KR100718158B1 - 세포 공동배양 장치 - Google Patents

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KR100718158B1
KR100718158B1 KR1020060036404A KR20060036404A KR100718158B1 KR 100718158 B1 KR100718158 B1 KR 100718158B1 KR 1020060036404 A KR1020060036404 A KR 1020060036404A KR 20060036404 A KR20060036404 A KR 20060036404A KR 100718158 B1 KR100718158 B1 KR 100718158B1
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박진성
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삼성전자주식회사
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    • C12M47/04—Cell isolation or sorting

Abstract

본 발명은 기판 상에 세포 배양을 위한 상단면을 갖는 복수 개의 돌출부를 구비하는 제 1 기판,
기판 상에 상기 제1기판의 돌출부의 수와 동일한 수의, 상기 제 1 기판의 돌출부와 정합되는 채널을 구비하는 제 2 기판, 및
상기 제1기판의 돌출부의 상단면에 매칭되는 복수개의 채널 및 상기 제 2 기판의 채널 사이의 기판면에 매칭되는 복수개의 채널을 구비하는 제 3 기판을 포함하는, 세포 상호작용을 연구를 위한 세포 공동배양 장치 및 그 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포를 공동배양 후 분리하여 세포간 상호작용을 연구하는 방법을 제공한다.

Description

세포 공동배양 장치{Cell co-culture device}
도 1a는 인체에서 휴지기의 조혈줄기세포가 SNO(Spindle-shaped N-cadherin osteoblst)와 인접하고 있는 양상을 모식적으로 나타낸 도면이다.
도 1b는 조혈줄기세포가 줄기세포성를 유지하기 위해 SNO와 N-카드헤린을 통해 상호작용하는 양상을 모식적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 종래의 액체를 매개로 한 가용성 인자에 의한 세포간 상호작용 연구에 사용된 트랜스웰 인서트가 구체적으로 사용된 양상을 모식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치의 일 구현예를 모식적으로 나타낸 사시도이다.
도 4a는 본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 구성하는 제 1 기판의 일 구현예를 모식적으로 나타낸 사시도이다.
도 4b는 본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 구성하는 제 1 기판의 일 구현예를 모식적으로 나타낸 사시도이다.
도 5는 본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 구성하는 제 2 기판의 일 구현예를 모식적으로 나타낸 사시도이다.
도 6은 본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 구성하 는 제 3 기판의 일 구현예를 모식적으로 나타낸 사시도이다.
도 7은 본 발명의 세포 공동배양 장치가 복수 개의 고정용 기둥 및 그 고정용 기둥에 끼우기 위한 고정용 채널을 추가로 구비할 경우 제 1 기판 상에 제 2 기판 및 제 3 기판이 적층되는 형태를 순서에 따라 모식적으로 나타낸 사시도이다.
도 8은 본 발명의 일 구현예에 따른 세포 공동배양 장치의 제 1 기판에 제 2 기판을 적층시킨 양상을 모식적으로 나타낸 사시도이다.
도 9는 본 발명의 일 구현예에 따른 세포 공동배양 장치의 제 1 기판 상에 제 2 기판을적층시킨 다음, 제 3 기판까지 적층시킨 양상을 나타낸 사시도이다.
도 10는 본 발명의 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포를 공동배양 후 분리하는 방법의 일 구현예를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포를 공동배양 후 분리하는 방법의 또 다른 구현예를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 구현예에 따라 제작된 세포 공동배양 장치에 세포를 접종시키고 제 3기판을 분리한 상태를 현미경으로 관찰한 결과를 촬영한 사진이다.
도 13은 본 발명의 일 구현예에 따라 제작된 세포 공동배양 장치에서 세포를 공동배양한 후, 제 1 기판 및 제 2 기판을 분리하여 각각의 기판 상의 세포를 현미경으로 관찰한 결과를 촬영한 사진이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
10: 제 1 기판 11: 제 1 기판면
12: 돌출부 13: 돌출부의 상단면
14: 고정용 기둥 20: 제 2 기판
21: 제 2 기판의 채널 22: 제 2 기판의 채널간 기판면
23: 제 2 기판의 고정용 채널 30: 제 3 기판
31: 제 3 기판의 채널 33: 제 3 기판의 고정용 채널
a: 제 1 기판의 돌출부의 상단면과 제 2 기판의 기판면 간의 간격
h: 제 1 기판의 돌출부의 높이
본 발명은 세포간의 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 세포간의 직접적인 접촉에 의한 상호작용을 연구하기 위한 세포 공동배양 장치에 관한 것이다.
