognitivo inducido por una dieta de estilo occidental que se caracteriza por comprender grasa que proporciona entre un 35 y un 45 % de las calorías totales de la dieta y comprender ácidos grasos saturados que proporcionan entre un 10 y un 20 % de las calorías totales de la dieta.
[0064] Para una buena comprensión cabe señalar que los ácidos grasos saturados son parte de la grasa.
[0065] En este documento y en sus reivindicaciones, el verbo "comprender" y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitativo para significar que los artículos que siguen a la palabra están incluidos, pero los artículos no específicamente mencionados no están excluidos. Además, la referencia a un elemento por el artículo indefinido "una" o "un" no excluye la posibilidad de que haya presente más de una unidad del elemento, a menos que el contexto requiera claramente que haya uno y solo uno de los elementos. Por lo tanto, el artículo indefinido "una" o "un" significa normalmente "al menos uno/a".
EJEMPLOS
Ejemplo 1: efectos sinérgicos del ácido palmítico sn-2 y diseño de glóbulos lipídicos sobre la composición de ácidos grasos del cerebro en etapas posteriores de la vida
[0066] Se realizó un experimento donde los efectos de una fórmula de leche infantil (IMF) con lípido vegetal estándar se compararon con una IMF donde el componente lipídico comprendía triglicéridos con una cantidad mayor de ácido palmítico en la posición sn-2 y/o glóbulos lipídicos de tamaño aumentado y con una cantidad mayor de fosfolípidos.
[0067] La descendencia de madres C57/BL6 fue alimentada de leche materna solo hasta el día 16 después del nacimiento. Del día 16 en adelante, las madres y su descendencia fueron expuestas a las dietas experimentales. Entre el día 16 y el 21 después del nacimiento, la descendencia se alimentó principalmente de las dietas experimentales, pero se les permitió también beber leche materna. La descendencia fue alimentada completamente con las dietas experimentales del día 21 en adelante. Las dietas experimentales se proporcionaron en forma de masa y la exposición a las dietas continuó hasta el día 42. Del día 42 al día 98, todos los cachorros fueron alimentados con la misma dieta basada en la dieta AIN-93G con una fracción lipídica ajustada que contenía un 20 % en peso de lípido (17 % en peso de manteca de cerdo, 3 % en peso de aceite de soja, 0,1 % en peso de colesterol), representativa de una dieta de estilo occidental (WSD) leve que proporciona aproximadamente un 40 % de las calorías totales y que contenía aproximadamente un 14,5 % de ácidos grasos saturados, basado en calorías totales, por lo que tiene un nivel mayor de grasa basado en energía total y un porcentaje aumentado de ácidos grasos saturados en comparación con lo que se considera saludable.
[0068] Las dietas experimentales que se usaron en etapas tempranas de la vida comprendían 282 g de fórmula de leche infantil (IMF) experimental por kg. El resto de la dieta era proteína, carbohidratos y fibra AIN-93G. Todos los lípidos presentes en la dieta derivaban de la IMF. La cantidad total de lípido era un 7 % en peso basado en el peso en seco de la dieta animal final.
[0069] La IMF experimental usada para la dieta 3 y la 4 (NUT y NUT-AMF), que estaban presentes en las diferentes dietas, se prepararon de una manera similar a como se describe en el ejemplo 1B de la WO 2010/0027259. Los glóbulos lipídicos de estas dietas eran grandes. La dieta 1 y la 2 (CTR y AMF) se prepararon con homogeneización a alta presión, dando lugar a pequeños glóbulos lipídicos.
[0070] Las características detalladas del componente graso de las diferentes IMF experimentales usadas para las diferentes dietas para animales se muestran en la tabla 1. La cantidad de DHA era un 0,2 % en peso y la cantidad de ARA era un 0,36 % en peso basado en los ácidos grasos totales en las 4 dietas experimentales. La cantidad de ácido linoleico era aproximadamente un 14 % en peso, la cantidad de ALA era aproximadamente un 2,6 % en peso y la proporción lA/ALA era 5,4 en las 4 dietas. También el resto de la composición de ácidos grasos de las 4 dietas era muy similar. La proporción de PUFA n6/n3 era aproximadamente 5 en todas las dietas, y la proporción LC PUFA n6/n3 aproximadamente 1,5.
