KR100645143B1 - 항혈전제와 아스피린의 결합체 및 이의 죽상혈전성 질환을치료하기 위한 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 항혈전제와 아스피린의 결합체 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

항혈전제와 아스피린의 결합체 및 이의 죽상혈전성 질환을 치료하기 위한 용도 {NOVEL ASSOCIATION OF AN ANTITHROMBOTIC AGENT WITH ASPIRIN AND USE THEREOF FOR TREATING ATHEROTHROMBOTIC DISEASES}

본 발명은 신규한 항혈전제와 아스피린의 결합체 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 TP 수용체 길항제와 아스피린의 결합체에 관한 것이다.

트롬복산 A₂ (TXA₂)는 혈액 순환에 대한 수 많은 장애의 병인과 관련되어 있는 아라키돈산의 불안정한 대사물이다. 트롬복산 A₂는 강력한 혈소판 활성제이나, 또한 세포 증식성 및 프로-점착성(pro-adhesive) 특성을 갖는 강력한 혈관수축제이기도 하다.

TXA₂, 및 엔도퍼옥사이드(PGH₂), HETE 및 이소프로스탄(isoprostanes)과 같은 아라키돈산의 그 밖의 대사물은 TP 수용체로 불리우는 통상의 수용체에 의해 그 기능을 발휘한다.

트롬복산 A₂의 과잉 생성에 의해 유발된 순환계 질병을 예방할 목적으로 최근 다수의 조사 연구가 수행되어 왔다. 이러한 길항제 중에서, 특허 명세서 EP 648 741에 개시된 길항제가 강력하고 선택적인 TP 수용체 길항제이며, 경구 경로를 통해 활성이고, 작용 기간이 긴 것으로 밝혀졌다.

보다 구체적으로, 라세미 형태 또는 광학적으로 순수한 이성질체 형태의 하기 화학식(I)의 화합물(A), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 강력한 항혈전제인 것으로 밝혀졌다:

상기 화합물은 TP 수용체의 활성화에 의해 유발된 혈소판 응집을 선택적으로 억제하며, 더구나 경구 경로에 의해 투여된 후 항죽상경화제 특성을 갖는다.

본 발명자들은 화합물 A와 아스피린의 결합체가 놀랍게도 항혈전 활성에 있어서 상승작용이 얻어지게 한다는 것을 밝혀냈다.

디피리다몰과 같은 항혈소판응집제와 아스피린의 결합체가 상가적 효과 (additive effect)를 나타내며, 이러한 결합체는 뇌혈관 사고를 예방하는데 있어 가치가 있는 것으로 나타났다고 문헌에 기술되어 있다.

항혈소판응고제와 아스피린의 그 밖의 결합체가 문헌에 개시되어 있다. 이러한 항응고제가 혈소판 응집 경로(예: 푸린작용성 경로, ADP)로 작용하며, 이는 아라키돈산 대사의 경로를 통해 작용하는 아스피린의 응집 경로와 상이하다는 사실에 비추어, 상기 화합물의 작용에 대한 상가적 효과가 관찰될 것임은 예측되었다.

본 발명과 관련된 결합체는 부분적으로 하기와 같은 점에서 완전히 상이하다: 화합물 A와 아스피린 둘 모두 아라키돈산 대사 경로에 작용한다. 화합물 A는 시클로-옥시게나아제를 비가역적으로 억제시켜 아라키돈산을 엔도퍼옥사이드(PGH₂)로 전환시키는 작용을 하고, 아스피린은 트롬복산 A₂, 이소프로스탄 및 엔도퍼옥사이드와 같은 아라키돈산의 특정 대사물의 활성을 방해하는 작용을 한다.

놀랍게도, 화합물 A와 아스피린의 결합에 의해 활성에 있어서 상당한 상승작용이 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 문헌의 교시로부터 예측할 수 없었다.

이러한 상승작용 효과는 기니아 피그에서의 동맥 혈전증 시험으로 입증되었다. 이러한 시험 과정에서, 화합물 A의 항혈전 활성은 아스피린의 존재 시에 강화되어 매우 현저하고 완전히 예상할 수 없는 방식으로 증가하는 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 결합체에서, 화합물(A)과 아스피린은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.

화합물(A)의 부가 염 중에서는, 나트륨, 칼륨, 3차-부틸아민 및 디에틸아민 염 등과 같은 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가 염이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.

나트륨 염을 사용하는 것이 바람직할 것이다.

아스피린의 부가 염 중에서는, 아세테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 타르트레이트, 리신 염 등과 같은 약제학적으로 허용되는 산과의 부가 염이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 결합체에 있어서, 화합물(A)는 바람직하게는 절대 배치(R)을 갖는다.

또한, 본 발명은 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 화합물(A)과 아스피린의 결합체를 하나 이상의 적합한 불활성 비독성 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제 조성물 중에서는 특히 경구, 비경구 또는 비강 투여에 적합한 것들, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 젤 등이 언급될 수 있다.