세포간의 상호 작용은 세포의 성장, 이동, 및 분화에 매우 중요하다. 또한, 세포간의 상호 작용에 의해 조직의 기능이 수행되므로 in vitro에서 치료를 목적으로 하는 세포 연구의 경우, 세포간의 상호작용에 대한 연구가 더욱 중요하다. 따라서 이러한 세포간의 상호작용 연구를 가능하게 하는 수단이 필요하다.
구체적인 분자적 수준에서 고려해 보면 세포간의 상호 작용은 성장호르몬, 사이토카인 등과 같은 체액을 매개로 세포 간의 신호전달 및 세포간의 직접적인 접촉에 의한 신호 전달을 포함한다.
직접적인 접촉에 의한 신호전달의 예로는 대표적으로 조혈줄기세포와 SNO(Spindle-shaped N-cadherin Osteoblast)간의 상호작용을 들 수 있다. 조혈줄기세포(HSC, hematopoietic stem cell)는 줄기세포성(stemness)를 유지하기 위해 도 1b에 모식적으로 나타낸 바와 같이 SNO와 N-카드헤린을 통해 상호작용하여야 한다. 즉, 조혈줄기세포의 줄기세포성을 유지하기 위해서는 도 1a1에 모식적으로 나타낸 바와 같이 SNO가 필수적으로 조혈줄기세포에 인접하고 있어야 하는 것이다.
Shen Q 등은 트랜스웰 인서트를 이용하여 내피세포가 신경 줄기세포의 줄기세포성을 유지시켜 주는 환경을 제공한다는 것을 보고하였다. 이러한 내피세포와 신경 줄기세포 간의 상호작용의 연구는 트랜스웰 인서트를 이용하여 수행된 것으로서, 이러한 트랜스웰 인서트가 구체적으로 사용되는 양상은 도 2와 같다(Shen Q et al., Endothelial cells stimulate self-renewal and expand neurogenesis of neural stem cells. Science. 2004 May 28; 304(5675):1338-40).
도 2에 나타난 바와 같이, 상기 연구에서 사용된 트랜스웰 인서트는 상호작용 연구 대상의 세포를 각각 트랜스웰 인서트를 사이에 두고 분리시키고 있어, 세포간 액체를 매개로 한 가용성 인자에 의한 상호작용을 연구할 수 있을 뿐이며, 세포간의 직접적인 접촉에 의한 상호작용 연구를 위한 장치는 아직 보고되어 있지 않은 실정이다.
따라서, 본원발명의 목적은 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포를 공동배양 후 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 세포 상호작용을 연구하기 위한 세포 공동배양 장치에 관한 것으로서, 2 개 이상의 세포를 접촉 가능한 부위에서 접촉 배양하고, 접촉 배양시 각각의 세포에서 일어난 변화들을 확인하기 위해 배양된 서로 다른 종류의 세포를 각각 분리하기 위한 장치이다. 본 발명의 세포 공동배양 장치는 3 개의 기판이 1 개의 세트를 구성하고, 제 1 기판은 세포 상호작용을 연구 대상 세포 중 제 1 세포를 심어 배양하기 위한 것이고, 제 2 기판은 세포 상호작용을 연구 대상 세포 중 제 2 세포를 심어 배양하기 위한 것이며, 제 3 기판은 상기 제 1 세포 및 제 2 세포를 용이하게 도입하여 심기 위한 채널을 제공하기 위한 것이다.
그리하여, 본 발명이 제공하는 세포 상호작용을 연구하기 위한 세포 공동배양 장치는
기판 상에 세포 배양을 위한 상단면을 갖는 복수 개의 돌출부를 구비하는 제 1 기판,
기판 상에 상기 제1기판의 돌출부의 수와 동일한 수의, 상기 제 1 기판의 돌출부와 정합되는 채널을 구비하는 제 2 기판, 및
상기 제1기판의 돌출부의 상단면에 매칭되는 복수개의 채널 및 상기 제 2 기판의 채널 사이의 기판면에 매칭되는 복수개의 채널를 구비하는 제 3 기판을 포함한다.
바람직하게는, 상기 제 1 기판은 그 기판상에 제 2 기판 및 제 3 기판을 끼 울 수 있는 하나 이상의 고정용 기둥을 더 포함하고, 제 2 기판 및 제 3 기판은 상기 고정용 기둥에 끼우기 위한 채널을 더 포함할 수 있다.
상기 제 2 기판의 두께는 제 1 기판의 돌출부의 높이와 일치하는 것이 바람직하지만, 제 1 기판상에 심을 세포와 제 2 기판 상에 심을 세포가 세포를 심은 후 세포를 공동배양 시 세포간의 상호작용을 관찰할 수 있는 정도라면 상기 제 2 기판의 두께는 제 1 기판의 돌출부의 높이와 차이가 있을 수 있다.