[0071] Para la dieta 1 (CTR) se usó una mezcla de aceite de palma, aceite de semilla de colza bajo en ácido erúcico, aceite de coco, aceite de girasol alto oleico, aceite de girasol, con una pequeña cantidad de lecitina de soja, y una premezcla de LC-PUFA. La cantidad de grasa vegetal en la IMF experimental final era de aproximadamente un 98 % en peso basado en grasa total, y la cantidad de grasa láctea aproximadamente un 1 % en peso.
Para la dieta 2 (AMF) se usó una mezcla de grasa láctea anhidra, aceite de coco, aceite de semilla de colza bajo en ácido erúcico, aceite de girasol, aceite de girasol de ácido alto oleico, con una pequeña cantidad de lecitina de soja y una premezcla de LC-PUFA. La cantidad de grasa vegetal era de aproximadamente un 53 % en peso basado en grasa total, y la cantidad de grasa láctea aproximadamente un 47 % en peso.
La dieta 3 (NUT) era similar a la dieta 1, pero comprendía adicionalmente mazada en polvo como una fuente de fosfolípidos derivados de la leche. La cantidad de grasa vegetal en la IMF experimental final era de aproximadamente un 94 % en peso basado en grasa total, y la cantidad de grasa láctea era de aproximadamente un 5 % en peso.
La dieta 4 de la invención (NUT-AMF) era similar a la dieta 2, pero comprendía adicionalmente mazada en polvo como una fuente de fosfolípidos derivados de la leche como en la dieta 3. Se añadió un poco menos de grasa láctea anhidra para compensar por la grasa láctea presente en la leche de mantequilla en polvo. La cantidad de grasa vegetal era de aproximadamente un 51 % en peso basado en grasa total. La cantidad de grasa láctea era de aproximadamente un 48 % en peso.
[0072] Los ratones fueron pesados dos veces a la semana. A la edad de 98 días, los ratones machos fueron sacrificados y se diseccionaron los órganos, incluidos los cerebros. De cada cerebro, se homogeneizó (Utra-Turrax T25 basic, IKA, VWR international) 1 hemisferio en 50 volúmenes de agua desionizada (MiliQ) helada. Posteriormente, se cuantificó el perfil de ácidos grasos (FA) del cerebro por medio de un análisis cromatográfico de gases. Se extrajo 1 ml de homogeneizado cerebral según el procedimiento de Bligh y Dyer (extracción con diclorometano/metanol). Los lípidos fueron convertidos en ésteres de metilo con ácido sulfúrico concentrado en metanol. Los ésteres de metilo de ácido graso (FAME) fueron extraídos de la solución de metanol con hexano y se analizaron en un cromatógrafo de gases (GC) equipado con un detector de ionización de llama (FID).
Tabla 1: Características del componente graso de las dietas experimentales
Figure imgf000013_0001
Resultados:
[0073] El día 98 se determinó el perfil de FA de los cerebros. La tabla 2 muestra el perfil de FA general de los cerebros (PUFA, LCPUFA, n3, n6, LC-PUFA n3, LC-PUFA n6) y el perfil de los LC-PUFA específicos más relevantes (DHA, ARA).
[0074] Como se puede deducir de la tabla 2, la composición de FA del cerebro de ratones que habían estado consumiendo la fórmula de control en etapas tempranas de la vida y posteriormente expuestos a una dieta WSD fue significativamente diferente de la del grupo de referencia de control (CTR ref), donde PUFA, LC-PUFA, PUFA n3, LC PUFA n3, DHA, PUFA n6, LC PUFA n6 y ARA eran inferiores en el grupo CTR WSD. Una dieta con glóbulos lipídicos grandes y fosfolípidos o con grasa láctea anhidra ambas mejoraron los efectos y aumentaron los PUFA, LC-PUFA, PUFA n3, LC PUFA n3, DHA, PUFA n6, LC PUFA n6 y ARA hacia los niveles observados en los ratones de control. Sin embargo, los efectos máximos fueron observados en las dietas experimentales tanto con grasa láctea anhidra y glóbulos lipídicos grandes con fosfolípidos. Estos efectos fueron estadísticamente más significativos.
