BR112019011809A2 - composição nutricional, método para aprimorar a composição de ácidos graxos das membranas celulares, método para prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida, e uso de lipídeo - Google Patents

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Abstract

descobriu-se que uma intervenção nutricional no início da vida com um componente lipídico tendo grandes glóbulos lipídicos com fosfolipídeos e uma quantidade aumentada de ácido palmítico na posição sn-2 em triglicerídeos aprimorou a composição de ácidos graxos de membranas celulares, em particular de membranas do cérebro.

Description

COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL MÉTODO PARA APRIMORAR A COMPOSIÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DAS MEMBRANAS CELULARES, MÉTODO PARA PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE UMA DISFUNÇÃO ASSOCIADA COM A COMPOSIÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DE MEMBRANA DO CÉREBRO COMPROMETIDA, E USO DE LIPÍDEO
Campo da Invenção [001] A presente invenção é no campo de nutrição para lactentes e os efeitos sobre o desenvolvimento do cérebro.
Antecedentes da Invenção [002] O aleitamento materno é o método preferencial para alimentar lactentes. No entanto, existem circunstâncias que tornam impossível o aleitamento ou menos desejável. Nesses casos, fórmulas infantis são uma boa alternativa. A composição de fórmulas infantis modernas é adaptada de modo que satisfaça muitas das necessidades nutricionais especiais do rápido crescimento e desenvolvimento do lactente.
[003] Ainda parece que podem ser feitos aprimoramentos para a constituição de fórmulas para lactentes. A nutrição precoce administrada durante o período da Infância, quando ocorre o rápido crescimento e desenvolvimento do cérebro, tem um efeito na programação e, portanto, tem consequências em longo prazo sobre a função cerebral. Lactentes amamentados pontuam melhor nos testes visuais e de desenvolvimento do que os lactentes alimentados com fórmula e têm um neurodesenvolvimento aprimorado em comparação aos lactentes alimentados com fórmula. Em particular, ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (LC-PUFA) do leite humano, como ácido docosahexaenoico (DHA) contribuem fortemente para o desenvolvimento do cérebro e das funções cognitivas e visuais. Lactentes amamentados têm maiores concentrações de DHA em seu cérebro, em comparação aos lactentes alimentados com fórmula. Isto contribui para o desenvolvimento cognitivo melhorado, o que parece persistir até a idade adulta. Alguns estudos clínicos recentes em lactentes mostraram que a suplementação com DHA pode aprimorar a função cognitiva de lactentes
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2/51 alimentados com fórmula. A diferença no neurodesenvolvimento entre os lactentes amamentados e alimentados com mamadeira, tem sido assim principalmente atribuída à presença de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (LC-PUFA), como ácido docosahexaenoico (DHA) e ácido araquidônico (ARA) no leite materno. A maioria das fórmulas de leite para lactentes atuais, portanto, agora também compreendem esses LC-PUFA. Descobriu-se também que esses LC-PUFA são melhores incorporados nas membranas quando eles estão presentes na dieta, sob a forma de fosfolipídeos ao invés de triglicerídeos.
[004] O documento WO 2009/057121 divulga um método para aprimorar, promover ou manter o desenvolvimento do cérebro e retina em um lactente, que compreende administrar uma composição que compreende pelo menos um triglicerídeo, pelo menos um fosfolipídeo e pelo menos um ácido graxo poliinsaturado de cadeia longa (LC-PUFA); em que pelo menos cerca de 1% dos LC-PUFA na composição é conjugado com o dito pelo menos um fosfolipídeo.
[005] O papel da gordura láctea e de lipídeos polares do leite sobre os efeitos no cérebro tem ganhado atenção. O documento WO 2009/051502 divulga o uso de um ou mais lipídeos complexos do leite, incluindo gangliosídeos, para manter ou aumentar o desenvolvimento cognitivo em um sujeito fetal, lactente ou criança.
[006] O documento WO 2009/138680 divulga que a presença de pelo menos 30% de gordura láctea em conjunto com um óleo vegetal na nutrição para lactentes pode ser usada, entre outros, para aumentar o acúmulo de DHA endógeno nas membranas do cérebro, e melhorar o desenvolvimento cerebral e a função cognitiva. O documento WO 2008/005033 divulga fórmulas infantis com gangliosídeos, fosfolipídeos, ácido siálico, ácido docosahexaenoico e ácido araquidônico, para acelerar o desenvolvimento do cérebro, migração neural e desenvolvimento cognitivo em lactentes. Em todos os casos, um efeito direto da dieta foi divulgado, e nenhum efeito em longo prazo. O documento WO 2013/153071 divulga que uma fórmula infantil é testada, compreendendo ácido siálico, colesterol, esfingomielina, e um teor calórico inferior e teor de proteínas uOCS - 43541 42v2
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3/51 inferior, em comparação à fórmula de controle. Uma função cognitiva aprimorada foi observada em lactentes com 12 meses de idade, tendo consumido a fórmula experimental.
[007] Os documentos WO 2011/115476 e WO 2011/115491 divulgam nutrição para lactentes com glóbulos lipídicos revestidos com fosfolipídeos para uso no aprimoramento da composição de ácidos graxos da membrana e no aprimoramento do desempenho cognitivo ou comportamental. O documento WO 2016/024864 divulga nutrição para lactentes com glóbulos lipídicos revestidos com fosfolipídeos para aprimorar o comportamento.
[008] O documento WO 2005/051091 divulga uma preparação lipídica para ser incluída nas fórmulas infantis como um ingrediente benéfico per se e para aprimorar o desenvolvimento cognitivo e da visão, em particular, que é organizado em uma microestrutura globular que ocorre naturalmente no leite humano.
Descrição Resumida da Invenção [009] Com o uso de um modelo animal, os inventores descobriram uma composição de ácidos graxos aprimorada de forma sinérgica das membranas do cérebro em camundongos que consumiram no início da vida uma composição que compreende tanto glóbulos lipídicos grandes revestidos com fosfolipídeos como um nível aumentado de ácido palmítico na posição sn-2 de triglicerídeos. Em comparação ao controle, a quantidade de PUFA, LC-PUFA e principais componentes de ácido graxo individual das membranas do cérebro, ácido docosahexaenoico (DHA) e ácido araquidônico (ARA), foi aumentada significativamente de modo estatístico. O aumento também foi maior do que pode ser esperado com base na intervenção com uma composição que compreende grandes glóbulos lipídicos revestidos com fosfolipídeos isoladamente ou com uma composição que compreende ácido palmítico enriquecido na posição sn-2 de triglicerídeos isoladamente. Isto é, dessa forma, representativo para um aprimoramento sinérgico da composição da membrana celular, em particular, da composição de membrana do cérebro, e uma fluidez
DOCS -435414^2
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4/51 aumentada da membrana celular. Esses efeitos estruturais da membrana do cérebro estão correlacionados e, assim, indicativos de um efeito aprimorado na função cerebral, em particular, um aprimoramento da função cognitiva. Em particular, é uma indicação de que esses efeitos persistam mais tarde na vida. Em um ensaio clínico, onde crianças consumiram fórmula infantil tanto com glóbulos lipídicos grandes revestidos com fosfolipídeos como um nível aumentado de ácido palmítico na posição sn-2 de triglicerídeos, foi observado um aprimoramento da composição de ácidos graxos das membranas dos glóbulos vermelhos, em comparação à composição de ácidos graxos das membranas dos glóbulos vermelhos de lactentes que consumiram uma fórmula infantil padrão.
Descrição Detalhada da Invenção [010] A presente invenção refere-se, dessa forma, a um método para aprimoramento da composição de ácidos graxos das membranas celulares em um sujeito humano, administrando uma composição nutricional que compreende llpídeo sob a forma de glóbulos lipídicos para o sujeito humano, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [011] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
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5/51 [012] O presente método também pode ser citado como um método não médicos para aprimorar a composição de ácidos graxos de membranas celulares em um sujeito humano.
[013] Em algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como o uso de lipídeo na fabricação de uma composição nutricional para uso no aprimoramento da composição de ácidos graxos de membranas celulares em um sujeito humano, em que o lipídeo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [014] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[015] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de uOCS - 43541 42v2
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6/51 ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [016] em que a composição nutricional não é leite humano ou em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal, para uso no aprimoramento da composição de ácidos graxos de membranas celulares em um sujeito humano.
[017] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para i) aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o comprometimento cognitivo, ii) aprimorar o desempenho comportamental e/ou aprimorar o desenvolvimento comportamental, iii) aprimorar a acuidade visual e/ou iv) aprimorar as capacidades motoras finas em um sujeito humano, administrando uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos ao sujeito humano, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e
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7/51 [018] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[019] O presente método também pode ser citado como um método não médicos para i) aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o comprometimento cognitivo, ii) aprimorar o desempenho comportamental e/ou aprimorar o desenvolvimento comportamental, iii) aprimorar a acuidade visual e/ou iv) aprimorar as capacidades motoras finas em um sujeito humano, preferencialmente como um método não médico para aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o comprometimento cognitivo em um sujeito humano.
[020] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como o uso de lipídeo na fabricação de uma composição nutricional para uso no i) aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo, ii) aprimoramento do desempenho comportamental e/ou aprimoramento do desenvolvimento comportamental, iii) aprimoramento da acuidade visual e/ou iv) aprimoramento das capacidades motoras finas em um sujeito humano, em que o lipídeo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e uOCS -4354142^2
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8/51 (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [021 ] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[022] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [023] em que a composição nutricional não é leite humano ou em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal para uso no i) aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo, ii) aprimoramento do desempenho comportamental e/ou aprimoramento do desenvolvimento comportamental, iii) aprimoramento da acuidade visual e/ou iv) aprimoramento das capacidades motoras finas, em um sujeito humano.
[024] Em uma realização preferencial, o método, uso ou a composição nutricional para uso é para aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo.
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9/51 [025] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson em um sujeito humano, administrando uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos para o sujeito humano, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [026] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[027] Para algumas jurisdições, a presente Invenção também pode ser redigida como o uso de lipídeo na fabricação de uma composição nutricional para prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo
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10/51 compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson em um sujeito humano, em que o lipídeo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linolelco, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosíolipídeo com base nos lipídeos totais, e [028] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[029] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e
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11/51 (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 μηι, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos llpídeos totais, e [030] em que a composição nutricional não é leite humano ou em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson em um sujeito humano.
[031] Em uma realização preferencial, a disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida é prevenção de comprometimento cognitivo.
Lipídeo [032] A composição nutricional que deve ser administrada de acordo com o presente método ou uso compreende llpídeos. Preferencialmente lipídios na presente invenção compreendem um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em triglicerídeos, llpídeos polares (como fosfolipídeos, colesterol, gllcolipídeos, esfingomielina), ácidos graxos livres, monoglicerídeos e diglicerídeos.