상기 제 1 기판의 돌출부를 제외한 기판은 유리, 실리콘, 플라스틱, 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제 1 기판의 돌출부, 제 2 기판, 및 제 3 기판은 생체 적합성 물질로 이루어질 수 있으며, 바람직하게는 SU-8일 수 있다.
상기 세포 공동배양 장치에서, 제 1 기판의 돌출부는 가로, 세로, 높이가 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 이고, 제2기판의 채널의 가로, 세로, 및 제2기판의 두께는 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 이며, 제3기판의 채널의 가로, 세로, 및 제3기판의 두께는 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포를 공동배양 후 분리하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은
제 1 기판의 복수개의 돌출부에 제 2 기판의 복수개의 채널이 각각 정합하도록 제 1 기판에 제 2 기판을 적층시키고, 그 위에 제 3 기판의 복수개의 채널이 제 1 기판의 복수개의 돌출부의 상단면 및 제 2 기판의 복수개의 채널 사이의 기판면에 각각 매칭되도록 적층시키는 단계;
제 3 기판의 채널을 통해 제 1 기판의 돌출부의 상단면에 제1세포를 심고 제2 기판의 채널 사이 기판면에 제 2 세포를 심는 단계;
제 3 기판을 분리해내고 세포를 배양하는 단계; 및
제 1 기판 및 제 2 기판을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 이루어질 수 있다.
상기 방법에서는 제 1 세포로서 제 1 기판의 복수개의 돌출부의 상단면마다 서로 동일하거나 다른 종류의 세포를 심을 수 있다. 또한, 제 2 세포로서 제 2 기판의 채널 사이의 기판면마다 서로 동일하거나 다른 종류의 세포를 심을 수 있다.
본 발명의 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포를 공동배양 후 분리하는 방법은 또한
제1기판의 복수개의 돌출부에 제 2 기판의 복수개의 채널이 각각 정합하도록 제1기판에 제2기판을 적층시키고, 그 위에 제3기판의 복수개의 채널이 제 1 기판의 복수개의 돌출부의 상단면 또는 제 2 기판의 복수개의 채널 사이의 기판면에 각각 매칭되도록 적층시키는 과정을 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 세포 공동배양 장치 2 세트를 이용하여 각각 실시하는 단계;
제1세트의 세포배양장치에서는 제3기판의 모든 채널을 통해 제1세포를 심고, 제2세트의 세포배양장치에서는 제3기판의 모든 채널을 통해 제2세포를 심은 다음 각각 제 1 기판, 제 2 기판, 및 제 3 기판 모두를 분리하는 단계;
제 1 세트의 제 1 기판과 제 2 세트의 제 2 기판, 제 2 세트의 제 1 기판과 제 1 세트의 제 2 기판을, 제 1 기판의 복수개의 돌출부에 제 2 기판의 복수개의 채널이 각각 정합하도록 적층시킨 다음 각각 세포배양하는 단계; 및
제 1 기판 및 제 2 기판을 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 이루어질 수 있다.
이하, 본 발명을 첨부한 도면들을 참조하여 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적 및 이점은 하기 설명에 의해 보다 명확하게 나타날 것이다. 그러나, 첨부한 도면에 나타낸 구현예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 도면에 나타난 구현예로 인해 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 안된다. 본 발명의 구현예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되어지는 것이다. 동일한 부호는 시종 동일한 요소를 의미한다. 나아가, 도면에서의 다양한 요소와 영역은 개략적으로 그려진 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부한 도면에 그려진 상대적인 크기나 간격에 의해 제한되어지지 않는다.
본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치의 일 구현예를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치는 제 1 기판(10), 제 2 기판(20), 및 제 3 기판(30)을 포함하며, 각각의 기판의 일 구현예를 도 4 내지 6에 나타내었다.
본 발명의 세포 공동배양 장치를 구성하는 제 1 기판(10), 제 2 기판(20), 및 제 3 기판(30)은 차례대로 제 1 기판(10) 위에 제 2 기판(20)을 적층시키고, 그 위에 제 3 기판(30)을 적층시켜 제 3 기판(30)의 채널(31)을 통해 세포를 심고 제 3 기판을 분리한 뒤 세포를 배양하기 위한 장치로서, 3 개의 기판이 하나의 세트를 이룬다.