용량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에 있어서, 활성 성분의 양은 화합물(A)가 1 내지 300mg의 범위이고, 아스피린이 100 내지 1000mg의 범위이다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물은 TP 수용체의 활성화 및/또는 대사물의 형성과 관련된 죽상혈전성 질병의 치료에 유용하고, 또한 이러한 질병의 결과의 치료에 유용하다. 이러한 병인에는, 안정 또는 불안정 협심증, 고혈압과 같은 내피 또는 혈관 기능부전을 동반하는 질병, 당뇨, 심장마비, 심혈관계 또는 뇌혈관계의 장애, 또는 특히 죽상경화증과 관련된 혈전-색전증을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 결합체는 연구되었으며, 기니아 피그의 동맥 혈전증 시험에서 상승 효과가 입증되었다. 이 시험은 룩스(Roux) 등의 문헌(Thromb Haemost 71: 252-256, 1994)에 최초로 개시된 모델을 기초로 한다. 기니아-피그를 케타민 + 크실라진(90 + 12) mg.kg i.m.을 사용하여 마취시킨다. 기관을 캐뉼레이션(cannulation)시키고, 동물에 의한 자발적인 호흡을 유지시킨다. 경정맥을 캐뉼레이션시키고, 시험 화합물을 정맥내 투여한다. 경동맥을 분리시키고, 도플러 프로브를 설치하여 동맥 혈류가 측정되도록 한다. 안정화 후, 동맥 벽에 대한 병변이 도플러 프로브의 말단에 적용된 클립에 의해 생성된다. 이러한 병변에 이어, 혈류가 감소한다. 혈류가 제로에 도달하면, 동맥을 가볍게 흔들어서 혈류가 회복되게 한다. 혈전증 과정이 계속되어, 재차 혈류 감소 및 중단을 일으킨다. 따라서, 혈전 현상은 혈액 순환 감소(cyclic flow reduction(CFR)를 초래하며, 이는 20분에 걸쳐 관찰된다. 이 기간 이후, 동물을 화합물(A)로 처리하거나, 처리하지 않고, CFR을 다시 20분 동안 관찰한다. 이 실험을 대조 동물에서 수행하거나 아스피린(2mg/kg)을 정맥내 경로로 처리한 동물에서 수행한다.

상기 연구를 화합물(A)의 (R) 이성질체의 나트륨 염을 사용하여 수행하였다.

결과는, 처리받지 않은 동물에서 10 ± 1 CFR/20분이 관찰된 것으로 나타났다. 정맥내 경로에 의해 투여된 화합물(A)는 용량 의존 방식으로 CFR을 감소시켰으며, 0.3mg/kg 용량(5 ±2 CFR/20분)으로부터 현저한 효과가 관찰되었다. 거의 모든 억제(2 ±2 CFR/20분)가 1mg/kg의 용량으로 얻어졌다.

아스피린으로 처리된 동물에서, 8 ±1 CFR/20분이 관찰되었고, 이 값은 대조 동물에서 관찰된 것과 다르지 않았다. 이미 아스피린으로 처리된 동물에게 정맥내 경로에 의해 투여된 화합물(A)는 용량 의존 방식으로 CFR을 감소시켰으며, 0.01mg/kg 용량(5 ±1 CFR/20분)으로부터 현저한 효과가 관찰되었고, 0.1mg/kg(2 ±1 CFR/20분)의 용량으로 거의 완전한 억제가 수득되었다.

상기 결과는 먼저 0.3mg/kg 용량으로부터 활성인 화합물(A)의 강력한 항혈전 활성을 보여준다. 또한, 항혈전 효과를 초래하지 않는 소정량의 아스피린의 존재 시에, 화합물(A)의 항혈전 활성은 상승되어 30배 이상 만큼 증가되었다. 실제로, 이러한 효과는 0.01mg/kg 용량으로부터 관찰되었으며, 이는 두 개의 활성 성분이 동시에 투여되는 경우에 매우 현저한 상승 효과가 있음을 의미한다.

Claims (8)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체와 함께, 활성 성분으로서 하기 화학식(I)의 화합물(A) 또는 이의 광학 이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나와, 아스피린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나를 포함하는, TP 수용체의 활성화 및/또는 대사물의 형성과 관련된 죽상혈전성 질병 치료용 약제 조성물:

   

   상기 식에서, (*)로 표시된 탄소는 키랄 중심을 나타낸다.
5. 제 4항에 있어서, 화합물(A)가 (R) 배치 광학 이성질체 형태로 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 화합물(A)가 나트륨 염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 활성 성분의 양이 화합물(A)에 대해 1 내지 300mg범위이고, 아스피린에 대해 10 내지 1000mg범위임을 특징으로 하는 약제 조성물.
8. 삭제