[033] Os llpídeos preferencialmente fornecem 30 a 60% das calorias totais da composição. Mais preferencialmente, a presente composição compreende llpídeos que fornecem 35 a 55% das calorias totais, até mais preferencialmente a presente composição compreende llpídeos que fornecem 40 a 50% das calorias totais. Quando na forma líquida, por exemplo, como um líquido pronto para alimentação, a composição preferencialmente compreende uOCS - 435414Sw2
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2,1 a 6,5 g de lipídeos por 100 mL, mais preferencialmente 3,0 a 4,0 g por 100 mL. Com base no peso seco, a presente composição preferencialmente compreende 10 a 50%, em peso, mais preferencialmente 12,5 a 40%, em peso, de lipídeos, até mais preferencialmente 19 a 30%, em peso, de lipídeos.
[034] O lipídeo da presente invenção preferencialmente compreende lipídeos vegetais. A presença de lipídeos vegetais permite vantajosamente um ótimo perfil de ácido graxo, alto em ácidos graxos poli-insaturados e/ou mais reminiscente à gordura do leite humano. Lipídeos de leite de vaca isoladamente, ou outros mamíferos domésticos, não fornecem um ótimo perfil de ácido graxo. A quantidade de ácidos graxos essenciais é muito baixa. Este perfil de ácido graxo menos ideal, como uma grande quantidade de ácidos graxos saturados, é conhecido por resultar em obesidade aumentada. Preferencialmente, a presente composição compreende pelo menos uma, preferencialmente pelo menos duas fontes de lipídeos selecionadas a partir do grupo que consiste em óleo de semente de linho (óleo de linhaça), óleo de semente de colza (como óleo de colza, óleo de semente de colza com baixo teor de ácido erúcico e óleo de canola), óleo de girassol, óleo de girassol com alto teor olelco, óleo de cártamo, óleo de cártamo com alto teor oleico, azeite de oliva, óleo de coco, óleo de palma e óleo de palmiste. Quando sob a forma líquida, por exemplo, como um líquido pronto para alimentação, a composição preferencialmente compreende 1,0 a 6,5 g de lipídeo vegetal por 100 mL, mais preferencialmente 1,5 a 4,0 g por 100 mL Com base no peso seco, a presente composição preferencialmente compreende 5 a 50%, em peso, mais preferencialmente 6 a 40%, em peso, de lipídeo vegetal, até mais preferencialmente 10 a 30%, em peso. Preferencialmente, a composição compreende 5 a 100%, em peso, de lipídeos vegetais com base nos lipídeos totais, mais preferencialmente 5 a 95%, em peso, mais preferencialmente, 20 a 80%, em peso, até mais preferencialmente, 25 a 75%, em peso, com a máxima preferência 40 a 60%, em peso. Nota-se, portanto, que a presente composição também pode compreender lipídeos não vegetais. Lipídeos não vegetais podem incluem gordura do leite, derivados de lipídeos uOCS - 43541 4Sw2
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13/51 como uma fonte preferencial de fosfolipídeos, peixe, óleos marinhos e/ou microbianos como fonte de LC-PUFA.
Ácido Palmítico (PA) na Posição sn-2 de Triglicerídeos [035] Os triglicerídeos são a principal fração dos lipídeos na composição nutricional. Os triglicerídeos compreendem um componente glicerol ao qual, através de ligações éster, três resíduos de ácido graxo são fixados, o qual podem ser o mesmo ou diferentes, e que são geralmente escolhidos a partir de ácidos graxos saturados e insaturados contendo 4 a 26 átomos de carbono. Esses triglicerídeos podem se diferir nos resíduos de ácido graxo estão presentes e/ou podem se diferir na(s) respectiva(s) posição(ões) dos resíduos de ácido graxo para o equeleto de glicerol (por exemplo, na posição sn-1, -2 e/ou -3). Preferencialmente, a composição compreende pelo menos 70%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 80%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 85%, em peso, de triglicerídeos, até mais preferencialmente pelo menos 90%, em peso, de triglicerídeos com base nos lipídeos totais, até mais preferenciaimente pelo menos 95%, em peso, de triglicerídeos com base nos lipídeos totais.
[036] Foi observada uma composição melhorada de ácido graxo da membrana celular quando o componente lipídico tinha uma quantidade aumentada de ácido palmítico (PA), ácido localizado na posição sn-2 em um triglicerídeo, com base no PA total. Os lipídios que podem ser usados para melhorar a quantidade de PA localizado na posição sn-2 em triglicerídeos com base no PA total são comercialmente disponíveis - por exemplo, junto a Loders Croklaan sob o nome Betapol™ e/ou podem ser preparados de uma maneira conhecida perse, por exemplo, conforme descrito nas patentes EP 0698078 e/ou EP 0758846. Outra fonte adequada é InFat™ de Enzymotec. No caso desses lipídeos serem obtidos por trans- ou interesterificação de triglicerídeos vegetais, estas fontes estão no contexto da presente invenção consideradas como lipídeos vegetais.
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14/51 [037] Uma fonte preferencial para trigiicerídeos para melhorar o PA na posição sn-2 ou beta em um triglicerídeo é gordura animal não humana, mais preferencialmente gordura do leite de mamífero não humano, até mais preferencialmente gordura do leite de vaca. Preferencialmente, a gordura do leite de mamífero não humano, em particular, a gordura do leite de vaca, é usada sob a forma de gordura anidra de leite ou óleo de manteiga (butter o/7). Preferencialmente, a fonte da gordura do leite está em uma fase de gordura homogênea, como óleo de manteiga ou gordura anidra de leite, e não sob a forma de emulsão óleo em água, como nata, visto que os glóbulos lipídicos da presente invenção podem ser mais facilmente preparados durante a fabricação da composição nutricional da presente invenção quando o lipídeo é adicionado à fase aquosa como fase de gordura homogênea, na qual a mistura é homogeneizada para uma emulsão.
[038] Preferencialmente, a quantidade da fonte de lipídeo que compreende triglicerídeo que têm uma quantidade aumentada de resíduos de ácido palmítico na posição sn-2 de um triglicerídeo que está compreendido no lipídeo da composição nutricional que deve ser administrada de acordo com o presente método ou uso, está entre 10 e 99,5%, em peso, mais preferencialmente entre 10 e 80%, em peso, com base nos lipídeos totais, mais preferencialmente entre 20 e 80%, em peso, mais preferencialmente entre 20 e 50%, em peso, até mais preferencialmente entre 25 e 50%, em peso, com base nos lipídeos totais. Essa fonte de lipídeo é preferencialmente a gordura do leite, mais preferencialmente óleo de manteiga ou gordura do leite anidro. Preferencialmente, a composição nutricional compreende gordura do leite entre 5 e 95%, em peso, mais preferenclalmente entre 20 e 80%, em peso, com base nos lipídeos totais, mais preferenclalmente entre 25 e 75%, em peso, até mais preferenclalmente entre 40 e 60%, em peso, com base nos lipídeos totais.
[039] Os lipídeos usados de acordo com a presente invenção são escolhidos de modo que a quantidade de ácido palmítico (PA) que está presente no lipídeo total da composição nutricional seja pelo menos 10%, em peso, com uOCS - 43541 4Sw2
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15/51 base nos ácidos graxos totais no lipídeo total, preferencialmente pelo menos 15%, em peso. Preferencialmente, a quantidade de PA que está presente nos lipídios é abaixo de 30%, em peso, mais preferencialmente entre 16 e 24%, em peso, com base nos ácidos graxos totais no lipídeo total.
[040] Os lipídeos usados de acordo com a presente invenção são escolhidos de modo que, baseado no PA total presente no lipídeo, pelo menos 15%, em peso, preferencialmente pelo menos 20%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 25%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 30%, em peso, de PA estão na posição sn-2 ou beta em um triglicerídeo. Preferencialmente, a quantidade de PA na posição sn-2 em um triglicerídeo é não mais que 45%, em peso, preferencialmente não mais que 40%, em peso, com base no PA total.
Composição de Ácidos Graxos [041] No presente pedido, LA refere-se a ácido linoieico e/ou cadeia de acila (18:2 n6); ALA refere-se a ácido alfa-linolênico e/ou cadeia de acila (18:3 n3); SFA refere-se ácidos graxos saturados e/ou cadeias de acila, MUFA referese a ácidos graxos monoinsaturados e/ou cadeias de acila, PUFA refere-se a ácidos graxos poli-insaturados e/ou cadeias de acila com 2 ou mais ligações insaturadas; LC-PUFA refere-se a ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa e/ou cadeias de acila que compreendem pelo menos 20 átomos de carbono na cadeia de acila graxa e com 2 ou mais ligações insaturadas; DHA refere-se a ácido docosahexaenoico e/ou cadeia de acila (22:6, n3); EPA referese a ácido eicosapentaenoico e/ou cadeia de acila (20:5 n3); ARA refere-se a ácido araquidônico e/ou cadeia de acila (20:4 n6); DPA refere-se a ácido docosapentaenoico e/ou cadeia de acila (22:5 n3). PA refere-se a ácido paimítico e/ou cadeias de acila (C16:0). Ácidos graxos de cadeia média (MOFA) referemse a ácidos graxos e/ou cadeias de acila com um comprimento de cadeia de 6, 8 ou 10 átomos de carbono. PUFA n3 ou ômega 3 refere-se a ácidos graxos poliinsaturados e/ou cadeias de acila com 2 ou mais ligações insaturadas e com uma ligação insaturada no terceiro átomo de carbono a partir da extremidade uOCS -4354142^2
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16/51 metila da cadeia de acila graxa, PUFA n6 ou ômega 6 refere-se a ácidos graxos poli-insaturados e/ou cadeias de acila com 2 ou mais ligações insaturadas e com uma ligação insafurada no sexto átomo de carbono a partir da extremidade metila da cadeia de acila graxa.
[042] A presente composição nutricional preferencialmente compreende LA. LA é um PUFA n6 e o precursor de LC-PUFA n6 é um ácido graxo essencial, ]á que ele não pode ser sintetizado pelo corpo humano. LA está preferencialmente presente em uma quantidade suficiente a fim de promover um crescimento e desenvolvimento saudáveis, mas em uma quantidade tão baixa quanto possível para prevenir efeitos competitivos, negativos na formação de PUFA n3 e em uma razão n6/n3 tão alta. A composição nutricional, portanto, preferencialmente compreende menos de 25%, em peso, mais preferencialmente menos de 20%, em peso, mais preferencialmente menos de 15%, em peso, de LA com base nos ácidos graxos totais. A composição nutricional compreende pelo menos 5%, em peso, de LA com base nos ácidos graxos, preferencialmente pelo menos 7,5%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 10%, em peso, com base nos ácidos graxos totais.
[043] A presente composição nutricional preferencialmente compreende ALA. ALA é um PUFA n3 e o precursor de LC-PUFA n3 é um ácido graxo essencial, já que ele não pode ser sintetizado pelo corpo humano. Preferencialmente, ALA está presente em uma quantidade suficiente para promover um crescimento e desenvolvimento saudáveis do lactente. A presente composição nutricional, portanto, compreende pelo menos 0,5%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 1,0%, em peso, mais preferencialmente a composição nutricional compreende pelo menos 1,5%, em peso, até mais preferencialmente pelo menos 2,0%, em peso, de ALA com base nos ácidos graxos totais. Preferencialmente, a composição nutricional compreende menos de 10%, em peso, de ALA, mais preferencialmente menos de 5,0%, em peso, com base nos ácidos graxos totais. A razão, em peso, de LA/ALA deve ser bem equilibrada a fim de assegurar uma ótima razão de PUFA n6/n3, LC PUFA n6/n3 uOCS - 43541 4Sw2
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17/51 e DHA/ARA nas membranas celulares. Portanto, a presente composição nutricional compreende uma razão, em peso, de LA/ALA de 3 para 20, mais preferencialmente de 5 a 15, mais preferencialmente de 5 para 12, mais preferencialmente de 5 para 10. Preferencialmente, a razão, em peso, de PUFA n6/PUFA n3 é de 3 para 20, mais preferencialmente de 3 para 15, mais preferencialmente de 5 para 12, mais preferencialmente de 5 para 10.