Tabla 2: Efecto de la intervención nutricional en etapas tempranas de la vida sobre la composición de las membranas del cerebro en etapas posteriores de la vida tras la exposición a una dieta de estilo occidental (en % en peso basado en el lípido total)
Figure imgf000014_0001
* : p < 0.1 en comparación con CTR ref, * * p < 0.05 en comparación con CTR REF. # p < 0.05 en comparación con CTRL
WSD
[0075] En la tabla 3, se demuestra la sinergia de la grasa láctea anhidra (AMF), enriquecida con ácido palmítico en la posición sn-2, y los glóbulos lipídicos grandes con fosfolípidos. Aquí, la composición de FA del cerebro del grupo con la dieta 1 CTR WSD se estableció a cero y la diferencia de la composición de ácidos grasos se da para los diferentes grupos dietéticos. Se observa un aumento para la dieta 2 con AMF y la dieta 3 con glóbulos lipídicos grandes y fosfolípidos (NUT) para todos los FA mostrados. El efecto aditivo de estas dos dietas se calcula en la última columna (A teoría a MF+NUT). Sin embargo, sorprendentemente el efecto de la dieta que contenía tanto AMF como glóbulos lipídicos grandes (AMF NUT) muestra aumentos mucho mayores para todos los FA mostrados de lo que se puede esperar basándose en el efecto aditivo solo.
[0076] Estos datos son indicativos de un efecto mejorado de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares, en particular las membranas del cerebro. Estos resultados son indicativos de un rendimiento o desarrollo del cerebro funcional mejorado, en particular un rendimiento o desarrollo cognitivo. Estos efectos son indicativos en particular de un efecto en etapas posteriores de la vida, que se extiende más allá del periodo en el que se ha administrado la dieta en etapas tempranas de la vida.
Tabla 3: Diferencia entre la composición de ácidos grasos (en % en peso basado en los ácidos grasos totales) de las membranas del cerebro en etapas posteriores de la vida tras la exposición a una dieta de estilo occidental, en comparación con la dieta de control CTR WSD.
Figure imgf000015_0001
*: El valor de CTR WSD se estableció a 0
Ejemplo 2: efecto de una IMF con más ácido palmítico sn2, fosfolípidos y glóbulos lipídicos grandes en la composición de ácidos grasos de las membranas de los glóbulos rojos (RBC).
[0077] En un ensayo clínico aleatorizado, multinacional, doble ciego, prospectivo y controlado, se inscribieron bebés hasta los 35 días de edad y se asignaron para recibir una de dos fórmulas hasta las 17 semanas de edad: 1) control: una fórmula de leche infantil estándar con un componente lipídico como en la dieta 1 del ejemplo 1 o 2) experimental: una fórmula infantil con glóbulos lipídicos recubiertos de fosfolípidos más grandes y grasa láctea como en la dieta 4 del ejemplo 1. Aparte de su calidad lipídica, las composiciones de fórmula eran idénticas (66 kcal, 1,3 g de proteína, 7,3 g de carbohidratos y 3,4 g de grasa por 100 ml). Un grupo de bebés exclusivamente amamantados hasta al menos las 13 semanas de edad sirvió como referencia. Se tomó una muestra sanguínea en un subgrupo cuando los bebés tenían 3 meses de edad. En el subgrupo experimental se inscribieron 31 bebés, en el subgrupo de control, 25 bebés y en el subgrupo de referencia de amamantados, 25 bebés.
Resultados:
[0078] La concentración de PUFA en las membranas de los RBC fue máxima en el grupo experimental (experimental: media 31,79%, mediana 33,7 % basado en los ácidos grasos totales), en comparación con el grupo de control (media 31,57 % y mediana 32,5 % basado en los ácidos grasos totales), donde la diferencia entre los valores de las medianas tiene una p=0,05 determinada por la prueba de Mann-Whitney).
[0079] Había una tendencia a que los PUFA n3 y LC-PUFA n3 fueran mayores en el grupo experimental, y más próximos al grupo de amamantados, que el grupo de control. Había una tendencia a que la proporción de PUFA n6/n3 fuera inferior en el grupo experimental, y más próxima al grupo de amamantados. El efecto más fuerte se observó para la proporción de LC-PUFA n6/n3 con una media de 3,00 y una mediana de 2,9 en el grupo experimental, y una media de 3,36 y una mediana de 3,1 en el grupo de control, y una media de 2,74 y una mediana de 2,7 en el grupo de referencia de amamantados, por lo tanto, la proporción de LC-PUFA n6/n3 en el grupo experimental fue más próxima al grupo de amamantados. La diferencia en la mediana entre el grupo de control y el experimental tenía una p de 0,03 determinada por la prueba de Mann-Whitney.