제 1 기판(10)은 제1기판면(11)에 세포 배양을 위한 평평한 상단면(13)을 갖는 복수개의 돌출부(12)를 구비한다. 돌출부(12)의 평평한 상단면(13)은 제 1 기판에 세포를 심고 배양하기 위한 부분에 해당한다. 따라서, 이러한 돌출부(12)의 형태는 세포를 심고 배양이 가능한 정도로 평평한 상단면(13)을 가져야 하며, 전체적인 돌출부(12)의 형태는 원기둥 또는 정육면체를 포함한 다각형의 기둥 등의 다양한 형태일 수 있다. 돌출부(13)의 높이(h)는 특히 제한되는 것은 아니며 제 2 기판의 채널간 기판면(22)에 심을 세포와 돌출부(12)의 상단면(13)에 심을 세포가 공동배양시 상호작용을 가능하게 할 수 있는 정도로 제 2 기판(20)의 두께와 차이를 갖는다면 합리적인 수준에서 조절될 수 있다. 제 1 기판(10)의 돌출부(12)의 개수는 특별히 한정되는 것은 아니며, 세포를 공동배양시 세포를 심고자 하는 부위의 수에 따라 달라질 수 있다. 돌출부(13)의 배열 형태는 도 4a 또는 도 4b에 나타낸 바와 같은 배열 형태를 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 구성하는 제 2 기판의 일 구현예를 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타낸 제 2 기판은 도 4b에 나타낸 제 1 기판과 짝을 이룰 수 있는 기판에 해당한다.
제 2 기판(20)은 세포 상호작용 연구를 위한 대상 세포 중 제 2 세포를 심어 배양하기 위한 기판으로서 상기 제 1 기판의 돌출부의 수와 동일한 수의 채널(21)을 구비한다. 채널 (21)은 제 1 기판의 돌출부(12)에 정합되기 위한 부분이며 제 2 기판의 채널간 기판면(22)은 세포를 심어 배양하기 위한 부분이다. 따라서, 제 2 기판(20)의 채널(21)은 제 1 기판(10)의 돌출부(12)와 정합되는 형태를 가져야 한다. 그러므로, 제 1 기판(10)의 돌출부(13)의 형태 및 위치에 따라 제 2 기판(20)의 채널(21)의 형태 및 위치가 결정될 것이다.
제 2 기판(20)의 채널(21)의 크기는 제 1 기판(10)의 돌출부(12)의 단면의 크기와 동일할 수도 있으나, 제 1 기판(10)에 제 2 기판(20)을 적층시킬 경우 제 1 기판의 돌출부(12)의 상단면(13)과 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22) 간의 간격(a)(도 8 참조)이 세포가 상호작용을 할 수 있을 정도의 거리만큼 떨어질 정도의 크기일 수도 있다. 이러한 간격은 매우 짧은 거리로서 공동배양하는 세포마다 다르며, 예를 들어 10 ~ 20 ㎛ 범위일 수 있다.
또한, 제 1 기판의 돌출부(12)의 상단면(13)과 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22) 간의 간격(a)는 상호작용을 연구하고자 하는 대상 세포가 세포간 거리가 달라짐에 따라 달라질 수 있는 세포간 상호작용을 연구하기 위해 다양하게 조절될 수 있다.
제 2 기판(20)의 두께는 제 1 기판(10)의 돌출부의 상단면(13)에서 배양될 세포와 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22)에 배양될 세포간의 상호작용을 위해 제 1 기판(10)의 돌출부(12)의 높이와 일치하는 것이 바람직하나, 세포가 상호작용을 할 수 있을 정도의 거리만큼 제 1 기판(10)의 돌출부(12)의 높이(h)와 차이가 날 수 있다. 이러한 차이는 매우 짧은 거리로서 공동배양되는 세포에 따라 달라질 수 있으며 예를 들어 10 ~ 20 ㎛ 범위라고 할 수 있다.
본 발명의 세포 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 장치를 구성하는 제 3 기판의 일 구현예 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타낸 제 3 기판은 도 4b에 나타낸 제 1 기판 및 도 5에 나타낸 제 2 기판과 짝을 이룰 수 있는 기판에 해당한다.
제 3 기판(30)은 제 1기판(10)의 돌출부(12)의 상단면(13) 및 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22)에 세포를 용이하게 심기 위한 채널(31)을 구비한다. 따라서, 제 3 기판(30)은 제 1 기판(10)의 돌출부(12)의 상단면(13)에 매칭되는 복수개의 채널(31) 및 상기 제 1 기판(10)의 채널간 기판면(22)에 매칭되는 복수개의 채널(31)을 구비한다. 따라서, 제 3 기판(30)의 채널(31)은 제 1 기판의 돌출부(12) 및 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22) 위치에 따라 채널(31)의 배열 형태가 결정될 것이다. 채널(31)의 단면 형태는 도 3에 직사각형 형태로 도시되어 있으나, 원 또는 다각형과 같이 세포 도입이 가능한 어떠한 형태도 가능하다. 제 3 기판(30)의 두께 또한, 세포를 도입하기에 용이한 정도이기만 하면 가능하며, 바람직하게는 50 ~ 100 ㎛ 일 수 있다.