[044] Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende LC-PUFA n3, como EPA, DPA e/ou DHA, mais preferencialmente DMA. DHA é um componente importante de membranas do cérebro e é necessário para o ótimo funcionamento dos tecidos neurológicos. Como a conversão de ALA para DHA pode ser menos eficiente em lactentes, preferivelmente tanto ALA como DHA estão presentes na composição nutricional. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende pelo menos 0,05%, em peso, preferencialmente pelo menos 0,1%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 0,2%, em peso, de DHA com base nos ácidos graxos totais. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende não mais de 2,0, preferencialmente não mais de 1,0%, em peso, de DHA com base nos ácidos graxos totais.
[045] Visto que ARA é importante em lactentes para membranas funcionais ótimas, especialmente membranas de tecidos neurológicos, a presente composição nutricional preferencialmente compreende ARA. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende pelo menos 0,05%, em peso, preferencialmente pelo menos 0 ,1%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 0,2%, em peso, de ARA com base nos ácidos graxos totais. Como o grupo de ácidos graxos n6, especialmente ácido araquidônico (ARA) age contra o grupo de ácidos graxos n3, especialmente DHA, a presente composição nutricional compreende relativamente baixas quantidades de ARA. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende não mais de 2,0, preferencialmente não mais de 1,0%, em peso, de ARA com base nos ácidos graxos totais. Preferencialmente, a razão, em peso,
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18/51 entre DHA e ARA está entre 1/4 a 4/1, mais preferencialmente entre 1/2 a 2/1, mais preferencialmente entre 0,67 e 1,5.
[046] Uma composição de ácidos graxos ideal da composição nutricional ajudará em uma composição de ácidos graxos ideal das membranas celulares, mais sinergicamente auxiliada pela presença de uma quantidade aumentada de ácido palmítico sn-2 e fosfolipídeos, e o lipídeo estando presente em glóbulos lipídicos grandes.
Tamanho do Glóbulo Lipídico [047] Acordo com a presente invenção, o lipídeo está presente na composição nutricional sob a forma de glóbulos de lipídicos. Quando sob a forma líquida, estes glóbulos lipídicos são emulsificados na fase aquosa. De maneira alternativa os glóbulos lipídicos estão presentes em um pó e o pó é adequado para a reconstituição com água ou outra fase aquosa de grau alimentício. Os glóbulos lipídicos compreendem um núcleo e uma superfície.
[048] Fórmulas infantis padrão ou leites de crescimento têm glóbulos lipídicos com diâmetro modal abaixo de 0,5 pm. Descobriu-se que a presença de glóbulos lipídicos grandes têm um efeito aprimorado sobre a composição de ácidos graxos de membranas celulares.
[049] A porcentagem de glóbulos lipídicos é baseada no volume de lipídeo total. O diâmetro modal refere-se ao diâmetro que está mais presente com base no volume de lipídeos totais, ou o valor de pico em uma representação gráfica, que tem ο X como o diâmetro e o Y como volume (%).
[050] O volume do glóbulo lipídico e sua distribuição de tamanho pode ser adequadamente determinado com o uso de um analisador de tamanho de partícula como um Mastersizer (Malvern Instruments, Malvern, Reino Unido), por exemplo, pelo método descrito em Michalski et ai, 2001, La/í 81: 787-796.
[051] O núcleo compreende preferencialmente pelo menos 90%, em peso, de triglicerídeos e mais preferencialmente consiste essencialmente em triglicerídeos.
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19/51 [052] Os glóbulos lipídicos na composição nutricional de acordo com a presente invenção, têm um diâmetro modal ponderado por volume acima de 1,0 pm, preferencialmente acima de 3,0 pm, mais preferencialmente 4,0 pm ou acima, preferencialmente entre 1,0 e 10 pm, mais preferencialmente entre 2,0 e 8,0 pm, até mais preferencialmente entre 3,0 e 7,0 pm, com a máxima preferência entre 4,0 pm e 6,0 pm. De maneira alternativa, ou preferencialmente, além disso, a distribuição de tamanho é de tal forma que pelo menos 45%, em volume, preferencíalmente pelo menos 55%, em volume, até mais preferencialmente pelo menos 65%, em volume, até mais preferencialmente pelo menos 75%, em volume, dos glóbulos lipídicos têm um diâmetro entre 2 e 12 pm. Mais preferencialmente pelo menos 45%, em volume, preferencialmente pelo menos 55%, em volume, até mais preferencialmente pelo menos 65%, em volume, até mais preferencialmente pelo menos 75%, em volume, dos glóbulos lipídicos têm um diâmetro entre 2 e 10 pm. Até mais preferencialmente pelo menos 45%, em volume, preferencialmente pelo menos 55%, em volume, ainda mais preferencialmente pelo menos 65%, em volume, até mais preferencialmente pelo menos 75%, em volume, dos glóbulos lipídicos têm um diâmetro entre 4 e 10 pm. Preferencialmente menos de 5%, em volume, dos glóbulos lipídicos têm um diâmetro acima de 12 pm.
Fosfolipídeos [053] De acordo com a presente invenção, a composição nutricional compreende lipídeos polares, em particular fosfolipídeos. Lipídeos polares são antipáticos de natureza e incluem glicerofosfolipídeos, esfingomielina, glicoesfingolipídeos e/ou colesterol. Mais em particular, a presente composição nutricional compreende fosfolipídeos, que são definidos como a soma dos glicerofosfolipídeos e esfingomielina. Os fosfolipídeos estão preferencialmente presentes em um revestimento na superfície de glóbulos lipídicos. Por “revestimento” entende-se que os glóbulos lipídicos da camada de superfície externa compreendem fosfolipídeos, enquanto que estes fosfolipídeos estão virtualmente ausentes no núcleo do glóbulo lipídico. Descobriu-se que a
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20/51 presença de fosfolipídeos na dieta administrada no início da vida melhora vantajosamente a composição de ácidos graxos de membranas celulares. Preferencialmente, uma parte do fosfolipídeo está no revestimento, preferencialmente mais de 50%, em peso, mais preferencialmente, maior de 70%, em peso, até mais preferencialmente mais de 85%, em peso. Uma maneira adequada para determinar se os fosfolipídeos estão localizados na superfície de glóbulos lipídicos é a microscopia de varredura a laser confocal ou microscopia eletrônica de transmissão, consulte, por exemplo, Gallier et a/, 2015, Colloids Surf B Biointerfaces 136:329-339.
[054] A presente composição nutricional preferencialmente compreende glicerofosfollpídeos. Exemplos de glicerofosfolipídeos são fosfatidilcolina (PC), fosfatidilserina (PS), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilinositol (PI) e fosfatidillglicerol (PG). Preferencialmente, a presente composição nutricional contém PC, PS, PI e/ou PE, mais preferencialmente pelo menos PC. A presente composição nutricional preferencialmente compreende esfingomielina. Esfingomielinas têm uma molécula de fosforilcolina ou fosforiletanolamina esterificada ao grupo 1 -hidróxi de uma ceramida. Elas são classificadas como fosfolipídeos, bem como esfingolipídeos, mas não são classificados como um glicerofosfolipídeo, nem como um glicoesfingolipídeo. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende 0,05 a 10%, em peso, de esfingomielina com base nos lipídeos totais, mais preferencialmente 0,1 a 5%, em peso, até mais preferencialmente 0,2 a 2%, em peso. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende pelo menos 5%, em peso, mais preferencialmente 5 a 40%, em peso, de esfingomielina com base nos fosfolipídeos totais, mais preferencialmente 10 a 35%, em peso, até mais preferencialmente 15 a 35%, em peso.
[055] A presente composição nutricional preferencialmente compreende adicionalmente glicoesfingolipídeos. O termo glicoesfingolípideos, como na presente invenção, refere-se particularmente a gllcolipídeos com um amino álcool esfingosina. O esqueleto de esfingosina é o O-ligado a um grupo de uOCS - 43541 42v2
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21/51 cabeça carregado como esqueleto de etanoiamina, serina ou colina. O esqueleto também é amida ligada a um grupo acila graxo. Glicoesfingolipídeos são ceramidas com um ou mais resíduos de açúcar unidos em uma ligação betaglicosídlca na posição 1 -hidroxila, e incluem gangliosídeos. Preferencialmente, a presente composição contém gangliosídeos, mais preferencialmente pelo menos um gangliosídeo selecionado a partir do grupo que consiste em GM3 e GD3.
[056] Preferencialmente os fosfolipídeos são derivados a partir de lipídeos do leite, mais preferencialmente formam membrana de glóbulo de gordura do leite (MFGM). Preferencialmente os fosfolipídeos são derivados a partir de lipídeos do leite de vaca, mais preferencialmente formam MFGM de vaca. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende fosfolipídeos e glicoesfingolipídeos e em uma realização preferencial, a razão, em peso, de fosfolipídeos:glícoesfingolipídeos é de 2:1 a 10:1, mais preferencialmente 2:1 a 5:1.
[057] Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende 0,5 a 20%, em peso, de fosfolipídeos com base no lipídeo total, mais preferencialmente 0,5 a 10%, em peso, mais preferencialmente 0,75 a 8%, em peso, até mais preferencialmente 1,0 a 8%, em peso, até mais preferencialmente 1,5 a 5%, em peso, de fosfolipídeos com base no lipídeo total. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende 0,1 a 10%, em peso, de glicoesfingolipídeos com base nos lipídeos totais, mais preferencialmente 0,5 a 5%, em peso, até mais preferencialmente 2 a 4%, em peso.
[058] A presente composição nutricional preferencialmente compreende colesterol. A presente composição nutricional preferencialmente compreende pelo menos 0,005%, em peso, de colesterol com base nos lipídeos totais, mais preferencialmente pelo menos 0,02%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 0,05%, em peso, até mais preferencialmente pelo menos 0,1%, em peso. Preferencialmente, a quantidade de colesterol não pode exceder 10%, em peso,
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22/51 com base nos Iipídeos totais, mais preferencialmente não excede 5%, em peso, até mais preferencialmente não excede 1%, em peso, de lipídeo total.