[0080] Estos resultados son indicativos de una composición de ácidos grasos mejorada de las membranas celulares, en particular las membranas de los RBC, cuando se consume una dieta de la presente invención, en particular en bebés.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Composición nutricional que comprende lípido en forma de glóbulos lipídicos, donde
a. el lípido contiene al menos un 0,5 % en peso de ácido alfa-linolénico basado en los ácidos grasos totales y al menos un 5 % en peso de ácido linoleico basado en los ácidos grasos totales, y
b. el lípido contiene al menos un 10 % en peso de ácido palmítico basado en los ácidos grasos totales y al menos un 15 % en peso de ácido palmítico, basado en el ácido palmítico total, está localizado en la posición sn-2 de un triglicérido, y
c. los glóbulos lipídicos tienen una moda del diámetro basado en volumen de al menos 1 |_im y/o al menos un 45 % en volumen tienen un diámetro de 2-12 |_im, y
d. el lípido comprende al menos un 0,5 % en peso de fosfolípido basado en el lípido total, donde una parte del fosfolípido está en el recubrimiento del glóbulo lipídico y
donde la composición nutricional no es leche humana o donde la composición nutricional comprende lípido vegetal, para usar en la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares en un sujeto humano, donde las membranas celulares son membranas celulares del cerebro o membranas de los glóbulos rojos.
2. Composición nutricional para el uso según la reivindicación 1, donde la mejora de las membranas celulares se selecciona del grupo consistente en un aumento de la fluidez de membrana, un aumento de PUFA, un aumento de LC-PUFA, un aumento de PUFA n3, un aumento de LC-PUFA n3, un aumento de DHA, un aumento de ARA, una disminución de la proporción en peso de PUFA n6/n3, una disminución de la proporción en peso de LC PUFA n6/n3.
3. Composición nutricional para el uso según la reivindicación 1 o 2, donde al menos un 25 % en peso de ácido palmítico, basado en el ácido palmítico total, está localizado en la posición sn-2 de un triglicérido.
4. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, en la composición nutricional, los fosfolípidos comprenden al menos un 5 % en peso de esfingomielina basado en fosfolípidos totales.
5. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición nutricional comprende al menos un 0,1 % en peso de ácido docosahexaenoico basado en los ácidos grasos totales.
6. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición nutricional se administra a bebés o niños pequeños con una edad de 0 a 36 meses.
7. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares del cerebro o las membranas de los glóbulos rojos se consigue en etapas posteriores de la vida, preferiblemente al menos un año después de que se haya detenido la administración de la composición nutricional.
8. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la mejora de la composición de ácidos grasos de las membranas celulares del cerebro o las membranas de los glóbulos rojos se consigue cuando el sujeto humano tiene una edad superior a los 36 meses.
9. Composición nutricional para el uso según la reivindicación 7 u 8, donde el sujeto humano se expone o se cría en un entorno obesogénico y/o consume, después de la infancia, una dieta de estilo occidental que es alta en grasa y es alta en ácidos grasos saturados, donde la grasa proporciona más de un 35 % de las calorías totales de la dieta, y donde los ácidos grasos saturados proporcionan más de un 10 % de las calorías totales de la dieta.
10. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, en la composición nutricional, la cantidad de ácido palmítico es de un 15 a un 30 % en peso basado en los ácidos grasos totales y de un 25 a un 40 % en peso del ácido palmítico, basado en el ácido palmítico total, está en la posición sn-2 en un triglicérido.
11. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición nutricional comprende además lípido en una cantidad de un 10 a un 50 % en peso basado en el peso en seco, proteína en una cantidad de un 9,6 a un 12 % en peso basado en el peso en seco y carbohidrato digerible en una cantidad de un 20 a un 80 % en peso basado en el peso en seco y, opcionalmente, de un 0,25 a un 20 % en peso de oligosacáridos no digeribles basado en el peso en seco de la composición nutricional.
12. Composición nutricional para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición nutricional es una fórmula infantil o una fórmula de continuación o una fórmula para niños pequeños.
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