상기 설명한 본 발명의 세포 공동배양 장치는 바람직한 일 구현예에 따르면, 각각의 부위의 크기가, 제1기판의 돌출부(12)는 가로, 세로, 높이가 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 이고, 제2기판의 채널(21)의 가로, 세로, 및 제2기판의 두께는 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 이며, 제3기판의 채널(31)의 가로, 세로, 및 제3기판의 두께는 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게는, 제 1 기판의 돌출부(12)는 가로, 세로, 높이가 0.1 X 0.1 X 0.1 mm 이고, 제 2 기판의 채널(21)의 가로 및 세로는 0.14 X 0.14 mm 이며, 제 2 기판의 두께는 0.1 mm이고, 제 3 기판의 채널(31)의 가로 및 세로는 0.09 X 0.09 mm 이고, 제 2 기판의 두께는 0.1 mm 이다.
상기 세포 공동배양 장치에서 제 1 기판(10)은 제 1 기판 상에 제 2 기판(20) 및 제 3 기판(30)을 보다 안정적으로 적층시킬 수 있도록 제 1 기판면(11) 상에 복수 개의 고정용 기둥(14)를 추가로 구비할 수 있다. 또한, 이에 따라 제 2 기판(20) 및 제 3 기판(30)은 제 1 기판면(11) 상의 복수개의 기둥(14)에 끼우기 위한 고정용 채널(23, 33)을 더 구비할 수 있다. 이러한 세포 공동배양장치의 일 구현예를 도 7에 나타내었다. 도 7은 세포 공동배양 장치가 복수 개의 고정용 기둥(14) 및 그 고정용 기둥에 끼우기 위한 고정용 채널(23, 33)을 추가로 구비할 경우 제 1 기판(10) 상에 제 2 기판(20) 및 제 3 기판(30)이 적층되는 형태를 순서에 따라 개략적으로 나타낸 사시도이다.
상기 제 1 기판(10)이 구비하는 복수개의 기둥(14)은 제 2 기판(20) 및 제 3 기판(30)을 안정적으로 고정하기 위한 것이므로, 그 개수는 특히 제한되는 것은 아니며 그 위치 또한 세포 간의 상호작용에 영향을 미치지 않는다면 어떠한 위치도 가능하다. 또한 그 형태도 원기둥 및 다각형 기둥을 포함한 임의의 기둥 형태일 수 있다. 다만 그 고정용 기둥(14)에 끼우기 위해 제 2 기판(20) 및 제 3 기판(30)에 형성되는 고정용 채널(23, 33)은 그 고정용 기둥(14)에 매칭되어 정합될 수 있는 위치에 그 고정용 기둥(14)에 매칭되어 정합될 수 있는 형태를 가져야 할 것이다. 바람직하게는 도 7에 나타낸 바와 같이 제 1 기판(10)은 제 1 기판의 각각의 모서리에 1 개씩의 원기둥의 형태의 고정용 기둥(14)을 구비하고, 제 2 기 판(20) 및 제 3 기판(30)은 그 고정용 기둥(14)에 매칭되어 정합될 수 있도록 각각의 모서리에 채널(23, 33)을 구비할 수 있다.
상기 세포 공동배양 장치는 서로 다른 세포의 세포간 상호작용을 연구하기 위해 세포를 공동배양한 다음 분리하여 세포간 어떠한 상호작용이 일어났는지를 확인하는데 사용할 수 있다. 상기 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포를 공동배양 후 분리하는 방법의 일 구현예를 도 10에 나타내었다.
상기 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포간의 상호 작용을 연구하기 위해서, 우선 제 1 기판(10)에 제 2 기판(20)을 도 8에 나타낸 바와 같이 적층시킨다. 즉, 제 1 기판(10)의 각각의 돌출부(12)에 제 2 기판(20)의 각각의 채널(21)이 서로 매칭되도록 정합시킴으로써 제 1 기판(10) 상에 제 2 기판(20)을 적층시킨다. 제 1 기판(10) 상에 제 2 기판(20)이 적층되면, 제 1 기판의 돌출부(12)의 높이(h) 및 제 2 기판(20)의 두께의 차이가 있을 수는 있으나, 바람직하게는 제 1 기판의 돌출부(12)의 높이(h) 및 제 2 기판(20)의 두께가 일치하여 적층시킨 후에는 제 1 기판의 돌출부(12)의 상단면(13) 및 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22)은 평탄면을 이룬다.