[059] Fontes preferenciais para fornecer os fosfolipídeos, glicoesfingolipídeos e/ou colesterol do ovo são lipídios de ovos, gordura do leite, gordura do leitelho (buttermilk) e gordura de soro de manteiga (como gordura de soro beta). Uma fonte preferencial para fosfolipídeos, particularmente PC, é a lecitina de soja e/ou iecitina de girassol. A presente composição nutricional preferencialmente compreende fosfolipídeos derivados de leite de mamífero. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende fosfolipídeos e glicoesfingolipídeos derivados a partir do leite. Preferencialmente, o colesterol também é obtido a partir do leite. Fosfolipídeos derivados a partir de leite incluem fosfolipídeos que são isolados a partir de lipídeo de leite, lipídeo de creme de leite, lipídeo de soro de creme de leite, lipídeo de soro de manteiga (lipídeo de soro beta), lipídeo de soro do leite, lipídeo de queijo e/ou lipídeo de leitelho. O lipídeo de leitelho é tipicamente obtido durante a fabricação de leitelho. O lipídeo de soro de manteiga ou lipídeo de soro beta é tipicamente obtido durante a fabricação da gordura anidra de leite a partir de manteiga. Preferencialmente, os fosfolipídeos, glicoesfingolipídeos e/ou colesterol são obtidos a partir de creme de leite. A composição nutricional preferencialmente compreende fosfolipídeos, glicoesfingolipídeos e/ou colesterol a partir de leite de vacas, éguas, ovelhas, cabras, búfalas, cavalos e camelos. É da máxima preferência usar um extrato de lipídeo isolado a partir de leite de vaca. O uso de fosfolipídeos a partir de gordura do leite compreende vantajosamente o uso de membranas de glóbulo de gordura do leite, que são mais reminiscentes à situação no leite humano. O uso concomitante de Iipídeos polares, em particular, fosfolipídeos, derivados do leite de animais domésticos e triglicerídeos derivados de Iipídeos vegetais permite, portanto, a fabricação de glóbulos lipídicos revestidos com um revestimento mais similar ao leite humano, enquanto que, ao mesmo tempo, fornecendo um ótimo perfil de ácido graxo. Fontes adequadas comercialmente disponíveis para uOCS - 43541
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23/51 lipídeos polares são o pó BAEF, SM2, SM3 e SM4 da Corman, Salibra da Glanbia e LacProdan MFGM-10 ou PL20 da Arla.
[060] Métodos para obter glóbulos lipídicos com um tamanho aumentado e/ou revestimento com fosfolipídeos são divulgados, por exemplo, nos documentos WO 2010/0027258 e WO 2010/0027259.
[061] Lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos grandes e uma quantidade melhorada de fosfolipídeos aprimora a composição de ácidos graxos de membranas e aprimora o desempenho cognitivo. Juntamente com uma composição de ácidos graxos ideal da dieta e a presença de uma quantidade melhorada de ácido palmítico sn-2, foi observado um efeito sinérgico adicional na composição da membrana.
Composição Nutricional Carboídratos Digeríveis [062] A composição nutricional preferencialmente compreende carboidrato digerível. O carboidrato digerível preferencialmente fornece 30 a 80% das calorias totais da composição. Preferencialmente, o carboidrato digerível fornece 40 a 60% das calorias totais. Quando na forma líquida, por exemplo, como um líquido pronto para alimentação, a composição preferencialmente compreende 3,0 a 30 g de carboidrato digerível por 100 ml_, mais preferencialmente 6,0 a 20 g, até mais preferencialmente 7,0 a 10,0 g por 100 mL. Com base no peso seco, a presente composição preferencialmente compreende 20 a 80%, em peso, mais preferencialmente 40 a 65%, em peso, de carboídratos digeríveis.
[063] Fontes de carboidrato digerível preferenciais são lactose, glicose, sacarose, frutose, galactose, maltose, amido e maltodextrina. A lactose é o principal carboidrato digerível presente no leite humano. A lactose vantajosamente tem um índice glicêmico baixo. A presente composição nutricional preferencialmente compreende lactose. A presente composição nutricional preferencialmente compreende carboidrato digerível, em que pelo menos 35%, em peso, mais preferencialmente, pelo menos 50%, em peso, mais
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24/51 preferencialmente, pelo menos 75%, em peso, até mais preferencialmente pelo menos 90%, em peso, com a máxima preferência pelo menos 95%, em peso, do carboidrato digerível é lactose. Com base no peso seco, a presente composição preferencialmente compreende pelo menos 25%, em peso, de lactose, preferencialmente pelo menos 40%, em peso.
Carboidratos Não Digeríveis [064] Em uma realização a presente composição nutricional preferencialmente compreende oligossacarídeos não digeríveis. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende oligossacarídeos não digeríveis com um grau de polimerização (DP) entre 2 e 250, mais preferencialmente 3 e 60. Os oligossacarídeos não digeríveis aprimoram a microbiota intestinal e isto através da barreira cérebro-intestinal afeta vantajosamente o cérebro.
[065] Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende fruto-oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos e/ou oligossacarídeos de ácido galacturônico, mais preferencialmente galacto-oligossacarídeos, com a máxima preferência transgalacto-oligossacarídeos. Em uma realização preferencial, a composição compreende uma mistura de transgalacto-oligossacarídeos e frutooligossacarídeos. Oligossacarídeos não digeríveis adequados são, por exemplo, Vivinal® GOS (FrieslandCampina DOMO), Raftilin® HP ou Raftilose® (Orafti).
[066] Preferencialmente, a composição nutricional compreende 80 mg a 2 g de oligossacarídeos não digeríveis por 100 mL, mais preferencialmente 150 mg a 1,50 g, ainda mais preferencialmente 300 mg a 1 g por 100 mL. Com base no peso seco, a composição nutricional preferencialmente compreende 0,25%, em peso, a 20%, em peso, mais preferencialmente 0,5, em peso, a 10%, em peso, ainda mais preferencialmente 1,5%, em peso, a 7,5%, em peso. Uma quantidade mais baixa de oligossacarídeos não digeríveis será menos efetiva no aprimoramento da microbiota, enquanto que uma quantidade muito alta resultará em efeitos colaterais de inchaço e desconforto abdominal.
Proteína
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25/51 [067] A presente composição nutricional preferencialmente compreende proteínas. A proteína preferencialmente fornece 5 a 15% das calorias totais. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende proteína que fornece 6 a 12% das calorias totais. Mais preferencialmente, a proteína está presente na composição nutricional abaixo de 2,25 gramas por 100 kcal, mais preferencialmente a composição nutricional compreende entre 1,8 e 2,1 g de proteína por 100 kcal, até mais preferencialmente entre 1,85 e 2,0 g de proteína por 100 kcal. Uma baixa concentração de proteína é vantajosamente mais próxima ao leite humano, já que o leite humano compreende uma quantidade mais baixa de proteína com base nas calorias totais do que o leite de vaca. A concentração de proteína em uma composição nutricional é determinada pela soma de proteínas, peptídeos e aminoácidos livres. Com base no peso seco, a composição nutricional preferencialmente compreende menos de 12%, em peso, de proteína, mais preferencialmente entre 9,6 a 12%, em peso, até mais preferencialmente entre 10 e 11%, em peso. Com base em um produto líquido pronto para beber, a composição nutricional preferencialmente compreende menos de 1,5 g de proteína por 100 mL, mais preferencialmente entre 1,2 a 1,5 g, até mais preferencialmente entre 1,25 e 1,35 g.
[068] A fonte da proteína deve ser selecionada de tal forma que os requisitos mínimos para o conteúdo de aminoácidos essenciais sejam satisfeitos e o crescimento satisfatório seja assegurado. Então, fontes de proteína com base nas proteínas do leite de vaca, como soro de leite, caseína e misturas das mesmas e proteínas com base na soja, batata ou ervilha são preferenciais. No caso de serem usadas proteínas de soro do leite, a fonte de proteína é preferencialmente baseada no soro do leite ácido ou soro do leite doce, isolado de proteína de soro do leite ou misturas dos mesmos. Preferencialmente, a composição nutricional compreende pelo menos 3%, em peso, de caseína com base no peso seco. Preferencialmente a caseína está intacta e/ou não hidrolisada. Para a presente invenção proteína inclui peptídeos e aminoácidos livres.
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Outros [069] A presente composição nutricional é particularmente preferencialmente adequada para fornecer os requisitos nutricionais diários para um humano com uma idade abaixo de 36 meses, particularmente um lactente com a idade abaixo de 24 meses, até mais preferencialmente um lactente com a idade abaixo de 18 meses, com a máxima preferência abaixo de 12 meses de idade. Portanto, a composição nutricional é para alimentação ou é usada para alimentação de um sujeito humano. A presente composição nutricional compreende preferencialmente lipídeo, proteína e carboidrato digerível em que o lipídeo preferencialmente fornece 30 a 60% das calorias totais, a proteína preferencialmente fornece 5 a 15%, em peso, das calorias totais e o carboidrato digerível fornece preferencialmente 30 a 80% das calorias totais. Preferencialmente, a presente composição nutricional compreende lipídeo que fornece 35 a 55% das calorias totais, proteína que fornece 6 a 12% das calorias totais e carboidrato digerível que fornece 40 a 60% das calorias totais. Em uma realização, a proteína fornece 5 a 9% das calorias totais.
[070] Preferencialmente, a composição nutricional compreende lipídeo que fornece 10% a 50%, em peso, com base no peso seco, proteína que fornece 9,6% a 12%, em peso, com base no peso seco, e carboidrato digerível que fornece 20% e 80%, em peso, com base no peso seco, e opcional de 0,25% a 20%, em peso, de oligossacarídeos não digeríveis com base no peso seco da composição nutricional.
[071] A presente composição é preferencialmente leite não humano. A presente composição nutricional não é leite de vaca (cru) ou outro leite de mamífero (cru). A presente composição nutricional preferencialmente compreende lipídeos vegetais. A composição da invenção compreende preferencialmente outros ingredientes, como vitaminas, minerais, elementos traço e outros micronutrientes de acordo com as diretivas internacionais para fórmulas infantis.
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27/51 [072] Em uma realização, a composição nutricional de acordo com a invenção ou a composição nutricional para uso de acordo com a invenção é uma fórmula infantil, fórmula de seguimento ou leite de crescimento.
[073] A fim de satisfazer os requisitos calóricos do lactente, a nutrição composição nutricional preferencialmente compreende 50 a 200 kcal/100 mL de líquido, mais preferencialmente 60 a 90 kcal/100 mL de líquido, até mais preferencialmente 60 a 75 kcal/100 mL de líquido. Esta densidade calórica assegura uma ótima razão entre a água e o consumo de calorias. A osmolaridade da presente composição nutricional está preferencialmente entre 150 e 420 mOsmol/L, mais preferencialmente 260 a 320 mOsmol/L. A osmolaridade baixa visa reduzir o estresse gastrointestinal. O estresse pode ter efeitos desvantajosos no desenvolvimento cognitivo.
[074] Preferencialmente, a composição nutricional está sob a forma líquida, com uma viscosidade abaixo de 35 mPa.s, mais preferencialmente abaixo de 6 mPa.s conforme medido em um viscosímetro Brookfield a 20°C a uma taxa de cisalhamento de 100 a 300 s1. Em uma realização, a presente composição presente é um pó. De maneira adequada, a composição está sob a forma de pó, que pode ser reconstituída com água ou outro líquido aquoso de grau alimentício, para formar um líquido pronto para beber, ou em uma forma concentrada líquida, que deve ser diluída com água para um líquido pronto para beber. Descobriu-se que os glóbulos lipídicos mantiveram seu tamanho e revestimento quando reconstituídos.