그런 다음에는 제 3 기판(30)을 제 3 기판의 복수개의 채널(31)이 제 1 기판(10)의 복수개의 돌출부(12)의 상단면(13) 또는 제 2 기판(20)의 복수개의 채널(21) 사이의 기판면(22)에 각각 매칭되도록 적층시킨다. 제 1 기판 상에 제 2 기판이 적층된 다음, 제 3 기판까지 적층된 형태의 일 구현예를 도 9에 나타내었다. 제 3 기판(30)이 적층된 다음에는, 제 3 기판(30)의 채널(31)을 통해 제 1 기 판(10)의 돌출부의 상단면(13)에 제 1 세포를 심고, 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22)에 제 2 세포를 심는다. 제 1 세포 및 제 2 세포는 서로 다른 세포를 사용함으로써 서로 다른 세포를 각각 제 1 기판상의 돌출부(12)의 상단면(13) 및 제 2 기판(20)의 채널간 기판면(22)에서 배양시킬 수 있으며, 그리하여 세포간의 직접적인 접촉에 의한 세포간 상호작용이 일어날 수 있다.
또한, 제 1 기판의 돌출부(12)의 상단면(13)에 심는 제 1 세포는 모두 동일한 세포를 사용할 수도 있으나, 다양한 조합의 세포간의 상호작용을 동시에 연구하기 위해 각각의 채널마다 서로 다른 세포를 제 3 기판(30)의 채널(31)을 통해 제 1 기판(10)의 돌출부(12)의 상단면(13)에 심을 수 있다.
제 2 세포의 경우 또한, 제 2 기판의 채널간 기판면(22)에 심는 제 2 세포는 모두 동일한 세포를 사용할 수도 있으나, 다양한 조합의 세포간의 상호작용을 동시에 연구하기 위해 각각의 채널마다 서로 다른 세포를 제 3 기판의 채널(31)을 통해 제 2 기판의 채널간 기판면에 심을 수 있다.
원하는 세포의 조합을 제 3 기판의 채널(31)을 통해 심은 후에는, 제 3 기판(30)을 분리해 내고 세포를 공동배양한다. 제 3 기판(30)을 분리해 내고 제 1 기판(10) 상에 제 2 기판(20)만이 적층된 상태로 배양하는 것은 배양동안 제 1 기판의 돌출부의 상단면(13)의 세포 및 제 2 기판의 채널간 기판면(22)의 세포 간의 접촉을 가능하게 하여 접촉에 의한 상호작용이 충분히 일어나도록 하게 하기 위함이다.
세포 배양이 완료되면, 제 1 기판(10)으로부터 제 2 기판(20)을 분리하고, 각각의 세포를 채취하고 직접 관찰하여 제 1 세포 및 제 2 세포에서 일어난 각 세포의 변화에 대해 확인할 수 있다. 이러한 제 1 기판 및 제 2 기판 간의 용이한 분리에 의해 제 1 세포 및 제 2 세포가 용이하게 분리되어 각각의 세포가 세포 간의 접촉에 의해 어떠한 변화가 일어났는지를 확인할 수 있는 것이다.
상기 세포 공동배양 장치를 세포 상호작용 연구를 위해 상기 방법과 다른 방법으로 이용할 수 있으며, 그 방법의 일 구현예를 도 11에 나타내었다.