Aplicação [075] A presente composição nutricional é para administração a um sujeito humano e é preferencialmente administrada por via oral a um sujeito humano.
[076] Os inventores surpreendentemente descobriram que quando os camundongos foram alimentados no início da vida com uma composição alimentícia que compreende tanto glóbulos lipídicos grandes com fosfolipídeos como com ácido palmítico sendo enriquecido na posição sn-2 dos triglicerídeos,
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28/51 um efeito sinérgico na composição de membrana do cérebro mais tarde na vida foi observado em comparação a camundongos que durante a infância (infancy e childhood) foram alimentados com uma composição alimentícia que tem uma composição de ácido graxos similar, mas sem glóbulos lipídicos grandes com fosfolipídeos e/ou sem ácido palmítico sendo enriquecido na posição sn-2 da molécula de triglicerídeo. Um efeito sinérgico, isto é, um efeito superior ao efeito do que pode ser esperado com base nos fatores individualmente, foi observado quando comparado ao ácido palmítico sn-2 ou glóbulos lipídicos grandes com fosfolipídeos isoladamente. Em camundongos de controle, que foram alimentados com uma fórmula infantil padrão no início da vida e que subsequentemente foram expostos a uma dieta de estilo ocidental, a composição de ácidos graxos das membranas do cérebro foi significativamente diferente e comprometida em comparação aos camundongos de controle com ração de roedores não expostos a uma dieta de estilo ocidental. Este efeito pode ser parcialmente evitado com uma dieta com lipídeo enriquecida em ácido palmítico sn-2 isoladamente ou com grandes glóbulos lipídicos com fosfolipídeos isoladamente, mas o melhor efeito e mais significativo foi observado com a combinação.
[077] Os efeitos observados foram, em particular, na concentração aumentada na membrana de um ou mais dentre PUFA, PUFA n3 e n6, LC-PUFA, LC-PUFA n3 e n6, DHA e ARA.
[078] Em um ensaio clínico em que a composição nutricional da presente invenção foi administrada a lactentes até 17 semanas de idade, a composição da membrana dos glóbulos vermelhos (RBC) foi analisada e descobriu-se ser mais similar à da membrana de RBC de lactentes amamentados, em comparação aos RBC de lactentes que consumiram uma fórmula padrão. Em uma realização de acordo com a presente invenção, as membranas celulares são membranas de glóbulo vermelho. Em particular, a quantidade de PUFA aumentou e a razão de PUFA n6/n3 diminuiu. Em uma realização de acordo com a presente invenção, o aprimoramento da composição de ácidos graxos das uOCS - 43541 42v2
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29/51 membranas de glóbulos vermelhos é um ou mais selecionados a partir de PUFA aumentado e razão, em peso, diminuída, de LC-PUFA n6/n3. Em uma realização de acordo com a presente invenção, o aprimoramento das membranas celulares é selecionado a partir do grupo que consiste em aumentar a fluidez da membrana, aumentar PUFA, aumentar LC-PUFA, aumentar PUFA n3, aumentar LC-PUFA n3, aumentar DHA, aumentar ARA, diminuir a razão, em peso, de PUFA n6/n3, diminuir a razão, em peso, de LC PUFA n6/n3. Preferencialmente, o aprimoramento de membranas celulares é selecionado a partir do grupo que consiste em aumentar a fluidez da membrana, aumentar PUFA, aumentar LCPUFA, aumentar PUFA n3, aumentar LC-PUFA n3, aumentar DHA e aumentar ARA. Em uma realização de acordo com a presente invenção, o aprimoramento das membranas celulares é nas membranas celulares do cérebro e em uma realização o aprimoramento nas membranas celulares do cérebro é selecionado a partir do grupo que consiste em aumentar a fluidez da membrana, aumentar LC-PUFA, aumentar LC-PUFA n3 e aumentar DHA, mais preferencialmente selecionado a partir de aumentar LC-PUFA e aumentar DHA. Em uma realização de acordo com a presente invenção, o aprimoramento das membranas celulares é nas membranas dos glóbulos vermelhos e em uma realização o aprimoramento nas membranas dos glóbulos vermelhos é selecionado a partir do grupo que consiste em aumentar a fluidez da membrana, aumentar LC-PUFA, aumentar LC-PUFA n3, aumentar DHA, diminuir a razão, em peso, de PUFA n6/n3 e diminuir a razão, em peso, de LC PUFA n6/n3, mais preferencialmente selecionado a partir de aumentar LC-PUFA, aumentar DHA, diminuir a razão, em peso, de PUFA n6/n3 e diminuir a razão, em peso, de LC PUFA n6/n3.
[079] O crescimento e desenvolvimento do cérebro, estruturalmente, bem como funcionalmente, é mais alto durante a metade do período pré-natal e os três primeiros anos de vida, e contínuo até a idade adulta jovem.
[080] Durante o desenvolvimento inicial, o crescimento e o desenvolvimento funcional do cérebro são altamente sensíveis a sugestões ambientais incluindo fornecimento de nutrientes adequados. O peso seco do uOCS -4354142^2
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30/51 cérebro é composto de cerca de 60% de gordura, e as gorduras de nossa dieta afetam diretamente a estrutura e a composição das membranas celulares do cérebro. A comunicação entre os neurônios através de sinais elétricos, bem como a constante reestruturação das conexões entre os neurônios toma o cérebro o órgão do corpo mais exigente de energia, então seus requisitos estruturais são diferentes do resto do corpo. O componente mais importante na comunicação neuronal, a sinapse, consiste em fosfolipídeos que são muito ricos em DMA. DHA serve como bloco de construção para a membrana celular, formação de sinapses e produção de neurotransmissores (sinais para comunicação). A quantidade total de DHA no cérebro aumenta dramaticamente durante os primeiros meses de vida, não só devido ao crescimento no tamanho do órgão como no número de células, mas também devido a uma incorporação aumentada de DHA nas membranas celulares. O ritmo no qual DHA é incorporado no cérebro continua a ser muito significativo até pelo menos 2 anos de idade. Por causa dos benefícios para o desenvolvimento da criança, é vantajoso estabelecer o efeito vantajoso da incorporação de (LC-)PUFA n3 e n6, em particular DHA, nas membranas celulares no início da vida. Portanto, a presente composição nutricional é preferencialmente administrada ao sujeito humano durante os primeiros 3 anos de vida. Em uma realização de acordo com a presente invenção, a composição nutricional é administrada, é para alimentação ou é usada para alimentar um sujeito humano com uma idade entre 0 e 36 meses. A presente composição é administrada vantajosamente para um humano de 0 a 24 meses, mais preferencialmente para um humano de 0 a 18 meses, ainda mais preferencialmente para um humano de 0 a 12 meses, com a máxima preferência para um humano de 0 a 6 meses.
Efeitos Funcionais no Cérebro [081] A composição nutricional da presente invenção fornece, de modo similar ao leite humano, blocos de construção do cérebro importantes como DHA, fosfolipídeos, que foram associados ao desenvolvimento do cérebro no início da vida. Estes blocos de construção são agora parte de uma estrutura de uOCS - 4354142\f2
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31/51 glóbulo Iipídico mais próxima ao leite humano, e sem se ater à teoria, um suporte de um transporte mais eficiente e incorporação nas membranas celulares em comparação a uma fórmula infantil normal. Em uma realização de acordo com a presente invenção, as membranas celulares são membranas celulares do cérebro.
[082] Uma ligação direta entre a composição de ácidos graxos das membranas do cérebro e os efeitos funcionais no cérebro mais tarde na vida foi demonstrado no documento WO 2011 /115476 e WO 2011/115491. Uma razão baixa de PUFA n6/n3 tem efeitos benéficos na função cerebral. Em McCann et at, 2005, Am J Clin Nutr, 82: 281-295 estudos clínicos e em animais sobre o efeito da composição de membrana do cérebro sobre os efeitos funcionais no cérebro são revisados e conclui-se que mudanças nas concentrações de DHA são positivamente associadas com alterações no desempenho cognitivo ou comportamental. Da mesma forma, uma composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida, como a quantidade mais baixa de (LC)PUFA, razão mais alta de (LC-)PUFA n6/n3 e/ou a quantidade mais baixa de (LC-)PUFA n3, em particular, DHA, está associada a dlsfunções do cérebro como déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexla, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson.
[083] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para i) aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o comprometimento cognitivo, ii) aprimorar o desempenho comportamental e/ou aprimorar o desenvolvimento comportamental, iil) aprimorar a acuidade visual e/ou iv) aprimorar as capacidades motoras finas aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, preferenclalmente para aprimorar o desempenho cognitivo, aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o uOCS - 43541 42v2
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32/51 comprometimento cognitivo aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, administrando uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos ao sujeito humano, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoielco, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [084] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[085] O presente método também pode ser citado como um método não médicos para i) aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o comprometimento cognitivo, ii) aprimorar o desempenho comportamental e/ou aprimorar o desenvolvimento comportamental, iii) aprimorar a acuidade visual e/ou iv) aprimorar as capacidades motoras finas aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, preferencialmente como um método não médico para aprimorar o desempenho cognitivo, aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o comprometimento cognitivo aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano.
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33/51 [086] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como o uso de lipídeo na fabricação de uma composição nutricional para uso no i) aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo, ii) aprimoramento do desempenho comportamental e/ou aprimoramento do desenvolvimento comportamental, iii) aprimoramento da acuidade visual e/ou iv) aprimoramento das capacidades motoras finas aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, preferencialmente para uso no aprimoramento do desempenho cognitivo, aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, sendo que o lipídeo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linolelco, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [087] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[088] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que
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34/51 (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [089] em que a composição nutricional é leite não humano ou em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal para uso no i) aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo, ii) aprimoramento do desempenho comportamental e/ou aprimoramento do desenvolvimento comportamental, ill) aprimoramento da acuidade visual e/ou iv) aprimoramento das capacidades motoras finas aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, preferencialmente para uso no desempenho cognitivo, aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano.
[090] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline,
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35/51 disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, administrando uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos para o sujeito humano, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [091] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[092] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como o uso de lipídeo na fabricação de uma composição nutricional para prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, em que o lipídeo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que
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36/51 (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [093] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[094] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm, e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e
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37/51 [095] em que a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano.
[096] O desempenho cognitivo ou o desenvolvimento cognitivo na presente invenção refere-se preferencialmente a qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em desempenho ou desenvolvimento de memória (como memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória episódica), capacidade de aprendizagem, estado de alerta, atenção, desenvolvimento da linguagem, flexibilidade cognitiva, controle inibitório, função executiva e capacidade de concentração, mais preferencialmente desempenho de memória, atenção, desenvolvimento da linguagem e função executiva. Portanto, em uma realização de acordo com a presente invenção, o aprimoramento do desempenho cognitivo ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo é selecionado a partir do grupo que consiste no aprimoramento do desempenho da memória ou desenvolvimento da memória, capacidade de aprendizagem, estado de alerta, atenção, desenvolvimento da linguagem, flexibilidade cognitiva, controle inibitório, função executiva e capacidade de concentração. Em uma realização de acordo com a invenção, a prevenção do comprometimento cognitivo é selecionada a partir do grupo que consiste no comprometimento do desempenho da memória ou desenvolvimento da memória, capacidade de aprendizagem, estado de alerta, atenção, desenvolvimento da linguagem, flexibilidade cognitiva, controle inibitório, função executiva e capacidade de concentração.
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38/51 [097] Uma maneira adequada para avaliar os efeitos cognitivos aprimorados em criança de primeira infância é o NIH Toolbox Early Childhood Cognition Battery (NIH, 2012 Mungas, et al. 2013 Monogr Soc Res Child Dev 78:103-118). Esta batería, recomendada para idades de 3 a 6 anos consiste em quatro tarefas: medições de Dimension Change Card Sort (DCCS), Flanker, Picture Sequence Memory and Picture Vocabulary, que avalia a atenção, memória, linguagem e função executiva. DCCS é uma medida de flexibilidade cognitiva. A tarefa Flanker mede tanto a atenção de um participante como o controle inibitório. O Picture Sequence Memory Testé uma medida desenvolvida para a avaliação da memória episódica.
[098] Também em crianças mais novas e lactentes, o desenvolvimento pode ser avaliado, por exemplo, pela Bayley Scales of Infant and Toddler Development (Bayley-Ill). Esta inclui a Escala Cognitiva, a Escala de Linguagem e a Escala Motora. Existem duas outras Escalas Bayley-ll adicionais que são dependentes do relatório parental, incluindo a Escala Sócioemocional e a Escala de Comportamento Adaptativo. A escala Bayley-lll Cognitiva e de Linguagem são bons preditores de teste de desempenho mental pré-escolar.
[099] O desempenho comportamental inclui o comportamento social, comportamento de ansiedade e inclui o interesse social e o reconhecimento social. Preferencialmente, o desempenho comportamental é o desempenho social e/ou o comportamento de ansiedade, mais preferencialmente o desempenho social, até mais preferencialmente o interesse social e/ou o reconhecimento social.
IVIais Tarde na Vida [100] Com o modelo animal utilizado descobriu-se que efeitos benéficos da dieta no início da vida teve efeitos duradouros, estendendo-se até mais tarde na vida, após o consumo da dieta ter sido interrompido. A presente invenção é preferencialmente considerada como sendo benéfica na idade acima de 36 meses. Em uma realização, a presente invenção é para obter aprimoramento da composição de ácidos graxos das membranas celulares, preferencialmente das uOCS - 4354142v2
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39/51 membranas celulares do cérebro e/ou obter aprimoramento do desempenho cognitivo, aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo, aprimoramento do desenvolvimento comportamental, aprimoramento do desempenho comportamental, aprimoramento da acuidade visual, aprimoramento das capacidades motoras finas, prevenção de uma dlsfunção associada com composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida, quando o dito sujeito humano tem uma idade acima de 36 meses, preferencialmente quando o dito sujeito humano tem uma idade acima de 5 anos, particularmente acima de 11 anos, mais particularmente acima de 18 anos. Em uma realização, o presente método ou a presente composição nutricional é para alimentar um sujeito humano com uma idade entre 0 e 36 meses e para obter os aprimoramentos acima e/ou prevenção quando o dito sujeito humano tem uma idade acima de 36 meses, preferencialmente quando o dito sujeito humano tem uma idade acima de 5 anos, particularmente acima de 11 anos, mais particularmente acima de 18 anos.
[101] Preferencialmente, o aprimoramento da composição de ácidos graxos de membranas celulares, preferencialmente de membranas celulares do cérebro e/ou o aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou o aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo é estendido para além do tempo que a composição nutricional da presente invenção é administrada. Em uma realização, a presente invenção é para obter aprimoramento da composição de ácidos graxos de membranas celulares, preferencialmente de membranas celulares do cérebro e/ou obter aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo e/ou aprimoramento do desenvolvimento comportamental e/ou aprimoramento do desempenho comportamental e/ou aprimoramento da acuidade visual e/ou aprimoramento das capacidades motora finas e/ou prevenção de uma disfunção associada com composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida, mais tarde na vida, preferencialmente pelo menos 1 ano após a uOCS - 4354142v2
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40/51 administração da composição nutricional ter sido interrompida, preferencialmente pelo menos 2 anos, mais preferencialmente pelo menos 3 anos, após a administração da composição nutricional ter sido interrompida.
[102] Em uma realização, os aprimoramentos acima e/ou prevenção mais tarde na vida são obtidos quando o sujeito humano é exposto ou criado em ambiente obesogênico e/ou consumir, após a infância, uma dieta de estilo ocidental que é rica em gordura e rica em ácidos graxos saturados, com a gordura fornecendo mais que 35% do total de calorias da dieta, e com os ácidos graxos saturados fornecendo mais que 10% do total de calorias da dieta. Em uma realização preferencial, a dieta de estilo ocidental compreende gordura que fornece entre 35 e 45% das calorias totais da dieta e compreende ácidos graxos saturados que fornecem entre 10 e 20% das calorias totais da dieta.
[103] Embora a composição nutricional seja particularmente adequada para lactentes, devido aos efeitos de longo prazo e à plasticidade aumentada do cérebro durante a infância, a composição nutricional também é adequada para outros sujeitos humanos.
Ambiente Obesogênico [104] Preferencialmente, a composição nutricional de acordo com a presente invenção é administrada a sujeitos humanos, mais preferencialmente sujeitos humanos de 0 a 36 meses de idade, ainda mais preferencialmente lactentes que são expostos ou criados em um ambiente obesogênico. No experimento animal utilizado, após a intervenção nutricional no início da vida, os animais foram expostos a uma dieta de estilo ocidental, que é indicativo para uma exposição suave ao ambiente obesogênico (como hábitos/estilo de dieta atual na sociedade ocidental moderna), e descobriu-se que essa dieta afeta negativamente a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro. Com o uso de uma dieta no início da vida da presente invenção esse efeito adverso podería ser evitado. O termo ambiente obesogênico refere-se a um ambiente que promove o ganho de peso e a um ambiente que não é propício à perda de peso dentro de casa ou no local de trabalho (Swinburn, etal., 1999, PevMedicine uOCS -4354142^2
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29:563-570). Em outras palavras, o ambiente obesogênico refere-se a um ambiente que promove, induz, ajuda ou contribui para a obesidade. Fatores que contribuem são urbanização, frequentemente acompanhada por uma redução na atividade física e fácil acesso aos alimentos. Há evidências de que o ambiente alimentar no ambiente obesogênico não só conduz a uma maior incidência de obesidade, mas também ao desenvolvimento do comprometimento cognitivo e/ou demência, em particular ao comprometimento cognitivo no aprendizado e funções de memória, mais particularmente, aprendizado e funções de memória dependente da integridade do hipocampo. Portanto, em uma realização de acordo com a presente invenção, a prevenção do comprometimento cognitivo é comprometimento cognitivo induzido por uma dieta de estilo ocidental que é rica em gordura e rica em ácidos graxos saturados, com a gordura fornecendo mais que 35% do total de calorias da dieta, e com os ácidos graxos saturados fornecendo mais que 10% do total de calorias da dieta. Mais em particular, a prevenção do comprometimento cognitivo é comprometimento cognitivo induzido por uma dieta de estilo ocidental que é caracterizada como compreendendo gordura que fornece entre 35 e 45% das calorias totais da dieta e compreendendo ácidos graxos saturados que fornecem entre 10 e 20% das calorias totais da dieta.
[105] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um método para prevenir o comprometimento cognitivo induzido por uma dieta de estilo ocidental que é alta em gordura e alta em ácidos graxos saturados, com a gordura fornecendo mais que 35% do total de calorias da dieta, e com os ácidos graxos saturados fornecendo mais que 10% do total de da dieta, em um sujeito humano, administrando uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos para o sujeito humano, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfaiinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linolelco, com base nos ácidos graxos totais, e uOCS - 43541 42v2
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42/51 (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e [106] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[107] O presente método também pode ser citado como um método não médico para prevenir o comprometimento cognitivo induzido por uma dieta de estilo ocidental.
[108] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como o uso de lipídeo na fabricação de uma composição nutricional para uso na prevenção de comprometimento cognitivo induzido por uma dieta de estilo ocidental que é rica em gordura e rica em ácidos graxos saturados, com a gordura fornecendo mais que 35% do total de calorias da dieta, e com os ácidos graxos saturados fornecendo mais que 10% do total de calorias da dieta em um sujeito humano, em que o lipídeo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e
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43/51 (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 μηι, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos llpídeos totais, e [109] em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
[110] Para algumas jurisdições, a presente invenção também pode ser redigida como uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que (a) o lipídeo contém pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfallnolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contém pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, está localizado na posição sn2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos têm um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 μηι ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos llpídeos totais, e [111] em que a composição nutricional não é leite humano ou em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal, para uso na prevenção do comprometimento cognitivo induzido por uma dieta de estilo ocidental que é rica em gordura e rica em ácidos graxos saturados, com a gordura fornecendo mais que 35% do total de calorias da dieta, e com os ácidos graxos saturados fornecendo mais que 10% do total de calorias da dieta em um sujeito humano.
[112] Em uma realização preferencial, a dieta de estilo ocidental compreende gordura que fornece entre 35 e 45% das calorias totais da dieta e uOCS - 4354142v2
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44/51 compreende ácidos graxos saturados que fornecem entre 10 e 20% das calorias totais da dieta.
[113] Para uma boa compreensão nota-se que os ácidos graxos saturados são parte da gordura.
[114] Neste documento e nas suas reivindicações, o verbo “compreender” e suas conjugações é usado em seu sentido não limitante para significar que itens após a palavra estão incluídos, mas itens não especificamente mencionados não estão excluídos. Além disso, referência a um elemento pelo artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui a possibilidade de que mais do que um elemento esteja presente, a menos que o contexto claramente exija que haja um e somente um dos elementos. O artigo indefinido “um” ou “uma”, dessa forma, geralmente significa “pelo menos um”.
Exemplos Exemplo 1
Efeitos Sinérgicos do Ácido Palmítico sn-2 e Projeto do Glóbulo Lipídico na Composição de Ácido Graxo do Cérebro Mais Tarde na Vida [115] Foi realizado um experimento em que os efeitos de uma fórmula de leite infantil (IMF) com lipídeo vegetal padrão foram comparados com a IMF em que o componente lipídeo compreendeu thglicerídeos com uma quantidade aumentada de ácido palmítico na posição sn-2 e/ou glóbulos lipídicos ampliados em tamanho e com uma quantidade aumentada de fosfolipídeos.
[116] A prole de fêmeas de quadrúpedes C57/BL6 foi alimentada com leite da mãe até o dia 16 após o nascimento. A partir do dia 16 em diante, as fêmeas de quadrúpedes e a sua prole foram expostas às dietas experimentais. Entre os dias 16 e 21 após o nascimento a prole alimentou-se principalmente com as dietas experimentais, mas também puderam beber leite da mãe. A prole foi completamente alimentada com as dietas experimentais a partir do dia 21 em diante. As dietas experimentais foram fornecidas em forma de massa e a exposição às dietas continuou até o dia 42. A partir do dia 42 até o dia 98 todos os filhotes foram alimentados com a mesma dieta baseada na dieta AIN-93G
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45/51 com uma fração de lipídeo ajustada contendo 20%, em peso, de lipídeo (17%, em peso, de banha, 3%, em peso, de óleo de soja, 0,1 %, em peso, de colesterol), o que representa uma Dieta de Estilo Ocidental (WSD) que fornece cerca de 40% das calorias totais e que continha cerca de 14,5% de ácidos graxos saturados com base nas calorias totais de modo que tem um nível aumentado de gordura baseado na energia total e uma porcentagem aumentada de ácidos graxos saturados em comparação ao que é considerado saudável.