우선 상기 세포 공동배양 장치를 2 세트 준비하고, 각각의 세트에 대해 제 1기판(10)의 복수개의 돌출부(12)에 제2기판(20)의 복수개의 채널(21)이 각각 정합하도록 제 1 기판(10)에 제 2 기판(20)을 적층시킨다. 그 위에, 제 3 기판(30)의 복수개의 채널(31)이 제1기판의 복수개의 돌출부의 상단면(13) 또는 제2기판의 복수개의 채널 사이의 기판면(22)에 각각 매칭되도록 적층시키는 과정을 동일하게 수행한다. 그런 다음에는, 제 1 세트의 세포 공동배양 장치에서는 제 3 기판(30)의 모든 채널(31)을 통해 제 1 세포를 심고, 제 2 세트의 세포 공동배양 장치에서는 제 3 기판(30)의 모든 채널(31)을 통해 제 2 세포를 심은 다음 각각 3 개의 기판을 모두 분리한다. 그런 다음, 도 11에 나타낸 바와 같이, 제 1 세트 및 제 2 세트의 기판을 서로 교차하여 제 1 세트의 제 1 기판과 제 2 세트의 제 2 기판, 제 2 세트의 제 1 기판과 제 1 세트의 제 2 기판을 조합하여, 제 1 기판의 복수개의 돌출부에 제 2 기판의 복수개의 채널이 각각 정합하도록 적층시키고 각각을 세포배양을 수행한다. 세포배양이 완료되면 앞서 설명한 바와 같이 제 1 기판 및 제 2 기판을 분리하여 각각의 세포에서 일어난 세포간 상호작용의 결과를 확인할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 세포의 공동배양
제 1 기판, 제 2 기판, 및 제 3 기판을 각각 도 4b, 도 5, 도 6에 나타낸 형태로 하는 본 발명에 따른 세포 공동배양 장치를 제조하였다. 제 1 기판의 돌출부를 제외한 기판은 유리로 하고, 제 1 기판의 돌출부, 제 2 기판, 및 제 3 기판은 SU-8로 이루어지도록 하였으며, 제 1 기판의 돌출부(12)는 가로, 세로, 높이가 각각 50 ㎛ 이고, 제 2 기판의 채널(21)의 가로, 세로, 및 제2기판의 두께는 각각 50 ㎛ 이며, 제 3 기판의 채널(31)의 가로, 세로, 및 제 3 기판의 두께는 각각 50 ㎛ 가 되도록 하였다. 제조된 제 1 기판, 제 2 기판, 및 제 3 기판을 차례로 적층시킨 뒤, 제 3 기판의 채널을 통해 인간 세포의 한 종류인 A549 세포를 접종하였다. 제 3 기판의 채널마다 각각 2 내지 5 개의 세포가 접종되도록 하였다. 그런 다음, 제 3 기판을 분리한 다음, 제 1 기판의 돌출부의 상단면 및 제 2 기판의 기판면에 세포가 접종되어 있는 상태를 위상차 현미경으로 관찰한 결과를 촬영하여, 도 12의 A 및 C에 나타내었다. A는 초록색의 형광을 내는 CellTrackerTM Green CMFDA (Invitrogen) 으로 염색을 한 세포이고, C는 빨간색의 형광을 내는 CellTrackerTM Red CMTPX (Invitrogen) 로 염색한 세포들이다.
제작된 기판 위에서 관찰되는 물질이 살아있는 세포들임을 확인하는 의미에서 세포를 형광을 가진 CellTrackerTM Green CMFDA (5-chloromethylfluorescein diacetate) (Invitrogen) 또는 CellTrackerTM Red CMTPX (Invitrogen)로 살아있는 세포를 형광 염색하고 형광현미경으로 관찰한 결과를 촬영하여, 도 12의 B 및 D에 나타내었다.
도 12의 A 내지 D에 나타난 바와 같이, 세포는 제 1 기판의 돌출부의 상단면과 제 2 기판의 채널간 기판면 위에 고르게 분포하여 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 2 : 공동배양된 세포의 분리
상기 실시예 1에서 접종된 세포를 제 3 기판을 분리한 상태에서 24 시간 동안 37 ℃ 에서 배양하였다. 그런 다음, 제 1 기판 및 제 2 기판을 서로 분리하였다. 분리된 각각의 제 1 기판 및 제 2 기판 상의 세포를 형광을 갖는 가진 CellTrackerTM Green CMFDA (5-chloromethylfluorescein diacetate) (Invitrogen) 또는 CellTrackerTM Red CMTPX (Invitrogen)로 형광 염색하여 형광 현미경으로 관찰한 결과를 도 13에 나타내었다. 도 13의 A와 B는 초록색의 형광을 내는 CellTrackerTM Green CMFDA (5-chloromethylfluorescein diacetate) (Invitrogen) 를 이용하여 형광염색한 결과이며, 도 13의 C와 D는 빨간색의 형광을 내는 CellTrackerTM Red CMTPX (Invitrogen) 를 이용하여 형광염색한 결과이다.
도 13의 A와 C는 제 2 기판의 채널간 기판면에서 배양된 세포들을 나타내고 있으며, 함께 배양되었던 세포들 중에서 제 1기판의 돌출부 위에 배양되었던 세포들은(B와 D) 분리가 되어 있음을 관찰할 수 있다. 반대로 도 13의 B와 D는 제 1 기판의 돌출부 상단면에서 배양된 세포들을 나타내고 있으며, 제 1 기판의 돌출부 이외의 부분, 즉 제 2기판이 위치했던 부분의 세포들(A 와 C)은 제거된 모습을 나타낸다.