[117] As dietas experimentais que foram usadas no início da vida compreendiam 282 g de fórmula de leite infantil experimental (FMI) por kg. O restante da dieta foi de proteína AIN-93G, carboldratos e fibras. Todos os lipídeos presentes na dieta foram derivados a partir da IMF. A quantidade total de lipídeos foi de 7%, em peso, com base no peso seco da dieta animal final.
[118] A IMF experimental usada para a dieta 3 e 4 (NUT e NUT-AMF), que estava presente nas diferentes dietas, foi preparada de uma maneira similar conforme descrito no exemplo 1B do documento WO 2010/0027259. Os glóbulos lipídicos destas dietas eram grandes. As Dietas 1 e 2 (CTR e AMF) foram preparadas com homogeneização em alta pressão, resultando em glóbulos lipídicos pequenos.
[119] As características detalhadas do componente de gordura das diferentes IMFs experimentais usadas para as diferentes dietas animais são mostradas na Tabela 1. A quantidade de DHA foi de 0,2%, em peso, e a quantidade de ARA foi de 0,36%, em peso, com base nos ácidos graxos totais em todas as 4 dietas experimentais. A quantidade de ácido linoleico foi de cerca de 14%, em peso, a quantidade de ALA foi de cerca de 2,6%, em peso, e a razão LA/ALA foi de 5,4 em todas as 4 dietas. Além disso, o restante da composição de ácidos graxos das 4 dietas foi muito similar. A razão de PUFA n6/n3 foi de cerca de 5 em todas as dietas, e a razão LC PUFA n6/n3 de cerca de 1,5.
[120] Para a dieta 1 (CTR) foi usada uma mistura de óleo de palma, óleo de semente de colza com baixo teor de ácido erúcico, óleo de coco, óleo de girassol com alto teor oleico, óleo de girassol, com uma quantidade pequena de uOCS - 43541 42v2
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46/51 lecitina de soja e LC-PUFA pré-misturado. A quantidade de gordura vegetal na IMF experimental final foi de cerca de 98%, em peso, com base na gordura total e a quantidade de gordura do leite de cerca de 1 %, em peso.
[121] Para a dieta 2 (AMF) foi usada uma mistura de gordura anidra de leite, leite de coco, óleo de semente de colza com baixo teor de ácido erúclco, óleo de girassol, óleo de girassol com alto teor de ácido oleico, com uma quantidade pequena de lecitina de soja e LC-PUFA pré misturado. A quantidade de gordura vegetal foi de cerca de 53%, em peso, com base na gordura total e a quantidade de gordura do leite de cerca de 47%, em peso.
[122] A dieta 3 (NUT) foi similar à dieta 1, mas compreendeu adicionalmente pó de leitelho como uma fonte de fosfolipídeos derivados do leite. A quantidade de gordura vegetal na IMF experimental final foi de cerca de 94%, em peso, com base na gordura total e a quantidade de gordura do leite foi de cerca de 5%, em peso.
[123] A dieta 4 da invenção (NUT-AMF) foi similar à dieta 2, mas compreendeu adicionalmente pó de leitelho como uma fonte de leite derivada de fosfolipídeos como na dieta 3. Um pouco menos de gordura anidra de leite foi adicionada a fim de compensar a gordura do leite presente no pó de leitelho. A quantidade de gordura vegetal foi de cerca de 51%, em peso, com base na gordura total. A quantidade de gordura do leite foi de cerca de 48%, em peso.
[124] Os camundongos foram pesados duas vezes por semana. Na idade de 98 dias, os camundongos machos foram sacrificados e órgãos incluindo o cérebro foram dissecados. De cada cérebro, 1 hemisfério foi homogeneizado (Utra-Turrax T25 basic, IKA, a VWR International) em 50 volumes de água desionizada gelada (MiliQ). Subsequentemente, o perfil de ácido graxo do cérebro (FA) foi quantificado por meio de análise cromatográfica gasosa. Foi extraído 1 mL de homogenate de cérebro de acordo com o procedimento de Bligh & Dyer (extração de dlciorometano/metanol). Os lipídeos foram convertidos em ésteres metílicos com ácido sulfúrico concentrado em metanol. Os ésteres metílicos de ácidos graxos (FAME) foram extraídos a partir da solução de uOCS - 43541 42\í2
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47/51 metanol com hexano e analisados em um cromatógrafo gasoso (GC) equipado com um detector de ionização de chama (Fi D).
Tabela 1
Características do Componente Gorduroso das Dietas Experimentais
Dieta 1 CTR Dieta 2 AMF Dieta 3 NUT Dieta 4 NUT AMF
LA 14 14 14 14
ALA 2,6 2,6 2,6 2,6
DHA 0,2 0,2 0,2 0,2
ARA 0,35 0,36 0,36 0,36
PA* 18,1 18,3 18,4 17,7
PA em sn-2/PA total 12 35 13 36
PL'* 0,13 0,13 1,62 1,62
PL derivado do leite** 0 0 1,49 1,49
Tamanho*** 0,5 0,46 3,6 5,6
2 a 12 pm% # < 10%, em peso < 10% 60 > 45%
*\ %, em peso, com base nos ácidos graxos totais
**: %, em peso, com base nos lipídeos totais *** diâmetro modal em pm com base no volume.
# Porcentagem com base no volume de glóbulos lipídicos que têm um diâmetro entre 2 e12 pm
Resultados [125] No dia 98, foi determinado o perfil de FA dos cérebros. A Tabela 2 mostra o perfil geral de FA dos cérebros (PUFA, LCPUFA, n3, n6, LC-PUFA n3, LC-PUFA n6) e o perfil dos LC-PUFA’s mais específicos mais relevantes (DHA, ARA).
[126] Como se pode deduzir a partir da Tabela 2 a composição de FA do cérebro de camundongos que consumiu a fórmula de controle de início de vida
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Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 60/161
48/51 e subsequentemente foram expostos a um dieta WSD foi significativamente diferente daquela do grupo de referência de controle (CTR de ref), com PUFA, LC-PUFA, PUFA n3, LC PUFA n3, DHA, PUFA n6, LC PUFA n6 e ARA sendo mais baixos no grupo WSD CTR. Uma dieta com glóbulos lipídicos grandes e fosfolipídeos ou com gordura anidra de leite tanto atenuou os efeitos como aumentou PUFA, LC-PUFA, PUFA n3, LC PUFA n3, DHA, PUFA n6, LC PUFA n6 e ARA e dirigidos aos níveis observados nos camundongos de controle. No entanto, os efeitos mais altos foram observados nas dietas experimentais tanto com gordura anidra de leite como glóbulos lipídicos grandes com fosfolipídeos. Estes efeitos foram estatisticamente mais significativos.
Tabela 2
Efeito da Intervenção Nutricional no início da Vida na Composição da
Membrana do Cérebro Mais Tarde na Vida após Exposição à Dieta de
Estilo Ocidental (em %, em Peso, com Base no Lipídeo Total)
Dieta CTR ref WSD CTR AMF NUT NUT AMF
%, em peso, \ de ácido X. graxo/FA total
PUFA 29,23 28,78** 29,05 28,82 29,34#
LC PUFA 28,27 27,81** 28,10 27,86 28,43#
PUFA n3 15,84 15,58* 15,73 15,64 15,91#
LC-PUFA n3 15,36 15,09* 15,27 15,16 15,46#
DHA 14,96 14,67* 14,86 14,75 15,05#
PUFA n6 13,33 13,14** 13,25 13,12 13,38#
LC-PUFA n6 12,85 12,66** 12,77 12,64 12,89#
ARA 9,25 9,07** 9,19 9,04 9,26#
: p < 0,1 em comparação a CTR ref, **p < 0,05 em comparação a CTR
REF. # p < 0,05 em comparação a WSD CTRL
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 61/161
49/51 [127] Na Tabela 3, é demonstrado o sinergismo da gordura anidra de leite (AMF), sendo enriquecido em ácido palmítico na posição sn-2, e os glóbulos lipídicos grandes com fosfolipídeos. No presente pedido, a composição de FA do Cérebro do grupo de dieta 1 WSD CTR foi ajustada em zero e a diferença da composição de ácidos graxos é dada para os diferentes grupos de dieta. Observou-se um aumento para a dieta 2 com AMF e a dieta 3 com glóbulos lipídicos grandes e fosfolipídeos (NUT) para todos os FA mostrados. O efeito aditivo destas duas colunas é calculado na última coluna (Δ teoria AMF+NUT). No entanto, surpreendentemente, o efeito da dieta que tanto continha AMF como glóbulos lipídicos grandes (AMF + NUT) mostra aumentos muito mais altos para todos os FA mostrados, do que pode ser esperado com base no efeito aditivo isoladamente.
[128] Estes dados são indicativo para um efeito aprimorado da composição de ácidos graxos de membranas celulares, em particular, membranas do cérebro. Estes resultados são indicativos para um desempenho ou desenvolvimento funcional do cérebro aprimorado, em particular, desempenho ou desenvolvimento cognitivo. Estes efeitos são indicativos particulares para um efeito mais tardio na vida, que se estende além do período em que a dieta no início da vida foi administrada.
Tabela 3
Diferença entre a Composição de Ácidos Graxos (em %, em peso, com Base nos Ácidos Graxos Totais) das Membranas do Cérebro Mais Tarde na Vida após Exposição à Dieta de Estilo Ocidental, em Comparação à Dieta de Controle WSD CTR
Dieta % de .A.áoido '\.^ graxo/FA total AMF* Dieta 2 NUT* NUT AMF* teoria (AMF + NUT)
PUFA 0,26 0,04 0,56 0,30
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Dieta % de /lácido^^ graxo/FA total AMF* Dieta 2 NUT* NUT AMF* teoria (AMF + NUT)
LC-PUFA 0,29 0,05 0,62 0,34
PUFA n3 0,15 0,06 0,33 0,21
LC-PUFA n3 0,18 0,07 0,37 0,25
DHA 0,19 0,08 0,39 0,11
PUFA n6 0,11 -0,02 0,24 0,09
LC-PUFA n6 0,11 -0,02 0,23 0,10
ARA 0,12 -0,02 0,19 0,10
*: O valor do WSD-CTR foi ajustado em 0.
Exemplo 2
Efeito de um IMF com Ácido Palmítico sn2 Aumentado, Fosfolipídeos e
Glóbulo Lipídico Grande na Composição de Ácidos Graxos das Membranas de Glóbulo Vermelho (RBC) [129] Em um ensaio clínico randomizado, multi-países, duplo-cego, prospectivo, controlado, os lactentes foram cadastrados até 35 dias de idade e atribuídos para receber uma das duas fórmulas até 17 semanas de idade: 1) Controle: uma fórmula de leite infantil padrão como componente de lipídeo na dieta 1 do Exemplo 1 ou 2) Experimental: uma fórmula infantil com glóbulos lipídicos revestidos com fosfolipídeo e gordura do leite, como na dieta 4 do Exemplo 1. Além de sua qualidade de lipídeo, as composições de fórmula foram idênticas (66 kcal, 1,3 g de proteína, 7,3 g de carboidratos e 3,4 g de gordura por 100 mL). Um grupo de lactentes amamentados exclusivamente até pelo menos 13 semanas de idade serviu como referência. Uma amostra de sangue foi tomada em um subgrupo quando os lactentes tinham 3 meses de idade. No subgrupo experimental 31 lactentes foram cadastrados, no subgrupo de controle 25 lactentes e no subgrupo de referência amamentado 25 lactentes.
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Resultados [130] A concentração de PUFA nas membranas RBC foi mais alta no grupo experimental (experimental: média de 31,79%, mediana de 33,7% com base nos ácidos graxos totais), quando comparada com o grupo de controle (média de 31,57 e mediana de 32,5% com base nos ácidos graxos totais), a diferença entre os valores de mediana que têm um p = 0,05 conforme determinado pelo teste de Mann-Whitney).
[131] Houve uma tendência de que o PUFA n3 e o LC-PUFA n3 foram mais altos no grupo experimental, e mais próximos do grupo amamentado, do que o grupo de controle. Houve uma tendência de que a razão de PUFA n6/n3 foi mais baixa no grupo experimental, e mais próxima do grupo amamentado. O efeito mais forte foi observado para a razão de LC-PUFA n6/N3 com média de 3,00 e mediana de 2,9 no grupo experimental, e uma média de 3,36 e mediana de 3,1 no grupo de controle, e a média de 2,74 e mediana de 2,7 no grupo de referência amamentado, portanto a razão de LC-PUFA n6/N3 no grupo experimental foi mais próxima do grupo amamentado. A diferença na mediana entre o grupo experimental e de controle tinha um p de 0,03 conforme determinado pelo teste de Mann-Whitney.
[132] Estes resultados são indicativos para uma composição de ácidos graxos aprimorada de membranas celulares, em particular, membranas de RBC, ao consumir uma dieta da presente invenção, em particular, em lactentes.

Claims (26)

1. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que:
(a) o lipídeo contem pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalínolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contem pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos tem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal, caracterizada por ser para uso no aprimoramento da composição de ácidos graxos de membranas celulares em um sujeito humano.
2. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo aprimoramento das membranas celulares ser selecionado a partir do grupo que consiste em aumentar a fluidez da membrana, aumentar PUFA, aumentar LC-PUFA, aumentar PUFA n3, aumentar LC-PUFA n3, aumentar DHA, aumentar ARA, diminuir a razão, em peso, de PUFA n6/n3, diminuir a razão, em peso, de LC PUFA n6/n3.
3. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelas membranas celulares serem membranas celulares do cérebro.
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 65/161
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4. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelas membranas celulares serem membranas de glóbulos vermelhos.
5. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que:
(a) o lipídeo contem pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfallnolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contem pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos tem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e (e) em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal, caracterizada por ser para uso no (i) aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo, (li) aprimoramento do desempenho comportamental e/ou aprimoramento do desenvolvimento comportamental, (iii) aprimoramento da acuidade visual, e/ou (iv) aprimoramento das capacidades motoras finas, aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano.
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 66/161
3/10
6. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo.
7. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo aprimoramento do desempenho cognitivo ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo ser selecionado a partir do grupo que consiste no aprimoramento do desempenho da memória ou desenvolvimento da memória, capacidade de aprendizagem, estado de alerta, atenção, desenvolvimento da linguagem, flexibilidade cognitiva, controle inibitório, função executiva e capacidade de concentração.
8. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos, em que:
(a) o lipídeo contem pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contem pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos tem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal, caracterizada por ser para uso na prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 67/161
4/10 obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano.
9. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela disfunção ser prevenção de comprometimento cognitivo.
10. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pela prevenção do comprometimento cognitivo ser selecionada a partir do grupo que consiste no comprometimento do desempenho da memória ou desenvolvimento da memória, capacidade de aprendizagem, estado de alerta, atenção, desenvolvimento da linguagem, flexibilidade cognitiva, controle inlbitório, função executiva e capacidade de concentração.
11. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por na composição nutricional os fosfolipídeos compreenderem pelo menos 5%, em peso, de esfingomielina com base nos fosfolipídeos totais.
12. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pela composição nutricional compreender pelo menos 0,1%, em peso, de ácido docosahexaenoico com base nos ácidos graxos totais.
13. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pela composição nutricional ser administrada a lactentes ou crianças de primeira infância com idade de 0 a 36 meses.
14. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo aprimoramento da composição de ácidos graxos das membranas celulares, preferencialmente das membranas celulares do cérebro e/ou do aprimoramento do desenvolvimento uOCS -43541424/2
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 68/161
5/10 cognitivo e/ou desempenho cognitivo, aprimoramento do desenvolvimento comportamental e/ou desempenho comportamental, aprimoramento da acuidade visual e/ou aprimoramento das capacidades motoras finas e/ou prevenção de uma disfunção associada com composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida serem obtidos mais tarde na vida, preferencialmente pelo menos um ano após a administração da composição ter sido interrompida.
15. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo aprimoramento da composição de ácidos graxos das membranas celulares, preferencialmente das membranas celulares do cérebro e/ou do aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou desempenho cognitivo, aprimoramento do desenvolvimento comportamental e/ou desempenho comportamental, aprimoramento da acuidade visual e/ou aprimoramento das capacidades motoras finas e/ou prevenção de uma disfunção associada com composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida serem obtidos quando o sujeito humano tem uma idade acima de 36 meses.
16. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com a qualquer uma das reivindicações 14 a 15, caracterizada pelo sujeito humano ser exposto ou criado em ambiente obesogênico e/ou consumir, após a infância, uma dieta de estilo ocidental que é rica em gordura e rica em ácidos graxos saturados, com a gordura fornecendo mais que 35% do total de calorias da dieta, e com os ácidos graxos saturados fornecendo mais que 10% do total de calorias da dieta.
17. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por na composição nutricional a quantidade de ácido palmítico ser de 15 a 30%, em peso, com base nos ácidos graxos totais, e 25 a 40% do ácido palmítico está na posição sn-2 em um triglicerídeo.
uOCS - 4354142v2
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 69/161
6/10
18. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por na composição nutricional o fosfolipídeo estar presente no revestimento do glóbulo lipídico.
19. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pela composição nutricional ainda compreender lipídeo em uma quantidade de 10% a 50%, em peso, com base no peso seco, proteína em uma quantidade de 9,6% a 12%, em peso, com base no peso seco, e carboidrato digerível em uma quantidade de 20% e 80%, em peso, com base no peso seco, e opcional de 0,25% a 20%, em peso, de oligossacarídeos não digeríveis com base no peso seco da composição nutricional.
20. COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pela composição nutricional ser uma fórmula infantil, fórmula de seguimento ou fórmula para criança de primeira infância.
21. MÉTODO PARA APRIMORAR A COMPOSIÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DAS MEMBRANAS CELULARES, em um sujeito humano, caracterizado por ser administrando uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos para o sujeito humano, em que:
(a) o lipídeo contem pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contem pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um trlglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos tem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e uOCS - 43541 42v2
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 70/161
7/10 (d) o lipídeo compre pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
22. MÉTODO, para i) aprimorar o desempenho cognitivo e/ou aprimorar o desenvolvimento cognitivo e/ou prevenir o comprometimento cognitivo, ii) aprimorar o desempenho comportamental e/ou aprimorar o desenvolvimento comportamental, iii) aprimorar a acuidade visual e/ou iv) aprimorar as capacidades motoras finas aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, caracterizado por ser administrando uma composição nutricional que compreende lipídeo sob a forma de glóbulos lipídicos ao sujeito humano, em que:
(a) o lipídeo contem pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo contem pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos tem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, têm um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
23. MÉTODO PARA PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE UMA DISFUNÇÃO ASSOCIADA COM A COMPOSIÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DE MEMBRANA DO CÉREBRO COMPROMETIDA, selecionada a partir do grupo
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 71/161
8/10 que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexla, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, caracterizado por ser administrando uma composição nutricional que compreende lipideo sob a forma de glóbulos lipídicos para o sujeito humano, em que:
(a) o lipideo contem pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipideo contem pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítlco com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítlco, com base no ácido palmítlco total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos tem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, terem um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipideo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipideo com base nos lipideos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipideo vegetal.
24. USO DE LIPIDEO, caracterizado por ser na fabricação de uma composição nutricional, para uso no aprimoramento da composição de ácidos graxos de membranas celulares em um sujeito humano, em que o lipideo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que:
(a) o lipideo contem pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 72/161
9/10 (b) o lipídeo contem pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos tem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, terem um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreende pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos llpídeos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
25. USO DE LIPÍDEO, caracterizado por ser na fabricação de uma composição nutricional, para uso no i) aprimoramento do desempenho cognitivo e/ou aprimoramento do desenvolvimento cognitivo e/ou prevenção do comprometimento cognitivo, li) aprimoramento do desempenho comportamental e/ou aprimoramento do desenvolvimento comportamental, ili) aprimoramento da acuidade visual e/ou iv) aprimoramento das capacidades motoras finas aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, em que o lipídeo está sob a forma de glóbulos lipídicos, em que:
(a) o lipídeo conter pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido linoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo conter pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos terem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm ou pelo menos 45%, em volume, terem um diâmetro de 2 a 12 μηι, e
Petição 870190053422, de 11/06/2019, pág. 73/161
10/10 (d) o lipídeo compreender pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
26. USO DE LIPÍDEO, caracterizado por ser na fabricação de uma composição nutricional, para prevenção e/ou tratamento de uma disfunção associada com a composição de ácidos graxos de membrana do cérebro comprometida selecionada a partir do grupo que consiste em déficit de atenção, TDAH, autismo, dislexia, depressão, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, bulimia, abuso de álcool ou drogas, transtorno de personalidade borderline, disfunção de pânico, fobia social, comprometimento cognitivo, demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, aprimorando a composição de ácidos graxos de membranas celulares do cérebro em um sujeito humano, em que:
(a) o lipídeo conter pelo menos 0,5%, em peso, de ácido alfalinolênico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 5%, em peso, de ácido llnoleico, com base nos ácidos graxos totais, e (b) o lipídeo conter pelo menos 10%, em peso, de ácido palmítico com base nos ácidos graxos totais, e pelo menos 15%, em peso, de ácido palmítico, com base no ácido palmítico total, estar localizado na posição sn-2 de um triglicerídeo, e (c) os glóbulos lipídicos terem um diâmetro modal com base no volume de pelo menos 1 pm e/ou pelo menos 45%, em volume, terem um diâmetro de 2 a 12 pm, e (d) o lipídeo compreender pelo menos 0,5%, em peso, de fosfolipídeo com base nos lipídeos totais, e em que tanto a composição nutricional não é leite humano como em que a composição nutricional compreende lipídeo vegetal.
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