이러한 결과로부터 원하는 목적에 따른 세포 배양 패턴을 만들고, 제 1 기판과 2 기판을 분리함으로써 원하는 패턴으로 기판 위에서 공동배양된 세포들을 분리할 수 있다는 것을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 실시예를 들어 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함은 명백하다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 세포간의 직접적인 접촉에 의한 상호작용을 연구할 수 있는 세포 공동배양 장치를 제공할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 세포 공동배양 장치를 이용하여 세포간의 상호작용 연구를 위한 세포 공동배양 및 분리 방법을 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 기판 상에 세포 배양을 위한 상단면을 갖는 복수 개의 돌출부를 구비하는 제 1 기판,
    기판 상에 상기 제 1 기판의 돌출부의 수와 동일한 수의, 상기 제 1 기판의 돌출부와 정합되는 채널을 구비하는 제 2 기판, 및
    상기 제 1 기판의 돌출부의 상단면에 매칭되는 복수개의 채널 및 상기 제 2 기판의 채널 사이의 기판면에 매칭되는 복수개의 채널을 구비하는 제 3 기판을 포함하는, 세포 공동배양 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 기판 상에 제 2 기판 및 제 3 기판을 끼울 수 있는 하나 이상의 고정용 기둥을 더 포함하고, 제 2 기판 및 제 3 기판은 상기 고정용 기둥에 끼우기 위한 고정용 채널을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 공동배양 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 2 기판의 두께는 제 1 기판의 돌출부의 높이와 일치하는 것을 특징으로 하는 세포 공동배양 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 기판의 돌출부를 제외한 기판은 유리, 실리콘, 플라스틱 또는 이들의 조합으로 이루어진 것을 특징으로 하는 세포 공동배양 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 기판의 돌출부, 제 2 기판, 및 제 3 기판은 각각 독립적으로 생체 적합성 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 세포 공동배양 장치.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 생체 적합성 물질은 SU-8인 것을 특징으로 하는 세포 공동배양 장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    제1기판의 돌출부는 가로, 세로, 높이가 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 이고,
    제2기판의 채널의 가로, 세로, 및 제2기판의 두께는 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 이며,
    제3기판의 채널의 가로, 세로, 및 제3기판의 두께는 각각 독립적으로 50 ~ 100 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 세포 공동배양 장치.
  8. 제 1 기판의 복수개의 돌출부에 제 2 기판의 복수개의 채널이 각각 정합하도록 제 1 기판에 제 2 기판을 적층시키고, 그 위에 제 3 기판의 복수개의 채널이 제 1 기판의 복수개의 돌출부의 상단면 및 제 2 기판의 복수개의 채널 사이의 기판면에 각각 매칭되도록 적층시키는 단계;
    제 3 기판의 채널을 통해 제 1 기판의 돌출부의 상단면에 제 1 세포를 심고 제 2 기판의 채널 사이 기판면에 제 2 세포를 심는 단계;
    제 3 기판을 분리해내고 세포를 배양하는 단계; 및
    제 1 기판 및 제 2 기판을 분리하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 세포 공동배양 장치를 이용하여, 세포를 공동배양 후 분리하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 제 1 세포로서 제 1 기판의 복수개의 돌출부의 상단면마다 서로 동일하거나 다른 종류의 세포를 심는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 제 2 세포로서 제 2 기판의 채널 사이의 기판면마다 서로 동일하거나 다른 종류의 세포를 심는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1기판의 복수개의 돌출부에 제2기판의 복수개의 채널이 각각 정합하도록 제1기판에 제2기판을 적층시키고, 그 위에 제3기판의 복수개의 채널이 제1기판의 복수개의 돌출부의 상단면 또는 제2기판의 복수개의 채널 사이의 기판면에 각각 매칭되도록 적층시키는 과정을 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 세포 공동배양 장치 2 세트를 이용하여 각각 실시하는 단계;
    제1세트의 세포배양장치에서는 제3기판의 모든 채널을 통해 제1세포를 심고, 제2세트의 세포배양장치에서는 제3기판의 모든 채널을 통해 제2세포를 심은 다음 각각 제 1 기판, 제 2 기판, 및 제 3 기판 모두를 분리하는 단계;
    제 1 세트의 제 1 기판과 제 2 세트의 제 2 기판, 제 2 세트의 제 1 기판과 제 1 세트의 제 2 기판을, 제 1 기판의 복수개의 돌출부에 제 2 기판의 복수개의 채널이 각각 정합하도록 적층시킨 다음 각각 세포배양하는 단계; 및
    제1기판 및 제2기판을 분리하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 세포 공동배양 장치를 이용하여, 세포를 공동배양 후 분리하는 방법.
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